Travoprosttimolol al - silmatilgad, lahus (5mg +40mcg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Travoprost/Timolol AL 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilgad, lahus.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml lahust sisaldab 40 mikrogrammi travoprosti ja 5 mg timolooli (timoloolmaleaadina). INN. Travoprostum, timololum.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Üks ml lahust sisaldab 150 mikrogrammi bensalkooniumkloriidi ja 5 mg makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40, vt lõik 4.4.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Silmatilgad, lahus (silmatilgad).

Selge, värvitu vesilahus, peaaegu osakesteta.

pH: 5,5…7,0

Osmolaalsus: 252…308 mOsmol/kg

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Silmasisese rõhu alandamine täiskasvanutel avatudnurga glaukoomi või okulaarse hüpertensiooni korral, kui haigus ei allu piisavalt ravile paiksete beetablokaatorite või prostaglandiini analoogidega (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel, sh eakatel patsientidel

Annus on üks tilk Travoprost/Timolol AL’i kahjustunud silma(de) konjunktiivikotti üks kord ööpäevas, õhtuti või hommikuti. Seda tuleb manustada iga päev samal ajal.

Kui üks annus on vahele jäänud, tuleb ravi jätkata järgmise plaanilise annusega. Annus ei tohi olla suurem kui üks tilk kahjustatud silma(desse) üks kord ööpäevas.

Patsientide erirühmad Maksa- ja neerukahjustus

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud uuringuid travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahusega ega timolooli 5 mg/ml silmatilkadega.

Travoprosti on uuritud kerge kuni raske maksakahjustusega patsientidel ja kerge kuni raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens kõigest 14 ml/min) patsientidel. Need patsiendid ei vajanud annuse kohandamist.

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid ei vaja tõenäoliselt Travoprost/Timolol AL’i annuse kohandamist (vt lõik 5.2).

Lapsed

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18- aastastel noorukitel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Okulaarne.

Patsient peab vahetult enne esmakordset kasutamist eemaldama kaitsekotikese. Pudeli tilguti otsa ja lahuse saastumise vältimiseks peab hoolsalt jälgima, et tilguti ots ei puutuks vastu silmalauge, silmaümbrust ega muid pindu.

Süsteemne imendumine väheneb, kui sulgeda nina-pisarakanal või silmalaud 2 minutiks. See võib vähendada süsteemseid kõrvaltoimeid ja suurendada kohalikku toimet (vt lõik 4.4).

Kui kasutatakse rohkem kui üht silma tilgutatavat ravimit, peab kahe ravimi manustamise vahe olema vähemalt 5 minutit (vt lõik 4.5).

Teiselt glaukoomivastaselt silma manustatavalt ravimilt Travoprost/Timolol AL’ile üleminekul tuleb teine ravim ära jätta ning järgmisel päeval alustada Travoprost/Timolol AL’i manustamisega.

Patsientidele tuleb öelda, et nad eemaldaksid pehmed kontaktläätsed enne Travoprost/Timolol AL’i manustamist ning need võib uuesti paigaldada 15 minuti pärast (vt lõik 4.4).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Ülitundlikkus teiste beetablokaatorite suhtes.
• Reaktiivne hingamisteede haigus, sh bronhiaalastma või bronhiaalastma anamneesis, raske krooniline obstruktiivne kopsuhaigus.
• Siinusbradükardia, siinussõlme nõrkuse sündroom, sh sinuatriaalne blokaad; teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad ilma kardiostimulaatorita. Väljendunud südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk.
• Raske allergiline riniit ja sarvkesta düstroofiad.

Süsteemsed toimed

Nagu teised paikselt manustatavad silmaravimid, imenduvad ka travoprost ja timolool süsteemselt. Beeta-adrenergilise komponendi timolooli tõttu võivad esineda sama tüüpi kardiovaskulaarsed, pulmonaalsed ja muud kõrvaltoimed, mida võib täheldada ka süsteemselt manustatavate beeta- adrenoblokaatorite puhul. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus pärast paikset silma manustamist on madalam kui süsteemse manustamise puhul. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Südame häired

Kardiovaskulaarsete haiguste (nt südame isheemiatõbi, Prinzmetali stenokardia ja südamepuudulikkus) ja hüpotensiooniga patsientidel tuleb beetablokaator-ravi kriitiliselt hinnata ning kaaluda ravi teiste toimeainetega. Kardiovaskulaarsete haigustega patsiente tuleb jälgida nende haiguste halvenemise sümptomite ja kõrvaltoimete osas.

Seoses beetablokaatorite negatiivse toimega juhteajale tohib neid esimese astme südameblokaadiga patsientidele manustada vaid ettevaatlikult.

Vaskulaarsed häired

Raskete perifeerse vereringe haiguste/häiretega (st Raynaud’ tõve või Raynaud’ sündroomi rasked vormid) patsiente tuleb ravida ettevaatlikult.

Respiratoorsed häired

Pärast mõnede oftalmiliste beetablokaatorite manustamist on täheldatud hingamisteede reaktsioone, sh bronhospasmist tingitud surmajuhtumeid astmapatsientidel.

Travoprost/Timolol AL’i tuleb kerge/mõõduka kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel kasutada ettevaatusega ning ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimaliku riski.

Hüpoglükeemia/diabeet

Beetablokaatoreid tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel tekib kergesti spontaanne hüpoglükeemia, või labiilse diabeediga patsientidel, kuna beetablokaatorid võivad varjata ägeda hüpoglükeemia sümptomeid.

Lihasnõrkus

On täheldatud, et beetablokaatorid võimendavad lihasnõrkust, millega kaasnevad teatud müasteenilised sümptomid (nt. diploopia, ptoos ja üldnõrkus).

Sarvkesta haigused

Oftalmilised beetablokaatorid võivad põhjustada silmade kuivust. Sarvkesta haigustega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Soonkesta irdumine

Vesivedeliku tekkimise vastaste ravimite (nt timolool, atsetasoolamiid) manustamisel pärast filtrimisprotseduure on teateid soonkesta irdumisest.

Teised beetablokaatorid

Timolooli manustamisel patsiendile, kes juba saab süsteemset ravi beetablokaatoriga, võivad võimenduda toime silmasisesele rõhule või süsteemse beetablokaadi teadaolevad toimed. Selliste patsientide ravivastust tuleb tähelepanelikult jälgida. Kahe paikse beetablokaatori samaaegset manustamist ei soovitata (vt lõik 4.5).

Kirurgiline anesteesia

Beetablokeerivad oftalmilised ravimid võivad blokeerida süsteemsete beeta-agonistide, näiteks adrenaliini, toimet. Kui patsient kasutab timolooli, tuleb anestesioloogi sellest teavitada.

Hüpertüreoidism

Beetablokaatorid võivad varjata hüpertüreoidismi sümptomeid.

Kontakt nahaga

Prostaglandiinid ja prostaglandiinide analoogid on bioloogiliselt aktiivsed ained, mis läbi naha Rasedad või rasestuda kavatsevad naised peavad rakendama sobivaid ettevaatusabinõusid vältimaks otsest kontakti pudeli sisuga. Vähetõenäolises olukorras, kus märkimisväärne osa pudeli sisust puutub kokku nahaga, tuleb vastav nahapiirkond kohe hoolikalt puhastada.

Anafülaktilised reaktsioonid

Beeta-adrenoblokaatorite kasutamisel võivad patsiendid, kellel on anamneesis atoopia või raske anafülaktiline reaktsioon erinevatele allergeenidele, reageerida nende allergeenidega korduvale kokkupuutele tugevamini ning mitte reageerida anafülaktiliste reaktsioonide puhul kasutatavale adrenaliini tavapärasele annusele.

Samaaegne ravi

Timoloolil võib olla koostoimeid teiste ravimitega (vt lõik 4.5).

Kahe lokaalselt manustatava prostaglandiini kasutamist ei soovitata.

Silmaga seotud kõrvaltoimed

Travoprost võib pikkamööda muuta silma värvi, suurendades melanosoomide (pigmendigraanulid) hulka melanotsüütides. Enne ravi alustamist peab patsienti teavitama võimalikust silmavärvi püsivast muutusest. Ühepoolse ravi võib põhjustada püsivat heterokroomiat. Pikaajaline mõju melanotsüütidele ja sellest lähtuvad tagajärjed ei ole praegu teada. Vikerkesta värvuse muutumine toimub aeglaselt ning võib kuude või aastate jooksul märkamatuks jääda. Värvuse muutus esineb sagedamini patsientidel, kel on vikerkestad segavärvilised, nt sinakaspruunid, hallikaspruunid, kollakaspruunid ja rohekaspruunid, kuid seda on täheldatud ka pruunisilmsetel patsientidel. Tüüpiliselt hakkab kahjustatud silma pupilli ümber olev pruun pigmentatsioon levima kontsentriliselt perifeeria suunas, kuid pruunimaks võib muutuda kogu vikerkest või osa sellest. Pärast ravi katkestamist ei ole täheldatud pruuni pigmendi edasist levikut vikerkestas.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines seoses travoprosti kasutamisega periobitaalse ja/või silmalaugude naha tumenemist.

Prostaglandiini analoogide kasutamisel on täheldatud periorbitaalseid ja silmalau muutusi, sh silmalau vao süvenemist.

Travoprost võib põhjustada järk-järgulisi muutusi ravitud silma(de) ripsmetes. Selliseid muutusi täheldati ligikaudu pooltel kliinilistes uuringutes osalenud patsientidel ning need olid: ripsmete pikenemine, paksenemine, pigmenteerumine ja/või ripsmete arvu suurenemine. Ripsmetega toimuvate muutuste mehhanism ja sellega kaasnevad pikaajalised tagajärjed ei ole praegu teada.

Ahvidel läbi viidud uuringutes on travoprost põhjustanud lauäärtevahelise pilu vähest suurenemist, kuid kliinilistes uuringutes seda toimet ei täheldatud ning see on arvatavasti liigispetsiifiline.

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse kasutamise kogemus puudub silma põletikuliste seisundite, neovaskulaarsete seisundite, suletudnurga, kitsanurga või kaasasündinud glaukoomi korral. Piiratud on ravimi kasutamise kogemus türeoidse oftalmopaatia puhul, pseudofaakilise avatudnurga glaukoomi ja pigment- või pseudoeksfoliatiivse glaukoomi puhul.

Prostaglandiin F2α analoogide kasutamisel on teatatud maakula tursest. Travoprost/Timolol AL’i kasutamisega soovitatakse olla ettevaatlik afaakilistel patsientidel ja pseodofaakilistel patsientidel, kellel on läätse tagakapsli rebend või eeskambri lääts või patsientidel, kel esineb kõrgenenud risk kollatähni turse tekkeks.

Patsientidel, kellel teadaolevalt esineb risk iriidi/uveiidi tekkeks, samuti aktiivse intraokulaarse põletikuga patsientidel tuleb Travoprost/Timolol AL’i kasutada ettevaatusega.

Abiained

Travoprost/Timolol AL sisaldab bensalkooniumkloriidi, mis võib põhjustada ärritust silmas ja muuta pehmete kontaktläätsede värvust. Kokkupuudet pehmete kontaktläätsedega tuleb vältida. Enne Travoprost/Timolol AL’i manustamist tuleb pehmed kontaktläätsed silmast ära võtta ja need võib tagasi panna 15 minuti pärast (vt lõik 4.2).

Travoprost/Timolol AL sisaldab makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40, mis võib põhjustada nahareaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi koostoime uuringuid ei ole travoprosti ega timolooliga tehtud.

Kui oftalmilisi beetablokaatorite lahuseid kasutatakse koos suukaudsete kaltsiumikanali blokaatoritega, beetablokaatoritega, antiarütmikumidega (sh amiodaroon), südame glükosiididega, parasümpatomimeetikumidega, guanetidiiniga, võivad tekkida aditiivsed kõrvaltoimed, mis avalduvad vererõhu languse ja/või väljendunud bradükardiana.

Klonidiini kiirest ärajätmisest tingitud vererõhu tõus võib beetablokaatorite kasutamisel võimenduda.

Võimendatud süsteemset beetablokeerivat toimet (nt südame löögisageduse aeglustumine, pärssimine) on täheldatud kombineeritud ravi korral timolooli ja CYP2D6 inhibiitoritega (nt kinidiin, fluoksetiin, paroksetiin).

Aeg-ajalt on täheldatud müdriaasi esinemist adrenaliini (epinefriini) ja oftalmiliste beetablokaatorite kooskasutamisel.

Beetablokaatorid võivad suurendada antidiabeetiliste ravimite hüpoglükeemilist toimet. Beetablokaatorite kasutamine võib varjata hüpoglükeemia nähte ja sümptomeid (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised / kontratseptsioon

Travoprost/Timolol AL’i ei tohi kasutada rasestumisvõimelised naised, v.a juhul, kui kasutatakse rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Travoprostil on kahjulik farmakoloogiline toime rasedusele ja/või lootele/vastsündinule.

Travoprosti/timolooli 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse või selle üksikkomponentide kasutamise kohta rasedatel on andmeid vähe või üldse mitte. Timolooli tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui see on hädavajalik.

Epidemioloogilistes uuringutes ei ole beetablokaatorite suukaudsel manustamisel täheldatud loote väärarengute esinemist, kuid esineb üsasisese kasvupeetuse risk. Lisaks on vastsündinutel täheldatud beetablokaadi (nt bradükardia, hüpotensioon, respiratoorne distress ja hüpoglükeemia), kui emale on manustatud beetablokaatoreid kuni sünnitamiseni. Kui Travoprost/Timolol AL’i manustatakse kuni sünnituseni, tuleb vastsündinut esimestel elupäevadel hoolikalt jälgida.

Travoprost/Timolol AL’i ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhtudel, kui see on hädavajalik. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Imetamine

Ei ole teada, kas travoprost eritub silmatilkadest inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud travoprosti ja tema metaboliitide eritumist emapiima. Timolool eritub rinnapiima ning võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid rinnapiimaga toidetaval imikul. Siiski ei ole tõenäoline, et silmatilkades sisalduva timolooli kogus oleks piisav, et rinnapiima sattununa põhjustaks imikul beetablokaadi kliinilisi sümptomeid. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Travoprost/Timolol AL’i kasutamine imetaval emal ei ole soovitatav.

Fertiilsus

Andmed travoprosti/timolooli 40 mikrogrammi/ml + 5 mg/ml silmatilkade lahuse mõju kohta inimese viljakusele puuduvad. Loomkatsed ei ole näidanud travoprosti ega timolooli mõju viljakusele enam kui 250-kordselt inimese oftalmilistest annustest suuremates annustes.

Toime reaktsioonikiirusele

Travoprost/Timolol AL ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Nagu teistegi silmatilkade puhul, võib pärast tilgutamist esineda ajutist nägemise ähmastumist või teisi nägemishäireid. Kui nägemishäired ilmnevad pärast ravimi manustamist, peab patsient ootama selge nägemise taastumiseni, enne kui alustab liiklusvahendi juhtimist või masinatega töötamist.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes oli 2170 patsiendil, kes said ravi travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahusega, kõige sagedasemaks raviga seotud kõrvaltoimeks silma hüpereemia (12,0%).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Allpool toodud tabelis esitatud kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes või turuletulekujärgselt. Need on jaotatud vastavalt organsüsteemi klassile ning järgmisele konventsioonile: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud nende raskusastme kahanevas järjestuses.

Lisaks on täheldatud kummagi toimeainega kõrvaltoimeid, mis võivad esineda ka Travoprost/Timolol AL’i puhul:

Travoprost

Timolool

Nagu teisedki lokaalselt manustatavad oftalmilised ravimid, imendub ka timolool vereringesse. See võib põhjustada süsteemselt manustatavate beetablokaatoritega sarnaseid kõrvaltoimeid. Loetletud kõrvaltoimete hulgas on ka reaktsioonid, mida on täheldatud oftalmiliste beetablokaatorite kasutamisel. Süsteemsete kõrvaltoimete esinemissagedus on pärast lokaalset silma manustamist madalam kui süsteemse manustamise korral. Süsteemse imendumise vähendamise kohta vt lõik 4.2.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Lokaalne üleannustamine Travoprost/Timolol AL’iga või selle seostamine toksilisusega ei ole tõenäoline.

Juhuslikul allaneelamisel võivad süsteemse beetablokaatori üleannustamise sümptomitena tekkida bradükardia, hüpotensioon, bronhospasm ja südamepuudulikkus.

Travoprost/Timolol AL’i üleannustamisel peab ravi olema sümptomaatiline ja toetav. Timolool on halvasti dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Oftalmoloogias kasutatavad ained, glaukoomivastased preparaadid ja miootikumid, ATC-kood: S01ED51.

Toimemehhanism

Travoprost/Timolol AL sisaldab kahte toimeainet: travoprosti ja timoloolmaleaati. Ravimi need kaks komponenti alandavad silmasisest rõhku teineteist täiendavate toimemehhanismidega ja kombineeritud toime tähendab täiendavat silmasisese rõhu langust, võrreldes mõlema ravimi eraldi kasutamisega.

Travoprost on prostaglandiin F2α analoog, täielik agonist, mis on kõrge selektiivsusega ja suure afiinsusega prostaglandiin FP retseptori suhtes ja langetab silmasisest rõhku, suurendades vesivedeliku väljavoolu trabekulaarvõrgustiku ja uveoskleraalsete kanalite kaudu. Inimesel hakkab silmasisene rõhk alanema umbes 2 tundi pärast ravimi manustamist ja maksimaalne toime saavutatakse 12 tunni möödumisel. Silmasisese rõhu märkimisväärne alanemine enam kui 24 tunniks on saavutatav ühekordse annusega.

Timolool on mitteselektiivne adrenergilise süsteemi blokaator, millel ei ole sisemist sümpato- mimeetilist toimet, otsest müokardi tegevust pärssivat ega membraane stabiliseerivat toimet. Inimesel läbi viidud tonograafia ja fluorofotomeetria uuringute tulemused viitavad sellele, et aine peamine toime on seotud vesivedeliku moodustumise vähendamisega ja vedeliku väljavoolu vähese soodustamisega.

Sekundaarne farmakoloogia

Travoprost suurendas küülikutel märkimisväärselt nägemisnärvi pea verevoolu pärast ravimi 7-päevast paikset silma manustamist (1,4 mikrogrammi üks kord ööpäevas).

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilised toimed

12 kuud kestnud avatudnurga glaukoomiga või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 25…27 mmHg) läbi viidud kontrollitud kliinilises uuringus leiti, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahus manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 8…10 mmHg. Travoprost/timolool

40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse keskmine silmasisest rõhku langetava toime samaväärsus, võrreldes latanoprost/timolool 50 mikrogrammi/ 5 mg/ml, leidis kinnitust iga külastuse igal ajahetkel.

3 kuu pikkuses kontrollitud kliinilises uuringus, mis viidi läbi avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 27…30 mmHg, leiti, et

travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahus manustatuna üks kord ööpäevas hommikuti, alandab keskmist silmasisest rõhku 9…12 mmHg ja on kuni 2 mmHg parem kui travoprost 40 mikrogrammi/ml, annustatuna üks kord ööpäevas õhtuti, ja 2…3 mmHg parem kui timolool 5 mg/ml, annustatuna 2 korda ööpäevas. Uuringust selgus statistiliselt parem keskmise hommikuse silmasisese rõhu alandamine (kell 8, mis oli 24 tundi pärast travoprost/timolool

40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse viimast annust), võrreldes travoprostiga, kõikidel visiitidel kogu uuringu jooksul.

Kahes kolmekuulises kontrollitud kliinilises uuringus avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel (algne keskmine silmasisene rõhk oli 23…26 mmHg) leiti, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti oli silmasisese rõhu keskmine langus 7…9 mmHg. Keskmine silmasisese rõhu väärtuste vähenemine ei olnud halvem, kuigi oli arvuliselt väiksem, võrreldes väärtustega, mis saadi samaaegsel ravimisel travoprostiga annuses 40 mikrogrammi/ml üks kord ööpäevas õhtuti ja timolooliga 5 mg/ml üks kord ööpäevas hommikuti.

6-nädalases kontrollitud kliinilises uuringus avatudnurga glaukoomi või kõrgenenud silmasisese rõhuga patsientidel, kelle algne keskmine silmasisene rõhk oli 24…26 mmHg, oli travoprosti/timolooli 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusaine polükvaternium-1) kasutamisel üks kord ööpäevas hommikuti silmasisese rõhu keskmine langus 8 mmHg ja seega samaväärne travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse (säilitusaine bensalkooniumkloriid) toimega.

Uuringutesse kaasamise kriteeriumid olid uuringutes läbivalt samad, erinev oli silmasisese rõhu kriteerium ja allumine eelnevale silmasisese rõhu ravile. Travoprost/timolool

40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse kliiniline arendamine hõlmas nii eelneva ravita kui ka ravi saanud patsiente. Ebapiisav allumine monoteraapiale ei olnud uuringusse kaasamise kriteeriumiks.

Olemasolevate andmete põhjal võib oletada, et õhtune ravimi manustamine võib omada mõningaid eeliseid keskmise silmasisese rõhu langetamisel. Hommikust vs õhtust annustamist soovitades tuleb kaaluda patsiendile mugavamat varianti ja raviskeemist kinnipidamise tõenäosust.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Travoprost ja timolool imenduvad läbi sarvkesta. Travoprost on eelravim, mis sarvkestas estri hüdrolüüsi käigus muutub kiiresti aktiivseks vabaks happeks. Travoprost/timolool

40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade PQ lahuse kasutamise järel üks kord ööpäevas tervetel inimestel (N=22) 5 päeva jooksul ei olnud travoprosti vaba hape enamiku uuritavate (94,4%) plasmaproovides kvantitatiivselt määratav ning üldiselt ei olnud üks tund pärast annustamist määratav. Mõõdetavad kontsentratsioonid (analüüsi kvantifitseerimise piir oli ≥ 0,01 ng/ml) jäid vahemikku 0,01…0,03 ng/ml. Keskmine timolooli tasakaaluseisundi CMAX oli 1,34 ng/ml ja travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade (lahuse) manustamist üks kord ööpäevas saabus TMAX ligikaudu 0,69 tunni pärast.

Jaotumine

Travoprosti vaba hape on loomadel vesivedelikus mõõdetav paari esimese tunni jooksul ja inimese plasmas vaid ühe tunni jooksul pärast travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamist silma. Timolool on inimese vesivedelikus määratav pärast timolooli silma manustamist ja plasmas on timolool määratav kuni 12 tundi pärast travoprost/timolool

40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse silma tilgutamist .

Biotransformatsioon

Travoprosti ja aktiivse vaba happe peamine elimineerimine toimub metabolismi teel. Süsteemne metabolism toimib paralleelselt endogeense prostaglandiin F2α metabolismirajaga, mida iseloomustab

13…14 topeltsideme redutseerimine, 15-hüdroksüülrühma oksüdatsioon ja ahela ülemise osa β- oksüdatiivne lõhustamine.

Timolool metaboliseerub kahte teed pidi. Ühel juhul moodustub tiadiasoolringile etanoolamiini külgahel ja teise lõpptulemus on morfoliinlämmastiku etanoolne külgahel ning teine sarnane karbonüülrühmaga lämmastiku külge seotud külgahel. Timolooli plasma t1/2 on 4 tundi pärast travoprosti/timolooli 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse silma manustamist.

Eritumine

Travoprosti vaba hape ja tema metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Vähem kui 2% silma manustatud travoprosti annusest on uriinis vaba happena määratav. Timolool ja tema metaboliidid erituvad peamiselt neerude kaudu. Umbes 20% timolooli annusest eritub uriini muutumatul kujul, ülejäänud metaboliitidena.

Prekliinilised ohutusandmed

Ahvidel leiti, et travoprost/timolool 40 mikrogrammi/5 mg/ml silmatilkade lahuse manustamine kaks korda ööpäevas põhjustab lauäärtevahelise pilu laienemist ja prostanoidide silma manustamise järgselt täheldatule sarnast vikerkesta pigmentatsiooni suurenemist.

Travoprost/timolool 40 mikrogrammi + 5 mg/ml silmatilkade lahus, mille säilitusaine on polükvaternium-1, põhjustas minimaalset toksilisust silma pinnal, võrreldes bensalkooniumkloriidi sisaldavate silmatilkadega, ja seda nii inimsilma sarvkesta rakukultuuris kui ka küüliku silmas paiksel manustamisel.

Travoprost

Travoprosti paiksel manustamisel ahvide paremasse silma kontsentratsioonides kuni 0,012% kaks korda ööpäevas ühe aasta vältel süsteemse toksilisuse nähte ei tekkinud.

Travoprosti süsteemsel kasutamisel esinevat võimalikku reproduktsioonitoksilisust on uuritud rottidel, hiirtel ja küülikutel. Tulemused on seotud aine agonistliku toimega FP retseptorile emakas, mille tõttu tekivad varased lootesurmad, implantatsioonijärgsed tiinuse katkemised ja toksilised toimed lootele.

Travoprosti süsteemne manustamine tiinetele rottidele tiinuse organogeneesi faasis enam kui 200 korda kliinilisest annusest suuremas koguses põhjustas väärarendite esinemissageduse suurenemist. Tiinete rottide amnionivedelikus ja loote kudedes tuvastati pärast H-travoprosti manustamist vähesel määral radioaktiivset aktiivsust. Reproduktsiooni- ja arengu-uuringutes on rottidel ja hiirtel (plasmakontsentratsioonidel vastavalt 180 pg/ml ja 30 pg/ml) tõestatud toime lootesurmade olulisele sagenemisele, kui ravimit manustati kliiniliselt kasutatavast annusest 1,2…6 korda suuremas annuses (kuni 25 pg/ml).

Timolool

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud timolooli kahjulikku toimet inimesele. Timolooliga läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes kirjeldati rottidel loote ossifikatsiooniprotsesside hilinemist, kuid seejuures puudusid häired sünnijärgses arengus (7000 korda suurema annuse juures kui kliiniliselt kasutatav annus), ja looteresorptsioonide sagenemist küülikutel (14000 korda suurema annuse juures kui kliiniliselt kasutatav annus).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid

Makrogoolglütseroolhüdroksüstearaat 40

Trometamool

Dinaatriumedetaat

Boorhape (E284)

Mannitool (E421)

Naatriumhüdroksiid (pH korrigeerimiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Visake pudel ära 4 nädalat pärast esmast avamist.

Säilitamise eritingimused

Enne avamist ei vaja see ravim säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida pudel kotikeses, valguse eest kaitstult.

Pärast esmast avamist ei vaja see ravimpreparaat säilitamisel mingeid eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüpropüleenist 5 ml pudel, millel on värvitu LDPE otsik ja avamiskindla tihendiga valge läbipaistmatu HDPE/LDPE kork. Iga pudel on eraldi kotikeses. Igas pudelis on 2,5 ml lahust.

Pakendi suurus: 1, 3 või 6 pudelit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

ALIUD PHARMA GmbH

Gottlieb-Daimler-Strasse 19

89150 Laichingen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.09.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2017