Tolnexa - infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tolnexa 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

Üks 1 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 20 mg dotsetakseeli. Üks 4 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 80 mg dotsetakseeli. Üks 8 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 160 mg dotsetakseeli.

INN: Docetaxelum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 0,5 ml veevaba etanooli (395 mg). Üks infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 2 ml veevaba etanooli (1,58 g). Üks infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 4 ml veevaba etanooli (3,16 g).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Kontsentraat on selge kahvatukollane kuni pruunikaskollane lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis peab piirduma patsientidega, kellele on näidustatud keemiaravi vastavalt varajase rinnanäärmevähi esmase ravi rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Dotsetaksaeel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliini.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning seda tohib manustada vaid kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Annustamine

Rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt deksametasooni annuses 16 mg ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4).

Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse manustada 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni premedikatsiooniks suu kaudu 8 mg deksametasooni (vt lõik 4.4).

Hematoloogilise toksilisuse vähendamiseks võib profülaktiliselt manustada granulotsüütide kolooniat stimuleerivat faktorit (G–CSF).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

1. Opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2 iga 3 nädala järel 6 ravitsükli jooksul (TAC raviskeem) (vt ka „Annuste kohandamine ravi käigus“).
2. Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel on dotsetakseeli monoteraapia korral soovitatav annus 100 mg/m. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m).
3. Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel, kui trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus alustati dotsetakseeli esimese infusiooni manustamist järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse

manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui eelnevalt manustatud trastuzumabi annust oli hästi talutud. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

1. Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel, mil kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1-nädalane puhkeperiood. Kapetsitabiini annuse arvutamise kohta vastavalt kehapindalale vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõte.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

1. Mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele, kes varem ei ole keemiaravi saanud, soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseel annuses 75 mg/m, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon annuses 75 mg/m2 30...60 minuti jooksul. Eelneva plaatinapõhise keemiaravi ebaõnnestumise korral on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m. Pidevalt manustatakse prednisooni või prednisolooni suukaudselt annuses 5 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

1. Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m, manustatuna 1-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin annuses 75 mg/m2 1-…3-tunnise infusioonina (mõlemad ainult 1. päeval), millele järgneb 5- fluorouratsiil annuses 750 mg/m2 ööpäevas, manustatuna 5 päeva 24-tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt „Annuse kohandamine ravi käigus“).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsioonravi (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli saajate ravirühma kuulunud patsiendid uuringutes TAX 323 ja TAX 324 said profülaktiliselt antibiootikume.

1. Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt kaugelearenenud lamerakulise kartsinoomi (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) induktsioonraviks on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin annuses 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina annuses 750 mg/m2 ööpäevas järgneval viiel päeval. Raviskeemi korratakse 3-nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kiiritusravi.

1. Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt kaugelearenenud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakulise kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin annuses 100 mg/m, manustatuna 30- minutilise kuni 3-tunnise infusioonina ja seejärel 5-fluorouratsiili püsiinfusioon 1000 mg/m2 ööpäevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse iga 3 nädala tagant 3 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)
• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamise kohta vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse kohandamine ravi käigus

Üldised juhised

1. Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide hulk on ≥1500 rakku/mm. Patsientidel, kellel on dotsetakseelravi käigus esinenud kas palavikuga neutropeenia neutrofiilide arvuga <500 rakku/mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada annuselt 100 mg/m2 annuseni 75 mg/m2 ja/või annuselt 75 mg/m2 annuseni 60 mg/m. Kui need reaktsioonid jätkuvad ka 60 mg/m2 annusega, tuleb ravi katkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

1. Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), tuleks mõelda primaarsele profülaktikale G-CSF-ga. Patsientidel, kellel tekib palavikuga neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, tuleb kõikides järgnevates tsüklites vähendada dotsetakseeli annust annuseni 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. raskusastme stomatiit, tuleb annust vähendada annuseni 60 mg/m.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

1. Patsientidel, kes said algselt 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle trombotsüütide hulga madalaim väärtus eelmises tsüklis oli <25 000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või patsientidel, kellel ilmnesid tõsised mittehematoloogilised toksilised toimed, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites vähendada annuseni 65 mg/m. Tsisplatiini annuse kohandamise kohta vt vastav ravimi omaduste kokkuvõte.

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga

• Kapetsitabiini annuse kohandamise kohta vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
• Patsientidel, kellel tekib esimest korda 2. raskusastme toksilisus, mis püsib ka dotsetakseeli/kapetsitabiini järgmise manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannusega.
• Patsientidel, kellel tekib teist korda 2. raskusastme toksilisus, või tekib esimest korda 3. raskusastme toksilisus mis tahes ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni toksilisus raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeli annusega 55 mg/m.
• Kui toksilisus taastekib mõnes järgmises tsüklis, või kui tekib 4. raskusastme toksilisus, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

1. Kui palavikuga neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon tekib vaatamata G–CSF manustamisele, tuleb dotsetakseeli annust vähendada annuselt 75 mg/m2 annuseni 60 mg/m. Kui seejärel tekivad tüsistunud neutropeenia episoodid, tuleb annust vähendada annuselt 60 mg/m2 annuseni 45 mg/m. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral tuleb dotsetakseeli annust vähendada 75 mg/m-lt annuseni 60 mg/m. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada enne, kui neutrofiilide hulk on taastunud >1500 rakuni/mm3 ja trombotsüütide hulk >100 000 rakuni/mm. Nende toksilisuse nähtude püsides tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Annuse korrigeerimise soovitused patsientidele, kes said dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5-FU):

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati tüsistunud neutropeeniaga (k.a. kauakestev neutropeenia, palavikuga neutropeenia või infektsioon) patsientidele kõigis järgnevates tsüklites manustada profülaktikaks G-CSF-i (nt 6.…15. päeval).

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus

1. Farmakokineetiliste andmete alusel soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normivahemiku ülemise piiri (upper limit of normal range, ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5 korda kõrgem kui ULN, manustada dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele, kellel on bilirubiinisisaldus vereseerumis kõrgem kui ULN ja/või ALAT ja ASAT >3,5 korda kõrgem kui ULN ning alkaalne fosfataas > 6 korda kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks nendel patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui see on kindlalt näidustatud.

Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5- fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT ja/või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse olemasolul. Puuduvad andmed teistel näidustustel dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana.

Lapsed

Dotsetakseeli ohutus ja efektiivsus ei ole veel kindlaks tehtud nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis lastel vanusevahemikus 1 kuu kuni 18 eluaastat.

Dotsetakseeli kasutamine lastel pole asjakohane rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalse kartsinoomi korral.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal puuduvad erijuhised ravimi kasutamiseks eakatel. Kombinatsioonravis kapetsitabiiniga on 60-aastastel või vanematel patsientidel soovitav kapetsitabiini algannust vähendada 75%-ni (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Manustamisviis

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhiseid vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kellel ravieelne neutrofiilide hulk on <1500 rakku/mm.

Raske maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Teiste ravimite vastunäidustused kehtivad ka dotsetakseeliga kombineerimisel.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärmevähi ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral võib vedeliku retentsiooni esinemissagedust ja raskusastet ning ülitundlikkusreaktsioonide raskusastet vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (nt 8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutatakse premedikatsiooniks deksametasooni annuses 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

1. Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalaimate väärtuste mediaan oli 7. päeva, aga see ajavahemik võib lüheneda patsientidel, kes on eelnevalt saanud agressiivset ravi. Kõigil dotsetakseelravi saavatel patsientidel tuleb sageli kontrollida täisvere analüüse. Dotsetakseelravi võib jätkata, kui neutrofiilide hulk on taastunud ≥1500 rakuni/mm3 (vt lõik 4.2).
2. Dotsetakseelravi ajal ilmneva raske neutropeenia korral (<500 rakku/mm3 kestusega 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride ajal annust vähendada või rakendada asjakohaseid sümptomaatilisi meetmeid (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kes said raviks dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga (TCF), esines harvem palavikuga neutropeeniat ja neutropeenilist infektsiooni, kui neile manustati profülaktiliselt G-CSF. TCF-ravi saavatele patsientidele tuleks profülaktiliselt manustada G-CSF-i, vähendamaks tüsistunud neutropeenia (palavikuga neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF-ravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsientidel, kes said raviks dotsetakseeli kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), oli palavikuga neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni tekkesagedus madalam, kui nad said esmast profülaktikat G-CSF-ga. Esmase G-CSF profülaktika peale tuleks mõelda patsientide puhul, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi TAC skeemi järgi, vähendamaks tüsistunud neutropeenia (palavikuga neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TAC-ravi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Seedetrakti reaktsioonid

Neutropeeniaga patsientide puhul on soovitatav olla ettevaatlik, eriti seedetrakti tüsistuste tekke riski tõttu. Enterokoliit võib tekkida mis tahes ajal, ehkki enamik juhte ilmnesid dotsetakseeli sisaldava raviskeemi esimese või teise tsükli ajal, ja võib põhjustada surma juba ilmnemise esimesel päeval. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varaste ilmingute osas (vt lõigud 4.2, 4.4 hematoloogia ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad ilmneda mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid olema käepärast hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks vajalikud vahendid.

Ülitundlikkusreaktsioonide ilmnedes ei ole vaja kergemate sümptomite, nagu nahaõhetus või paiksed nahareaktsioonid, korral ravi katkestada. Raskete reaktsioonide, nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem, ilmnedes tuleb aga dotsetakseelravi otsekohe katkestada ja rakendada vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud raske ülitundlikkusreaktsioon, ei tohiks dotsetakseeli uuesti manustada. Patsientidel, kellel on eelnevalt tekkinud ülitundlikkusreaktsioon paklitakseelile, võib olla risk ülitundlikkusreaktsiooni tekkeks dotsetakseelile, k.a rasked ülitundlikkusreaktsioonid. Neid patsiente tuleb dotsetakseeliga ravi alustamisel hoolikalt jälgida.

Nahareaktsioonid

Täheldatud on lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesades ja jalataldadel) koos turse ja sellele järgneva deskvamatsiooniga. Registreeritud on raskeid sümptomeid, nagu lööve koos sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis oli dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise põhjuseks (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Raske vedelikupeetusega, nt pleura efusiooni, perikardi efusiooni ja astsiidiga patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Teatatud on ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/ pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis

võivad lõppeda surmaga. Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest.

Uute kopsusümptomite tekkimisel või nende süvenemisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida, kohe uurida ja asjakohaselt ravida. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi dotsetakseeliga katkestada. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib aidata seisundit parandada. Dotsetakseeliga ravi jätkamise kasu tuleb hoolikalt hinnata.

Maksakahjustus

1. Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kellel on seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle ULN koos samaaegse alkaalse fosfataasi tõusuga enam kui 2,5 korda üle ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks, nagu toksilised surmad, sh surmaga lõppev sepsis ja mao-seedetrakti verejooks, palavikuga neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit ja asteenia Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni näitajate kõrgenemise korral kasutada dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata enne ravi ja iga tsükli algust (vt lõik 4.2).

Patsientidele, kellel on bilirubiinisisaldus vereseerumis kõrgem kui ULN ja/või ALAT ja ASAT >3,5 korda kõrgemad kui ULN koos samaaegse alkaalse fosfataasi tõusuga >6 korda üle ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks kasutada, välja arvatud juhul, kui see on kindlalt näidustatud.

Mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse tsisplatiini ja 5– fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT ja/või ASAT laboratoorne väärtus oli >1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega >2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega >1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse olemasolul. Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel.

Neerukahjustus

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raske neerufunktsiooni häirega patsientidel.

Närvisüsteem

Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkides tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti pärast antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldavat keemiaravi. Südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske ja see võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Kui patsiendile on plaanis teha kombinatsioonravi dotsetakseeli ja trastuzumabiga, peab patsiendi südame seisundit uurima. Ravi käigus (nt iga kolme kuu järel) tuleb patsiendi südametalitlust uuesti kontrollida, mis aitab leida patsiente, keda ohustab võimalik südametalitluse häire. Täpsemat informatsiooni leiate trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Patsientidel, keda on ravitud dotsetakseeliga osana kombinatsioonravist, mis sisaldab doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi, on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, k.a ventrikulaarsest tahhükardiast, mis mõnikord on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8).

Enne ravi alustamist on soovitatav hinnata südame seisundit.

Silma kahjustused

Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist. Nägemishäirega patsientidel tuleb kohe teostada põhjalik oftalmoloogiline uuring. Tsüstilise maakula ödeemi diagnoosimisel tuleb ravi dotsetakseeliga katkestada ja alustada asjakohase raviga (vt lõik 4.8).

Muud

Nii mehed kui naised peavad ravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ning mehed peavad jätkama rasestumisvastaste vahendite kasutamist vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Tuleb vältida dotsetakseeli samaaegset kasutamist CYP3A4 tugevatoimeliste inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) (vt lõik 4.5).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Tüsistunud neutropeenia

Kui patsiendil tekib tüsistunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, palavikuga neutropeenia või infektsioon), tuleb mõelda G–CSF manustamisele ja annuse vähendamisele (vt lõik 4.2).

Seedetrakti reaktsioonid

Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, kõhulahtisus koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus

Ravi ajal ja jälgimisperioodil tuleb patsiente jälgida südame paispuudulikkuse nähtude suhtes. Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti TAC raviskeemiga, oli südame paispuudulikkuse tekkerisk esimesel ravijärgsel aastal kõrgem (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Leukeemia

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilise tekkega müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogilise seisundi järelkontroll.

Patsiendid, kelle lümfisõlmede haaratuse aste on 4+

Kuna lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (disease-free survival, DFS) ja üldise elulemuse (overall survival, OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, siis jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata (vt lõik 5.1).

Eakad

Andmed dotsetakseeli kasutamise kohta kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on üle 70-aastaste patsientide ravi osas piiratud.

Eesnäärmevähi uuringus osalenud 333 patsiendist, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, olid 209 patsienti 65-aastased või vanemad ja 68 patsienti üle 75-aastased. Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, ilmnesid küünte muutused 65 aastastel või vanematel patsientidel ≥10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, kõhulahtisus, anoreksia ja perifeersed tursed ilmnesid ≥10% kõrgema sagedusega 75 aastastel või vanematel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste patsientidega.

300 patsiendi hulgas (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65-aastased või vanemad ja 4 patsienti 75-aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel. 65-aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon.

Eakaid, kes saavad TCF ravi, peab hoolikalt jälgima.

Abiaine (etanool)

20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal: see ravim sisaldab 50 mahuprotsenti etanooli (alkohol), st kuni 0,395 g (0,5 ml) iga viaali kohta, mis vastab 10 ml õllele või 4 ml veinile. 80 mg/4 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal: see ravim sisaldab 50 mahuprotsenti etanooli (alkohol), st kuni 1,58 g (2 ml) iga viaali kohta, mis vastab 40 ml õllele või 17 ml veinile.

160 mg/8 ml infusioonilahuse kontsentraadi viaal: see ravim sisaldab 50 mahuprotsenti etanooli (alkohol), st kuni 3,16 g (4 ml) iga viaali kohta, mis vastab 80 ml õllele või 33 ml veinile.

Ravim on kahjulik alkoholsõltuvusega patsientidele.

Sellega tuleb arvestada raseduse ja imetamise ajal, laste ja kõrge riskirühma patsientide puhul, nt maksahaiguse või epilepsia korral.

Arvestada tuleb võimalike toimetega kesknärvisüsteemile.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seega võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P450–3A, nagu näiteks tsüklosporiin, ketokonasool ja erütromütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, ravides patsiente nende ravimitega samaaegselt, kuna eksisteerib oht märkimisväärsete koostoimete tekkeks.

CYP3A4 inhibiitoritega kombineerimisel võib dotsetakseeli kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda tingituna biotransformatsiooni aeglustumisest. Kui CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb tagada hoolikas kliiniline jälgimine ja ravi ajal CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitoriga võib olla vajalik dotsetakseeli annuse kohandamine (vt lõik 4.4). Farmakokineetika uuringus, kus 7 patsiendile manustati dotsetakseeli koos CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori ketokonasooliga, vähenes märkimisväärselt, so 49% võrra, puhastumine dotsetakseelist.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil ei täheldatud statistiliselt olulist toimet dotsetakseeli farmakokineetikale.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (>95%). Kuigi dotsetakseeli ja samaaegselt manustatud ravimite võimalikku koostoimet ei ole in vivo ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega, nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist valkudega. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valkudega. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi koosmanustamine ei mõjutanud nende farmakokineetikat. Piiratud andmed ühest kontrollimata uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini monoteraapia korral täheldatust.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dotsetakseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. On näidatud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseeli rasedatele manustamine põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge näidustuse olemasolul.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada mitte rasestuda ja oma raviarsti rasestumisest viivitamatult informeerida.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas see eritub inimese rinnapiima. Sellest tulenevalt, kuna imetatavatel lastel esineb kõrvaltoimete tekke oht, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks katkestada.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ravi ajal peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes oli dotsetakseelil genotoksiline toime ja dotsetakseel võib kahjustada meeste fertiilsust (vt lõik 5.3).

Seetõttu soovitatakse dotsetakseeliga ravitavatel meestel mitte eostada last ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi ning enne ravi küsida nõu sperma konserveerimise kohta.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Selles ravimis sisalduv alkoholi kogus ja ravimi kõrvaltoimed võivad mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsiente tuleb seetõttu hoiatada alkoholi koguse ja ravimi kõrvaltoimete võimaliku mõju osas autojuhtimisele või masinate käsitlemise võimele ning soovitada mitte juhtida autot või käsitseda masinaid, kui nad kogevad ravi ajal neid kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimed

Kõikide näidustuste ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimed, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on ilmnenud:

-1312 ja 121 patsiendil, kes said ainsa ravimina dotsetakseeli annustes vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m;

• 258 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga;
• 406 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja tsisplatiiniga;
• 92 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja trastuzumabiga;
• 255 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga;
• 332 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud);
• 1276 patsiendil (744 patsiendil uuringus TAX 316 ja 532 patsiendil uuringus GEICAM 9805), kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud);
• 300 mao adenokartsinoomiga patsiendi (221 patsiendil uuringu III faasi osas ja 79 patsiendil uuringu II faasi osas), kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5– fluorouratsiiliga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud);
• 174 ja 251 pea ja kaelapiirkonna vähiga patsiendil, kes said kombinatsioonavi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud).

Nende kõrvalnähtude kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = G3, 3…4. raskusaste = G3/4, 4. raskusaste = G4), COSTART ja MedDRA termineid. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Dotsetakseeli monoteraapia kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis oli pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuse saavutamiseni oli 7 päeva ja raske neutropeenia (<500 rakku/mm) kestuse mediaan oli 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, kõhulahtisus ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥10% patsientidest. Ravirühmas, kus manustati kombinatsioonravi trastuzumabiga ilmnes võrreldes dotsetakseeli monoteraapiaga rohkem raskeid kõrvalnähtusid (vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtusid (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvalnähud (≥5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid.

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõni minut pärast dotsetakseeli infusiooni algust ja need olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini registreeritud sümptomiteks olid nahaõhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pigistustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe ja palavik või külmavärinad. Raskeid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkides tuleb annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesiad, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorseid sümptomeid iseloomustab peamiselt nõrkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid üldiselt kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, mille hulka kuulusid paiksed kolded peamiselt käe- ja jalalabadel (sh raske palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol või rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve ilmnes enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem on registreeritud raskeid sümptomeid, nagu lööve koos sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Küünte raskeid kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Infusioonikoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning kujutasid endast hüperpigmentatsiooni, põletikku, nahapunetust või -kuivust, flebiiti või ekstravasatsiooni ja veeniturset. Vedelikupeetuse juhtude hulka kuulusid perifeersed tursed ja harvem pleura efusioon, perikardi

efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeersed tursed algavad enamasti alajäsemetelt ja võivad generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 100mg/m

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: 3./4. astme trombotsütopeeniaga seotud veritsusepisoodid.

Närvisüsteemi häired

Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

1. Ravi katkestamise ajaks manustatud kumulatiivse annuse mediaan oli üle 1000 mg/m2 ja vedelikupeetuse pöördumiseni kulunud ajavahemiku mediaan oli 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel oli mõõduka ja raske vedelikupeetuse algus hilisem (kumulatiivse annuse mediaan 819,9 mg/m), võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud

(kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m); aga seda on mõnedel patstsientidel registreeritud ka ravi alguses.

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m² kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m² kombinatsioonis tsisplatiiniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 100 mg/m² kombinatsioonis trastuzumabiga

1. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 100 mg/m2 kombinatsioonis trastuzumabiga

Vere ja lümfisüsteemi häired

1. Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli suurem patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (NCI-CTC kriteeriumite alusel esines 3./4. astme neutropeeniat 32% versus 22%). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on seda alahinnatud, sest dotsetakseeli monoteraapia annusega 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaimad väärtused. Ka palavikuga neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli Herceptin’i ja dotsetakseeliga ravitud patsientidel suurenenud (23% versus 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).

Südame häired

Sümptomaatilist südamepuudulikkust registreeriti 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest olid eelneva adjuvantravina saanud antratsükliine.

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis kapetsitabiiniga

Kõrvaltoimete tabel eesnäärmevähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m² kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral dotsetakseeli annusega 75 mg/m² kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805) - koondandmed

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi adjuvantravi korral dotsetakseeli annusega 75 mg/m² kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

Närvisüsteemi häired

Uuringus TAX316 algas perifeerne sensoorne neuropaatia raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil 84 patsiendil (11,3%) TAC ravirühmas ja 15 patsiendil (2%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 8 aastat), täheldati kestvat perifeerset sensoorset neuropaatiat 10 patsiendil (1,3%) TAC ravirühmas ja 2 patsiendil (0,3%) FAC ravirühmas.

Uuringus GEICAM 9805 algas perifeerne sensoorne neuropaatia raviperioodil ja jätkus jälgimisperioodil 10 patsiendil (1,9%) TAC ravirühmas ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat perifeerset sensoorset neuropaatiat 3 patsiendil (0,6%) TAC ravirühmas ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravirühmas.

Südame häired

TAX316 uuringu TAC ravirühma 26 patsiendil (3,5%) ja FAC ravirühma 17 patsiendil (2,3%) tekkis südame paispuudulikkus. Kõikidel patsientidel, va üks patsient igast ravirühmast, diagnoositi südame paispuudulikkus enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu. Kaks patsienti TAC ravirühmast ja 4 patsienti FAC ravirühmast surid südamepuudulikkuse tõttu.

GEICAM 9805 uuringu järelkontrolliperioodil tekkis südame paispuudulikkus 3 patsiendil (0,6%) TAC ravirühmas ja 3 patsiendil (0,6%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpuks (tegelik mediaanne jälgimisperiood 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud ühelgi TAC ravirühma patsiendil südame paispuudulikkust ning TAC ravirühma üks patsient suri dilateeruva kardiomüopaatia tõttu; kestvat südame paispuudulikkust täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravirühmas.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

TAX 316 uuringus registreeriti keemiaravi lõpust kuni järelkontrolli perioodini kestvat alopeetsiat 687 patsiendil 744-st (92,3%) TAC ravirühmas ja 645 patsiendil 736-st (87,6%) FAC ravirühmas. Järelkontrolli perioodi lõpus (järelkontrolli perioodi mediaan kestus oli 8 aastat) täheldati jätkuvat alopeetsiat 29 patsiendil (3,9%) TAC rühmas ja 16 patsiendil (2,2%) FAC rühmas.

GEICAM 9805 uuringus püsis alopeetsia, mis algas raviperioodil, järelkontrolliperioodini ning selle jätkumist täheldati 49 patsiendil (9,2%) TAC ravirühmas ja 35 patsiendil (6,7%) FAC ravirühmas. Uuringuravimiga seotud alopeetsia tekkis või süvenes järelkontrolliperioodil 42 patsiendil (7,9%) TAC ravirühmas ja 30 patsiendil (5,8%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat alopeetsiat 3 patsiendil (0,6%) TAC ravirühmas ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravirühmas.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Uuringus TAX316 teatati amenorröast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast keemiaravi lõppu, 202 patsiendil 744-st (27,2%) TAC ravirühmas ja 125 patsiendil 736-st (17,0%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati jätkuvat amenorröad 121 patsiendil 744-st (16,3%) TAC ravirühmas ja 86 patsiendil 736-st (11,7%) FAC ravirühmas.

GEICAM 9805 uuringus püsis amenorröa, mis algas raviperioodil, järelkontrolliperioodini ning selle jätkumist täheldati 18 patsiendil (3,4%) TAC ravirühmas ja 5 patsiendil (1,0%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) täheldati kestvat amenorröad 7 patsiendil (1,3%) TAC ravirühmas ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravirühmas.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Uuringus TAX316 teatati perifeersest tursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast keemiaravi lõppu, 119 patsiendil 744-st (16,0%) TAC ravirühmas ja 23 patsiendil 736-st (3,1%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) püsis perifeerne turse 19 patsiendil (2,6%) TAC ravirühmas ja 4 patsiendil (0,5%) FAC ravirühmas.

Uuringus TAX316 teatati lümfitursest, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast keemiaravi lõppu, 11 patsiendil 744-st (1,5%) TAC ravirühmas ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat lümfiturset 6 patsiendil (0,8%) TAC ravirühmas ja 1 patsiendil (0,1%) FAC ravirühmas. Uuringus TAX316 teatati asteeniast, mis algas raviperioodil ja püsis jälgimisperioodil, pärast keemiaravi lõppu, 236 patsiendil 744-st (31,7%) TAC ravirühmas ja 180 patsiendil 736-st (24,5%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (tegelik mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) täheldati kestvat asteeniat 29 patsiendil (3,9%) TAC ravirühmas ja 16 patsiendil (2,2%) FAC ravirühmas.

Uuringus GEICAM 9805 püsis perifeerne turse, mis algas raviperioodil, jälgimisperioodil 4 patsiendil (0,8%) TAC ravirühmas ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus (mediaanne jälgimisaeg 10 aastat ja 5 kuud) ei olnud perifeerset turset ühelgi patsiendil (0%) TAC ravirühmas ja selle püsimist täheldati 1 patsiendil (0,2%) FAC ravirühmas.

Lümfiturse, mis algas raviperioodil, püsis jälgimisperioodil 5 patsiendil (0,9%) TAC ravirühmas ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus täheldati lümfiturse püsimist 4 patsiendil (0,8%) TAC ravirühmas ja 1 patsiendil (0,2%) FAC ravirühmas.

Raviperioodil alanud ja jälgimisperioodil kestva asteenia jätkumist täheldati 12 patsiendil (2,3%) TAC ravirühmas ja 4 patsiendil (0,8%) FAC ravirühmas. Jälgimisperioodi lõpus täheldati asteenia püsimist 2 patsiendil (0,4%) TAC ravirühmas ja 2 patsiendil (0,4%) FAC ravirühmas.

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom

Pärast TAX316 uuringu 10-aastast järelkontrolli perioodi registreeriti ägedat leukeemiat TAC ravirühmas 3 patsiendil 744-st (0,4%) ja FAC ravirühmas 1 patsiendil 736-st (0,1%). Ägeda müeloidse leukeemia tõttu suri jälgimisperioodil (mediaanne jälgimisaeg 8 aastat) 1 patsient (0,1%) TAC ravirühmas ja 1 patsient (0,1%) FAC ravirühmas. Müelodüsplastilist sündroomi registreeriti 2 patsiendil 744-st (0,3%) TAC ravirühmas ja 1 patsiendil 736-st (0,1%) FAC ravirühmas.

GEICAM 9805 uuringu 10-aastase järelkontrolliperioodi lõpuks tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%) TAC ravirühmas. FAC ravirühmas ei registreeritud ühtegi juhtu. Kummagi ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu.

Neutropeenilised tüsistused

Alljärgnevast tabelist ilmneb, et 4. raskusastme neutropeenia, palavikuga neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus oli väiksem patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga pärast selle kohustuslikuks muutmist GEICAM uuringu TAC ravirühmas.

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

1. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus mao adenokartsinoomi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Vere ja lümfisüsteemi häired

Palavikuga neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon tekkisid vastavalt 17,2% ja 13,5% patsientidest sõltumata G–CSF manustamisest. G–CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidele (10,7% tsüklitest). Palavikuga neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon tekkisid vastavalt 12,1% ja 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G–CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).

1. Kõrvaltoimete tabel pea ja kaelapiirkonna vähi ravimisel dotsetakseeli annusega 75 mg/m2 kombinatsioonis tsispaltiini ja 5-fluorouratsiiliga

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgnes radioteraapia (TAX 323)

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgnes kemoradioteraapia (TAX 324)

Turuletulekujärgne kogemus

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Registreeritud on ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi teket seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või radioteraapiaga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Registreeritud on luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on ka dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või hulgiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Registreeritud on mõned anafülaktilise šoki juhud, mis mõnikord lõppesid surmaga. Dotsetakseeli kasutamisel on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest (sagedus teadmata) patsientidel, kellel on varem olnud ülitundlikkusreaktsioone paklitakseelile.

Närvisüsteemi häired

Harvadel juhtudel on dotsetakseeli manustamisega seoses täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad mõnikord ravimpreparaadi infusiooni ajal.

Silma kahjustused

Väga harva on registreeritud mööduvat nägemishäiret (sähvatused, sähviv valgus, skotoomid), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Need olid infusiooni katkestamise korral pöörduva iseloomuga. Harva on registreeritud suurenenud pisaraeritusest koos konjunktiviidiga või ilma, nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärast pisaratevoolu. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmise kahjustusest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired

Harvadel juhtudel on registreeritud müokardi infarkti.

Patsientidel, keda on ravitud dotsetakseeliga osana kombinatsioonravist, mis sisaldab doksorubitsiini, 5-fluorouratsiili ja/või tsüklofosfamiidi, on teatatud ventrikulaarsest arütmiast, k.a ventrikulaarsest tahhükardiast (sagedus teadmata), mis mõnikord on lõppenud surmaga.

Vaskulaarsed häired

Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harva on teatatud ägedast respiratoorse distressi-sündroomist ning interstitsiaarse pneumoonia/pneumoniidi, interstitsiaalse kopsuhaiguse, pulmonaalse fibroosi ja hingamispuudulikkuse juhtudest, mis mõnikord lõppesid surmaga. Harvadel juhtudel on registreeritud radiatsioonpneumoniidi teket patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.

Seedetrakti häired

Teatatud on enterokoliidi, k.a koliidi, isheemilise koliidi ja neutropeenilise enterokoliidi harvadest juhtudest, mis võivad lõppeda surmaga (sagedus teadmata).

Teatatud on harva esinenud dehüdratsioonist seedetrakti kõrvaltoimete tõttu, sealhulgas enterokoliidi ja seedetrakti perforatsiooni tagajärjel. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired

Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis vahel on surmaga lõppenud, ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosne luupus ja bulloossed lööbed, nagu multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs. Mõnel juhul võisid nimetatud toimete teket soodustada ka muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfiturse. Teatatud on püsivast alopeetsiast (sagedus teadmata).

Neerude ja kuseteede häired

Täheldatud on neerufunktsiooni langust ja neerupuudulikkust. Ligikaudu 20% juhtudest puudusid ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid, nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja seedetrakti häired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harva on teatatud kiiritusdermatiidist.

Eelneva ekstravasatsiooni kohas on täheldatud süstekoha reaktsiooni taastekkimist (site recall reaction; nahareaktsiooni kordumine eelneva ekstravasatsiooni kohas pärast dotsetakseeli manustamist teise süstekohta) (sagedus teadmata).

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teatatud on elektrolüütide tasakaaluhäire juhtudest. Teatatud on hüponatreemia juhtudest, enamasti seotud dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga. On täheldatud hüpokaleemiat, hüpomagneseemiat ja hüpokaltseemiat, tavaliselt seoses seedetrakti häiretega ja eriti kõhulahtisusega.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada ühtegi antidooti.

Sümptomid

Üleannustamise korral võib eeldada kõrvalnähtude ägenemist. Üleannustamise esmased eeldatavad tüsistused on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit.

Ravi

Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida spetsialiseeritud osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone.

Üleannustamise korral tuleb patsientidele manustada raviks G–CSF niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada teisi asjakohaseid sümptomaatilise ravi meetmeid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC-kood: L01CD02

Toimemehhanism

Dotsetakseel on kasvajavastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel lõhub rakkudes nende mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks eluliselt vajaliku mikrotubulaarse võrgustiku.

Farmakodünaamilised toimed

On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude liinide suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes analüüsides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mis üleekspresseerivad multi-ravimresistentse geeni poolt kodeeritud p–glükoproteiini. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja eksperimentaalsetes mudelites iseloomustab teda lai kasvajavastane aktiivsus erinevate kaugelearenenud hiire ja inimese siirdatud kasvajate suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Lümfisõlm-siiretega operaabelse rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316)

1. Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist operaabelse lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kelle KPS on ≥80% ja vanus on 18…70 aastat. Pärast patsientide stratifitseerimist lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), randomiseeriti 1491 patsienti 2 ravirühma: TAC ravirühm, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast 50 mg/m2 doksorubitsiini ja 500 mg/m2 tsüklofosfamiidi või FAC ravirühm, kellele manustati 50 mg/m2 doksorubitsiini ning seejärel fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3–nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (palavikuga neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G– CSF-i. TAC ravirühma patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda ööpäevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravirühma östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg ööpäevas kuni 5 aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravirühmas ja 72% patsientidest FAC ravirühmas. Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli planeeritud 3 aastat pärast poolte uuritavate kaasamist uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast 400 haigusvaba elulemusjuhu registreerimist, mille tulemusena oli järelkontrolli kestuse mediaan 55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10. aasta järelkontrollivisiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusevaba elulemus (disease- free survival, DFS) ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS).

Lõppanalüüs tehti järelkontrolli tegeliku mediaankestusega 96 kuud. TAC ravirühmas oli haigusevaba elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes FAC ravirühmaga. 10 aasta jooksul oli retsidiivide esinemissagedus TAC ravirühmas oluliselt madalam kui FAC ravirühmas (vastavalt 39% versus 45%), st absoluutse riski vähenemine 6% (p = 0,0043). Üldine elulemus oli 10. aastal TAC ravirühmas samuti oluliselt suurem kui FAC ravirühmas (vastavalt 76% versus 69%), st surmariski absoluutne vähenemine 7% võrra (p = 0,002).Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata.

Üldiselt näitavad uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes.

TAC ravirühma patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

*riskide suhe alla 1 näitab, et haigusevaba ja üldine elulemus TAC ravirühmas on pikemad kui FAC ravirühmas.

Lümfisõlm-siireteta operaabelse rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi (GEICAM 9805)

Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist operaabelse, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli operaabelne, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk koos kõrge riskiga retsidiivi tekkeks vastavalt St. Galleni 1998. a. kriteeriumitele (tuumori suurus >2 cm ja/või negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2...3. aste) ja/või vanus <35 aastat), randomiseeriti saama adjuvantravi dotsetakseeliga annuses 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast 50

1. mg/m2 doksorubitsiini ja 500 mg/m2 tsüklofosfamiidi manustamist (539 patsienti TAC ravirühmas) või doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m, koos järgneva 500 mg/m2 fluorouratsiili ja 500 mg/m2 tsüklofosfamiidi manustamisega (521 patsienti FAC ravirühmas). Kumbagi raviskeemi manustati 3- nädalase vahega 6 tsüklit. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise infusioonina; kõiki muid ravimeid manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G-CSF-ga muudeti kohustuslikuks TAC ravirühmas pärast 230 patsiendi randomiseerimist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, oli 4. raskusastme neutropeenia, palavikuga neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus madalam (vt lõik 4.8). Mõlemas ravirühmas manustati ER+ ja/või PgR+ tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg ööpäevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti osalenud ravikeskustes vastavalt kehtivatele ravijuhistele 57,3% patsientidest TAC ravirühmas ja 51,2% patsientidest FAC ravirühmas.

Tehti üks esmane analüüs ja üks kaasajastatud analüüs. Esmane analüüs tehti, kui kõikide patsientide järelkontroll oli kestnud üle 5 aasta (järelkontrolli mediaanne kestus oli 77 kuud). Kaasajastatud analüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10 aasta kontrollvisiidini (järelkontrolli mediaanne kestus oli 10 aastat ja 5 kuud), v.a DFS juhtudel ja järelkontrolli varasemal katkemisel. Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teiseseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus (OS).

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et TAC ravirühma patsientidel oli haigusvaba elulemus oluliselt pikem kui FAC ravirühma patsientidel. Retsidiivi risk langes TAC ravirühma patsientidel 32%, võrreldes FAC ravirühma patsientidega (riskide suhe = 0,68; 95% CI: 0,49...0,93; p=0,01). Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes relapsi risk TAC-ravi saanud patsientidel 16,5%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,84; 95% CI (0,65...1,08), p = 0,1646). DFS andmed ei erinenud statistilisel olulisel määral, kuid olid seotud positiivse suundumusega TAC kasuks.

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et üldine elulemus (OS) oli TAC ravirühmas pikem, TAC-ravi saanud patsientide surmarisk langes 24% FAC-ravi saanutega võrreldes (riskide suhe = 0,76; 95% CI: 0,46...1,26; p=0,29). Üldise elulemuse jaotus 2 rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev.

Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes surma risk TAC-ravi saanud patsientidel 9%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,91; 95% CI: 0,63...1,32).

Ajahetkel, kui järelkontrolliperiood oli kestnud 8 aastat, oli elulemuse määr TAC ravirühmas 93,7% ja FAC ravirühmas 91,4% ning ajahetkel 10 aastat oli see TAC ravirühmas 91,3% ja FAC ravirühmas 89%.

TAC positiivne kasu/riski suhe FAC suhtes ei muutunud.

TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti esmases analüüsis (järelkontrolliperioodi mediaanne kestus 77 kuud) eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel (vt alljärgnev tabel).

Alarühmade analüüsid - lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientide adjuvantravi (ravikavatsuslik analüüs)

*riskide suhe (TAC/FAC) alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikem kui FAC-ravi korral.

Teostati täiendav alarühmade analüüs haigusevaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastavad St. Gallen’i keemiaravi 2009. a. kriteeriumitele – (ITT populatsioon), mille tulemused on esitatud alljärgnevalt

TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid

FAC = 5-fluorouratsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid

CI = usaldusvahemik; ER = östrogeeniretseptor

PR = progesterooni retseptor

A ER/PR-negatiivne või 3. aste või tuumori suurus >5 cm

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalsete riskide mudeli abil, kasutades tegurina ravirühma.

Dotsetakseel ainsa ravimina

1. Dotsetakseeli soovitusliku annusega ja raviskeemiga 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on läbi viidud kaks randomiseeritud III faasi võrdlusuuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti.
2. Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseeliga 15 kuud versus doksorubitsiiniga 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseeliga 27 nädalat versus doksorubitsiiniga 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata oli dotsetakseeliga ravivastuse määr kõrgem (52% versus 37%, p = 0,01) ning ajavahemik ravivastuse saavutamiseni lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedelikupeetuse tõttu, samas kui 15

doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud südame paispuudulikkuse juhtu).

1. Patsientidel, kelle ravi antratsükliiniga ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel ja 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli kõrgem ravivastuse määr (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ajavahemik haiguse progresseerumiseni (19 nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).

Nendes kahes III faasi uuringus oli dotsetakseeli ohutusprofiil kooskõlas II faasi uuringutes täheldatud ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8).

1. Avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. Kokku 449 patsienti randomiseeriti saama kas dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 1-tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3-tunnise infusioonina. Mõlemat raviskeemi manustati iga 3 nädala järel.

Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p<0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03).

Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) võrreldes paklitakseeli rühmaga (23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m) ja dotsetakseeli (75 mg/m) kombinatsiooniga (AT ravirühm) versus doksorubitsiini (60 mg/m) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m) kombinatsiooniga (AC ravirühm) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 metastaatilise haigusega patsienti, kes ei olnud eelnevalt ravi saanud. Mõlemat raviskeemi manustati iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval.

• Ajavahemik progresseerumiseni (time to progression, TTP) oli oluliselt pikem AT rühmas võrreldes AC rühmaga, p = 0,0138. TTP mediaan oli AT rühmas 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC rühmas 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).
• Üldine ravivastuse määr (overall response rate, ORR) oli AT rühmas oluliselt kõrgem võrreldes AC rühmaga, p = 0,009. ORR oli AT rühmas 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC rühmas 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

Selles uuringus esines AT rühmas võrreldes AC rühmaga enam raskekujulist neutropeeniat (90% versus 68,6%), palavikuga neutropeeniat (33,3% versus 10%), infektsioone (8% versus 2,4%), kõhulahtisust (7,5% versus 1,4%), asteeniat (8,5% versus 2,4%) ja valu (2,8% versus 0%). Samas esines AC rühmas, võrreldes AT rühmaga, sagedamini raskekujulist aneemiat (15,8% versus 8,5%) ja lisaks raskekujulist kardiotoksilisust: südame paispuudulikkust (3,8% versus 2,8%), absoluutset LVEF langust ≥20% (13,1% versus 6,1%), absoluutset LVEF langust ≥30% (6,2% versus 1,1%). Toksilisusest tingitud surmajuhtusid esines AT rühmas ühel patsiendil (südame paispuudulikkus) ning AC rühmas neljal patsiendil (1 juhul septilise šoki ja 3 juhul südame paispuudulikkuse tagajärjel). Mõlemas ravirühmas mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustiku abil ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt metastaatilise haiguse tõttu keemiaravi mittesaanud HER2-üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti randomiseeriti saama kas dotsetakseeli (100 mg/m) koos trastuzumabiga või ilma; 60% patsientidest said eelnevalt raviks antratsükliinidel põhinevat adjuvantset kemoteraapiat. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi oli efektiivne sõltumata sellest, kas patsientidele oli eelnevalt tehtud adjuvantravi antratsükliinidega. Käesolevas olulise tähtsusega uuringus oli HER2 positiivsuse peamiseks testimismeetodiks immunohistokeemiline meetod (IHC). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidest oli

HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHC 3+, 95% patsientidest oli tulemuseks IHC 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis.

TTP = ajavahemik progresseerumiseni (time to progression); „ne“ tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees.

Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) Hinnanguline elulemuse mediaan

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga

1. Ühe mitmekeskuselise avatud randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline, sh antratsükliine sisaldav ravi oli ebaõnnestunud. Sellesse uuringusse randomiseeriti 255 patsienti, kes said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane paus). 256 patsienti randomiseeriti saama ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombineeritud ravi rühmas (p = 0,0126). Élulemuse mediaan oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga versus 352 päeva ainult dotsetakseeliga. Üldine objektiivne ravivastuse määr (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis oli (uuringuarstide hinnangul) 41,6% (dotsetakseel koos kapetsitabiiniga) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p = 0,0058. Ajavahemik progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombineeritud ravi rühmas (p < 0,0001). Progresseerumiseni kulunud ajavahemiku (TTP) mediaan oli 186 päeva (dotsetakseel koos kapetsitabiiniga) versus 128 päeva (dotsetakseel üksi).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt keemiaravi saanud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

1. III faasi uuringus olid eelnevalt ravitud patsientidel ajavahemik progresseerumiseni (12,3 nädalat versus 7 nädalat) ja üldine elulemus märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli rühmas võrreldes parima toetava raviga (Best Supportive Care, BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli rühmas samuti märgatavalt pikem (40%) võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide rühmas kasutati vähem morfiini tüüpi valuvaigisteid (p<0,01), mitte-morfiinitüüpi valuvaigisteid (p<0,01), teisi haigusega seotud ravimeid (p=0,06) ja radioteraapiat (p<0,01) võrreldes BSC rühmaga.

Üldine ravivastuse määr hindamiseks sobivate patsientide seas oli 6,8%, ravivastuse kestuse mediaan oli 26,1 nädalat.

Dotsetakseel kombinatsioonis plaatinapreparaatidega varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

1. III faasi uuringus, milles osales 1218 patsienti resetseerimatu IIIB või IV staadiumi NSCLC-ga, kellel KPS oli 70% või enam ning kes polnud varem saanud antud haiguse raviks keemiaravi, randomiseeriti saama kas dotsetakseeli (T) annuses 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin
2. (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis), dotsetakseel 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30…60 minutise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 iga 4-nädalase tsükli 1. päeval (VCis). Uuringu kahe ravirühma elulemuse, progresseerumisele kulunud ajavahemiku mediaani ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

*Korrigeeritud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium ja ravi piirkond) vastavalt hindamiseks sobivate patsientide populatsioonile.

Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid valu muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning toimetuleku staatuse muutused Karnofsky skaalal. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse ekvivalentsust ega mitte-inferioorsust võrreldes VCis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti, kelle KPS oli ≥60, randomiseeriti järgmistesse ravirühmadesse:

1. -dotsetakseel 75 mg/m2 iga 3 nädala järel, 10 tsüklit;
2. -dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas 6-nädalase tsükli 5 esimese nädala jooksul, 5 tsüklit;
3. -mitoksantroon 12 mg/m2 iga 3 nädala järel, 10 tsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati kombinatsioonis prednisooni või prednisolooni püsiraviga 5 mg kaks korda ööpäevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem üldine elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas täheldatud elulemuse pikenemine ei olnud statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni võrdlusrühmaga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja võrdlusrühmas on kokku võetud järgnevas tabelis.

†Stratifitseeritud logaritmiline astak-test *Statistiliselt oluline väärtus algab p = 0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen

Võttes arvesse, et dotsetakseeli iganädalasel manustamisel saavutati veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravirühmade vahel.

Mao adenokartsinoom

1. Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks, hinnati mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. Kokku 445 patsienti, kelle KPS oli >70, said raviks kas dotsetakseeli (T) (75 mg/m2 1. päeval), kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) (75 mg/m2 1. päeval) ja 5-fluorouratsiiliga (F) (750 mg/m2 ööpäevas 5 päeva) või tsisplatiini (100 mg/m2 1. päeval) ja 5-fluorouratsiili (1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva). Ravitsükli kestus TCF ravirühmas oli 3 nädalat ja CF ravirühmas 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravirühmas 6 tsüklit (vahemik 1…16) ja CF ravirühmas 4 tsüklit (vahemik 1…12). Progresseerumiseni kulunud ajavahemik (TTP, time to progression) oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikema TTP-ga TCF ravirühmas. Üldine elulemus oli samuti TCF ravirühmas oluliselt (p = 0,0201) pikem, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on esitatud alljärgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis

Alarühmade analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis järjepidevalt TCF paremus CF ees.

Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt (mediaan) 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF jälgimisperioodi ajavahemikul 18…30 kuud.

Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravirühma paremust. TCF ravirühma patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava halvenemiseni 5% võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi määratletava halvenemiseni (p = 0,0088), võrrelduna CF ravirühma patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgnes radioteraapia (TAX323)

1. Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna lamerakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX 323). 358 patsienti, kellel oli inoperaabelne lokaalselt kaugelearenenud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, randomiseeriti selles uuringus ühte kahest ravirühmast. Dotsetakseeli rühma patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 ööpäevas püsiinfusioonina 5 päeva. Seda skeemi manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT). Võrdlusrühma patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva. Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord ööpäevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda ööpäevas, fraktsioonidevahelise intervalliga minimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav koguannus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast keemiaravi, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravirühma patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda ööpäevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. päevast või samaväärset ravi. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravirühmas, võrreldes PF rühmaga; p = 0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), kui järelkontrolli kestuse mediaan oli 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF rühmas, võrreldes PF rühmaga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), koos suremuse riski vähenemisega 28%, p = 0,0128. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus inoperaabelse lokaalselt kaugelearenenud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (ravikavatsuslik analüüs)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust

*Cox'i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le) **logaritmiline astaktest

***Hii-ruut-test

Elukvaliteedi näitajad

TPF rühma patsientidel ilmnes oluliselt väiksem üldise terviseskoori halvenemine, võrreldes PF rühma patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Kliinilise kasu näitajad

Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga.

WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF rühmas, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas rühmas, viidates adekvaatsele valuravile.

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgnes kemoradioteraapia (TAX324)

1. Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud pea ja kaelapiirkonna lamerakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX324). Selles uuringus randomiseeriti ühte kahest ravirühmast 501 patsienti, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1. Uuringupopulatsioon hõlmas patsiente, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente kellel kirurgilise ravitulemuse võimalikkus on väike ja patsiente kelle puhul oli eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli rühma patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravitsükli esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 ööpäevas
2. intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlusrühma patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) kemoradioteraapiat.

Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioonkeemiaravi viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravirühma patsiendid 7 nädalat kemoradioteraapiat. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) üks kord nädalas 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades üks kord ööpäevas fraktsioneerimist (2 Gy ööpäevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast kemoradioteraapiat. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravirühma patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravirühmas, võrreldes PF rühmaga (OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30% võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusvahemik (CI) = 0,54…0,90) koos jälgimisperioodi kestuse mediaaniga 41,9 kuud. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja PFS-i mediaani paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56…0,90; logaritmiline astaktest p = 0,004. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis.

Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt kaugelearenenud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (ravikavatsuslik analüüs)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust *kohandamata logaritmiline astak-test

**kohandamata logaritmiline astak-test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks

***Hii-ruut-test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA - Ei ole kohaldatav.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

1. Dotsetakseeli farmakokineetikat on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20…115 mg/m2 annuse manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga α, β, ja γ faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 tundi. Hiline viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast.

Jaotumine

1. mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saavutati keskmine plasma kõrgtase 3,7 mikrogrammi/ml, vastav AUC oli 4,6 h. mikrogrammi/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli ligikaudu 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt, uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit eritus muutumatul kujul.

Erirühmad

Vanus ja sugu

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Maksakahjustus

Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedelikupeetus, raske vedelikupeetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin

Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliidi) sisaldust plasmas. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Kapetsitabiin

I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vastupidi ning leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (Cmax ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi – 5’-DFUR – farmakokineetikat.

Tsisplatiin

Dotsetakseeli kliirens kombinatsioonravis tsisplatiiniga oli sarnane monoteraapia kliirensile. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil on sarnane tema monoteraapia korral esinevale, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni.

Tsisplatiin ja 5-fluorouratsiil

12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon ja deksametasoon

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale on uuritud 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon

Prednisoonil ei täheldatud toimet dotsetakseeli farmakokineetikale.

Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud.

On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirtel. Siiski ei kutsunud ravim esile mutageensust Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need toimed on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogiliste omadustega.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati närilistega tehtud toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada meeste viljakust.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80

Veevaba etanool

Veevaba sidrunhape

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 2 aastat

Pärast lahjendamist:

Pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosilahusega on valmislahuse kasutusaegne füüsikalis-keemiline stabiilsus tõestatud 7 päeva vältel säilitamisel temperatuuril 2 ... 8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25ºC

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

20 mg/1 ml: fluorotec plus kummikorgi ja alumiiniumsulguriga ning oranži äratõmmatava korgiga selgest (I tüüpi) klaasist 5 ml viaal karbis, mis sisaldab 1 ml infusioonilahuse kontsentraati.

80 mg/4 ml: fluorotec plus kummikorgi ja alumiiniumsulguriga ning punase äratõmmatava korgiga selgest (I tüüpi) klaasist 5 ml viaal karbis, mis sisaldab 4 ml infusioonilahuse kontsentraati.

160 mg/8 ml: fluorotec plus kummikorgi ja alumiiniumsulguriga ning punase äratõmmatava korgiga selgest (I tüüpi) klaasist 10 ml viaal karbis, mis sisaldab 8 ml infusioonilahuse kontsentraati.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dotsetakseel on kasvajavastane aine, mille käsitsemisel ning lahuste valmistamisel tuleb sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega olla ettevaatlik. Soovitatav on kasutada kindaid.

Kui dotsetakseeli kontsentraat või infusioonilahus satub nahale, tuleb see viivitamatult ning hoolikalt seebi ja veega maha pesta. Kui dotsetakseeli kontsentraat või infusioonilahus satub limaskestadele, tuleb see viivitamatult ning hoolikalt veega maha pesta.

Ettevalmistus veenisiseseks manustamiseks

Infusioonilahuse ettevalmistus

ÄRGE KASUTAGE koos selle ravimpreparaadiga (Tolnexa 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat, mille pakend sisaldab ainult 1 viaali) (20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml) teisi dotsetakseeli sisaldavaid ravimpreparaate, mille pakendis on 2 viaali (kontsentraat ja lahusti)

Dotsetakseeli infusioonilahuse kontsentraati EI OLE VAJA eelnevalt lahustiga lahjendada, see on juba valmis infusioonilahusesse lisamiseks.

Iga viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks ja see tuleb otsekohe ära kasutada.

Kui viaale säilitati külmkapis, laske vajalikul arvul dotsetakseeli infusioonilahuse kontsentraadi karpidel seista enne kasutamist 5 minutit temperatuuril kuni 25°C. Patsiendile vajaliku annuse manustamiseks võib olla vaja rohkem kui ühte dotsetakseeli infusioonilahuse kontsentraadi viaali.

Soovitatav on kasutada minimaalset arvu viaale, et minimeerida lahuse füüsilise mõjutamise võimalusi.

Tõmmake aseptiliselt vajalik kogus dotsetakseeli infusioonilahuse kontsentraati kalibreeritud süstlasse.

Dotsetakseeli kontsentratsioon Tolnexa 20 mg/ml kontsentraadi viaalis on 20 mg/ml.

Vajalik kogus dotsetakseeli infusioonilahuse kontsentraati tuleb süstida ühe süstega (ühe torkega) 250 ml infusioonikotti, mis sisaldab kas 5% glükoosilahust või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) infusioonilahust.

Kui dotsetakseeli vajalik annus on suurem kui 190 mg, kasutage suuremat kogust infusiooni kandjalahust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Segage infusioonikotti käsitsi korduvalt ümber pöörates. Vältige tugevat raputamist või ülemäärast segamist.

Infusioonikotis olev lahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul (sh ühetunnine veenisisese infusiooni manustamise aeg) temperatuuril kuni 25°C.

Sarnaselt kõigi parenteraalselt manustatavate preparaatidega tuleb dotsetakseeli infusioonilahust enne kasutamist visuaalselt kontrollida ning sadet sisaldav lahus tuleb ära visata.

Dotsetakseeli infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu selles võib aja jooksul tekkida kristalliseerumine. Kristallide tekkimisel ei tohi lahust enam kasutada ning see tuleb ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6

8501 Novo mesto Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.03.2013

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23.03.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018