Valsartan actavis 40 mg - õhukese polümeerikattega tablett (40mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valsartan Actavis 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Valsartan Actavis 80 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.

Valsartan Actavis 160 mg, õhukese polümeerikattega tabletid.

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg valsartaani. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg valsartaani. Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg valsartaani.

INN. Valsartanum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks Valsartan Actavis 40 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 21,11 mg laktoosmonohüdraati ja 0,126 mg letsitiini (sisaldub sojaõlis).

Üks Valsartan Actavis 80 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 42,22 mg laktoosmonohüdraati ja 0,252 mg letsitiini (sisaldub sojaõlis).

Üks Valsartan Actavis 160 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 84,44 mg laktoosmonohüdraati ja 0,504 mg letsitiini (sisaldub sojaõlis).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valsartan Actavis 40 mg: kollased, ovaalsed, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, 9 x 4,5 mm, ühel küljel on poolitusjoon, teisel küljel märgistus "V", tableti külgedel on sälgud. Valsartan Actavis 80 mg: roosad, ümmargused, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, diameetriga 8 mm, mõlemal küljel on poolitusjoon, ühel küljel märgistus "V", tableti külgedel on sälgud.

Valsartan Actavis 160 mg: kollased, ovaalsed, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, 15 x 6,5 mm, ühel küljel on poolitusjoon, teisel küljel märgistus "V", tableti külgedel on sälgud.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Valsartan Actavis 40 mg

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi lastel ja noorukitel vanuses 6...18 aastat.

Hiljutise müokardiinfarkti järgne (12 tundi kuni 10 päeva) ravi kliiniliselt stabiilsetel täiskasvanud patsientidel, kellel on sümptomitega südamepuudulikkus või vasaku vatsakese sümptomiteta süstoolne düsfunktsioon (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Südamepuudulikkuse ravi täiskasvanud patsientidel, kui AKE-inhibiitorid ei ole talutavad või täiendava ravimina AKE-inhibiitorile patsientidel, kes ei talu ravi beetablokaatoriga ja kui mineralokortikoidide retseptorite antagoniste ei saa kasutada (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1)

Valsartan Actavis 80 mg, 160 mg

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel ja hüpertensiooni ravi lastel ja noorukitel vanuses 6...18 aastat.

Hiljutise müokardiinfarkti järgne (12 tundi kuni 10 päeva) ravi kliiniliselt stabiilsetel täiskasvanud patsientidel, kellel on sümptomitega südamepuudulikkus või vasaku vatsakese sümptomiteta süstoolne düsfunktsioon (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Südamepuudulikkuse ravi täiskasvanud patsientidel, kui AKE-inhibiitorid ei ole talutavad või täiendava ravimina AKE-inhibiitorile patsientidel, kes ei talu ravi beetablokaatoriga ja kui mineralokortikoidide retseptorite antagoniste ei saa kasutada (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.5 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Hiljutine müokardiinfarkt

Kliiniliselt stabiilsetel patsientidel võib ravi alustada juba 12 tunni möödumisel müokardiinfarktist. Pärast algannust 20 mg kaks korda ööpäevas tuleb valsartaani annust suurendada järgmiste nädalate jooksul tasemeni 40 mg, 80 mg ja 160 mg kaks korda ööpäevas. Algannus manustatakse 40 mg tableti poolitamise teel. Maksimaalne annus on 160 mg kaks korda ööpäevas. Üldiselt soovitatakse saavutada patsientidel kahe nädala möödumisel ravi alustamisest annusetase 80 mg kaks korda ööpäevas ning maksimaalne annus 160 mg kaks korda ööpäevas kolme kuu pärast, olenevalt patsiendi taluvusvõimest. Sümptomaatilise hüpotensiooni või neerufunktsiooni kahjustuse korral tuleb kaaluda annuse vähendamist.

Valsartaani võib kasutada patsientidel, keda ravitakse teiste müokardiinfarkti järgsete ravimitega, nt trombolüütikumide, atsetüülsalitsüülhappe, beetablokaatorite, statiinide ja diureetikumidega. Kombinatsioon AKE inhibiitoritega ei ole soovitav (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Patsientide müokardijärgse hindamise käigus tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni.

Südamepuudulikkus

Valsartan Actavis’e soovituslik algannus on 40 mg kaks korda ööpäevas. Annuseid tuleks vähemalt kahenädalaste intervallidega järk-järgult suurendada 80 mg ja 160 mg-ni kaks korda ööpäevas, suurima annuseni, mida patsient talub. Kaaluda tuleb samaaegselt kasutatavate diureetikumide annuse vähendamist. Kliinilistes uuringutes manustatud maksimaalne ööpäevane annus on olnud 320 mg, jagatuna üksikannusteks.

Valsartaani võib manustada koos teiste südamepuudulikkuse ravimitega. Kolmikkombinatsiooni kasutamine AKE inhibiitori, valsartaani ja beetablokaatori või kaaliumi säästva diureetikumiga ei ole siiski soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Südamepuudulikkusega patsientide seisundi hindamise käigus tuleb alati hinnata ka neerufunktsiooni.

Hüpertensioon

Valsartan Actavis’e soovituslik algannus on 80 mg üks kord ööpäevas. Antihüpertensiivne toime avaldub põhiliselt 2 nädala jooksul, maksimaalne toime 4 nädala jooksul. Patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt kontrolli all, võib annust suurendada 160 mg-ni ja maksimaalselt kuni 320 mg-ni. Valsartan Actavis’t võib manustada koos teiste antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1). Diureetikumide, näiteks hüdroklorotiasiidi lisamine langetab neil patsientidel vererõhku veelgi.

Lisateave erigruppide kohta

Eakad

Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Neerufunktsiooni kahjustus

Täiskasvanud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on > 10 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Valsartaani ja aliskireeni samaaegne kasutamine on neerukahjustusega patsientidel (GFR <60 ml/min/1,73 m) vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Diabeet

Valsartaani ja aliskireeni samaaegne kasutamine on diabeediga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Maksafunktsiooni kahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidele, biliaarse tsirroosi ja kolestaasiga patsientidele on Valsartan Actavis vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg.

Lapsed

Laste hüpertensioon

Lapsed ja noorukid vanuses 6...18 aastat

Lastele kehakaaluga alla 35 kg on algannus 40 mg üks kord ööpäevas ning kehakaaluga 35 kg ja üle selle 80 mg üks kord ööpäevas. Annust tuleb kohandada vastavalt vererõhule. Kliinilistes uuringutes kasutatud maksimaalsed annused on toodud järgnevas tabelis.

Siintoodud annustest suuremaid annuseid ei ole uuritud, mistõttu ei ole neid soovitatav kasutada.

Alla 6-aastased lapsed

Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2. Kuid valsartaani ohutust ja efektiivsust 1...6 aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Kasutamine neerukahjustusega lastel vanuses 6...18 aastat

Ravimi kasutamist lastel kreatiniini kliirensiga <30 ml/min ja dialüüsi saavatel lastel ei ole uuritud, seetõttu ei ole valsartaani kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Lastel kreatiniini kliirensiga >30 ml/min ei ole vaja annust korrigeerida. Hoolikalt tuleb jälgida neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kasutamine maksakahjustusega lastel vanuses 6...18 aastat

Sarnaselt täiskasvanutega on Valsartan Actavis vastunäidustatud lapspatsientidel, kellel esineb raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2). Valsartaani kasutamise kliiniline kogemus on piiratud kerge kuni mõõduka maksakahjustusega lastel. Nendel patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg.

Südamepuudulikkus ja hiljuti põetud müokardiinfarkt lastel

Valsartaani ei soovitata kasutada südamepuudulikkuse või hiljuti põetud müokardiinfarkti raviks lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Manustamisviis

Valsartan Actavis’t võib võtta toidukordadest sõltumatult ja seda tuleb manustada koos veega.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine, sojaõli, maapähkliõli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-Raske maksakahjustus, biliaartsirroos ja kolestaas.

-Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

-Valsartan Actavis`e samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüperkaleemia

Samaaegne kaaliumilisandite, kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumit sisaldavate soolaasendajate või teiste kaaliumi taset seerumis tõstvate ravimite (hepariin jt) kasutamine ei ole soovitatav. Vajadusel tuleb jälgida kaaliumi sisaldust.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid

Raske naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel, nt kes saavad diureetikumi suuri annuseid, võib valsartaan-ravi alustamisel harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Organismi naatriumi- ja/või vedelikuvaegus tuleb korrigeerida enne ravi alustamist valsartaaniga, nt vähendada diureetikumi annust.

Neeruarteri stenoos

Valsartaani ohutut kasutamist bilateraalse neeruarteri stenoosiga või üksiku neeru arteri stenoosiga patsientidel pole tõestatud.

Valsartaani lühiajaline manustamine unilateraalsest neeruarteri stenoosist tingitud sekundaarse renovaskulaarse hüpertensiooniga 12-le patsiendile ei põhjustanud märkimisväärseid muutusi renaalses hemodünaamikas, seerumi kreatiniinisisalduses ega vere uurea lämmastikusisalduses (BUN). Siiski võib teiste ravimite toimel, mis mõjustavad reniin-angiotensiin süsteemi, suureneda vere uurea ja seerumi kreatiniini sisaldus bilateraalse või unilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, seetõttu on soovitatav valsartaaniga ravimisel neid patsiente jälgida.

Neeru siirdamine

Puuduvad andmed, mis kinnitaksid valsartaani kasutamise ohutust hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Primaarne hüperaldosteronism

Valsartaani ei tohi primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel kasutada, sest nendel ei ole reniin- angiotensiin süsteem aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Sarnaselt teiste vasodilataatoritega, tuleb erilist ettevaatust rakendada aordi- või mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise kardiomüopaatiaga patsientide ravimisel.

Neerufunktsiooni kahjustus

Praegu ei ole kogemusi kasutamise ohutusest patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on < 10 ml/min ja kes saavad dialüüsi, seetõttu tuleb valsartaani kasutada neil patsientidel ettevaatusega. Täiskasvanud patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on > 10 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA’d), sealhulgas valsartaan, või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine aliskireeniga on neerukahjustusega (GFR <60 ml/min/1,73m) patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega maksafunktsiooni häirega ilma kolestaasita patsientidel tuleb valsartaani kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA-d) ei tohi alustada raseduse ajal. Kui ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistidega peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestuda kavatsevad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutusprofiil kasutamiseks raseduse ajal on kindlaks määratud. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega kohe katkestada ja vajadusel alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Anamneesis angioödeem

Valsartaaniga ravitud patsientidel on teatatud neelu ja kõri tursega angioödeemist, mis põhjustab hingamisteede obstruktsiooni ja/või näo, huulte, neelu ja/või keele paistetust. Mõnedel neist patsientidest on varasemalt esinenud angioödeemi teiste ravimitega, sealhulgas AKE inhibiitoritega. Valsartan Actavis`e kasutamine tuleb koheselt lõpetada patsientidel, kellel tekib angioödeem ja Valsartan Actavis`e ravi ei tohi uuesti alustada.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Hiljutine müokardiinfarkt

Kaptopriili ja valsartaani kombinatsiooni kasutamisel ei ole saavutatud mingisugust kliinilist lisatoimet, selle asemel suurenes kõrvaltoimete tekkerisk, võrreldes kõrvaltoimetega, mis tekivad kummagi preparaadi eraldi kasutamisel (vt lõigud 4.2 ja 5.1). Seetõttu pole valsartaani kombinatsioon AKE inhibiitoriga soovitatav.

Müokardiinfarktijärgsetel patsientidel peab ravi alustamisel olema ettevaatlik. Müokardiinfarktijärgse patsiendi seisundi hindamisel tuleb alati määrata ka patsiendi neerufunktsiooni (vt lõik 4.2). Valsartaani kasutamine müokardiinfarkti järgselt põhjustab tavaliselt mõningase vererõhu languse, ent ravi katkestamine kestva sümptomaatilise hüpotensiooni tõttu ei ole tavaliselt vajalik eeldusel, et järgitakse annustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).

Südamepuudulikkus

Kõrvaltoimete, eriti hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) risk võib suureneda, kui Valsartan Actavis`t kasutatakse kombinatsioonis AKE- inhibiitoriga. Mingit kliinilist kasu kolmikravist AKE-inhibiitori, beetablokaatori ja Valsartan Actavis`ega ei ole südamepuudulikkusega patsientidel tõestatud (vt lõik 5.1). See kombinatsioon suurendab ilmselt kõrvaltoimete riski ja ei ole seetõttu soovitatav. AKE-inhibiitori, mineralokortikoidi retseptorite antagonisti ja valsartaani kolmikkombinatsioon ei ole samuti soovitatav. Nimetatud kombinatsioonravi peab toimuma spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

Südamepuudulikkusega patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatusega. Südamepuudulikkusega patsiendi seisundi hindamine peaks alati hõlmama ka neerufunktsiooni hindamist (vt lõik 4.2).

Valsartan Actavis`e kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel põhjustab tavaliselt mõningase vererõhu languse, ent ravi katkestamine kestva sümptomaatilise hüpotensiooni tõttu ei ole tavaliselt vajalik eeldusel, et järgitakse annustamisjuhiseid (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega patsiendid), on ravi AKE inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemiaga ning harva ägeda neerupuudulikkuse ja/või surmaga. Kuna valsartaan on angiotensiin II retseptori blokaator, ei saa välistada, et Valsartan Actavis`e kasutamist võib seostada neerufunktsiooni häirumisega..

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Lapsed

Neerufunktsiooni häired

Ravimi kasutamist lastel kreatiniini kliirensiga <30 ml/min ja dialüüsi saavatel lastel ei ole uuritud, seetõttu ei ole valsartaani kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Lastel kreatiniini kliirensiga >30 ml/min ei ole vaja annust kohandada (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Ravi ajal valsartaaniga peab tähelepanelikult jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust. Eriti, kui valsartaani

kasutatakse koos teiste võimalike neerufunktsiooni kahjustavate seisunditega (palavik, dehüdratsioon). AIIRA’de, sealhulgas valsartaan, või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine aliskireeniga on neerukahjustusega (GFR <60 ml/min/1,73m) patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Maksafunktsiooni häired

Sarnaselt täiskasvanutega on Valsartan Actavis vastunäidustatud lapspatsientidel, kellel esineb raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Valsartaani kasutamise kliiniline kogemus on piiratud kerge kuni mõõduka maksakahjustusega lastel. Nendel patsientidel ei tohi valsartaani annus ületada 80 mg.

Galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Letsitiin

Kui patsient on ülitundlik maapähkli või sojaoa suhtes, ei tohi ta seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad ARB’ide, AKE inhibiitorite või aliskireeniga

Angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB’id), sh valsartaan, või AKE inhibiitorite samaaegne kasutamine aliskireeniga on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Liitium

AKE inhibiitorite samaaegsel kasutamisel on esinenud seerumi liitiumikontsentratsioonide pöördumatut tõusu ja toksilisust. Selle kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav, kuna valsartaani ja liitiumi samaaegse kasutamise kohta kogemused puuduvad. Kui osutub vajalikuks seda kombinatsiooni kasutada, on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi liitiumitaset. Kui kasutatakse ka diureetikumi, siis liitiumi toksilisuse risk võib eeldatavalt veelgi tõusta.

Kaaliumisäästvad diureetikumid, kaaliumilisandid, kaaliumi sisaldavad soolaasendajad ja teised ained, mis võivad suurendada kaaliumisisaldust

Kui osutub vajalikuks kasutada koos valsartaaniga kaaliumisisaldust mõjutavat ravimit, on soovitatav jälgida vereplasma kaaliumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel peab olema ettevaatlik

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), kaasa arvatud selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (> 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSVPA-d.

Angiotensiin II antagonistide manustamisel samaaegselt MSPVA-dega võib nende antihüpertensiivne toime nõrgeneda. Peale selle võib angiotensiin II antagonistide samaaegne kasutamine koos MSPVA- dega suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski ja tõsta seerumi kaaliumisisaldust. Seepärast on soovitatav jälgida neerufunktsiooni ravi algul, samuti tagada patsiendi adekvaatne hüdratsioon.

Transporterid

In vitro uuringute tulemused viitavad, et valsartaan on maksa tagasihaarde transporteri OATP1B1/OATP1B3 ja maksast väljavoolu vahendava transporteri MRP2 substraat. Selle leiu kliiniline tähendus ei ole selge. Samaaegne manustamine koos tagasihaaret vahendavate transporterite inhibiitoritega (nt rifampitsiin, tsüklosporiin) või väljavoolu vahendavate transporterite inhibiitoritega (nt ritonaviir) võib suurendada valsartaani süsteemset ekspositsiooni. Nende ravimitega koosmanustamise alustamisel või lõpetamisel on vajalik hoolikas jälgimine.

Muud

Ravimi koostoime uuringutes valsartaaniga ei ole leitud kliiniliselt olulisi koostoimeid järgmiste ainetega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin, glibenklamiid.

Lapsed

Hüpertensiooniga lastel ja noorukitel, kellel esineb sageli neerufunktsiooni häireid, peab olema ettevaatlik valsartaani ja teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerivate ravimite samaaegsel manustamisel, mille tagajärjel võib suureneda seerumi kaaliumisisaldus. Tähelepanelikult peab jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA-d) kasutamine ei ole raseduse esimese trimestri ajal soovitatav (vt lõik 4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA-d) kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse riski kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole lõplikud; siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta AIIRA-dega, võivad ka selle ravimite klassi puhul esineda sarnased riskid. Kui AIIRA-ravi jätkamist ei peeta hädavajalikuks, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, millel on raseduse ajal tõestatud ohutusprofiil. Kui rasedus diagnoositakse tuleb AIIRA-ravi otsekohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivset ravi.

On teada, et AIIRA-ravi kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, aeglustunud kolju luustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui AIIRA-d on kasutatud alates raseduse teisest trimestrist, on soovitatav neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring

Angiotensiin II retseptori antagoniste kasutanud emade vastsündinuid tuleb hoolikalt kontrollida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad, seetõttu ei ole soovitatav Valsartan Actavis’t kasutada ning tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku imetamisel.

Fertiilsus

Valsartaanil puudus ebasoodne mõju reproduktsioonile isastel või emastel rottidel, kes said suukaudseid annuseid kuni 200 mg/kg ööpäevas. See annus on 6 korda suurem maksimaalsest inimesele soovitatavast annusest mg/m2 baasil (arvutused eeldavad suukaudset annust 320 mg ööpäevas ja 60 kg kaaluvat patsienti).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autojuhtimisel või masinate käsitsemisel tuleb arvestada pearingluse või väsimuse võimaliku tekkega.

4.8Kõrvaltoimed

Hüpertensiivsete täiskasvanud patsientidega teostatud kontrollitud kliinilistes uuringutes on näidatud, et ravimit saanutel oli üldine kõrvaltoimete sagedus võrreldav platseebot saanutega ja on vastav valsartaani farmakoloogiale. Kõrvaltoimete sagedus ei näi olevat seotud annuse või ravi kestusega ega ka patsiendi soo, vanuse või rassiga.

Kõrvaltoimed, mis on saadud kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgselt ning laoboratoorsetest uuringutest, on järjestatud organsüsteemi klasside alusel.

Kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse järgi, kõige sagedasem esimesena, järgmise klassifikatsiooni alusel: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), kaasa arvatud üksikjuhud. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõikide turuletulekujärgsel perioodil esinenud ja laboratoorsetest uuringutest leitud kõrvaltoimete sagedust ei ole võimalik kindlaks määrata, seetõttu on need esitatud "teadmata" sagedusega.

Hüpertensioon

Vere ja lümfisüsteemi häired

Lapsed

Hüpertensioon

Valsartaani antihüpertensiivset toimet on hinnatud kahes randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus, kus osales 561 last vanuses 6…18 aastat. 6…18-aastastel lastel täheldatud ja eelnevalt täiskasvanud patsientidel kirjeldatud ohutusprofiili vahel ei leitud olulisi erinevusi kõrvaltoimete

tüübi, esinemissageduse ja raskuse osas, välja arvatud üksikud seedetrakti häired (nt kõhuvalu, iiveldus, oksendamine) ja pearinglus.

6…16-aastaste laste neurokognitiivsel ja arengu hindamisel ei ilmnenud kuni aasta kestnud valsartaanravi järgselt üldist kliiniliselt olulist ebasoodsat mõju.

Topeltpimedas randomiseeritud uuringus, kus osales 90 last vanuses 1…6 aastat ja millele järgnes üheaastane avatud jätku-uuring, täheldati kahte surmajuhtu ja üksikjuhtudel väljendunud maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist. Need juhud ilmnesid märkimisväärsete kaasuvate haigustega patsientidel. Põhjuslikku seost valsartaaniga ei ole kindlaks tehtud. Teises uuringus, kus osales 75 last vanuses 1…6 aastat, ei ilmnenud valsartaanravi puhul olulist maksa aminotransferaaside aktiivsuse suurenemist ega surmajuhtumeid.

Hüperkaleemiat täheldati sagedamini lastel ja noorukitel vanuses 6...18 aastat, kellel esines kaasuv krooniline neeruhaigus.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes müokardiinfarktijärgsetel ja/või südamepuudulikkusega täiskasvanud patsientidel esinenud ohutusprofiil erineb üldisest hüpertensiivsete patsientide ohutusprofiilist. See võib olla seotud patsiendi põhihaigusega. Müokardiinfarktijärgsetel ja/või südamepuudulikkusega patsientidel esinenud kõrvaltoimed on loetletud allpool.

Hiljutine müokardiinfarkt ja/või südamepuudulikkus

Vere ja lümfisüsteemi häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Valsartan Actavis’e üleannustamine võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni, mille tulemusena võib tekkida teadvuse hägustumine, tsirkulatoorne kollaps ja/või šokk.

Ravi

Üleannustamise ravimeetmed sõltuvad ravimi manustamise ajast, sümptomite tüübist ja raskusastmest ning esmatähtis on vereringe stabiliseerimine.

Hüpotensiooni tekkimisel on vajalik asetada patsient lamama ning korrigeerida veremahtu. Valsartaani ei ole tõenäoliselt võimalik elimineerida hemodialüüsi teel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiin II antagonistid

ATC-kood: C09CA03

Valsartaan on suukaudselt manustatav aktiivne, tugevatoimeline ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori antagonist. See avaldab selektiivset toimet AT-retseptori alatüübile, millest tulenevad angiotensiin II teadaolevad toimed. Valsartaani poolt põhjustatud AT-retseptori blokaadile järgnev angiotensiin II sisalduse tõus plasmas võib stimuleerida blokeerimata AT-retseptori, mis ilmselt tasakaalustab AT-retseptori toime.

Valsartaanil puudub osaline agonistlik toime AT-retseptorile ja on tunduvalt suurem afiinsus (ligikaudu 20 000 korda) AT-retseptori suhtes kui AT-retseptori suhtes. Valsartaan teadaolevalt ei inhibeeri ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis. Valsartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat ensüümi (tuntud ka kui kininaas II), mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja degradeerib bradükiniini. Kuna puudub toime AKE-le ja bradükiniini või substants P toime tugevnemisele, ei ole tõenäoline, et angiotensiin II antagonistid põhjustaksid köha. Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli valsartaani kasutamisel kuiva köha esinemissagedus märkimisväärselt väiksem (P < 0,05) kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidega, kellel AKE inhibiitoriga ravi ajal oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5% valsartaani saanud patsientidest ja 19% tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest, võrreldes 68,5% AKE inhibiitorit saanud patsientidega (P < 0,05).

Hiljutine müokardiinfarkt

VALIANT uuring (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial) oli randomiseeritud, kontrollitud rahvusvaheline topeltpimeuuring 14703 patsiendiga, kellel oli äge müokardiinfarkt ning nähtude, sümptomite või röntgenuuringuga tõendatud südame paispuudulikkuse ja/või vasaku vatsakese süstoolne funktsioonihäire (mida näitas väljutusfraktsioon ≤ 40% radionukliidide abil teostatud ventrikulograafiaga või ≤ 35% ehhokardiograafia või ventrikulaarse kontrastangiograafiaga). Patsiendid randomiseeriti 12 tunni kuni 10 päeva jooksul pärast müokardiinfarkti sümptomite tekkimist rühmadesse, kus kasutati valsartaani, kaptopriili või mõlemat koos. Keskmine ravi kestus oli kaks aastat. Esmane tulemusnäitaja oli aeg surmani ükskõik millisel põhjusel.

Valsartaan vähendas sama efektiivselt kui kaptopriil müokardiinfarkti järgset kõikidest põhjustest tingitud suremust. Kõigist põhjustest tingitud suremus oli valsartaani (19,9%), kaptopriili (19,5%) ja valsartaani + kaptopriili (19,3%) rühmas sarnane. Valsartaani lisamine kaptopriilile ei andnud täiendavat kasu, võrreldes ainult kaptopriili kasutamisega. Valsartaani ja kaptopriili vahel ei olnud vanusest, soost, rassist, baasravist või põhihaigusest tulenenud erinevusi kõikidest põhjustest tingitud suremuses. Valsartaan vähendas kardiovaskulaarset suremust, pikendas aega esimese kardiovaskulaarse surmani viiva sündmuseni, vähendas hospitaliseerimist südamepuudulikkuse tõttu ja müokardiinfarkti kordumist, taaselustas südameseiskust ning mitteletaalset insulti (teisene lõpptulemuse näitaja).

Valsartaani ohutusprofiil vastas müokardiinfarkti järel ravitud patsientide haiguse kliinilisele kulule. Seoses neerufunktsiooniga täheldati seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumist 4,2%-l valsartaaniga ravitud patsientidest, 4,8%-l valsartaani+kaptopriiliga ravitud patsientidest ja 3,4%-l kaptopriiliga ravitud patsientidest. Ravi katkemist neerufunktsiooni mitmesuguste kahjustuste tõttu täheldati 1,1%-l valsartaaniga ravitud patsientidest, 1,3%-l valsartaani+kaptopriiliga ravitud patsientidest ja 0,8%-l kaptopriiliga ravitud patsientidest. Patsientide müokardiinfarktijärgse hindamise käigus tuleb hinnata ka neerufunktsiooni.

Beetablokaatorite manustamisel koos valsartaani + kaptopriiliga, ainult valsartaaniga või ainult kaptopriiliga ei ilmnenud erinevust kõikidest põhjustest tingitud suremuse või kardiovaskulaarse suremuse või haigestumuse osas. Sõltumata kasutatud ravist, oli suremus väiksem selles patsientide grupis, keda raviti beetablokaatoriga, mis näitab, et ka see uuring kinnitas beetablokaatori teadaolevat kasulikkust sellele populatsioonile.

Südamepuudulikkus

Val-HeFT oli randomiseeritud, kontrollitud rahvusvaheline kliiniline uuring, milles hinnati valsartaani toimet haigestumusele ja suremusele, võrreldes platseeboga 5010-l NYHA II (62%), III (36%) ja IV (2%) funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsiendil, kes said tavapärast ravi ja kelle LVEF oli < 40% ja vasaku vatsakese diameeter diastolis (LVIDD) > 2,9 cm/m. Baasravi sisaldas AKE inhibiitoreid (93%), diureetikume (86%), digoksiini (67%) ja beetablokaatoreid (36%). Keskmine jälgimisaeg oli peaaegu kaks aastat. Valsartaani keskmine päevaannus uuringus Val-HeFT oli 254 mg. Uuringul oli kaks esmast tulemusnäitajat: kõigist põhjustest tingitud suremus (aeg surmani) ning suremuse ja südamepuudulikkusesse haigestumise liitnäitaja (aeg esmakordse haigusnähuni), mida määratleti surma, äkksurma elustamisega, südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimisega või intravenoossete inotroopsete ravimite või vasodilataatorite manustamisega nelja tunni jooksul või kauem ilma hospitaliseerimiseta.

Kõikidest põhjustest tingitud suremus (p=NS) oli valsartaani (19,7%) ja platseebo (19,4%) rühmas sarnane. Põhiline kasulikkus seisnes riski vähenemises südamepuudulikkusest tingitud esimese hospitaliseerimiseni kulunud aja osas 27,5% (95% usaldusvahemik: 17…37%) võrra (13,9% vs 18,5%). AKE inhibiitori, beetablokaatori ja valsartaani kolmikkombinatsiooni kasutanud patsientidega saadud tulemused näisid olevat soodsamad platseeborühmas (suremuse ja haigestumise liitnäitaja oli platseeborühmas 21,9% ja valsartaani rühmas 25,4%).

Kasulikkus haigestumise osas oli kõige suurem patsientide alarühmas, kes AKE inhibiitorit ei kasutanud (n=366). Selles alarühmas vähendas valsartaan platseeboga võrreldes oluliselt kõikidest põhjustest tingitud suremust 33% võrra (95% usaldusvahemik: –6% kuni 58%) (17,3% valsartaan vs 27,1% platseebo) ning vähendas oluliselt 44% võrra (24,9% valsartaan vs 42,5% platseebo) suremuse ja haigestumise riski liitnäitajat.

AKE inhibiitorit ilma beetablokaatorita kasutanud patsientidel oli üldine suremus sarnane (p=NS) valsartaani (21,8%) ja platseebo (22,5%) rühmas. Suremuse ja haigestumuse riski liitnäitaja vähenes valsartaani kasutamisel oluliselt, 18,3% (95% usaldusvahemik: 8% kuni 28%) võrra, võrreldes platseeboga (31,0% vs 36,3%).

Uuringu Val-HeFT populatsioonis paranesid üldiselt valsartaaniga ravitud patsientidel platseeboga võrreldes oluliselt NYHA klass ning südamepuudulikkuse nähud ja sümptomid, sealhulgas düspnoe, väsimus, ödeem ja räginad. Valsartaaniga ravitud patsientidel oli platseeboga võrreldes elukvaliteet parem uuringu lõpuks uuringu algusega võrreldes, kui võeti aluseks südamepuudulikkuse elukvaliteedi skaala (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score). Platseeboga võrreldes pikenes valsartaaniga ravitud patsientidel oluliselt väljutusfraktsioon ning vähenes oluliselt vasaku vatsakese diameeter diastolis (LVIDD) uuringu lõpuks uuringu algusega võrreldes.

Hüpertensioon

Valsartaani manustamise tulemusena hüpertensiooniga patsientidele langeb vererõhk, kuid pulsisagedus ei muutu.

Enamikul patsientidel avaldub antihüpertensiivne toime 2 tunni jooksul pärast ühekordse suukaudse annuse manustamist ning vererõhu maksimaalne vähenemine saavutatakse 4…6 tunni jooksul. Antihüpertensiivne toime püsib rohkem kui 24 tunni jooksul pärast annustamist. Korduvate annuste manustamisel püsib antihüpertensiivne toime põhiliselt 2 nädala jooksul ja maksimaalne toime saavutatakse 4 nädala jooksul ning püsib pikaajalise ravi jooksul. Hüdroklorotiasiidiga kombineerimisel saavutati oluline täiendav vererõhu langus.

Valsartaanravi järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina hüpertensiooni ega kõrvaltoimeid. II tüüpi diabeediga ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel vähendas valsartaan

albumiini eritumist uriiniga. Uuringus MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) hinnati albumiini uriiniga eritumise vähenemist valsartaani kasutamisel (80…160 mg üks kord päevas), võrreldes amlodipiiniga (5…10 mg üks kord päevas) 332-l II tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 265 meest), kellel oli mikroalbuminuuria (valsartaan: 58 mikrogrammi/min; amlodipiin: 55,4 mikrogrammi/min), normaalne või kõrge vererõhk ning säilinud neerufunktsioon (vere kreatiniinitase < 120 mikromol/l). Pärast 24-nädalast ravi oli albumiini uriiniga eritumine vähenenud (p < 0,001) 42% võrra (–24,2 mikrogrammi/min; 95% usaldusvahemik: –40,4 kuni – 19,1) ja amlopidiini kasutamisel ligikaudu 3% võrra (–1,7 mikrogrammi/min; 95% usaldusvahemik: –5,6 kuni 14,9), kuigi vererõhu langus oli mõlemas rühmas sarnane.

Uuringus DROP (The valsartan Reduction of Proteinuria) uuriti täiendavalt valsartaani efektiivsust albumiini uriiniga eritumise vähendamisel 391 hüpertensiivsel patsiendil (vererõhk = 150/88 mm Hg), kellel oli II tüüpi diabeet ja albuminuuria (keskmiselt = 102 mikrogrammi/min; 20…700 mikrogrammi/min) ning säilinud neerufunktsioon (keskmine seerumi kreatiniinitase = 80 mikromol/l). Patsiendid randomiseeriti valsartaani 3 annuse järgi (160, 320 ja 640 mg üks kord päevas) rühmadesse ja said ravi 30 nädalat. Uuringu eesmärk oli määrata kindlaks valsartaani optimaalne annus albumiini uriiniga eritumise vähendamiseks hüpertensiivsetel patsientidel, kellel oli II tüüpi diabeet. 30 nädala möödumisel vähenes albumiini uriiniga eritumine protsentides oluliselt: valsartaani 160 mg kasutamisel 36%, võrreldes uuringu algusega (95% usaldusvahemik: 22…47%) ja valsartaan 320 mg kasutamisel 44% võrra (95% usaldusvahemik: 31…54%). Järeldati, et 160…320 mg valsartaani vähendas II tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel albumiini eritumist uriiniga kliiniliselt olulisel määral.

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi. AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Lapsed

Hüpertensioon

Valsartaani antihüpertensiivset toimet on hinnatud neljas randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus, kus osales 561 last vanuses 6…18 aastat ja 165 last vanuses 1...6 aastat. Kõige sagedasemad kaasuvad haigused olid neerude ja kuseteede häired ning ülekaalulisus, mis võisid soodustada hüpertensiooni teket nendes uuringutes osalenud lastel.

Kliiniline kogemus 6-aastastel või vanematel lastel

Kliinilises uuringus, kus osales 261 hüpertensiivset patsienti vanuses 6…16 aastat, said alla 35 kg kaaluvad patsiendid 10, 40 või 80 mg valsartaani tablette ööpäevas (väike, keskmine ja suur annus) ning ≥35 kg kaaluvad patsiendid said 20, 80 ja 160 mg valsartaani tablette ööpäevas (väike, keskmine ja suur annus). Kahe nädala möödudes oli valsartaani toimel annusest sõltuvalt langenud nii süstoolne kui diastoolne vererõhk. Üldiselt langes valsartaani kolme annuse (väike, keskmine ja suur) toimel oluliselt süstoolne vererõhk vastavalt 8, 10 ja 12 mmHg algväärtusest. Patsiendid randomiseeriti uuesti kas jätkama ravi valsartaani sama annusega või kasutama platseebot. Patsientidel, kes jätkasid valsartaani keskmiste ja suurte annuste manustamist, oli süstoolne vererõhk minimaalse plasmakontsentratsiooni puhul -4 ja -7 mmHg madalam kui platseebot saanud patsientidel. Patsientidel, kes said valsartaani väikeses annuses, oli süstoolne vererõhk minimaalse plasmakontsentratsiooni puhul sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Üldiselt oli valsartaani annusest sõltuv antihüpertensiivne toime ühesugune kõikides demograafilistes alagruppides.

Ühes teises kliinilises uuringus, kus osales 300 hüpertensiivset patsienti vanuses 6…18 aastat, randomiseeriti sobilikud patsiendid saama 12 nädala jooksul valsartaani või enalapriili tablette. Lapsed, kes kaalusid ≥18…<35 kg, said 80 mg valsartaani või 10 mg enalapriili; ≥35...<80 kg kaaluvad lapsed said 160 mg valsartaani või 20 mg enalapriili; ≥80 kg kaaluvad patsiendid said 320 mg valsartaani või 40 mg enalapriili. Süstoolse vererõhu langus oli võrreldav valsartaani (15 mmHg) ja enalapriili (14 mmHg) saanud patsientidel (samaväärsuse p-väärtus <0,0001). Samalaadseid tulemusi täheldati ka diastoolse vererõhu puhul, mis langes 9,1 mmHg ja 8,5 mmHg vastavalt valsartaani ja enalapriili puhul.

Kliiniline kogemus alla 6-aastastel lastel

1...6-aastaste patsientidega on läbi viidud kaks kliinilist uuringut, kus osales vastavalt 90 ja 75 patsienti. Nendes uuringutes ei osalenud alla 1-aastaseid lapsi. Esimeses uuringus leidis kinnitust valsartaani efektiivsus võrreldes platseeboga, kuid annuse-ravivastuse suhet ei õnnestunud demonstreerida. Teises uuringus olid valsartaani suuremad annused seotud vererõhu suurema langusega, kuid annuse-ravivastuse suhe ei saavutanud statistilise olulisuse piiri ning ravierinevus võrreldes platseeboga ei olnud oluline. Seetõttu ei ole valsartaani kasutamine antud vanuserühmas soovitatav (vt lõik 4.8).

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest esitada valsartaani uuringute tulemused laste kõigi alagruppide kohta südamepuudulikkuse ja hiljuti põetud müokardiinfarktijärgse südamepuudulikkuse korral. Informatsiooni saamiseks ravimi kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Maksimaalseid kontsentratsioone vereplasmas täheldati 2…4 tunni jooksul pärast valsartaani suukaudset manustamist ainsa ravimina. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Valsartaani manustamisel koos toiduga väheneb valsartaani kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) ligikaudu 40% ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas ligikaudu 50%, kuigi 8 tundi pärast manustamist ei erine valsartaani plasmakontsentratsioonid patsientide gruppides, kes võtsid ravimit toiduga või tühja kõhuga. See AUC vähenemine ei ole seotud toime kliiniliselt olulise vähenemisega, seetõttu võib valsartaani manustada kas toiduga või ilma.

Jaotumine

Intravenoosse manustamise järgselt on valsartaani püsiseisundi jaotusruumala ligikaudu 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu ulatuslikult kudedesse. Valsartaan seondub ulatuslikult seerumi valkudega (94%…97%), põhiliselt seerumi albumiiniga.

Biotransformatsioon

Valsartaan ei läbi olulist biotransformatsiooni, sest metaboliitidena eritub vaid ligikaudu 20% annusest. Plasmas on leitud väheses kontsentratsioonis hüdroksümetaboliiti (alla 10% valsartaani kõveraalusest pindalast). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.

Eritumine

Valsartaanil on multieksponentsiaalne lagunemiskineetika (t½α < 1 tund ja t½ß ligikaudu 9 tundi). Valsartaan elimineerub eelkõige biliaarselt, eritudes roojaga (ligikaudu 83% annusest) ja renaalselt uriiniga (ligikaudu 13% annusest), põhiliselt muutumatul kujul. Pärast intravenoosset manustamist on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l tunnis ja neerukliirens 0,62 l tunnis (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.

Südamepuudulikkusega patsiendid

Südamepuudulikkusega patsientidel on valsartaani keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni saavutamiseni ja eliminatsiooni poolväärtusaeg sarnane tervete vabatahtlikega. Valsartaani AUC ja Cmax väärtused on kliinilises annustamisvahemikus (40…160 mg kaks korda päevas) annuse suurenedes annusega peaaegu proportsionaalsed. Keskmine akumulatsioonitegur on ligikaudu 1,7. Valsartaani näiv kliirens pärast suukaudset manustamist on ligikaudu 4,5 l tunnis. Vanus ei mõjuta südamepuudulikkusega patsientidel ravimi näivat kliirensit

Erigrupid Eakad

Mõnel eakal uuringus osalejal täheldati valsartaani mõnevõrra suuremat süsteemset ekspositsiooni kui noortel uuringus osalejatel; see ei olnud siiski kliiniliselt oluline.

Neerufunktsiooni kahjustus

Nagu võib eeldada ühendi puhul, mille renaalne kliirens moodustab plasma kogukliirensist ainult 30%, ei ole neerufunktsioon ja valsartaani süsteemne ekspositsioon omavahel seotud. Annuse kohandamine ei ole seega neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens > 10 ml/min) vajalik. Praeguseks ei ole kogemusi kasutamise ohutusest patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 10 ml/min või kes saavad dialüüsi, seetõttu peab olema valsartaani kasutamisega neil patsientidel ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Valsartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega ega ole seetõttu tõenäoliselt dialüüsiga eemaldatav.

Maksafunktsiooni kahjustus

Ligikaudu 70% imendunud annusest eritub sapiga ning peamiselt muutumatul kujul. Valsartaan ei läbi märkimisväärset biotransformatsiooni. Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes ekspositsioon (AUC) tervete uuringus osalejatega võrreldes kahekordselt. Valsartaani kontsentratsioonid vereplasmas ei ole siiski maksafunktsiooni häire astmega korrelatsioonis. Valsartan Actavis’e kasutamist raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Lapsed

Uuringus, kus osales 26 hüpertensiivset lapspatsienti (vanuses 1...16 aastat), kes said valsartaani suspensiooni ühekordse annuse (keskmine: 0,9...2 mg/kg, maksimaalne annus 80 mg), oli valsartaani kliirens (liitrit/t/kg) võrreldav vanusevahemikus 1...16 aastat ja sarnane sama ravimvormi saanud täiskasvanutel täheldatuga.

Neerufunktsiooni häired

Ravimi kasutamist lastel kreatiniini kliirensiga <30 ml/min ja dialüüsi saavatel lastel ei ole uuritud, seetõttu ei ole valsartaani kasutamine nendel patsientidel soovitatav. Lastel kreatiniini kliirensiga >30 ml/min ei ole vaja annust kohandada. Tähelepanelikult peab jälgima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel, kes said emasloomale toksilisi annuseid 600 mg/kg päevas gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal, ilmnes järglaste elulemuse vähenemine, kehakaalu suurenemise aeglustumine ja arengu hilinemine (kõrvalesta ja kõrvakanali avanemine) (vt lõik 4.6). Need rottide annused (600 mg/kg päevas) on ligikaudu 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Mittekliinilistes ohutusuuringutes vähendas valsartaani kasutamine suurtes annustes (200…600 mg kehamassi kg kohta) rottidel punaliblede parameetreid (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit) ja tekitas muutusi neerude hemodünaamikas (vähene plasma uureasisalduse suurenemine ja neerutuubulite hüperplaasia ning basofiilia isasloomadel). Need rottide annused (200 ja 600 mg/kg päevas) on ligikaudu 6 ja 18 korda suuremad maksimaalsest inimesele soovitatud annusest mg/m2 alusel (arvutustes eeldatakse, et suukaudne annus on 320 mg päevas ja patsiendi kehakaal 60 kg). Küünisahvidel tekkisid sarnastel annustel sarnased muutused, kuigi raskekujulisemad, eelkõige neerudes, kus muutused arenesid nefropaatiaks, mille puhul olid uurea- ja kreatiniinisisaldus suurenenud. Mõlemal liigil tekkis ka neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia. Kõik muutused leiti olevat seotud valsartaani farmakoloogilise toimega, mis kutsub eelkõige küünisahvidel esile pikaajalise hüpotensiooni. Inimestel kasutatavate valsartaani terapeutiliste annuste puhul ei ole neerude jukstaglomerulaarrakkude hüpertroofia asjakohane.

Lapsed

Valsartaani igapäevane suukaudne manustamine vastsündinud/noortele rottidele (alates 7. sünnijärgsest päevast kuni 70. päevani) annustes 1 mg/kg ööpäevas (see on ligikaudu 10...35% maksimaalsest lastele soovitatavast annusest 4 mg/kg ööpäevas süsteemse ekspositsiooni alusel) põhjustas püsivat, pöördumatut neerukahjustust. Ülalnimetatud toimed on angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiin II 1. tüüpi retseptori blokaatorite farmakoloogilise toime tugevnemise oodatav tulemus; need toimed ilmnevad juhul, kui rotte ravitakse esimese 13 elupäeva jooksul.

See periood langeb kokku 36 rasedusnädalaga inimestel, mis võib mõnikord pikeneda kuni 44. nädalani pärast viljastumist. Valsartaani uuringus osalenud noored rotid said ravi kuni 70. päevani ning ei saa välistada toimet neerude arengule (4...6 sünnijärgset nädalat). Neerude funktsionaalne küpsemine kestab inimestel esimese eluaasta jooksul. Seega ei saa välistada selle leiu kliinilist tähtsust alla üheaastastel lastel, samas ei näita prekliinilised uuringud ohutusega seotud probleeme üle üheaastastel lastel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos

Naatriumkroskarmelloos

Povidoon K29-K32

Talk

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate

Polüvinüülalkohol

Makrogool 3350

Talk

Letsitiin (sisaldub sojaõlis) (E322)

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172) (ainult Valsartan Actavis 80 mg ja 160 mg)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Blister: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Polüetüleenist tabletipurk: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDC-Al blister.

Pakendi suurused: 7, 14, 28, 56, 98 ja 280 õhukese polümeerikattega tabletti Polüetüleenist tabletipurk.

Pakendi suurused: 7, 14, 28, 56, 98 ja 280 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf., Reykjavíkurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Island

8.MÜÜGILOA NUMBRID

40 mg: 585808

80 mg: 585908

160 mg: 586008

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20.06.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.01.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2015