Tenofovir disoproxil sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (245mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tenofovir disoproxil Sandoz, 245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 245 mg tenofoviirdisoproksiili. INN. Tenofovirum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks tablett sisaldab 220 mg laktoosi (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge värvusega, mandlikujulised, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid suurusega 16 mm x 10 mm, ühel küljel on pimetrükk 'H' ja teisel küljel 'T11'.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

HIV-1 infektsioon

HIV-1 infektsiooni ravi täiskasvanutel kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

Täiskasvanutel on tenofoviirdisoproksiili efektiivsus HIV-1 infektsiooni raviks tõestust leidnud ühes uuringus, kus osalesid eelnevalt ravimata patsiendid, kaasa arvatud suure viiruse hulgaga

(>100 000 koopiat/ml) patsiendid, ning uuringutes, kus tenofoviirdisoproksiil lisati stabiilsele baasravile (peamiselt kolmekomponentne ravi) varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kellel viroloogiline ravivastus varakult kadus (<10 000 koopiat/ml, enamikul patsientidest 5000 koopiat/ml).

HIV-1 infektsiooni ravi noorukitel vanuses 12 kuni <18 aastat, kes on nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitori suhtes resistentsed või keda ei saa ravida esmavaliku ravimitega toksilisuse tõttu.

Tenofoviirdisoproksiili määramine varem retroviirusvastast ravi saanud HIV-infektsiooniga patsientidele peab põhinema individuaalsel viiruse resistentsuse uuringul ja/või patsiendi ravianamneesil.

B-hepatiidi infektsioon

Kroonilise B-hepatiidi ravi täiskasvanutel, kellel on:

•kompenseeritud maksahaigus ja viiruse tõendatud aktiivne replikatsioon, püsivalt kõrgenenud seerumi alaniinaminotransferaasi (ALAT) sisaldus ja histoloogiliselt tõendatud aktiivne põletik ja/või fibroos (vt lõik 5.1);

•tõendatud lamivudiinresistentne B-hepatiidi viirus (vt lõigud 4.8 ja 5.1);

•dekompenseeritud maksahaigus (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Kroonilise B-hepatiidi ravi noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat, kellel on:

•kompenseeritud maksahaigus ja tõendatud immuunaktiivne haigus, nt viiruse aktiivne replikatsioon, püsivalt kõrgenenud ALAT aktiivsus seerumis ja histoloogiliselt tõendatud aktiivne põletik ja/või fibroos (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ja/või kroonilise B-hepatiidi ravis kogenud arst.

Annustamine

Täiskasvanud

Tenofovir disoproxil Sandoz’e soovitatav annus HIV-i või kroonilise B-hepatiidi raviks on 245 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas, mis manustatakse suu kaudu koos toiduga.

Krooniline B-hepatiit

Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Ravi lõpetamist võib kaaluda järgmistel juhtudel:

•HBeAg-positiivsetel ilma tsirroosita patsientidel peab ravi kestma vähemalt 6…12 kuud pärast kinnitust leidnud HBe serokonversiooni (HBeAg kadumine ja HBV DNA kadumine koos anti-HBe leiuga) või HBs serokonversioonini või efektiivsuse kadumiseni (vt lõik 4.4). Pärast ravi lõpetamist tuleb regulaarselt jälgida ALAT ja HBV DNA taset seerumis, et avastada võimalikku hilist viroloogilist taasägenemist.

•HBeAg-negatiivsetel ilma tsirroosita patsientidel peab ravi kestma vähemalt HBs serokonversioonini või efektiivsuse kadumiseni. Pikaajalise, üle 2 aasta kestva ravi korral on soovitatav patsienti regulaarselt hinnata, et veenduda valitud ravi jätkamise sobivuses patsiendile.

Tenofoviirdisoproksiil võib olla saadaval ka muude ravimvormidena HIV-1 infektsiooni ja kroonilise B-hepatiidi ravimiseks täiskasvanutel, kelle jaoks tahke ravimvorm pole sobiv. Palun vaata sobiva ravimvormiga kaasasolevat toote omaduste kokkuvõtet.

Lapsed

HIV-1: noorukitel vanuses 12 kuni <18 aastat , kes kaaluvad ≥35 kg, on Tenofovir disoproxil Sandoz’e soovitatav annus 245 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas, mis manustatakse suu kaudu koos toiduga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg tablett ei sobi lastele, kes kaaluvad vähem kui 35 kg. Nende patsientide jaoks on saadaval muud tenofoviirdisoproksiili ravimvormid. Palun vaata sobiva ravimvormiga kaasasolevat toote omaduste kokkuvõtet.

Tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses kuni 2 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Krooniline B-hepatiit: noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat, kes kaaluvad ≥35 kg, on Tenofovir disoproxil Sandoz’e soovitatav annus 245 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas, mis manustatakse suu kaudu koos toiduga (vt lõigud 4.8 ja 5.1). Ravi optimaalne kestus on hetkel teadmata.

Tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus kroonilist B-hepatiiti põdevatel lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat, kes kaaluvad vähem kui 35 kg, ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Tenofoviirdisoproksiil võib olla saadaval ka muude ravimvormidena HIV-1 infektsiooni ja kroonilise B-hepatiidi ravimiseks noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat, kelle jaoks pole tahke ravimvorm sobiv. Palun vaata sobiva ravimvormiga kaasasolevat toote omaduste kokkuvõtet.

Vahele jäänud annus

Kui patsient jätab ühe Tenofovir disoproxil Sandoz’e annuse vahele ja plaanipärasest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab ta Tenofovir disoproxil Sandoz’e annuse võimalikult ruttu manustama koos toiduga ja seejärel jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga. Kui patsient on jätnud Tenofovir disoproxil Sandoz’e annuse vahele ja vahelejätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ja järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi patsient vahelejäänud annust manustada, vaid peab lihtsalt jätkama plaanipärase annustamisgraafikuga.

Kui patsient oksendab kuni 1 tund pärast Tenofovir disoproxil Sandoz’e võtmist, tuleb võtta veel üks tablett. Kui patsient oksendab rohkem kui 1 tund pärast Tenofovir disoproxil Sandoz’e võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Patsientide erirühmad Eakad

Puuduvad andmed, mille põhjal anda annustamissoovitusi üle 65-aastastele patsientidele (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Tenofoviir eritub neerude kaudu ning neerutalitluse häirega patsientidel suureneb tenofoviiri süsteemne saadavus.

Täiskasvanud

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse ja efektiivsuse kohta mõõduka ja raske neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel (kreatiniini kliirens < 50 ml/min) on vähe andmeid ning andmeid pikaajalise ohutuse kohta kerge neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min) patsientidele ei ole hinnatud. Seetõttu võib neerukahjustusega täiskasvanud patsiente ravida tenofoviirdisoproksiiliga ainult sel juhul, kui ravi võimalik kasu on suurem kui võimalikud ohud. Tenofoviirdisoproksiili vähendatud ööpäevase annuse saavutamiseks täiskasvanud patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsiga patsientidel, soovitatakse kasutada teisi tenofoviirdisoproksiili ravimvorme. Palun vaata sobiva ravimvormi toote omaduste kokkuvõtet.

Kerge neerukahjustus (kreatiniini kliirens 50…80 ml/min)

Piiratud andmed kliinilistest uuringutest toetavad tenofoviirdisoproksiili manustamist annuses 245 mg üks kord ööpäevas kerge neerukahjustusega patsientidele.

Mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens 30…49 ml/min)

Patsientidele, kellele pole teiste olemasolevate ravimvormide, nagu tenofoviirdisoproksiili graanulid, manustamine võimalik, võib manustada 245 mg õhukese polümeerikattega tablette pikema manustamisintervalliga. Tenofoviirdisoproksiili on soovitatav manustada 245 mg iga 48 tunni järel, lähtudes ühekordse annuse farmakokineetika modelleerimisest HIV-negatiivsetel ja B-hepatiidi viirusega mittenakatunud isikutel, kellel oli erineva raskusastmega neerukahjustus, s.h hemodialüüsi nõudev lõppstaadiumis neeruhaigus, kuid seda ei ole kliiniliste uuringutega kinnitatud. Seetõttu tuleb nendel patsientidel hoolikalt jälgida kliinilist ravivastust ja neerutalitlust (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja hemodialüüsi saavad patsiendid

Patsientidele, kellele pole teiste olemasolevate ravimvormide, nagu tenofoviirdisoproksiilfumaraadi graanulid, manustamine võimalik ja alternatiivne ravi pole saadaval, võib manustada 245 mg õhukese polümeerikattega tablette pikema manustamisintervalliga järgmiselt:

Raske neerukahjustuse korral võib manustada 245 mg tenofoviirdisoproksiili iga 72…96 tunni järel (kaks korda nädalas).

Hemodialüüsi saavatele patsientidele võib manustada 245 mg tenofoviirdisoproksiili iga 7 päeva järel pärast hemodialüüsiprotseduuri lõppu*.

Neid manustamisintervalle ei ole kliiniliste uuringutega kinnitatud. Modelleerimine on näidanud, et manustamisintervalli pikendamine Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg õhukese polümeerikattega

tablettide kasutamisel ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Seetõttu tuleb nendel patsientidel hoolikalt jälgida kliinilist ravivastust ja neerutalitlust (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

* Üldjuhul manustatakse kord nädalas eeldusel, et nädalas on kolm hemodialüüsi protseduuri, iga kestus ligikaudu 4 tundi või pärast 12-tunnise kogukestusega hemodialüüsi.

Patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 10 ml/min ning kes ei saa hemodialüüsravi, ei ole annustamissoovitusi.

Lapsed

Tenofoviirdisoproksiili ei soovitata neerukahjustusega lastele (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kroonilise B-hepatiidiga ja kaasuva HIV-infektsiooniga või ilma selleta patsientide ravi lõpetamisel Tenofoviir disoproxil Sandozega peab neid patsiente hoolikalt jälgima hepatiidi taasägenemisele viitavate nähtude suhtes (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Tenofovir disoproxil Sandoz’e tablette tuleb võtta üks kord ööpäevas suukaudselt koos toiduga.

Patsientidele, kellel on raske õhukese polümeerikattega tablette neelata, on saadaval tenofoviirdisoproksiili graanulite kujul. Vaata sobivate ravimvormide toote omaduste kokkuvõtet. Erakorralistel juhtudel võib Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg õhukese polümeerikattega tableti enne manustamist lahustada vähemalt 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Enne ravi alustamist tenofoviirdisoproksiiliga tuleb pakkuda kõikidele HBV-infektsiooniga patsientidele HIV antikehade laboratoorset määramist (vt allpool „Samaaegne HIV-1 ja B-hepatiidi infektsioon“).

HIV-1

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Krooniline B-hepatiit

Patsiente tuleb teavitada, et tenofoviirdisoproksiil ei välista tõendatult HBV ülekandumist sugulisel teel või nakatunud vere kaudu. Selle vältimiseks peab jätkuvalt tarvitama kohaseid ettevaatusabinõusid.

Manustamine koos teiste ravimitega

•Tenofovir disoproxil Sandoz’t ei tohi manustada samaaegselt teiste ravimitega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiili või tenofoviiralafenamiidi.

•Tenofovir disoproxil Sandoz’t ei tohi manustada a samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

•Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamise tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne saadavus 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski

(vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamist annuses 400 mg ööpäevas on seostatud CD4 rakkude arvu märkimisväärse vähenemisega, tõenäoliselt intratsellulaarse koostoime tõttu, mis suurendab fosforüülitud (s.t aktiivse) didanosiini hulka. HIV-1 infektsiooni samaaegsel ravil tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini vähendatud annusega (250 mg) erinevate uuritud raviskeemide koosseisus on sageli teatatud viirusvastase ravi ebaõnnestumisest.

Kolmekomponentne ravi nukleosiidide/nukleotiididega

Tenofoviirdisoproksiili kombineerimisel nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga üks kord ööpäevas, on teatatud sagedasest viirusvastase ravi ebaõnnestumisest ja resistentsuse varajasest tekkest HIV-ga patsientidel.

Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele

Tenofoviir eritub põhiliselt neerude kaudu. Kliinilises praktikas on tenofoviirdisoproksiili kasutamisel täheldatud neerupuudulikkust, neerukahjustust, kreatiniini taseme tõusu, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (s.h Fanconi sündroomi; vt lõik 4.8).

Neerutalitluse jälgimine

Enne ravi alustamist tenofoviirdisoproksiiliga on soovitatav kõikidel patsientidel arvutada kreatiniini kliirens ja jälgida neerutalitlust (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) renaalsete ohuteguriteta patsientidel kaks ja neli nädalat pärast ravi alustamist, kolme kuu pärast ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel. Patsiente, kellel on oht neerukahjustuse tekkeks, peab jälgima sagedamini.

Neerutalitluse muutuste käsitlemine

Kui tenofoviirdisoproksiiliga ravitaval täiskasvanud patsiendil on seerumi fosfaadisisaldus <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb <50 ml/min, tuleb neerutalitlust uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Täiskasvanud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud <50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), peab kaaluma ravi katkestamist tenofoviirdisoproksiiliga. Tenofoviirdisoproksiiliga ravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerutalitluse progresseeruval halvenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Koosmanustamine ja neerutoksilisuse oht

Tenofoviirdisoproksiili manustamist samal ajal nefrotoksilise ravimiga (nt aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2) või vahetult pärast seda peab vältima. Kui samaaegne ravi tenofoviirdisoproksiili ja nefrotoksilise ravimiga on vältimatu, peab neerutalitlust iga nädal kontrollima.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel neerukahjustuse ohuteguritega patsientidel on pärast kaasuva ravi alustamist mittesteroidse põletikuvastase ravimiga (MSPVA) suures annuses või kombineeritult mitme MSPVA-ga teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui tenofoviirdisoproksiili manustatakse koos MSPVA-dega, tuleb neerutalitlust adekvaatselt jälgida.

Patsientidel, kes saavad kombinatsioonravi tenofoviirdisoproksiili ja ritonaviiriga või kobistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga, on teatatud suurenenud neerukahjustuse ohust. Nendel patsientidel peab neerutalitlust hoolikalt jälgima (vt lõik 4.5). Neerukahjustuse ohuteguritega patsientidel peab hoolikalt kaaluma tenofoviirdisoproksiili koosmanustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Tenofoviirdisoproksiili ei ole kliiniliselt hinnatud patsientidel, kes saavad kaasuvat ravi ravimitega, mille sekretsioon toimub sama renaalse tee kaudu, k.a transportvalgud, inimese orgaaniline anioontransportsüsteem hOAT (human organic anion transporter) 1 ja 3 või mitme ravimi suhtes resistentne valk MRP 4 (nt teadaolevalt nefrotoksiline ravim tsidofoviir). Need renaalsed transportvalgud võivad olla vastutavad tenofoviiri ja tsidofoviiri tubulaarse eritumise ja osaliselt ka

neerude kaudu eritumise eest. Koosmanustamisel võib nende ravimite, mille sekretsioon toimub sama renaalse tee kaudu, transportvalkude hOAT 1 ja 3 või MRP 4 osalusel, farmakokineetika muutuda. Sama renaalse tee kaudu erituvate ravimite samaaegne manustamine ei ole soovitatav, ent kui see on vältimatu, peab neerutalitlust iga nädal kontrollima (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Tenofoviirdisoproksiili ohutust neerudele neerutalitluse kahjustusega (kreatiniini kliirens <80 ml/min) täiskasvanud patsientidel on uuritud väga vähesel määral.

Täiskasvanud patsiendid, kelle kreatiniini kliirens on <50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavad patsiendid:

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse ja efektiivsuse kohta neerukahjustusega patsientidel on vähe andmeid. Seetõttu võib tenofoviirdisoproksiili kasutada ainult siis, kui ravist saadav kasu on suurem kui ravi võimalikud ohud. Tenofoviirdisoproksiili ei soovitata raske neerukahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja patsientidele, kes vajavad hemodialüüsi. Alternatiivse ravi puudumisel tuleb kohandada manustamisintervalli ja jälgida hoolikalt neerutalitlust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Toime luudele

Kontrollitud kliinilises uuringus kestusega 144 nädalat, milles võrreldi tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga eelnevalt retroviirusvastast ravi mitte saanud HIV-infektsiooniga täiskasvanud patsientidel, täheldati mõlemas ravirühmas luu mineraalse tiheduse (LMT) vähest langust puusapiirkonnas ja selgroos. Lülisamba LMT langus ja luukoe ainevahetuse biomarkerite lähteväärtuse muutused olid tenofoviirdisoproksiili rühmas 144. nädalal suuremad. Puusapiirkonna LMT langus oli selles rühmas kuni 96. nädalani oluliselt suurem. Luumurdude riski tõusu ning tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta 144 nädala jooksul siiski ei olnud.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige suuremat LMT langust patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Suure luumurruriskiga, osteoporoosiga patsientidel tuleb kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Luukahjustused (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud) võivad olla seotud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8).

Luukahjustuse kahtluse või esinemise korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

Toime neerudele ja luudele lastel

Pikaajalised toimed luude ja neerude toksilisusele ei ole täpselt teada. Samuti ei ole kindel, et neerukahjustus on ajutine. Seetõttu soovitatakse multidistsiplinaarset lähenemist igal üksikjuhul eraldi, et hinnata ravi kasulikkust ja ohtusid, otsustada asjakohase jälgimise üle ravi ajal (k.a ravi lõpetamise otsus) ja kaaluda täiendava ravi vajadust.

Toime neerudele

Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 (vt lõigud 4.8 ja 5.1) on HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni < 12 aastat teatatud neerude proksimaalsele tubulopaatiale vastavatest neerudega seotud kõrvaltoimetest.

Neerutalitluse jälgimine

Neerutalitlust (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaat) tuleb hinnata enne ravi ja jälgida ravi ajal, nagu tehakse täiskasvanutel (vt eespool).

Neerutalitluse muutuste käsitlemine

Kui tenofoviirdisoproksiiliga ravitaval lapsel on seerumi fosfaadisisaldus <3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), tuleb neerutalitlust uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia).

Neerukahjustuse kahtluse või diagnoosimise korral peab konsulteerima nefroloogiga, et kaaluda ravi katkestamise vajadust tenofoviirdisoproksiiliga.

Ravi katkestamise vajadust tenofoviirdisoproksiiliga tuleb kaaluda ka neerutalitluse progresseeruval halvenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Koosmanustamine ja neerutoksilisuse oht

Kehtivad samad soovitused mis täiskasvanutele (vt eespool).

Neerukahjustus

Tenofoviirdisoproksiili ei soovitata neerukahjustusega lastele (vt lõik 4.2). Neerukahjustusega lastel ei tohi alustada ravi tenofoviirdisoproksiiliga ning lastel, kellel ravi ajal tenofoviirdisoproksiiliga tekib neerukahjustus, tuleb ravi katkestada.

Toime luudele

Tenofovir disoproxil Sandoz võib põhjustada LMT vähenemist. LMT muutustega seotud tenofoviirdisoproksiili toimed luude pikaajalisele tervisele ning luumurru risk tulevikus on antud hetkel teadmata (vt lõik 5.1).

Luukahjustuse kahtluse või diagnoosimise korral lastel ja noorukitel peab konsulteerima endokrinoloogi ja (või) nefroloogiga.

Maksahaigused

Ohutuse ja efektiivsuse andmed siiratud maksaga patsientide kohta on väga piiratud.

Andmed tenofoviirdisoproksiili ohutuse ja efektiivsuse kohta HBV-infektsiooniga patsientidel, kellel on dekompenseerunud maksahaigus ja Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoor >9, on piiratud. Neil patsientidel võib olla suurem tõsiste maksa või neerudega seotud kõrvaltoimete tekkimise risk. Seetõttu tuleb sellel patsientide rühmal hoolikalt jälgida maksa ja sapiteede ning neerudega seotud parameetreid.

Hepatiidi ägenemine

Ägenemine ravi ajal: kroonilise B-hepatiidi spontaansed ägenemised on suhteliselt sagedased ja neile on iseloomulik seerumi ALAT sisalduse mööduv tõus. Pärast viirusvastase ravi alustamist võib seerumi ALAT sisaldus mõnel patsiendil tõusta (vt lõik 4.8). Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei kaasne nende seerumi ALAT sisalduse tõusudega üldjuhul seerumi bilirubiinitaseme tõusu ega maksa dekompensatsiooni. Tsirroosiga patsientidel võib olla pärast hepatiidi ägenemist maksa dekompensatsiooni oht suurem ja seetõttu tuleb neid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Ägenemine pärast ravi katkestamist: hepatiidi ägenemisi on esinenud ka patsientidel, kes on B- hepatiidi ravi katkestanud. Ravijärgsed ägenemised on tavaliselt seotud HBV DNA taseme tõusuga ja enamik neist näib mööduvat iseenesest. Siiski on esinenud ka raskeid, sealhulgas surmaga lõppenud ägenemisi. Vähemalt 6 kuu jooksul pärast B-hepatiidi ravi katkestamist peab korduvalt jälgima nii kliinilisi kui ka laboratoorseid maksatalitluse näitajaid. Vajaduse korral võib olla vajalik alustada uuesti B-hepatiidi ravi. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Dekompenseeritud maksahaigusega patsientidel on maksaga seotud ägenemised eriti rasked ja mõnikord surmaga lõppevad.

Samaaegne C- või D-hepatiidi infektsioon: tenofoviiri efektiivsuse kohta samaaegse C- või D- hepatiidi viiruse infektsiooniga patsientidel andmed puuduvad.

Samaaegne HIV-1 ja B-hepatiidi infektsioon: HIV suhtes resistentsuse tekkimise ohu tõttu, võib tenofoviirdisoproksiili kasutada samaaegse HIV/HBV-infektsiooniga patsientidel ainult sobivas kombineeritud retroviirusevastases raviskeemis. Olemasoleva maksakahjustusega patsientidel,

sealhulgas kroonilise aktiivse hepatiidi korral, esineb retroviiruste vastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksatalitluse kõrvalekaldeid ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui esineb maksahaiguse süvenemise tunnuseid, tuleb sellistel patsientidel kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist. Tuleb siiski märkida, et ALAT taseme tõus ravi ajal tenofoviiriga võib viidata HBV vähenemisele, vt eespool „Hepatiidi ägenemine“.

Kasutamine samaaegselt teatud C-hepatiidi viiruse vastaste ravimitega

On kindlaks tehtud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiriga tõstab tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV raviskeemiga. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ohutust manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Ledipasviiri/sofosbuviiri manustamisel samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga, mida antakse koos võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga (nt atasanaviir või darunaviir), tuleb arvestada võimaliku riski ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerutalitluse kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu suurenemise puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhistest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi toime mitokondriaalsele talitlusele võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset talitlushäiret on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired on mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusevastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviiruste vastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviiruste vastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmab kortikosteroidide kasutamist, alkoholi tarvitamist, rasket immunosupressiooni ja kõrget kehamassiindeksit), on teatatud haiguse

esinemisest eelkõige kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist retroviiruste vastast kombineeritud ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikust või liikumisraskusi.

Eakad

Tenofoviirdisoproksiili kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel patsientidel. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel tenofoviirdisoproksiiliga.

Tenofovir disoproxil Sandoz 245 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Seetõttu ei tohiks seda ravimit kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosigalaktoosi imendumishäire.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

In vitro katsete tulemuste ja tenofoviiri teadaoleva eliminatsioonimehhanismi põhjal on võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks tenofoviiri ja teiste ravimite vahel väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Tenofovir disoproxil Sandoz’t ei tohi kasutada samaaegselt teiste ravimitega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiili või tenofoviiralafenamiidi.

Tenofovir disoproxil Sandoz’t ei tohi kasutada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 1).

Neerude kaudu erituvad ravimid

Tenofoviir eritub eelkõige neerude kaudu, mistõttu võib tenofoviirdisoproksiili samaaegne kasutamine neerutalitlust pärssivate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni teel transportvalkude hOAT 1, hOAT 3 või MRP 4 vahendusel eritatavate konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir), suurendada tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsükloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Takroliimus võib mõjutada neerutalitlust, mistõttu on selle samaaegsel kasutamisel tenofoviirdisoproksiiliga soovitatav pidev jälgimine.

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud tenofoviirdisoproksiili koostoimed teiste ravimitega (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“).

Tabel 1. Tenofoviirdisoproksiili koostoimed teiste ravimitega

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Retroviirusvastased ravimid

Proteaasi inhibiitorid

Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused.

Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit

Teiste ravimitega läbi viidud uuringud

Tenofoviirdisoproksiili samaaegsel manustamisel emtritsitabiini, lamivudiini, indinaviiri, efavirensi, nelfinaviiri, sakvinaviiri (ritonaviiriga võimendatud), metadooni, ribaviriini, rifampitsiini, takroliimuse ega hormonaalse kontratseptiivi norgestimaadi/etinüülöstradiooliga kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

Tenofoviirdisoproksiili tuleb võtta söögi ajal, kuna toit suurendab tenofoviiri biosaadavust (vt lõik 5.2).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Keskmine hulk rasedate kohta saadud andmeid (300…1000 raseda andmed) näitab, et tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tenofoviirdisoproksiili kasutamist raseduse ajal võib kaaluda, kui see on vajalik.

Imetamine

On ilmnenud, et tenofoviir eritub rinnapiima. Andmed tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi Tenofovir disoproxil Sandoz’t kasutada rinnaga toitmise ajal.

Vältimaks HIV ja HBV ülekandumist imikule, ei soovitata HIV- ja HBV-infektsiooniga naistel üldreeglina oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Tenofoviirdisoproksiili toime kohta fertiilsusele on kliinilised andmed piiratud. Loomkatsed ei näita tenofoviirdisoproksiili kahjulikku toimet fertiilsusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb siiski teavitada sellest, et ravi ajal tenofoviirdisoproksiiliga võib tekkida pearinglus.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

HIV-1 and B-hepatiit: tenofoviirdisoproksiili saavatel patsientidel on harvadel juhtudel esinenud neerupuudulikkust, neerutalitluse kahjustust ja neerude proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi), mis on mõnikord põhjustanud luukahjustusi (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud). Tenofoviiriga ravitavatel patsientidel on soovitatav jälgida neerutalitlust (vt lõik 4.4).

HIV-1: tenofoviirdisoproksiili kasutamisel kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste toimeainetega on kõrvaltoimete teket oodata ligikaudu ühel kolmandikul patsientidest. Tavaliselt on need kerged kuni mõõdukad seedetrakti kõrvalnähud. Ligikaudu 1% tenofoviirdisoproksiiliga ravitud täiskasvanud patsientidest katkestas ravi seedetrakti kõrvalnähtude tõttu.

Tenofoviiri ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest see võib suurendada kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.4).

B-hepatiit: tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on kõrvaltoimete teket oodata ligikaudu ühel neljandikul patsientidest; enamik kõrvaltoimetest on kerged. HBV-infektsiooniga patsientidega läbi viidud kliinilistes uuringutes esines tenofoviirdisoproksiili kasutamisel kõrvaltoimena kõige sagedamini iiveldus (5,4%).

Hepatiidi ägenemisi on esinenud nii ravi ajal kui ka patsientidel, kes on B-hepatiidi ravi katkestanud (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete koondtabel

Tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete hindamine põhineb kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest saadud ohutuse andmetel. Kõik kõrvaltoimed on esitatud tabelis 2.

HIV-1 kliinilised uuringud: HIV-1 kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete hindamine põhineb kahel uuringul, kus osales 653 eelnevalt ravitud patsienti, kes said raviks tenofoviirdisoproksiili (n = 443) või platseebot (n = 210) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega 24 nädala vältel, ning samuti võrdleval kontrollrühmaga topeltpimeuuringul, kus 600 eelnevalt ravimata patsienti said raviks tenofoviirdisoproksiili 245 mg (n = 299) või stavudiini (n = 301) kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga 144 nädala vältel.

B-hepatiidi kliinilised uuringud: HBV kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimete hindamine põhineb peamiselt kahel võrdleval kontrollrühmaga topeltpimeuuringul, milles 641 kroonilise B-

1. hepatiidi ja kompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsienti raviti ööpäevas 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga (n = 426) või ööpäevas 10 mg adefoviirdipivoksiiliga (n = 215) 48 nädala jooksul. 384. nädalani jätkuva ravi ajal täheldatud kõrvaltoimed vastasid tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiilile. Pärast esialgset langust, mis oli peale esimest 4 ravinädalat ligikaudu -4,9 ml/min (Cockcroft-Gault’i valemi alusel) või -3,9 ml/min/1,73 m2 (neeruhaigusega seonduva toitumise muutmise [modification of diet in renal disease, MDRD] valemi alusel), oli iga-aastane neerutalitluse langus võrreldes algväärtusega tenofoviirdisoproksiiliga ravitud patsientidel -1,41 ml/min aastas (Cockcroft-Gault’i valemi alusel) ja - 0,74 ml/min/1,73 m2 aastas (MDRD valemi alusel).

Dekompenseerunud maksahaigusega patsiendid: tenofoviirdisoproksiili ohutusprofiili dekompenseerunud maksahaigusega patsientidel hinnati aktiivset ravi saava kontrollrühmaga topeltpimeuuringus (GS-US-174-0108), milles täiskasvanud patsiente raviti 48 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga (n = 45) või emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiiliga (n = 45) või entekaviiriga (n = 22).

Tenofoviirdisoproksiili rühmas katkestas 7% patsientidest ravi kõrvaltoime tõttu; 9% patsientidest suurenes kinnitatud andmeil 48. nädalaks seerumi kreatiniinitase ≥0,5 mg/dl või oli kinnitatud seerumi fosfaaditase < 2 mg/dl; tenofoviiri sisaldava raviskeemiga ühendatud rühmade ja entekaviiri rühma vahel statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Pärast 168 nädalat tekkis talumatus 16% (7/45) tenofoviirdisoproksiili ravirühma patsientidest, 4% (2/45) emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiili ravirühma patsientidest ja 14% (3/22) entekaviiri ravirühma patsientidest. 13% (6/45) tenofoviirdisoproksiili ravirühma patsientidest, 13% (6/45) emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiili ravirühma patsientidest ja 9% (2/22) entekaviiri ravirühma patsientidest leidis kinnitust seerumi kreatiniinitaseme tõus ≥0,5 mg/dl või seerumi fosfaaditase < 2 mg/dl.

168. nädalal oli dekompenseerunud maksahaigusega patsientidel suremusmäär tenofoviirdisoproksiili ravirühmas 13% (6/45), emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiili ravirühmas 11% (5/45) ja entekaviiri ravirühmas 14% (3/22). Hepatotsellulaarse kartsinoomi esinemismäär oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmas 18% (8/45), emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiili ravirühmas 7% (3/45) ja entekaviiri ravirühmas 9% (2/22).

Patsientidel, kellel oli CPT-skoori algväärtus kõrge, oli suurem tõsiste kõrvaltoimete tekkimise risk (vt lõik 4.4).

Lamivudiinresistentse kroonilise B-hepatiidiga patsiendid: randomiseeritud topeltpimedas uuringus (GS-US-174-0121), kus 280 lamivudiinresistentset patsienti raviti 240 nädala jooksul tenofoviirdisoproksiiliga (n = 141) või emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga (n = 139), tenofoviirdisoproksiilist tingitud uusi kõrvaltoimeid ei tuvastatud.

Alljärgnevalt on organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kõrvaltoimed, mille puhul on võimalik seos raviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100) või harv (≥1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 2. Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate tenofoviirdisoproksiiliga seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

Esinemissagedus Tenofoviirdisoproksiil

Ainevahetus- ja toitumishäired

1. See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Sellel ei loeta olevat selle haiguse puudumisel põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga.
2. See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis (n = 7319).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

HIV-1 ja B-hepatiit Neerukahjustus

Tenofoviir võib põhjustada neerukahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerutalitlust (vt lõigud 4.4 ja 4.8 „Ohutusprofiili kokkuvõte“). Tavaliselt laheneb või paraneb neerude proksimaalne tubulopaatia pärast ravi lõppu tenofoviirdisoproksiiliga. Mõnedel patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult vaatamata ravi lõpetamisele tenofoviirdisoproksiiliga. Neerukahjustuse riskiga patsientidel (patsiendid, kellel on algselt neerutalitlusega seotud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerutalitluse mittetäielikuks taastumiseks vaatamata ravi lõpetamisele tenofoviirdisoproksiiliga (vt lõik 4.4).

HIV-1

Koostoime didanosiiniga

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusevastase ravi ajal võib tõusta kehakaal ning suureneda vere lipiidide- ja glükoosisisaldus (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud retroviiruste vastast kombineeritud ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

B-hepatiit

Hepatiidi ägenemised ravi ajal

1. Varem nukleosiididega ravi mitte saanud patsientide uuringus tekkis raviaegne ALAT taseme tõus >10 korda üle normvahemiku ülempiiri ja >2 korda üle lähtetaseme 2,6% tenofoviirdisoproksiiliga ravitud patsientidest. ALAT tase tõusis mediaanselt 8 nädala möödumisel ravi algusest, kadus ravi jätkamisel ja oli enamikul juhtudel seotud viiruse hulga vähenemisega kuni ≥2 log10 koopiat/ml, mis tavaliselt tekkis enne või samal ajal ALAT taseme tõusuga. Ravi ajal on soovitatav perioodiliselt jälgida maksatalitlust (vt lõik 4.4).

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast HBV-vastase ravi lõpetamist tekkinud hepatiidi ägenemise kliinilised ja laboratoorsed tunnused (vt lõik 4.4).

Lapsed

HIV-1

Kõrvaltoimete hindamine põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS- US-104-0352), kus osales 184 HIV-1 infektsiooniga last ja noorukit vanuses 2 kuni < 18 aastat, keda raviti 48 nädalat tenofoviirdisoproksiili (n = 93) või platseebo/aktiivse võrdlusravimiga (n = 91) kombinatsioonis muude retroviirusvastaste toimeainetega (vt lõik 5.1). Täheldatud kõrvaltoimed lastel ja noorukitel, kes said ravi tenofoviirdisoproksiiliga, vastasid neile, mida täheldati tenofoviirdisoproksiili kliinilistes uuringutes täiskasvanutel (vt lõik 4.8 „Kõrvaltoimete koondtabel„ ja 5.1).

Lastel ja noorukitel on teatatud LMT vähenemisest. HIV-1 infektsiooniga noorukitel oli LMT Z- skoor, mis ilmnes tenofoviirdisoproksiili saanud uuritavatel, väiksem kui uuritavatel, kes said platseebot. HIV-1 infektsiooniga lastel oli LMT Z-skoor uuritavatel, kes läksid üle tenofoviirdisoproksiilile, väiksem kui uuritavatel, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldavat raviskeemi (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

1. Uuringus GS-US-104-0352 tenofoviirdisoproksiili saanud 89 lapsest (mediaanne tenofoviirdisoproksiili kasutusaeg 312 nädalat) katkestasid 4 patsienti uuringu kõrvaltoimete pärast, mis vastasid neerude proksimaalsele tubulopaatiale. Seitsmel patsiendil jäi hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) väärtus 70 ja 90 ml/min/1,73 m2 vahele. Nende hulgas esines kahel patsiendil kliiniliselt oluline hinnangulise GFR-i vähenemine, mis paranes pärast ravi lõpetamist tenofoviirdisoproksiiliga.

Krooniline B-hepatiit

Kõrvaltoimete hindamine põhineb ühel randomiseeritud uuringul (uuring GS-US-174-0115), kus osales 106 kroonilise B-hepatiidiga noorukit vanuses 12 kuni < 18 aastat, keda raviti 72 nädalat 245 mg tenofoviirdisoproksiili (n = 52) või platseeboga (n = 54). Tenofoviirdisoproksiiliga ravitud

noorukitel esinenud kõrvaltoimed ühtisid kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega tenofoviirdisoproksiiliga ravitud täiskasvanud patsientidel (vt lõigud 4.8 „Kõrvaltoimete koondtabel“ ja 5.1).

HBV-infektsiooniga noorukitel on täheldatud LMT vähenemist. LMT Z-skoor, mis ilmnes tenofoviirdisoproksiili saanud uuritavatel, oli väiksem kui uuritavatel, kes said platseebot (vt lõigud 4.4 ja 5.1)

Teised patsientide erirühmad

Eakad

Tenofoviirdisoproksiili ei ole uuritud patsientidel vanuses üle 65 aasta. Eakatel patsientidel on suurema tõenäosusega halvenenud neerutalitlus, mistõttu tuleb olla ettevaatlik eakate patsientide ravimisel tenofoviirdisoproksiiliga (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu tenofoviirdisoproksiiliga ravitavatel neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel on soovitatav jälgida neerutalitlust (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Tenofoviirdisoproksiili ei soovitata kasutada neerukahjustusega laste ja noorukite raviks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.3) ning vajadusel rakendada üldtoetavat ravi.

Ravi

Tenofoviiri saab eemaldada hemodialüüsi teel; tenofoviiri mediaanne hemodialüüsi kliirens on 134 ml/min. Ei ole teada, kas tenofoviiri saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; nukleosiidsed ja nukleotiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AF07.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Eelravim tenofoviirdisoproksiil imendub ja muudetakse aktiivseks toimeaineks tenofoviiriks, mis on nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiidi) analoog. Seejärel muudetakse tenofoviir raku ensüümide poolt obligaatseks ahelat katkestavaks aktiivseks metaboliidiks tenofoviirdifosfaadiks. Tenofoviirdifosfaadi intratsellulaarne poolväärtusaeg on 10 tundi aktiveeritud ja 50 tundi inaktiivsetes perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes . Tenofoviirdifosfaat inhibeerib HIV-1 pöördtranskriptaasi ja HBV polümeraasi, seondudes otseselt ja konkureerivalt loomuliku desoksüribonukleotiidsubstraadiga ning katkestades pärast DNA-ga liitumist DNA ahela. Tenofoviirdifosfaat on nõrk raku polümeraaside α, β ja γ inhibiitor. Kontsentratsioonides kuni 300 mikromooli/l ei ole in vitro uuringutes tenofoviir näidanud toimet ka mitokondriaalse DNA sünteesile või piimhappe produktsioonile.

Andmed HIV kohta

1. HIV-vastane toime in vitro: metsikut tüüpi laboratoorse tüve HIV-1IIIB 50% inhibeerimiseks (EC) vajalik tenofoviiri kontsentratsioon on 1...6 mikromooli/l lümfoidrakuliinides ja 1,1 mikromooli/l primaarsete HIV- 1 alatüüp B isolaatide vastu perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes. Tenofoviir on aktiivne ka HIV-1 alatüüpide A, C, D, E, F, G ja O vastu ning HIVBaL vastu primaarsetes monotsüütides/makrofaagides. Tenofoviiril on in vitro aktiivsus HIV-2 vastu
2. (EC50 = 4,9 mikromooli/l MT-4 rakkudes).

Resistentsus: in vitro ja mõningatel patsientidel (vt „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“) on eristatud HIV-1 tüvesid, millel on vähenenud tundlikkus tenofoviiri suhtes ja millel on pöördtranskriptaasi K65R mutatsioon. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kelle viiruse tüved sisaldavad K65R mutatsiooni (vt lõik 4.4). Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse tenofoviiri suhtes.

Kliinilistes uuringutes hinnati varem ravitud patsientidel tenofoviirdisoproksiili 245 mg HIV-vastast toimet HIV-1 tüvede vastu, mis olid resistentsed nukleosiidi inhibiitorite suhtes. Tulemused näitavad, et patsientidel, kelle HIV sisaldas 3 või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, tekkis väiksem ravivastus ravile 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tenofoviirdisoproksiili mõju eelnevalt ravitud ja eelnevalt ravimata HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel on näidatud vastavalt 48-nädalase ja 144-nädalase kestusega uuringutes.

1. Uuringus GS-99-907 said 550 eelnevalt ravitud täiskasvanud patsienti platseebot või 245 mg tenofoviirdisoproksiili 24 nädala vältel. Keskmine CD4 rakkude arvu algväärtus oli 427 rakku/mm, keskmine plasma HIV-1 RNA taseme algväärtus oli 3,4 log10 koopiat/ml (78% patsientidest oli viiruse hulk <5000 koopiat/ml) ja eelneva HIV-vastase ravi keskmine kestus oli 5,4 aastat. 253 patsiendi HIV isolaatide algväärtuse genotüübianalüüsist ilmnes, et 94% patsientidest olid nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega seotud HIV-1 resistentsusmutatsioonid, 58% olid proteaasi inhibiitoritega seotud mutatsioonid ja 48% mittenukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitoritega seotud mutatsioonid.
2. ndal nädalal oli aeg-kaalutud keskmine muutus algväärtusest log10 plasma HIV-1 RNA tasemete osas (DAVG24) vastavalt -0,03 log10 koopiat/ml platseebot saanutel ja -0,61 log10 koopiat/ml 245 mg tenofoviirdisoproksiili saanutel (p<0,0001). Statistiliselt olulist erinevust 245 mg tenofoviirdisoproksiili kasuks täheldati aeg-kaalutud keskmise CD4 rakkude arvu muutuse osas algväärtusest 24ndal nädalal (DAVG24) (+13 rakku/mm3 245 mg tenofoviirdisoproksiili puhul versus –11 rakku/mm3 platseebo korral, p-väärtus = 0,0008). Tenofoviirdisoproksiili viirusvastane toime püsis 48 nädala vältel (DAVG48 oli -0,57 log10 koopiat/ml; patsientide osakaal, kelle HIV-1 RNA tase oli alla 400 või 50 koopiat/ml vastavalt 41% ja 18%). Kaheksal (2%) patsiendil, kes said ravi 245 mg tenofoviirdisoproksiiligatekkis K65R mutatsioon esimese 48 nädala jooksul.
3. nädalat kestnud aktiivset ravi saava kontrollrühmaga topeltpime uuring GS-99-903 hindas 245 mg tenofoviirdisoproksiili efektiivsust ja ohutust võrdluses stavudiiniga, kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidel, kes ei olnud eelnevalt retroviiruste vastast ravi saanud. Keskmine CD4 rakkude arvu algväärtus oli 279 rakku/mm, keskmine plasma HIV-1 RNA algtase oli 4,91 log10 koopiat/ml, 19% patsientidest oli sümptomaatiline HIV-infektsioon ja 18% AIDS. Patsiendid jaotati gruppidesse HIV-1 RNA ja CD4 rakkude arvu algväärtuse järgi. 43% patsientidest oli esialgne viiruse hulk >100000 koopiat/ml ja 39% oli CD4 rakkude arv <200 rakku/ml.

Ravikavatsuse alusel tehtud (puuduvad andmed ja vahetus retroviirusvastases ravis loeti nurjumiseks) analüüsi põhjal oli 245 mg tenofoviirdisoproksiili grupis ravi 48. nädalal patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase oli alla 400 koopia/ml ja alla 50 koopia/ml, vastavalt 80% ja 76%, võrreldes 84% ja 80% stavudiinigrupis. 144. nädalal oli 245 mg tenofoviirdisoproksiili grupis patsientide osakaal,

kellel HIV-1 RNA tase oli alla 400 koopia/ml ja alla 50 koopia/ml, vastavalt 71% ja 68%, võrreldes 64% ja 63% stavudiinigrupis.

1. Ravi 48. nädalal oli HIV-1 RNA ja CD4 rakkude arvu keskmine muutus algväärtusest sarnane mõlemas ravigrupis (-3,09 ja -3,09 log10 koopiat/ml; +169 ja 167 rakku/mm3 vastavalt 245 mg tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini grupis). Ravi 144. nädalal jäi keskmine muutus algväärtusest samaks mõlemas ravigrupis (-3,07 ja -3,03 log10 koopiat/ml; +263 ja +283 rakku/mm3 vastavalt 245 mg tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini grupis). Ravivastust 245 mg tenofoviirdisoproksiilile täheldati olenemata HIV-1 RNA ja CD4 rakkude arvu algväärtusest.

K65R mutatsiooni esines veidi suuremal protsendil patsientidest tenofoviirdisoproksiili grupis kui aktiivse kontrolli grupis (2,7% ja 0,7%). Efavirens- või lamivudiinresistentsus kas eelnes või langes kokku K65R mutatsiooni tekkega kõigil juhtudel. 245 mg tenofoviirdisoproksiili grupis oli kaheksal patsiendil HIV, millel avaldus K65R, seitsmel patsiendil oli see ravi esimese 48 nädala jooksul ja ühel 96. nädalal. Kuni 144 nädalani ei täheldatud enam K65R tekkimist. Tenofoviirdisoproksiili grupis tekkis ühel patsiendil viiruses K70E asendus. Genotüübi- või fenotüübianalüüsist ei ilmnenud muid resistentsuse tekkemehhanisme tenofoviiri suhtes.

Andmed HBV kohta

1. HBV-vastane toime in vitro: tenofoviiri viirusvastast toimet in vitro HBV vastu hinnati HepG2 2.2.15 rakuliinis. Tenofoviiri EC50 väärtused olid vahemikus 0,14…1,5 mikromooli/l ja CC50 väärtused (50% tsütotoksiline kontsentratsioon) >100 mikromooli/l.

Resistentsus: tenofoviirdisoproksiili resistentsusega seotud HBV mutatsioone ei ole avastatud (vt „Kliiniline efektiivsus ja ohutus“). Rakupõhistel määramistel ilmnes HBV tüvedel, mis sisaldasid lamivudiini ja telbivudiini suhtes resistentseid rtV173L, rtL180M ja rtM2041/V mutatsioone, 0,7…3,4-kordne tundlikkus tenofoviiri suhtes, võrreldes metsikut tüüpi viirusega. HBV tüvedel, mis sisaldasid entekaviiri suhtes resistentseid rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ja rtM250V mutatsioone, ilmnes 0,6…6,9-kordne tundlikkus tenofoviiri suhtes, võrreldes metsikut tüüpi viirusega. HBV tüvedel, mis sisaldasid adefoviiri suhtes resistentseid rtA181V ja rtN236T mutatsioone, ilmnes 2,9…10-kordne tundlikkus tenofoviiri suhtes, võrreldes metsikut tüüpi viirusega. Mutatsiooni rtA181T sisaldavatel viirustel püsis tundlikkus tenofoviiri suhtes -väärtustega,EC mis olid metsikut tüüpi viirusega võrreldes 1,5-kordsed.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Tenofoviirdisoproksiili efektiivsus kompenseeritud ja dekompenseerunud haiguse korral on tõestust leidnud viroloogiliste, biokeemiliste ja seroloogiliste ravivastuste põhjal, mis saadi HBeAg-positiivse ja HBeAg-negatiivse kroonilise B-hepatiidiga täiskasvanutel. Ravitud patsientide hulka kuulusid varem ravimata, varem lamivudiini kasutanud, varem adefoviirdipivoksiili kasutanud ja ravi algul lamivudiini ja/või adefoviirdipivoksiili suhtes resistentsusmutatsioone omanud patsiendid. Ravi efektiivsust on tõestatud ka kompenseeritud patsientide histoloogiliste ravivastuste põhjal.

Kogemused kompenseeritud maksahaigusega patsientidega 48. nädalal (uuringud GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103)

Allpool, tabelis 3, on esitatud kahe randomiseeritud 3. faasi topeltpimeuuringu tulemused 48-nädalase ravi kohta, milles võrreldi kompenseeritud maksahaigusega täiskasvanud patsientide ravi tenofoviirdisoproksiili või adefoviirdipivoksiiliga. Uuring GS-US-174-0103 viidi läbi 266 (randomiseeritud ja ravitud) HBeAg-positiivse patsiendiga ja uuring GS-US-174-0102 viidi läbi 375 (randomiseeritud ja ravitud) HBeAg-negatiivse ja HBeAb-positiivse patsiendiga.

Mõlemas uuringus oli tenofoviirdisoproksiiladefoviirdipivoksiilist oluliselt parem efektiivsuse esmase tulemusnäitaja täieliku ravivastuse osas (määratletud HBV DNA-tasemena <400 koopiat/ml ja Knodelli nekrootilis-põletikulise skoori paranemisena vähemalt 2 punkti võrra ilma Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta). Ravi korral 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga oli ka HBV DNA taseme <400 koopiat/ml saavutanud patsientide osakaal oluliselt suurem, võrreldes 10 mg adefoviirdipivoksiilraviga. Mõlema raviga saadi 48. nädalaks histoloogilise ravivastuse (määratletud

Knodelli nekrootilis-põletikulise skoori paranemisena vähemalt 2 punkti võrra ilma Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta) osas sarnased tulemused (vt allpool tabelit 3).

Uuringus GS-US-174-0103 oli patsientide osakaal, kellel normaliseerus ALT tase ja saavutati HBsAg kadumine 48. nädalaks, tenofoviirdisoproksiili rühmas oluliselt suurem kui adefoviirdipivoksiili rühmas (vt allpool tabelit 3).

Tabel 3. Efektiivsuse parameetrid kompenseeritud HBeAg-negatiivsetel ja HBeAg-positiivsetel patsientidel 48. nädalal

• * pväärtus adefoviirdipivoksiiliga võrreldes < 0,05.

a Täielikku ravivastust määratletakse HBV DNA tasemena < 400 koopiat/ml ja Knodelli nekrootilis- põletikulise skoori paranemisena vähemalt 2 punkti võrra Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta.

b Knodelli nekrootilis-põletikulise skoori paranemine vähemalt 2 punkti võrra Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta.

c Mediaanne HBV DNA vähenemine algväärtusega võrreldes näitab ainult HBV DNA algväärtuse ja määramise avastamispiiri vahet.

d ALAT taseme normaliseerumise analüüsimiseks kasutatud populatsiooni kuulusid ainult patsiendid, kelle ALAT taseme algväärtus oli üle normaalse taseme ülempiiri.

n/a = ei ole kohaldatav.

Tenofoviirdisoproksiili kasutamisega seostati avastamispiirist madalama HBV DNA tasemega (<169 koopiat/ml [<29 RÜ/ml] patsientide oluliselt suuremat osakaalu; see on Roche Cobas Taqman HBV

määramisel kasutatav kvantifitseerimispiir), võrreldes vastavalt adefoviirdipivoksiili kasutamisega (uuringus GS-US-174-0102 – 91%, 56% ja uuringus GS-US-174-0103 – 69%, 9%).

Ravivastus tenofoviirdisoproksiilile oli uuringute GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 ühildamisel nukleosiididega varem ravitud (n = 51) ja nukleosiididega varem ravimata (n = 375) patsientidel ja algväärtustena normaalse ALT tasemega (n = 21) ja ebanormaalse ALAT tasemega (n = 405) patsientidel võrreldav. 49 varem nukleosiididega ravitud 51 patsiendist oli kasutanud varem lamivudiini. Täielik ravivastus tekkis 73% varem nukleosiididega ravitud ja 69% varem nukleosiididega ravimata patsientidest; 90%-l varem nukleosiididega ravitud ja 88% varem nukleosiididega ravimata patsientidest saavutati HBV DNA supressioon <400 koopiat/ml. Kõikidel patsientidel, kellel oli normaalne ALAT taseme algväärtus, ja 88% patsientidest, kellel oli ALAT taseme algväärtus ebanormaalne, saavutati HBV DNA supressioon <400 koopiat/ml.

Kogemus pärast 48 nädalat uuringutes GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103

Uuringutes GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 läksid patsiendid pärast 48-nädalast topeltpimedat uuringut (245 mg tenofoviirdisoproksiiliga või 10 mg adefoviirdipivoksiiliga) ravi katkestamata üle tenofoviirdisoproksiiliga ravi avatud uuringusse. Uuringutes GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 jätkas uuringut 384. nädalani vastavalt 77% ja 61% patsientidest. 96., 144., 192., 240., 288. ja 384. nädalal säilitati viiruse supressioon ning biokeemilised ja seroloogilised ravivastused jätkuva tenofoviirdisoproksiili raviga (vt allpool tabeleid 4 ja 5).

Tabel 4. Efektiivsuse parameetrid kompenseeritud HBeAg-negatiivsetel patsientidel avatud uuringu ravi 96., 144., 192., 240., 288. ja 384. nädalal

HBsAg kadumine/ serokonversioo n

a Põhineb pikaajalise hindamise (Long Term Evaluation = LTE) algoritmil (LTE analüüsil) - nimetajasse on kaasatud nii need patsiendid, kes katkestasid ravi mis tahes ajal enne 384. nädalat

seoses protokollis määratletud tulemusnäitajaga, kui ka need patsiendid, kes tegid ravi läbi 384. nädalani.

b 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 48 nädalat kestnud avatud uuring.

c 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 48 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

d ALAT taseme normaliseerumise analüüsimiseks kasutatud populatsiooni kuulusid ainult patsiendid, kelle ALAT taseme algväärtus oli üle normaalse taseme ülempiiri.

e 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 96 nädalat kestnud avatud uuring.

f 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 96 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

g 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 144 nädalat kestnud avatud uuring.

h 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 144 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

i 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 192 nädalat kestnud avatud uuring.

j 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 192 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

k Selle rühma üks patsientidest tunnistati esimest korda HBsAg-negatiivseks 240. nädala visiidil ja ta jätkas uuringus osalemist andmete sulgemise ajal. Siiski, uuritava HBsAg kadumist kinnitati lõplikult järgmisel visiidil.

l 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 240 nädalat kestnud avatud uuring.

m 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 240 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

n Esitatud on kumulatiivsed protsentuaalsed näitajad Kaplan Meier analüüsi (v.a andmed, mis koguti pärast emtritsitabiini lisamist tenofoviirdisoproksiilile avatud uuringus) (KM-TDF) põhjal.

o 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 336 nädalat kestnud avatud uuring.

p 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 336 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

n/a = ei ole kohaldatav.

Tabel 5. Efektiivsuse parameetrid kompenseeritud HBeAg-positiivsetel patsientidel avatud uuringu ravi 96., 144., 192., 240. 288. ja 384. nädalal

a Põhineb pikaajalise hindamise (Long Term Evaluation = LTE) algoritmil (LTE analüüsil) - nimetajasse on kaasatud nii need patsiendid, kes katkestasid ravi mis tahes ajal enne 384. nädalat seoses protokollis määratletud tulemusnäitajaga, kui ka need patsiendid, kes tegid ravi läbi 384. nädalani.

b 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 48 nädalat kestnud avatud uuring.

c 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 48 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

d ALAT taseme normaliseerumise analüüsimiseks kasutatud populatsiooni kuulusid ainult patsiendid, kelle ALAT taseme algväärtus oli üle normaalse taseme ülempiiri.

e 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 96 nädalat kestnud avatud uuring.

f 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 96 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

g Esitatud on kumulatiivsed protsentuaalsed näitajad Kaplan Meier analüüsi (sh andmed, mis koguti pärast emtritsitabiini lisamist tenofoviirdisoproksiilile avatud uuringus) (KM-ITT) põhjal.

h 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 144 nädalat kestnud avatud uuring.

i 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 144 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

j 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 192 nädalat kestnud avatud uuring.

k 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 192 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

l Esitatud on kumulatiivsed protsentuaalsed näitajad Kaplan Meier analüüsi (v.a andmed, mis koguti pärast emtritsitabiini lisamist tenofoviirdisoproksiilile avatud uuringus) (KM-TDF) põhjal.

m 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 240 nädalat kestnud avatud uuring.

n 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 240 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga.

o 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes 336 nädalat kestnud avatud uuring.

p 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes 336 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

Algväärtuse ja 240. nädala maksa biopsia kõrvutatud andmed olid 240. nädalal saadaval 331 patsiendil uuringutes GS-US-174-0102 ja GS-US-174-0103 jätkuvalt osalenud 489 patsiendist (vt allolevat tabelit 6). 95% (225/237) ravieelse tsirroosita patsientidest ja 99% (93/94) ravieelse tsirroosiga patsientidest jäi seisund kas muutumatuks või toimus fibroosi paranemine (Ishaki fibroosiskoor). 94-st ravieelse tsirroosiga (Ishaki fibroosiskoor 5...6) patsiendist 26% (24) ei toimunud Ishaki fibroosiskooris muutusi ja 72% (68) regresseerus tsirroos 240. nädalaks vähemalt 2-punktise langusega Ishaki fibroosiskooris.

Tabel 6. Histoloogiline ravivastus (%) kompenseeritud HBeAg-negatiivsetel ja HBeAg- positiivsetel patsientidel 240. nädalal võrreldes algväärtusega

a Histoloogia analüüsiks kasutatud populatsiooni kuulusid ainult 240. nädalal saadaolevate maksa biopsia andmetega (puuduv = välja jäetud) patsiendid. Emtritsitabiini lisamisele järgnenud ravivastus jäeti välja (kokku 17 osalejat mõlemast uuringust).

b Knodelli nekrootilis-põletikulise skoori paranemine vähemalt 2 punkti võrra Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta.

c 48 nädalat kestnud topeltpime uuring tenofoviirdisoproksiiliga, millele järgnes kuni 192 nädalat kestnud avatud uuring.

d 48 nädalat kestnud topeltpime uuring adefoviirdipivoksiiliga, millele järgnes kuni 192 nädalat kestnud avatud uuring tenofoviirdisoproksiiliga.

Kogemused samaaegse HIV-infektsiooniga, varem lamivudiini kasutanud patsientidega

1. Randomiseeritud 48-nädalases kontrollrühmaga topeltpimeuuringus 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga ravitud täiskasvanud patsientidel, kellel oli samaaegselt HIV-1 ja krooniline B-hepatiidi infektsioon ning keda oli varem ravitud lamivudiiniga (uuring ACTG 5127), olid tenofoviiri ravirühma randomiseeritud patsientidel seerumi HBV DNA keskmised algväärtused 9,45 log10 koopiat/ml (n = 27). Ravi tulemusel 245 mg tenofoviirdisoproksiiliga muutus seerumi HBV DNA tase patsientidel, kelle kohta olid olemas 48-nädalase ravi andmed, algväärtusega võrreldes keskmiselt - 5,74 log10 koopiat/ml (n = 18). Peale selle oli 61% patsientidest 48. nädalaks ALAT tase normaalne.

Kogemused viiruse püsiva replikatsiooniga patsientidega (uuring GS-US-174-0106)

245 mg tenofoviirdisoproksiili või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ja 200 mg emtritsitabiini kasutamise ohutust ja efektiivsust hinnati randomiseeritud topeltpimeuuringus (uuring GS-US-174-0106) HBeAg- positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel täiskasvanud patsientidel, kelle vireemia püsis (HBV DNA ≥1000 koopiat/ml) ravi ajal 10 mg adefoviirdipivoksiiliga rohkem kui 24 nädalat. Algväärtuste fikseerimise ajal oli eelnevalt lamivudiiniga ravitud 57% patsientidest, kes randomiseeriti tenofoviirdisoproksiili ravirühma, ning 60% patsientidest, kes randomiseeriti emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravirühma. 24. nädalaks oli üldiselt tenofoviirdisoproksiili sisaldava raviskeemi tulemusena 66% (35/53) patsientidest HBV DNA <400 koopiat/ml (<69 RÜ/ml), võrreldes 69% (36/52) patsientidest, keda raviti emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga (p = 0,672). Peale selle oli 55% (29/53) patsientidest, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga, avastamispiirist madalam HBV DNA tase (<169 koopiat/ml [<29 RÜ/ml]; see on Roche Cobas TaqMan HBV määramisel kasutatav kvantifitseerimispiir) võrreldes 60% (31/52) patsientidega, keda raviti emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga (p = 0,504). Ravirühmade vaheline võrdlus pärast 24. nädalat oli raskendatud, sest uuringu läbiviijatel oli võimalik ravi intensiivistada ning kasutada avatud uuringut emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga. Pikaajalised uuringud emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonravi kasu ja ohu hindamiseks ainult HBV-nakkusega patsientidel jätkuvad.

Kogemused dekompenseerunud maksahaigusega patsientidega 48. nädalal (uuring GS-US-174-0108)

Uuring GS-US-174-0108 on randomiseeritud topeltpime uuring aktiivset ravi saava kontrollrühmaga, milles hinnatakse tenofoviirdisoproksiili (n = 45), emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiili (n = 45) ja entekaviiri (n = 22) ohutust ja efektiivsust dekompenseerunud maksahaigusega patsientidel.

1. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli patsientide keskmine CPT-skoor 7,2, keskmine HBV DNA 5,8 log10 koopiat/ml ja keskmine seerumi ALAT algväärtus 61 Ü/l. 42% (19/45) patsientidest oli varem ravitud lamivudiiniga vähemalt 6 kuud, 20% (9/45) patsientidest oli varem ravitud adefoviirdipivoksiiliga ja 9 patsiendil 45-st (20%) olid ravi algul lamivudiini ja/või adefoviirdipivoksiili resistentsusmutatsioonid. Ohutuse esmased kaastulemusnäitajad olid katkestamine kõrvaltoime tõttu ja kinnitust leidnud seerumi kreatiniinitaseme tõus ≥0,5 mg/dl või kinnitust leidnud seerumi fosfaaditase < 2 mg/dl.

Patsientidel CPT-skooridega ≤9 saavutati 74%-l (29/39) tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 94%-l (33/35) emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravirühmas pärast 48-nädalast ravi HBV DNA < 400 koopiat/ml.

Sellest uuringust tuletatud andmed on üldiselt liiga piiratud, et teha kindlaid järeldusi emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili koos kasutamise võrdlemiseks ainult tenofoviirdisoproksiili kasutamisega (vt allpool tabel 7).

Tabel 7: Dekompenseerunud patsientide ohutuse ja efektiivsuse parameetrid 48. nädalal

a Tenofoviiri sisaldavate raviskeemide ühendatud rühmade entekaviiri rühmaga võrdluse p-väärtus = 0,622,

b Tenofoviiri sisaldavate raviskeemide ühendatud rühmade entekaviiri rühmaga võrdluse p-väärtus = 1,000.

Kogemus pärast 48 nädalat uuringus GS-US-174-0108

Mittelõpetajate/katkestajate = nurjumise analüüsi põhjal saavutas 50% (21/42) tenofoviirdisoproksiiliga ravitud uuritavatest, 76% (28/37) emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ravitud uuritavatest ja 52% (11/21) entekaviiriga ravitud uuritavatest 168. nädalal HBV DNA <400 koopiat/ml.

Kogemused lamivudiinresistentsete HBV-ga patsientidega 240. nädalal (uuring GS-US-174-0121)

1. Tenofoviirdisoproksiil 245 mg efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseeritud topeltpimedas uuringus (GS-US-174-0121) HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel (n = 280) kompenseeritud maksahaigusega, vireemiaga (HBV DNA ≥1000 RÜ/ml) ja genotüübiliselt tõendatud lamivudiinresistentsusega (rtM204I/V +/- rtL180M) patsientidel. Ainult viiel patsiendil esines ravieelselt adefoviiriga seonduvaid resistentsusmutatsioone. Tenofoviirdisoproksiili ravirühma ja emtritsitabiini pluss tenofoviirdisoproksiili ravirühma randomiseeriti vastavalt 141 ja 139 täiskasvanud patsienti. Ravieelsed demograafilised tunnused olid mõlemas ravirühmas sarnased: enne ravi algust oli 52,5% patsientidest HBeAg-negatiivsed, 47,5% HBeAg-positiivsed, keskmine HBV DNA väärtus oli 6,5 log10 koopiat/ml ja keskmine ALAT 79 Ü/l.

Pärast 240 ravinädalat oli 117/141 (83%) tenofoviirdisoproksiili ravirühma randomiseeritud patsiendist HBV DNA <400 koopiat/ml ja 51/79 (65%) patsiendist normaliseerus ALAT tase. Pärast 240 nädalat kestnud ravi emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga oli 115/139 (83%) patsiendist HBV DNA <400 koopiat/ml ja 59/83 (71%) patsiendist normaliseerus ALAT tase. HBeAg- positiivsetest tenofoviirdisoproksiili ravirühma randomiseeritud patsientidest oli 16/65 (25%) patsiendist HBeAg kadumine ja 8/65 (12%) patsiendist tekkis 240. nädalaks anti-HBe serokonversioon. HBeAg-positiivsetest emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravirühma randomiseeritud patsientidest oli 13/68 (19%) patsiendist HBeAg kadumine ja 7/68 (10%) patsiendist tekkis 240. nädalaks anti-HBe serokonversioon. Kahel tenofoviirdisoproksiili ravirühma randomiseeritud patsiendil oli 240. nädalaks HBsAg kadumine, kuid mitte anti-HBs serokonversioon. Viiel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ravirühma randomiseeritud patsiendil oli HBsAg kadumine, 2 patsiendil neist 5-st oli anti-HBs serokonversioon.

Kliiniline resistentsus

426 HBeAg-negatiivset (GS-US-174-0102, n = 250) ja HBeAg-positiivset (GS-US-174-0103, n = 176) patsienti, kes randomiseeriti algselt topeltpimeda uuringu tenofoviirdisoproksiili ravirühma ja viidi seejärel üle avatud uuringu tenofoviirdisoproksiili ravirühma, hinnati HBV polümeraasi genotüübiliste muutuste suhtes võrreldes algväärtusega. Genotüübihinnangud kõigil patsientidel, kellel oli tenofoviirdisoproksiili monoteraapial HBV DNA >400 koopiat/ml nädalal 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) ja 384 (n = 2), näitasid, et mutatsioone seoses resistentsusega tenofoviirdisoproksiili suhtes ei esinenud.

215 HBeAg-negatiivset (GS-US-174-0102, n = 125) ja HBeAg-positiivset (GS-US-174-0103, n = 90) patsienti, kes randomiseeriti algselt topeltpimeda uuringu adefoviirdipivoksiili ravirühma ja viidi seejärel üle avatud uuringu tenofoviirdisoproksiili ravirühma, hinnati HBV polümeraasi genotüübiliste muutuste suhtes võrreldes algväärtusega. Genotüübihinnangud kõigil patsientidel, kellel oli tenofoviirdisoproksiili monoteraapial HBV DNA >400 koopiat/ml nädalal 48 (n = 16), 96 (n

= 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) ja 384 (n = 2), näitasid, et mutatsioone seoses resistentsusega tenofoviirdisoproksiili suhtes ei tekkinud.

Uuringus GS-US-174-0108 raviti 45 patsienti (sealhulgas 9 patsienti, kellel olid ravi algul lamivudiini ja/või adefoviirdipivoksiili resistentsusmutatsioonid) tenofoviirdisoproksiiliga kuni 168 nädalat. Paariti võetud genotüübiandmed algväärtuste võrdlemiseks HBV isolaatidega ravi ajal saadi 6/8 patsiendilt, kellel oli HBV DNA >400 koopiat/ml 48. nädalal. Neis isolaatides ei leitud aminohapete asendusi, mis olid seotud resistentsusega tenofoviirdisoproksiili suhtes. Pärast 48. nädalat teostati 5 tenofoviirdisoproksiili ravirühma kuulunud uuritaval genotüübi analüüs. Ühelgi uuritaval ei leitud tenofoviirdisoproksiili resistentsusega seotud aminohapete asendusi.

Uuringus GS-US-174-0121 said 141 ravieelsete lamivudiinresistentsete asendustega patsienti tenofoviirdisoproksiili kuni 240 nädalat. Kumulatiivselt oli 4 patsiendil vireemia episood (HBV DNA > 400 koopiat/ml) viimases tenofoviirdisoproksiili ajapunktis. Neist 4-st saadi algväärtuste ja HBV isolaatide ravimise võrdlemisel DNA-järjestuse andmed 2 patsiendilt. Neis isolaatides ei leitud aminohapete asendusi, mis olid seotud resistentsusega tenofoviirdisoproksiili suhtes.

Uuringus lastega (GS-US-174-0115) raviti algselt 52 patsienti (sealhulgas 6 patsienti, kellel olid ravi algul lamivudiini resistentsusmutatsioonid) pimeuuringus tenofoviirdisoproksiiliga kuni 72 nädalat ja 51/52 viidi seejärel üle avatud uuringu tenofoviirdisoproksiili ravirühma. Genotüüp määrati kõigil patsientidel, kellel oli HBV DNA >400 koopiat/ml 48. nädalal (n = 6), 72. nädalal (n = 5), 96. nädalal (n=4), 144. nädalal (n=2), 192. nädalal (n=3). Viiekümne neljal patsiendil (sh 2 patsienti, kellel oli ravi algul lamivudiini resistentsusmutatsioonid) said algselt pimeuuringus 72 nädalat platseeboravi ja 52/54 patsienti jätkasid tenofoviirdisoproksiiliga. Genotüüp määrati kõigil selle rühma patsientidel, kellel oli HBV DNA >400 koopiat/ml 96. nädalal (n=17), 144. nädalal (n=7) ja 192. nädalal (n=8). Neis isolaatides ei leitud aminohapete asendusi, mis olid seotud resistentsusega tenofoviirdisoproksiili suhtes.

Lapsed

HIV-1: Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV-1 infektsiooniga eelnevalt ravitud patsienti vanuses 12 kuni <18 aastat 48 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga (n = 45) või platseeboga (n = 42) kombinatsioonis optimeeritud baasravi skeemiga. Uuringu piirangute tõttu ei ületanud tenofoviirdisoproksiili efektiivsus 24. nädalal mõõdetud plasma HIV-1 RNA tasemete põhjal platseebot. Siiski eeldatakse efektiivsust noorukite populatsioonis, tuginedes täiskasvanute andmete ekstrapoleerimisele ning võrdlevatele farmakokineetilistele andmetele (vt lõik 5.2).

Patsientidel, kes said ravi tenofoviirdisoproksiiliga või platseeboga, oli lülisamba nimmeosa LMT keskmine Z-skoor algväärtusega -1,004 ja -0,809, kogu keha LMT keskmine Z-skoor -0,866 ja -0,584. Keskmised muutused 48. nädalal (topeltpimeuuringu lõpp) olid tenofoviirdisoproksiili ja platseebo gruppides vastavalt -0,215 ja -0,165 lülisamba nimmeosa LMT keskmises Z-skooris ning -0,254 ja - 0,179 kogu keha LMT keskmises Z-skooris. Keskmine LMT skoori tõus oli tenofoviirdisoproksiili grupis madalam kui platseebo grupis. 48. nädalaks täheldati kuuel tenofoviirdisoproksiili grupi noorukil ja ühel platseebo grupi noorukil märkimisväärset LMT langust (määratletud kui >4% vähenemine). 28 patsiendil, keda raviti 96 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga, langesid LMT Z-skoorid vastavalt -0,341 lülisamba nimmeosas ja -0,458 kogu kehas.

Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti stavudiini või zidovudiini sisaldavate raviskeemide suhtes stabiilse viroloogilise supressiooniga 97 eelnevalt ravitud patsienti vanuses 2 kuni <12 aastat kas stavudiini või zidovudiini asendamisele tenofoviirdisoproksiiliga (n = 48) või algse raviskeemiga jätkamisele (n = 49) 48 nädalaks. 48. nädalal oli 83% tenofoviirdisoproksiili ravirühma patsiendil ja 92% stavudiini või zidovudiini ravirühma patsiendil HIV-1 RNA sisaldus <400 koopiat/ml. Nende patsientide osakaalu erinevust, kellel säilis 48. nädalal sisaldus <400 koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Pärast puuduvate andmete välja jätmist oli 91% tenofoviirdisoproksiili ravirühma patsiendil ja 94% stavudiini või zidovudiini ravirühma patsiendil HIV-1 RNA sisaldus 48. nädalal <400 koopiat/ml.

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Patsientidel, kes said ravi tenofoviirdisoproksiiliga või stavudiini või zidovudiiniga, oli lülisamba nimmeosa LMT keskmine Z-skoor algväärtusena vastavalt -1,034 ja -0,498 ning kogu keha LMT keskmine Z-skoor -0,471 ja -0,386. Keskmised muutused 48. nädalal (randomiseerimisfaasi lõpp) olid tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini gruppides vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0,184 ja -0,027 kogu keha LMT Z-skooris. Keskmine lülisamba nimmeosa luumassi suurenemine oli 48. nädalal tenofoviirdisoproksiili grupis sama nagu stavudiini või zidovudiini grupis. Kogu keha luumassi suurenemine oli tenofoviirdisoproksiili grupis väiksem kui stavudiini või zidovudiini grupis. 48. nädalal täheldati ühel tenofoviirdisoproksiili grupi uuritaval ja mitte ühelgi stavudiini või zidovudiini grupi uuritaval märkimisväärset (>4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemist. 64 patsiendil, keda raviti 96 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga, langesid LMT Z-skoorid vastavalt -0,012 lülisamba nimmeosas ja -0,338 kogu kehas. LMT Z-skoore ei kohandatud pikkuse ja kaalu suhtes.

Uuringus GS-US-104-0352 katkestas ravi tenofoviirdisoproksiiliga ravitud 89 lapsest 4 last kõrvaltoimete tõttu, mis vastasid neerude proksimaalsele tubulopaatiale (tenofoviirdisoproksiili kasutusaja mediaan oli 104 nädalat).

Krooniline B-hepatiit: uuringus GS-US-174-0115 raviti 106 HbeAg-negatiivset ja HbeAg-positiivset kroonilise HBV infektsiooniga [HBV DNA ≥105 koopiat/ml, kõrgenenud seerumi ALAT (≥2 x normaalse taseme ülempiiri) või seerumi ALAT taseme kõrgenemine viimase 24 kuu jooksul haigusloos] patsienti vanuses 12 kuni <18 aastat tenofoviirdisoproksiili 245 mg (n = 52) või platseeboga (n = 54) 72 nädala jooksul. Patsiendid pidid olema varem tenofoviirdisoproksiiliga ravimata, kuid neid võis olla eelnevalt ravitud interferoonipõhiste raviskeemidega (>6 kuud enne skriinimist) või mis tahes muu tenofoviirdisoproksiili mittesisaldava suukaudse HVB-vastase nukleosiid-/nukleotiidraviga (>16 nädalat enne skriinimist). 72. nädalaks oli kokku 88% (46/52) tenofoviirdisoproksiili ravirühma patsientidest ja 0% (0/54) platseeborühma patsientidest HBV DNA <400 koopiat/ml. 74% (26/35) tenofoviirdisoproksiili ravirühma patsientidest saavutas 72. nädalaks normaliseerunud ALAT taseme, võrreldes 31%-ga (13/42) platseeborühmas. Ravivastus tenofoviirdisoproksiilile oli nukleosiid/nukleotiidravi varem mittesaanud patsientidel (n = 20) ja nukleosiid/nukleotiidravi varem saanud patsientidel (n = 32), sh lamivudiini resistentsusega patsientidel (n=6), sarnane. 95% nukleosiid/nukleotiidravi varem mittesaanud patsientidest, 84% nukleosiid/nukleotiidravi varem saanud patsientidest ja 83% lamivudiini resistentsusega patsientidest saavutasid 72. nädalaks HBV DNA <400 koopiat/ml. 31 patsienti 32-st, kes olid varem saanud nukleosiid/nukleotiidravi, oli eelnevalt ravitud lamivudiiniga. 72. nädalaks oli 96% (27/28) tenofoviirdisoproksiili rühma immuunaktiivsetest (HBV DNA ≥105 koopiat/ml, seerumi ALAT >1,5 x normaalse taseme ülempiirist) patsientidest ja 0% (0/32) platseeborühma patsientidest saavutanud HVB DNA <400 koopiat/ml. 75% (21/28) immuunaktiivsetest tenofoviirdisoproksiili rühma patsientidest normaliseerus ALAT tase 72. nädalaks, võrreldes 34%-ga (11/32) platseeborühmas.

Pärast 72-nädalast pimemeetodil randomiseeritud ravi võis iga katsealune minna üle avatud uuringu tenofoviirdisoproksiilravile kuni 192. nädalani. Pärast 72. nädalat säilis viroloogiline supressioon nendel patsientidel, kes said topeltpimedas uuringus tenofoviirdisoproksiili ja seejärel avatud uuringus tenofoviirdisoproksiili (TDF-TDF rühm): 86,5%-l (45/52) patsientidest TDF-TDF grupis oli 192. nädalal HBV DNA <400 koopiat/ml. Topeltpimeda perioodi jooksul platseebot saanud patsientide seas tõusis nende osakaal, kellel oli HBV DNA <400 koopiat/ml, järsult pärast seda, kui nad alustasid ravi avatud TDF-iga (PLB-TDF rühm): 74,1%-l (40/54) patsientidest PLB-TDF rühmas oli 192. nädalal HBV DNA <400 koopiat/ml. Patsientide osakaal, kelle ALAT normaliseerus 192. nädalal TDF-TDF rühmas, oli 75,8% (25/33) nende seas, kes olid alguses HBeAg positiivsed, ja 100,0% (kaks patsienti kahest) nende seas, kes olid alguses HBeAg negatiivsed. Sarnasel hulgal patsientidel TDF-TDF ja PLB-TDF rühmades (vastavalt 37,5% ja 41,7%) esines serokonversiooni HBe antikehade suhtes 192. nädalaks.

Luu mineraalse tiheduse (BMD) andmed uuringust GS-US-174-0115 on kokku võetud tabelis 8.

Tabel 8. Luu mineraalse tiheduse hindamine ravi alguses, 72. ja 192. nädalal

A LMT Z-skoore ei ole kohandatud pikkuse ja kaalu kohta

B Ohutuse esmane tulemusnäitaja 72. nädalaks

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada tenofoviirdisoproksiiliga läbi viidud uuringute tulemused ühe või mitme alarühma kohta HIV-i ja kroonilist B-hepatiiti põdevatel lastel (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Tenofoviirdisoproksiilon vesilahustuv ester, eelravim, mis muudetakse in vivo kiiresti tenofoviiriks ja formaldehüüdiks.

Tenofoviir muudetakse intratsellulaarselt tenofoviirmonofosfaadiks ja aktiivseks ühendiks tenofoviirdifosfaadiks.

Imendumine

Pärast tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist HIV-infektsiooniga patsientidele imendub tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning muudetakse tenofoviiriks. HIV-infektsiooniga patsientidel andis tenofoviirdisoproksiili korduvate annuste manustamine koos toiduga keskmised (%CV) tenofoviir Cmax, AUC ja Cmin väärtused vastavalt 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng·h/ml ja 64,4 (39,4%) ng/ml. Tenofoviiri maksimaalne kontsentratsioon seerumis saabub ühe tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga ning kahe tunni jooksul pärast manustamist koos toiduga. Tenofoviiri

suukaudne biosaadavus tenofoviirdisoproksiilist tühja kõhuga patsientidel oli ligikaudu 25%. Tenofoviirdisoproksiili manustamine suure rasvasisaldusega einega viis suukaudse biosaadavuse suurenemiseni koos tenofoviiri AUC suurenemisega ligikaudu 40% ja Cmax suurenemisega ligikaudu 14%. Pärast tenofoviirdisoproksiili esimese annuse manustamist söönud patsientidel oli mediaanne Cmax väärtus seerumis 213...375 ng/ml. Tenofoviirdisoproksiili manustamine koos kerge einega aga ei mõjutanud oluliselt tenofoviiri farmakokineetikat.

Jaotumine

Pärast veenisisest manustamist oli tenofoviiri püsikontsentratsiooni jaotusruumala ligikaudu 800 ml/kg. Pärast tenofoviirdisoproksiili suukaudset manustamist jaotub tenofoviir enamikesse kudedesse, suurim kontsentratsioon saavutatakse neerudes, maksas ja soolesisus (prekliinilised

uuringud). Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7 ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml.

Biotransformatsioon

In vitro uuringutes tehti kindlaks, et ei tenofoviirdisoproksiilega tenofoviir ole CYP450 ensüümide substraadid. Lisaks ei inhibeerinud tenofoviir in vivo täheldatud kontsentratsioonidest oluliselt (ligikaudu 300 korda) suuremate kontsentratsioonide puhul in vitro ravimite metabolismi, mida vahendab mõni inimese CYP450 tähtsamatest isoensüümidest (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 või CYP1A1/2). Kontsentratsioonis 100 mikromooli/l ei olnud tenofoviirdisoproksiilil mõju ühelegi CYP450 isoensüümile peale CYP1A1/2, mille puhul täheldati vähest (6%), kuid statistiliselt olulist CYP1A1/2 substraadi metabolismi vähenemist. Nende andmete põhjal ei ole tõenäoline kliiniliselt oluliste koostoimete teke tenofoviirdisoproksiili ja CYP450 poolt metaboliseeritavate ravimite vahel.

Eritumine

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Kogukliirens on hinnanguliselt 230 ml/h/kg (ligikaudu 300 ml/min). Renaalne kliirens on hinnanguliselt 160 ml/h/kg (ligikaudu 210 ml/min), mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri lõplik poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Uuringutes leiti, et tenofoviiri aktiivse tubulaarsekretsiooni tee on inimese orgaanilise anioontransportsüsteemi (hOAT) 1 ja 3 sissevool proksimaalsete tuubulite rakkudesse ja mitme ravimi suhtes resistentse valgu 4 (MRP 4) väljavool uriini.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Annusevahemikus 75...600 mg oli tenofoviiri farmakokineetika sõltumatu tenofoviirdisoproksiili annusest ning seda ei mõjutanud korduv manustamine antud vahemiku mistahes annuse tasemel.

Vanus

Eakatel patsientidel (üle 65 eluaasta) ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Sugu

Piiratud andmed tenofoviiri farmakokineetika kohta naistel ei näita soost tulenevat olulist mõju.

Etniline kuuluvus

Farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud.

Lapsed

HIV-1: tenofoviiri tasakaaluseisundi farmakokineetikat hinnati 8 HIV-1 infektsiooniga noorukil vanuses 12 kuni <18 eluaastat, kehakaaluga ≥35 kg. Keskmine (± SD) Cmax ja AUCtau on vastavalt 0,38 ± 0,13 mikrogrammi/ml ja 3,39 ± 1,22 mikrogrammi·h/ml. Tenofoviiri süsteemne saadavus noorukitel, kellele manustati igapäevaselt suukaudselt 245 mg tenofoviirdisoproksiili sarnanes

tenofoviiri süsteemse saadavusega täiskasvanutel, kellele manustati üks kord ööpäevas 245 mg tenofoviirdisoproksiili .

Krooniline B-hepatiit: tenofoviiri süsteemne saadavus tasakaaluseisundis HBV-infektsiooniga noorukitel vanuses 12 kuni < 18 aastat, kellele manustati üks kord ööpäevas suukaudselt 245 mg tenofoviirdisoproksiili sarnanes tenofoviiri süsteemse saadavusega täiskasvanutel, kellele manustati üks kord ööpäevas 245 mg tenofoviirdisoproksiili.

Farmakokineetika uuringuid tenofoviirdisoproksiili 245 mg tablettidega ei ole läbi viidud alla 12- aastastel ega neerutalitluse kahjustustega lastel.

Neerukahjustus

Tenofoviiri farmakokineetilised näitajad määrati kindlaks pärast 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordse annuse manustamist 40 HIV- ja HBV-infektsioonita täiskasvanud patsiendile, kellel oli erineva raskusega neerukahjustus, mis defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi algväärtusele (>80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; 50...79 ml/min: kerge neerukahjustus; 30...49 ml/min: mõõdukas neerukahjustus; 10...29 ml/min: raske neerukahjustus). Võrrelduna normaalse neerutalitlusega patsientidega (kreatiniini kliirens >80 ml/min) suurenes tenofoviiri keskmine (%CV) süsteemne saadavus väärtuselt 2185 (12%) ng·h/ml kerge neerukahjustuse korral väärtuseni 3064 (30%) ng·h/ml, mõõduka neerukahjustuse korral väärtuseni 6009 (42%) ng·h/ml ja raske neerukahjustuse korral väärtuseni15 985 (45%) ng·h/ml.

Annustamissoovitused neerukahjustusega patsientidele koos manustamisintervalli pikendamisega viivad arvatavasti kõrgemate maksimaalsete plasmakontsentratsioonide ja madalamate Cmin väärtusteni neerukahjustusega patsientidel, võrreldes normaalse neerutalitlusega patsientidega. Selle kliiniline tähtsus on teadmata.

1. Hemodialüüsi vajavatel lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel (kreatiniini kliirens <10 ml/min) suurenes oluliselt tenofoviiri kontsentratsioon dialüüsi protseduuride vahelise 48 tunni jooksul, saavutades keskmise Cmax 1032 ng/ml ja keskmise AUC0-48h 42857 ng·h/ml.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min või lõppstaadiumis neeruhaigusega dialüüsi vajavatel täiskasvanud patsientidel soovitatakse 245 mg tenofoviirdisoproksiili manustamisintervalli muuta (vt lõik 4.2).

Tenofoviiri farmakokineetikat ei ole uuritud hemodialüüsi mittesaavatel patsientidel kreatiniini kliirensiga <10 ml/min ning lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel, kellel kasutatakse peritoneaaldialüüsi või teisi dialüüsi vorme.

Tenofoviiri farmakokineetikat ei ole uuritud neerutalitluse kahjustusega lastel ja noorukitel. Annuse soovitamiseks andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

1. HIV- ja HBV-infektsioonita täiskasvanud patsientidele, kellel oli erineva raskusega maksakahjustus, mis defineeriti vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile, manustati ühekordselt 245 mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviiri farmakokineetika maksakahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis viitab sellele, et sellistel patsientidel ei ole annuse kohandamine tarvilik. Keskmised (%CV) tenofoviiri väärtused Cmax ja AUC0-∞ olid vastavalt 223 (34,8%) ng/ml ja 2050 (50,8%) ng·h/ml tervetel indiviididel, võrreldes 289 (46,0%) ng/ml ja 2310 (43,5%) ng·h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) ng/ml ja 2740 (44,0%) ng·h/ml raske maksakahjustusega patsientidel.

Intratsellulaarne farmakokineetika

Inimese perifeerse vere mitteprolifereeruvates mononukleaarsetes rakkudes oli tenofoviirdifosfaadi poolväärtusaeg ligikaudu 50 tundi, samal ajal kui poolväärtusaeg fütohemaglutiniiniga stimuleeritud perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes oli ligikaudu 10 tundi.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kroonilise toksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh selgusid muutused neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel tekkis luutoksilisus ≥5-kordsete lastele, noorukitele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioonide korral; noortel nakatunud ahvidel tekkis luutoksilisus ülisuurte subkutaanselt manustatud kontsentratsioonide korral ( ≥40-kordsed patsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused UDS testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Suukaudse manustamisega kartsinogeensuse uuringud rottidel ja hiirtel näitasid ainult väheseid duodenaalsete tuumorite juhte, mis olid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on väga ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Tenofoviirdisoproksiil vähendas peri-postnataalse toksilisuse uuringutes siiski järglaste elulemusindeksit ja kaalu emasloomale toksilistes annustes.

Toimeaine tenofoviirdisoproksiil ja selle peamised muundumissaadused on keskkonnas püsivad.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos Laktoosmonohüdraat Želatineeritud tärklis (mais) Krospovidoon (tüüp B) Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

Hüpromelloos Titaandioksiid (E171) Makrogool 400 Polüsorbaat 80

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmakordset avamist: 30 päeva.

Säilitamise eritingimused

Käesolev ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA-Al-PVC/Al blisterpakend.

Pakendi suurused: 30, 60 ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Valge läbipaistmatu suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, mis sisaldab ränigeeliga desikanti (mahutis) ja puhastatud poolsünteetilisest kiust tihendit koos valge läbipaistmatu polüpropüleenist lastekindla keeratava korgiga.

Pakendi suurused: 30, 60 (2x30) ja 90 (3x30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovśkova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.01.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2017