Travoprosttimolol mylan - silmatilgad, lahus (5mg +40mcg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Travoprost/Timolol Mylan, 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilgad, lahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 40 mikrogrammi travoprosti ja 5 mg timolooli (timoloolmaleaadina). INN. Travoprostum, timololum.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks ml lahust sisaldab 150 mikrogrammi bensalkooniumkloriidi ja 5 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40, (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus (silmatilgad).

Selge värvitu vesilahus, mis praktiliselt ei sisalda tahkeid osakesi.

pH: 5,5...7,0

Osmolaalsus: 252...308 mOsmol/kg

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Silmasisese rõhu langetamine täiskasvanutel avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral, kui haigus ei allu piisavalt ravile paiksete beetablokaatorite või prostaglandiini analoogidega (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel

Annus on üks tilk Travoprost/Timolol Mylan’it haige(te) silma(de) konjunktiivikotti üks kord ööpäevas, kas hommikul või õhtul. Ravimit peab iga päev manustama samal kellaajal.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmise plaanilise annusega. Annus ei tohi olla suurem kui üks tilk ravimit haige(te)sse silma(desse) ööpäevas.

Patsientide erirühmad Maksa- ja neerukahjustus

Maksa- ja neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud ühtegi uuringut travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahusega või timolool 5 mg/ml silmatilkadega.

Travoprosti toimet on uuritud kerge kuni raske maksakahjustusega ja kerge kuni raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens kõigest 14 ml/min). Annuse kohandamine nendel patsientidel ei ole vajalik.

Maksa- ja neerukahjustusega patsiendid ei vaja tõenäoliselt Travoprost/Timolol Mylan’i annuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18- aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Okulaarne.

Patsient peab eemaldama kaitsekotikese vahetult enne esmakordset kasutamist. Et vältida tilguti otsa ja lahuse saastumist, tuleb hoolikalt jälgida, et tilguti ots ei puudutaks silmalaugusid, silmaümbrust või teisi pindu.

Süsteemne imendumine väheneb, kui sulgeda nina pisarakanal või silmalaud 2 minutiks. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja parandada lokaalset toimet (vt lõik 4.4).

Kui kasutatakse rohkem kui ühte silma tilgutatavat ravimit, peab kahe ravimi manustamise vahe olema vähemalt 5 minutit (vt lõik 4.5).

Kui mõni teine glaukoomivastane ravim asendatakse Travoprost/Timolol Mylan’iga, tuleb teise ravimi kasutamine lõpetada ja järgmisel päeval alustada ravi Travoprost/Timolol Mylan’iga.

Patsientidele peab ütlema, et nad eemaldaksid pehmed kontaktläätsed enne Travoprost/Timolol Mylan’i tilgutamist ja need võib uuesti paigaldada 15 minuti pärast (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus teiste beetablokaatorite suhtes.
• Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või bronhiaalastma anamneesis, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
• Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sh sinuatriaalne blokaad, teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad ilma südamestimulaatorita. Väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk.
• Raske allergiline riniit ja sarvkesta düstroofiad.

Süsteemsed toimed

Sarnaselt teiste lokaalselt manustatavate oftalmoloogiliste ravimitega imenduvad ka travoprost ja timolool süsteemselt. Beeta-adrenergilise komponendi timolooli tõttu võivad tekkida sama tüüpi kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja muud kõrvaltoimed, mida võib täheldada ka süsteemselt manustatavate beeta-adrenoblokaatorite puhul. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast lokaalset silma manustamist on madalam kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Südame häired

Südame-veresoonkonna haigustega (nt südame isheemiatõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientel, tuleb ravi beetablokaatoritega kriitiliselt hinnata ning kaaluda ravi teiste toimeainetega. Südame-veresoonkonna haigustega patsiente tuleb jälgida haiguse süvenemise ja kõrvaltoimete suhtes.

Esimese astme AV-blokaadiga patsientidele tohib beetablokaatoreid manustada vaid ettevaatusega, kuna need avaldavad negatiivset mõju ülejuhteajale.

Vaskulaarsed häired

Raskete perifeersete vereringehaigustega/häiretega (st Raynaud’ tõve või Raynaud’ sündroomi rasked vormid) patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Respiratoorsed häired

Astmaga patsientidel on pärast mõne oftalmilise beetablokaatori manustamist esinenud respiratoorseid reaktsioone, sh surm bronhospasmi tagajärjel.

Travoprost/Timolol Mylan’it tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on kerge/mõõdukas krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK), ja üksnes juhul kui ravist saadav võimalik kasu ületab võimalikud riskid.

Hüpoglükeemia/diabeet

Beetablokaatoreid tuleb ettevaatusega manustada patsientidele, kellel on kalduvus spontaansele hüpoglükeemiale, või labiilse diabeediga patsientidele, sest beetablokaatorid võivad varjata ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Lihasnõrkus

Beetablokaatorite kasutamisel on teatatud lihasnõrkuse süvenemisest koos teatud müasteeniliste sümptomitega (nt diploopia, ptoos ja üldine nõrkus).

Sarvkesta haigused

Oftalmilised beetablokaatorid võivad tekitada silmade kuivust. Sarvkesta haigusega patsientidele tuleb ravimit manustada ettevaatusega.

Soonkesta irdumine

Soonkesta irdumisest on teatatud seoses vesivedeliku supressioonraviga (nt timolool, atsetasoolamiid) pärast filtratsiooniprotseduuri.

Teised beetablokaatorid

Kui timolooli manustatakse patsiendile, kes juba saab süsteemset ravi beetablokaatoriga, võib mõju silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaatori toime olla tugevam. Nende patsientide ravivastust tuleb hoolikalt jälgida. Kahe lokaalse beetablokaatori samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Anesteesia kirurgiliste operatsioonide ajal

Oftalmilised beetablokaatorid võivad blokeerida süsteemsete beeta-agonistide, nt adrenaliini toimet. Kui patsient saab timolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada.

Hüpertüreoidism

Beetablokaatorid võivad varjata hüpertüreoidismi sümptomeid.

Kokkupuude nahaga

Prostaglandiinid ja prostaglandiini analoogid on bioloogiliselt aktiivsed ained, mis imenduvad läbi naha. Rasedad või rasestuda soovivad naised peavad rakendama vajalikke ettevaatusabinõusid, et vältida otsest kontakti pudeli sisuga. Juhul kui märkimisväärne osa pudeli sisust puutub kokku nahaga (mis on küll ebatõenäoline), tuleb kokkupuutunud nahk kohe hoolikalt puhastada.

Anafülaktilised reaktsioonid

Beetablokaatorite manustamisel võivad patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida nende allergeenidega korduvale kokkupuutele tugevamini ja mitte reageerida anafülaksia puhul kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Samaaegne ravi

Timoloolil võib olla koostoimeid teiste ravimitega (vt lõik 4.5).

Kahe lokaalselt manustatava prostaglandiini kasutamist ei soovitata.

Silmaga seotud kõrvaltoimed

Travoprost võib pikkamööda muuta silma värvi, suurendades melanosoomide (pigmendigraanulid) arvu melanotsüütides. Enne ravi määramist peab patsiente teavitama võimalikust silmavärvi püsivast muutusest. Ühepoolne ravi võib põhjustada püsivat heterokroomiat. Pikaajaline mõju melanotsüütidele ja sellest lähtuvad tagajärjed ei ole praegu teada. Iirise värvuse muutumine toimub aeglaselt ja võib kuude kuni aastate jooksul märkamatuks jääda. Silma värvi muutust on eelkõige täheldatud segavärviliste, näiteks sinakaspruunide, hallikaspruunide, kollakaspruunide ja rohekaspruunide iiristega patsientidel, kuid ka pruunide silmadega patsientidel. Tavaliselt levib kahjustatud silma pupilli ümber olev pruun pigmentatsioon kontsentriliselt perifeeria suunas, kuid pruunimaks võib muutuda ka kogu iiris või osa sellest. Täiendavat pruuni pigmendi hulga suurenemist iirises ei ole pärast ravi katkestamist täheldatud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes on travoprosti kasutamisega seoses kirjeldatud silmaümbruse ja/või laugude naha tumenemist.

Prostaglandiini analoogide kasutamisel on täheldatud periorbitaalseid ja silmalau muutusi, sh silmalau vao süvenemist.

Travoprost võib põhjustada järk-järgulisi muutusi ravitud silma(de) ripsmetes. Neid muutusi leiti umbes pooltel kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel ja nende hulka kuuluvad: ripsmete pikenemine, paksenemine, pigmenteerumine ja/või ripsmete arvu suurenemine. Ripsmetega toimuvate muutuste mehhanism ja sellega kaasnevad pikaajalised tagajärjed ei ole veel teada.

Ahvidel läbi viidud uuringutes on travoprost põhjustanud lauäärtevahelise pilu kerget suurenemist. Seda toimet kliinilistes uuringutes ei esinenud ja seda peetakse liigispetsiifiliseks.

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse kasutamise kogemus puudub silma põletikuliste seisundite, neovaskulaarsete seisundite, suletudnurga, kitsanurga või kaasasündinud glaukoomi korral. Piiratud on ravimi kasutamise kogemus türeoidse oftalmopaatia puhul, pseudofaakilise avatudnurga glaukoomi ja pigment- või pseudoeksfoliatiivse glaukoomi puhul.

Prostaglandiin F2α analoogide kasutamisel on teatatud maakula tursest. Travoprost/Timolol Mylan’i kasutamisega soovitatakse olla ettevaatlik afaakilistel patsientidel, pseodofaakilistel patsientidel, kellel on läätse tagakapsli rebend või patsientidel, kellel on kõrgenenud risk kollatähni turse tekkeks.

Patsientidel, kellel teadaolevalt esineb risk iriidi/uveiidi tekkeks, samuti aktiivse intraokulaarse põletikuga patsientidel, tuleb Travoprost/Timolol Mylan’it kasutada ettevaatusega.

Abiained

Travoprost/Timolol Mylan sisaldab bensalkooniumkloriidi, mis võib põhjustada silmaärritust ja muudab pehmete kontaktläätsede värvust. Vältida kokkupuudet pehmete kontaktläätsedega. Patsiente tuleb juhendada, et nad peavad eemaldama kontaktläätsed enne Travoprost/Timolol Mylan’i manustamist ja ootama vähemalt 15 minutit enne nende tagasi panemist (vt lõik 4.2).

Travoprost/Timolol Mylan sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40, mis võib põhjustada nahareaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Travoprosti ja timolooliga ei ole spetsiifilisi koostoimeuuringuid läbi viidud.

Kui oftalmilisi beetablokaatorite lahuseid kasutatakse koos suukaudsete kaltsiumikanali blokaatoritega, beetablokaatoritega, antiarütmikumidega (sh amiodaroon), südame glükosiididega, parasümpatomimeetikumidega, guanetidiiniga, võivad tekkida aditiivsed kõrvaltoimed, mis avalduvad vererõhu languse ja/või väljendunud bradükardiana.

Klonidiini kiirest ärajätmisest tingitud vererõhu tõus võib beetablokaatorite kasutamisel võimenduda.

Võimendatud süsteemset beetablokeerivat toimet (nt südame löögisageduse aeglustumine, pärssimine) on täheldatud kombineeritud ravi korral timolooli ja CYP2D6 inhibiitoritega (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin).

Aeg-ajalt on täheldatud müdriaasi esinemist adrenaliini (epinefriini) ja oftalmiliste beetablokaatorite kooskasutamisel.

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorite kasutamine võib varjata hüpoglükeemia nähtusid ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon

Rasestumisvõimelised naised ei tohi Travoprost/Timolol Mylan’it kasutada, välja arvatud juhul kui kasutatakse rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Travoprostil on kahjulik farmakoloogiline toime rasedusele ja/või lootele/vastsündinule.

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse või selle üksikkomponentide kasutamise kohta rasedatel on andmeid vähe või üldse mitte. Timolooli tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul kui see on hädavajalik.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beetablokaatorite suukaudsel manustamisel täheldatud loote väärarengute esinemist, kuid esineb üsasisese kasvupeetuse risk. Lisaks on vastsündinutel täheldatud beetablokaadi (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui emale on manustatud beetablokaatoreid kuni sünnitamiseni. Kui Travoprost/Timolol Mylan’it manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Travoprost/Timolol Mylan’it ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui see on hädavajalik. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Imetamine

Ei ole teada, kas travoprost eritub silmatilkadest inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud travoprosti ja selle metaboliitide eritumist rinnapiima. Timolool eritub rinnapiima ning võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid rinnaga toidetaval imikul. Siiski ei ole tõenäoline, et silmatilkades sisalduva timolooli kogus oleks piisav, et rinnapiima sattununa võiks põhjustada imikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Imetavatel emadel ei ole soovitatav Travoprost/Timolol Mylan’it kasutada.

Fertiilsus

Andmed travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse mõju kohta inimese viljakusele puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud travoprosti ega timolooli mõju viljakusele enam kui 250-kordsetest inimese oftalmilistest annustest suuremates annustes.

Toime reaktsioonikiirusele

Travoprost/Timolol Mylan ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nagu teistegi silmatilkade puhul, võib pärast tilgutamist esineda ajutist nägemise hägustumist või teisi nägemishäireid. Kui nägemishäired ilmnevad pärast ravimi manustamist, peab patsient ootama selge nägemise taastumiseni, enne kui alustab liiklusvahendi juhtimist või masinatega töötamist.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes oli 2170 patsiendil, kes said ravi travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahusega, kõige sagedasemaks raviga seotud kõrvaltoimeks silma hüpereemia (12,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Allpool toodud tabelis on esitatud kõrvaltoimed, mida täheldati kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt. Need on liigitatud vastavalt organsüsteemi klassile ja järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv (≥1/10 000 kuni ≤1/1000), väga harv (≤1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud nende raskusastme kahanevas järjestuses.

Lisaks on täheldatud kummagi toimeainega kõrvaltoimeid, mis võivad tekkida ka Travoprost/Timolol Mylan’i kasutamisel.

Travoprost

Timolool

Nagu teisedki lokaalselt manustatavad oftalmilised ravimid, imendub ka timolool vereringesse. See võib põhjustada süsteemselt manustatavate beetablokaatoritega sarnaseid kõrvaltoimeid. Loetletud kõrvaltoimete hulgas on ka reaktsioonid, mida on täheldatud oftalmiliste beetablokaatorite kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus on pärast lokaalset silma manustamist madalam kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Lokaalne üleannustamine Travoprost/Timolol Mylan’iga või selle seos toksilisusega ei ole tõenäoline.

Juhuslikul allaneelamisel võivad süsteemse beetablokaatori üleannustamise sümptomitena tekkida bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja südamepuudulikkus.

Travoprost/Timolol Mylan’i üleannustamisel peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Timolool on halvasti dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid, ATC-kood: S01ED51.

Toimemehhanism

Travoprost/Timolol Mylan sisaldab kahte toimeainet: travoprosti ja timoloolmaleaati. Need ravimi kaks komponenti alandavad silmasisest rõhku teineteist täiendavate toimemehhanismidega ja kombineeritud toime tähendab täiendavat silmasisese rõhu langust, võrreldes mõlema ravimi eraldi kasutamisega.

Travoprost on prostaglandiin F2α analoog, täielik agonist, mis on kõrge selektiivsusega ja suure afiinsusega prostaglandiin FP retseptori suhtes ja langetab silmasisest rõhku, suurendades vesivedeliku väljavoolu trabekulaarvõrgustiku ja uveoskleraalsete kanalite kaudu. Inimesel hakkab silmasisene rõhk alanema umbes 2 tundi pärast ravimi manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse 12 tunni möödumisel. Silmasisese rõhu märkimisväärne alanemine enam kui 24 tunniks on saavutatav ühekordse annusega.

Timolool on mitteselektiivne adrenergilise süsteemi blokaator, millel ei ole sisemist sümpatomimeetilist toimet, otsest müokardi tegevust alla suruvat ega membraane stabiliseerivat toimet. Inimesel läbi viidud tonograafia ja fluorofotomeetria uuringute tulemused viitavad sellele, et aine peamine toime on seotud vesivedeliku moodustumise vähendamisega ja vedeliku väljavoolu kerge soodustamisega.

Sekundaarne farmakoloogia

Travoprost suurendas küülikutel märkimisväärselt nägemisnärvi pea verevoolu pärast ravimi 7-päevast paikset silma manustamist (1,4 mikrogrammi üks kord ööpäevas).

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilised toimed

12 kuud kestnud avatudnurga glaukoomiga või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 25...27 mmHg) läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahus manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 8...10 mmHg. Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse keskmise silmasisest rõhku langetava toime samaväärsus, võrreldes latanoprost/timolool 50 mikrogrammi/5 mg/ml, leidis kinnitust iga külastuse igal ajahetkel.

3 kuud kestnud kontrollitud kliinilises uuringus, mis viidi läbi avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 27...30 mmHg, leiti, et travoprost 40 mikrogrammi/ml + timolool 5 mg/ml silmatilkade lahus, manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 9...12 mmHg. See oli kuni 2 mmHg võrra parem kui travoprost 40 mikrogrammi/ml annustatuna üks kord ööpäevas õhtuti ja 2...3 mmHg võrra parem kui timolool 5 mg/ml annustatuna 2 korda ööpäevas. Uuringust selgus statistiliselt parem keskmise silmasisese rõhu alandamine hommikul (kell 8 hommikul, mis oli 24 tundi pärast travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse viimast annust), võrreldes travoprostiga kõikidel visiitidel kogu uuringu jooksul.

Kahes kolm kuud kestnud kontrollitud kliinilises uuringus avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 23…26 mmHg) leiti, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti on silmasisese rõhu keskmine langus 7...9 mmHg. Keskmine silmasisese rõhu väärtuste vähenemine ei olnud halvem, kuigi oli arvuliselt väiksem, võrreldes väärtustega, mis saadi samaaegsel ravimisel travoprostiga annuses 40 mikrogrammi/ml üks kord ööpäevas õhtuti ja timolooliga 5 mg/ml üks kord ööpäevas hommikuti.

6-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 24...26 mmHg, oli travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusaine polükvaternium-1) kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti silmasisese rõhu keskmine langus 8 mmHg ja seega samaväärne travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahusega (säilitusaine bensalkooniumkloriid).

Uuringutesse kaasamise kriteeriumid olid uuringutes läbivalt samad, ent erinev oli silmasisese rõhu kriteerium ja allumine eelnevale silmasisese rõhu ravile. Travoprost/timolool 40

mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse kliiniline arendamine hõlmas nii eelneva ravita kui ka ravi saanud patsiente. Ebapiisav allumine monoteraapiale ei olnud uuringusse kaasamise kriteeriumiks.

Olemasolevate andmete põhjal võib oletada, et õhtune ravimi manustamine võib omada mõningaid eeliseid keskmise silmasisese rõhu langetamisel. Hommikust vs. õhtust annustamist soovitades tuleb kaaluda patsiendile mugavamat varianti ja raviskeemist kinnipidamise tõenäosust.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Travoprost ja timolool imenduvad läbi sarvkesta. Travoprost on eelravim, mis sarvkestas estri hüdrolüüsi käigus muutub kiiresti aktiivseks vabaks happeks. Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade PQ lahuse kasutamise järel üks kord ööpäevas tervetel katsealustel (N = 22) 5 päeva jooksul ei olnud travoprosti vaba hape enamiku uuritavate (94,4%) plasmaproovides kvantitatiivselt määratav ning üldiselt ei olnud üks tund pärast annustamist määratav. Mõõdetavad kontsentratsioonid (analüüsi kvantifitseerimise piir oli ≥ 0,01 ng/ml) jäid vahemikku 0,01...0,03 ng/ml. Keskmine timolooli tasakaaluseisundi Cmax oli 1,34 ng/ml ja travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamisel üks kord ööpäevas saabus Tmax ligikaudu 0,69 tunni pärast.

Jaotumine

Travoprosti vaba hape on loomadel vesivedelikus mõõdetav paari esimese tunni jooksul ja inimese plasmas vaid ühe tunni jooksul pärast travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamist silma. Timolool on inimese vesivedelikus määratav pärast timolooli silma manustamist ja plasmas on timolool määratav kuni 12 tundi pärast travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse silma tilgutamist.

Biotransformatsioon

Travoprosti ja aktiivse vaba happe peamine elimineerimine toimub metabolismi teel. Süsteemne metabolism toimub paralleelselt endogeense prostaglandiin F2α metabolismirajaga, mida iseloomustab 13...14-kaksiksideme redutseerimine, 15-hüdroksüülrühma oksüdatsioon ja ahela ülemise osa β- oksüdatiivne lõhustamine.

Timolool metaboliseerub kahte teed pidi. Ühel juhul moodustub tiadiasoolringile etanoolamiini külgahel ja teise lõpptulemus on morfoliinlämmastiku etanoolne külgahel ning teine sarnane karbonüülrühmaga lämmastiku külge seotud külgahel. Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse silma manustamise järgselt on timolooli plasma t1/2 4 tundi.

Eliminatsioon

Travoprosti vaba hape ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Vähem kui 2% silma manustatud travoprosti annusest on uriinis vaba happena määratav. Timolool ja selle metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Umbes 20% timolooli annusest eritub uriini muutumatul kujul, ülejäänud metaboliitidena.

Prekliinilised ohutusandmed

Ahvidel täheldati, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamine kaks korda ööpäevas põhjustab lauäärtevahelise pilu laienemist ja iirise pigmentatsiooni suurenemist, nagu on täheldatud ka pärast prostanoidide silma manustamist.

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahus, mille säilitusaine oli polükvaternium-1, põhjustas minimaalset toksilisust silma pinnal, võrreldes bensalkooniumkloriidi sisaldavate silmatilkadega, ja seda nii inimsilma sarvkesta rakukultuuris kui ka küüliku silmas lokaalsel manustamisel.

Travoprost

Travoprosti lokaalsel manustamisel ahvide paremasse silma kontsentratsioonides kuni 0,012% kaks korda ööpäevas ühe aasta vältel süsteemse toksilisuse nähte ei tekkinud.

Travoprosti süsteemsel kasutamisel esinevat võimalikku reproduktsioonitoksilisust on uuritud rottidel, hiirtel ja küülikutel. Tulemused on seotud aine agonistliku toimega FP retseptorile emakas, mille tõttu tekivad varased embrüosurmad, implantatsioonijärgsed katkemised ja toksilised toimed lootele.

Travoprosti süsteemne manustamine tiinetele rottidele tiinuse organogeneesi faasis enam kui 200 korda kliinilisest annusest suuremas koguses põhjustas väärarengute esinemissageduse suurenemist. Tiinete rottide amnionivedelikus ja loote kudedes tuvastati pärast H-travoprosti manustamist vähesel määral radioaktiivset aktiivsust. Paljunemisvõime ja arengu uuringutes on rottidel ja hiirtel (plasmakontsentratsioonidel vastavalt 180 pg/ml ja 30 pg/ml) näidatud toimet lootesurmade olulisele sagenemisele, kui ravimit manustati kliiniliselt kasutatavast annusest 1,2...6 korda suuremas annuses (kuni 25 pg/ml).

Timolool

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud timolooli kahjulikku toimet inimesele. Timolooliga läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes kirjeldati rottidel loote luustumisprotsesside hilinemist, kuid seejuures puudusid häired sünnijärgses arengus (7000 korda suurema annuse juures kui kliiniliselt kasutatav annus), ja looteresorptsioonide sagenemist küülikutel (14 000 korda suurema annuse juures kui kliiniliselt kasutatav annus).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid

Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40

Trometamool

Dinaatriumedetaat

Boorhape (E284)

Mannitool (E421)

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Visake pudel ära 4 nädalat pärast esmast avamist.

Säilitamise eritingimused

Enne avamist ei vaja see ravimpreparaat säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida pudel kotikeses, valguse eest kaitstult.

Pärast esmast avamist ei vaja see ravimpreparaat säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüpropüleenist 5 ml pudel, millel on värvitu LDPE otsik ja avamiskindla tihendiga valge läbipaistmatu HDPE/LDPE kork. Iga pudel on eraldi kotikeses. Igas pudelis on 2,5 ml lahust.

Pakendi suurus: 1 või 3 pudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allee des Parcs

69 800 Saint Priest Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.09.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2017