Trombopriv - infusioonilahuse kontsentraat (250mcg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TROMBOPRIV 250 mikrogrammi/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 281 mikrogrammi tirofibaanvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 250 mikrogrammile tirofibaanile.

50 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 70,25 mg tirofibaanvesinikkloriidmonohüdraati, mis vastab 62,5 mg tirofibaanile.

Abiaine: See ravim sisaldab naatriumi vähem kui 1 mmol (23 mg) ühes viaalis (50 ml), st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kontsentreeritud lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Varase müokardiinfarkti preventsioon ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarktiga patsientidel, kellel esines stenokardiahoog viimase 12 tunni jooksul ning kaasnevad muutused EKG–s ja/või kardiaalsete biokeemiliste markerite tõus.

Kõige enam saavad tirofibaanravist kasu patsiendid, kellel on esimesel 3...4 päeval pärast ägeda stenokardia sümptomite teket suur risk müokardiinfarkti tekkeks, sh varase balloonangioplastika (PTKA) kandidaadid (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Tirofibaan on näidustatud kasutamiseks koos atsetüülsalitsüülhappe (ASH) ja fraktsioneerimata hepariiniga.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Käesolev preparaat on mõeldud kasutamiseks ainult haiglas ägeda koronaarsündroomi ravi kogemusega arsti poolt.

TROMBOPRIV infusioonilahuse kontsentraati tuleb enne kasutamist lahjendada.

Annustamine

Patsientidele, kellele rakendatakse ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ja ägeda koronaarsündroomi raviks varast invasiivset ravi ning kellele ei ole plaanis teostada angiograafiat vähemalt 4..48 tunni jooksul pärast diagnoosimist, tuleb tirofibaani manustada intravenoosselt infusioonikiirusega

0,4 mikrogrammi/kg/min 30 min jooksul. Pärast esmast infusiooni, tuleb jätkata tirofibaani infusiooni infusioonikiirusega 0,1 mikrogrammi/kg/min.

Vastunäidustuste puudumisel tuleb tirofibaani manustada koos fraktsioneerimata hepariini (tavaliselt intravenoosse boolussüstena 5000 Ü samaaegselt tirofibaan–ravi alustamisega ja edaspidi ligikaudu 1000 Ü tunnis tiitrituna aktiveeritud tromboplastiiniaja järgi, mis peab normiväärtuse ületama ligikaudu 2 korda) ja suukaudse antitrombootilise raviga, sealhulgas mitte ainult atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kellel teostati perkutaanne koronaarne protseduur (PCI) oli tirofibaan kliiniliselt efektiivne selle esialgsel manustamisel infusiooniannusega 25 mikrogrammi/kg 3 minuti jooksul, millele järgnes säilitusannus 0,15 mikrogrammi/kg/min 18...24 tunni või isegi kuni 48 tunni jooksul. Vastunäidustuste puudumisel, tuleb tirofibaani manustada koos fraktsioneerimata hepariini ja suukaudse antitrombootilise raviga, sealhulgas mitte ainult atsetüülsalitsüülhappega (vt lõik 5.1).

Eakate puhul ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 4.4).

Raske neerupuudulikkusega patsiendid

Raske neerupuudulikkuse korral (kreatiniini kliirens <30 ml/min) tuleb TROMBOPRIV´i annust vähendada 50% võrra. (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

TROMBOPRIV´i ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Järgnevas tabelis on annustamisjuhised vastavalt kehakaalule.

Vastavalt Kasutamisjuhendile tuleb TROMBOPRIV infusioonilahuse kontsentraat enne kasutamist lahjendada samale tugevusele TROMBOPRIV´i manustatava lahusega.

TROMBOPRIV–ravi alustamine ja ravi kestus

Patsientidele, kellele rakendatakse ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ja ägeda koronaarsündroomi raviks varast invasiivset ravi ning kellele ei ole plaanis teostada angiograafiat vähemalt 4...48 tunni jooksul pärast diagnoosimist, tuleb kohe pärast diagnoosimist alustada ravi TROMBOPRIV´iga infusioonikiirusega 0,4 mikrogrammi/kg/min. Soovituslik ravi kestus on vähemalt 48 tundi. TROMBOPRIV´i ja fraktsioneerimata hepariini infusiooni võib jätkata koronaarangiograafia ajal ja tuleks jätkata vähemalt 12 tundi, kuid mitte rohkem kui 24 tundi pärast angioplasikat/aterektoomiat. Kui patsiendi seisund on stabiliseerunud ja raviarst ei plaani interventsiooniprotseduuri koronaararteritele, tuleks infusioon lõpetada. Ravi üldkestus ei tohiks ületada 108 tundi.

Kui patsientidele, kellele rakendatakse ST-elevatsioonita müokardiinfarkti ja ägeda koronaarsündroomi raviks varast invasiivset ravi, teostatakse perkutaanne koronaarne protseduur (PCI) 4 tunni jooksul peale diagnoosimist, tuleb alustada TROMBOPRIV´i boolust annuses 25 mikrogrammi/kg protseduuri alguses ning jätkata 18...24 tunni või isegi kuni 48 tunni jooksul.

Kaasuv ravi (fraktsioneerimata hepariin, atsetüülsalitsüülhape)

Algannuseks manustatakse boolussüstena 5000 Ü fraktsioneerimata hepariini ja seejärel jätkatakse infusiooni säilitusannusega 1000 Ü tunnis. Hepariini annus tiitritakse APTT järgi, mis peab normiväärtusest olema ligikaudu kaks korda kõrgem.

Enne TROMBOPRIV–ravi alustamist peaksid vastunäidustuste puudumisel kõik patsiendid manustama suukaudseid antitrombootilisi ravimeid, sealhulgas mitte ainult ASH-t (vt lõik 5.1). Seda ravi peab jätkama vähemalt kogu TROMBOPRIV´i infusiooni manustamise ajal.

Kui vajalik on balloonangioplastika (PTKA), tuleks hepariin pärast PTKA protseduuri ära jätta ja eemaldada kateetrid veresoontest, kui verehüübimine on taastunud normaalseks, näiteks kui aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) on alla 180 sekundi (tavaliselt 2...6 tundi pärast hepariini ärajätmist).

Manustamisviis

Kasutamisjuhend

TROMBOPRIV kontsentraati tuleb enne kasutamist lahjendada.

Kasutamisjuhendit, kuidas ravimit enne manustamist lahjendada, vt lõik 6.6.

Kui lahus ja pakend võimaldavad, tuleks parenteraalseid ravimeid enne kasutamist kontrollida silmaga nähtavate osakeste või värvuse muutumise osas.

TROMBOPRIV´i võib manustada vaid intravenoosselt ning võib manustada koos fraktsioneerimata hepariiniga läbi sama infusioonisüsteemi.

TROMBOPRIV’i on soovitatav manustada kalibreeritud infusiooniseadmega.

Hoiduda ravimi algannuse manustamiseks ettenähtud aja pikenemisest ja vigadest säilitusannuse manustamiskiiruse arvutamisel patsiendi kehakaalu järgi.

4.3Vastunäidustused

TROMBOPRIV on vastunäidustatud patsientidele, kellel on ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes või kellel on GP IIb/IIIa retseptori antagonisti varasema kasutamise ajal tekkinud trombotsütopeenia.

Kuna trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine suurendab verejooksu ohtu, on TROMBOPRIV järgmistel juhtudel vastunäidustatud:

•ajuinsult viimase 30 päeva jooksul või hemorraagilise insuldi esinemine anamneesis

•koljusisese haiguse esinemine (näiteks kasvajad, arteriovenoosne malformatsioon, aneurüsm)

•äge või hiljuti esinenud (ravile eelnenud 30 päeva jooksul) kliiniliselt oluline verejooks (näiteks seedetrakti verejooks)

•pahaloomuline arteriaalne hüpertensioon

•raske trauma või suur operatsioon viimase kuue nädala jooksul

•trombotsütopeenia (trombotsüütide arv <100 000/mm), trombotsüütide funktsiooni häired

•hüübimishäired (näiteks protrombiiniaeg >1,3 korra suurem või INR >1,5 korra suurem)

•raske maksapuudulikkus

4.4Erioiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

TROMBOPRIV´i manustamine ilma fraktsioneerimata hepariinita ei ole soovitatav.

TROMBOPRIV´i ja enoksapariini kooskasutamist puudutavad andmed on piiratud (vt lõigud 5.1 ja 5.2). TROMBOPRIV´i kasutamist koos enoksapariiniga seostatakse nahaverevalumite ja suuõõne veritsuste (kuid mitte TIMI verejooksude**) sagenemisega võrreldes TROMBOPRIV´i ja fraktsioneerimata hepariini kooskasutamisega. Välistada ei saa TROMBOPRIV´i ja enoksapariini kooskasutamisega seotud tõsiste verejooksude riski suurenemist. Seda eelkõige patsientidel, kes saavad angiograafia ja/või koronaarangioplastika tõttu täiendavalt fraktsioneerimata hepariini. TROMBOPRIV´i ja enoksapariini koos kasutamise efektiivsus ei ole tõestatud. ´TROMBOPRIV’i ja teiste madalmolekulaarsete hepariinide kooskasutamise ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud.

Puuduvad piisavad kogemused tirofibaanvesinikkloriidi kasutamise kohta koos järgnevate haiguste ja seisunditega, kuid nende puhul kahtlustatakse suuremat riski verejooksu tekkeks. Seetõttu ei soovitata järgmistel juhtudel tirofibaanvesinikkloriidi kasutada:

•traumaatiline või pikaleveninud kardiopulmonaarne elustamine, organbiopsia või litotripsia viimasel kahel nädalal

•raske trauma või suur operatsioon >6 nädala, kuid <3 kuu jooksul

•äge seedetrakti haavand viimasel 3 kuul

•ravimata hüpertensioon (>180/100 mmHg)

•äge perikardiit

•äge või varem põetud vaskuliit

•aordi dissektsiooni kahtlus

•hemorraagiline retinopaatia

•peiteveri väljaheites või hematuuria

•trombolüütiline ravi (vt lõik 4.5)

•samaaegne teiste ravimite kasutamine, mis võivad olulisel määral suurendada riski verejooksude tekkeks (vt lõik 4.5)

Puudub tirofibaanvesinikkloriidi kasutamise kogemus patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi (näiteks äge transmuraalne müokardiinfarkt uute patoloogiliste Q–sakkide või ST– elevatsiooniga või vasaku sääre blokaad EKG–s). Seetõttu ei ole nendel juhtudel tirofibaanvesinikkloriidi kasutamine soovitatav.

Trombolüütilist ravi (sh äge oklusioon PTKA ajal) nõudvate seisundite tekkimisel või kui erakorraliselt on vajalik aortokoronaarne šunteerimine või intraaortaalne kontrapulsatsioon, tuleks TROMBOPRIV’i infusioon koheselt lõpetada.

Lapsed

Kogemused TROMBOPRIV’i kasutamise kohta lastel puuduvad ja seega ei soovitata TROMBOPRIV’i lastel kasutada.

Teised ettevaatusabinõud ja –meetmed

Andmed TROMBOPRIV’i korduvmanustamise kohta on ebapiisavad.

Ravi ajal TROMBOPRIV´iga peaks patsiente potentsiaalse verejooksuohu tõttu pidevalt jälgima. Kui haige vajab verejooksu tõttu ravi, peab kaaluma TROMBOPRIV’i manustamise lõpetamist (vt lõik 4.9). Suure või ravile allumatu verejooksu tekkimisel tuleb ravi tirofibaanvesinikkloriidiga viivitamatult lõpetada.

TROMBOPRIV’i tuleb järgmiste haigusseisundite ja patsiendigruppide puhul kasutada erilise ettevaatusega:

•hiljuti esinenud kliiniliselt oluline verejooks (kuni üks aasta)

•mittekompresseeritava veresoone punktsioon 24 h jooksul enne TROMBOPRIV’i manustamist

•hiljutine epiduraalprotseduur (sh lumbaalpunktsioon ja spinaalanesteesia)

•äge raske või krooniline südamepuudulikkus

•kardiogeenne šokk

•kerge kuni mõõdukas maksapuudulikkus

•trombotsüütide arv <150 000/mm, varasemast anamneesist teada verehüübimishäire, trombotsüütide funktsiooni häire või trombotsütopeenia

•hemoglobiini kontsentratsioon alla 11 g/dl või hematokrit <34%

Eriline ettevaatus on vajalik ravimi manustamisel koos tiklopidiini, klopidogreeli, adenosiini, dipüridamooli, sulfiinpürasooni ja prostatsükliiniga.

Efektiivsuse sõltuvus annusest

Tirofibaani manustamine annuses 10 mikrogrammi/kg kohta ei mõjutanud kliiniliselt olulisi tulemusnäitajaid 30. päevaks võrreldes abtsiksimabiga (vt lõik 5.1).

Eakad patsiendid, naispatsiendid ja väikese kehakaaluga patsiendid

Eakate ja/või naispatsientide puhul on verejooksudena avalduvate tüsistuste esinemissagedus suurem kui vastavalt noorematel või meespatsientidel. Väikese kehakaaluga patsientide seas esines verejookse sagedamini kui suurema kehakaaluga patsientidel. Sellel põhjusel tuleks nendel patsientidel kasutada TROMBOPRIV’i ettevaatusega ja hepariini toimet hoolikalt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustus

Kliinilistest uuringutest on saadud tõendeid, et verejooksude risk suureneb korrelatsioonis kreatiniini kliirensi langemisega, mistõttu vähenes ka tirofibaani kliirens plasmast. Langenud neerufunktsiooniga patsiente (kreatiniini kliirens <60 ml/min) tuleks seetõttu TROMBOPRIV–ravi ajal verejooksude osas hoolikalt jälgida ja samuti hinnata pidevalt hepariini toimet. Raske neerupuudulikkuse korral tuleb TROMBOPRIV’i annuseid vähendada (vt lõik 4.2).

Femoraalarteri punktsiooni koht

TROMBOPRIV–ravi ajal suureneb märkimisväärselt verejooksude esinemissagedus, eriti arteriaalse kateetri sisenemiskohal reiearteril. Juurdepääsu rajamisel tuleb olla ettevaatlik, et punkteeritaks ainult läbi reiearteri eesseina. Arterikateetrid võib eemaldada, kui verehüübimine on taastunud normaalseks, näiteks aktiveeritud hüübimisaeg (ACT) on alla 180 sekundi (tavaliselt 2...6 tundi pärast hepariini ärajätmist).

Pärast kateetrite eemaldamist tuleb hoolikal jälgimisel saavutada korralik hemostaas.

Üldine patsiendi hooldus

TROMBOPRIV–ravi ajal peab veresoonte punkteerimiste ja lihasesiseste süstete arv olema minimaalne. Veenitee võib rajada ainult kompresseeritavatele kehaosadele. Kõik veenipunktsiooni kohad tuleb dokumenteerida ja neid hoolikalt jälgida. Kusepõie kateetrite, nasotrahheaalse intubeerimise ja nasogastraalsondide kasutamist tuleb kriitiliselt hinnata.

Laboratoorne jälgimine

Enne ravi algust, 2...6 tunni jooksul pärast boolussüsti või algannuse manustamist ja vähemalt kord päevas ravi ajal tuleb määrata trombotsüütide arv, hemoglobiini ja hematokriti väärtused (märgatava languse korral määrata sagedamini). Hiljuti GP IIb/IIIa retseptori antagoniste saanud patsientidel (ristreaktsiooni võimalus) tuleb koheselt määrata trombotsüütide arv, tehes seda näiteks esimese manustamisjärgse tunni jooksul pärast korduvat kokkupuudet (vt lõik 4.8). Kui trombotsüütide arv on <90 000 rakku/mm³, korrata analüüsi, et välistada pseudotrombotsütopeenia võimalus. Kui

trombotsütopeenia esinemine on kindel, tuleb ravi TROMBOPRIV’i ja hepariiniga katkestada. Haige seisundit tuleb verejooksu tekke suhtes jälgida ja vajadusel ravida (vt lõik 4.9).

Lisaks tuleb enne ravi alustamist määrata aktiveeritud tromboplastiiniaeg (APTT) ning pidevalt jälgida hepariini toimet verehüübimisele APTT korduvate määramiste abil ning annust vastavalt korrigeerida (vt lõik 4.2). Potentsiaalselt eluohtlik verejooks võib tekkida eelkõige siis, kui hepariini manustatakse koos teiste hemostaasi mõjutavate preparaatidega, näiteks GP IIb/IIIa retseptori antagonistid.

See ravim sisaldab naatriumi vähem kui 1 mmol (23 mg) ühes viaalis (50 ml), st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid on läbi viidud vaid täiskasvanutel.

Mitmete trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorite kasutamine suurendab verejooksude tekkeriski nagu ka nende kooskasutamine hepariini, varfariini või trombolüütikumidega. Hemostaasi kliinilisi ja bioloogilisi parameetreid tuleb pidevalt jälgida.

TROMBOPRIV’i ja ASH (atsetüülsalitsüülhape või aspiriin) koos manustamine suurendab ex vivo adenosiindifosfaadi (ADP) poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni pärssimist suuremas ulatuses kui ASH üksinda. TROMBOPRIV’i ja fraktsioneerimata hepariini koosmanustamine pikendab veritsusaega suuremas ulatuses võrreldes ainult fraktsioneerimata hepariini kasutamisega.

TROMBOPRIV’i, fraktsioneerimata hepariini, ASH ja klopidrogeeli samaaegsel manustamisel suurenes veritsuste arv, võrreldes vaid fraktsioneerimata hepariini, ASH ja klopidrogeeli koosmanustamisega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

TROMBOPRIV pikendas veritsusaega, kuid TROMBOPRIV’i ja tiklopidiini koosmanustamine ei omanud lisamõju veritsusajale.

Varfariini samaaegset kasutamist koos TROMBOPRIV’i ja hepariiniga seostati suurenenud riskiga verejooksude tekkeks.

TROMBOPRIV´i ei soovitata kasutada koos trombolüütilise raviga samaaegselt või vähem kui 48 tundi enne tirofibaanvesinikkloriidi või selliste ravimite kasutamist, mis suurendavad märkismisväärselt veritsuse tekkeriski (nt suukaudsed antikoagulandid, teised parenteraalsed GP IIb/IIIa inhibiitorid, dekstraani lahused). Andmed tirofibaanvesinikkloriidi kasutamise kohta selliste seisundite ajal on ebapiisavad; kuid siiski tuleb kahtlustada veritsuse suurenemise riski.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tirofibaanvesinikkloriidi raseduseaegse kasutamise kohta kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsetest on saadud piiratud andmeid ravimi kahjuliku toime kohta rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. TROMBOPRIV’i ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas TROMBOPRIV eritub inimese rinnapiima, kuid on teada, et see imendub rinnapiima rottidel. Rinnapiimatoidul oleval imikul tekkida võivate kõrvaltoimete tõttu, tuleks otsustada, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravimi kasutamine, arvestades ravimi vajalikkust emale.

Fertiilsus

Uuringutes, mis teostati emastel ja isastel rottidel, kes said ravi erinevate tirofibaanvesinikkloriidi annustega, ei mõjutanud see fertiilsust ega reproduktiivsust (vt lõik 5.3).

Kuid siiski on loomkatsetest saadud andmed ebapiisavad, et teha lõplikke järeldusi reproduktiivtoksilisuse kohta inimestel.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Andmed TROMBOPRIV´i toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele puuduvad.

4.8Kõrvaltoimed

Tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mis on kogutud kliiniliste uuringute käigus, samuti turustamisjärgsete kõrvaltoimeteatiste põhjal. Organsüsteemide klasside ja esinemissageduse alusel on kõrvaltoimed reastatud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000)> teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kuna turustamisjärgsed spontaansed kõrvaltoimeteatised on saadud teadmata suurusega populatsioonist, ei ole võimalik määratleda nende sagedust. Selle tõttu on nende kõrvaltoimete sageduseks märgitud teadmata.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mis on esinenud kliiniliste uuringute ja turustamisjärgse kasutamise käigus

Kogemused kliinilistest uuringutest

Verejooks

TROMBOPRIV-raviga (kasutatuna koos fraktsioneerimata hepariini ja ASH–ga) põhjuslikus seoses kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeks oli tavaliselt kergekujuline verejooks.

TROMBOPRIV´i manustamist koos fraktsioneerimata hepariini ja ASH–ga, seostati seedetrakti verejooksude ja operatsioonijärgse verejooksu, ninaverejooksu, igemete veritsuse ja pindmise dermatorraagia tekkega ning samuti hematoomi tekkega intravaskulaarse punktsioonikoha piirkonda (näiteks südame kateteriseerimisel) oluliselt sagedamini kui fraktsioneerimata hepariini ja ASH üksi kasutamisel.

Annustamisskeemi 0,4 mikrogrammi/kg/min kasutamisel on suurte verejooksude komplikatsiooni määr madal ning ei suurene olulisel määral.

PRISM–PLUS uuringus oli TIMI kriteeriumide järgi suurte verejooksude esinemissagedus 1,4% TROMBOPRIV’i kasutamisel koos hepariiniga ja 0,8% ainult hepariini kasutamisel. Vereülekannet saanud patsientide protsent oli tirofibaani ja hepariini grupis 4% ning hepariini grupis 2,8%.

ADVANCE uuringust saadud andmed viitavad, et tirofibaanvesinikkloriidi 25 mikrogrammi/kg boolusannuse kasutamisel, on verejooksude juhtude arv väike ning ei suurene olulisel määral võrreldes platseeboga. Kummaski grupis ei esinenud TIMI kriteeriumite järgi suuri verejookse ega teostatud vereülekannet. TIMI väikeste verejooksude esinemissageduse 25 mikrogrammi /kg tirofibaanigrupis oli 4%, võrreldes 1%-ga platseebogrupis (p=0,19). Raskeid trombotsütopeenia juhtusid ei esinenud ning kergekujulise trombotsütopeenia esinemissagedus mõlemas grupis oli 1%.

Võrreldes amtsiksimabiga, näitasid erinevad uuringud, millesse oli kaasatud 1200 patsienti võrreldavaid andmeid veritsusjuhtude esinemise kohta, mis TIMI suurte verejooksude korral varieerusid 0..5% tirofibaani grupis vs 0...3,2%-ni amtsiksimabi grupis; trombotsütopeeniat ei esinenud.

Veritsusega mitteseotud kõrvaltoimed

TROMBOPRIV’i ja hepariini koosmanustamisel olid kõige sagedasemateks (esinemissagedusega >1%) ravimiga seotud kõrvaltoimeteks verejooksude kõrval iiveldus (1,7%), palavik (1,5%) ja peavalu (1,1%); kontrollgrupis olid iivelduse, palaviku ja peavalu esinemissagedused vastavalt 1,4%, 1,1% ja 1,2%.

Veritsusega mitteseotud kõrvaltoimete esinemissagedus oli suurem naispatsientidel (võrrelduna meespatsientidega) ja vanematel patsientidel (võrrelduna noorematega). Mainitud kõrvaltoimete esinemissagedused olid TROMBOPRIV’i saanute (kombinatsioonis hepariiniga) ja ainult hepariini saanute gruppide vahel sarnased.

Uuringud

Kõige sagedamini esinevad muutused laboratoorsete näitajate osas on seotud veritsustega: hemoglobiini ja hematokriti langus ning peitevere sagedasem esinemine uriinis ja väljaheites.

TROMBOPRIV–ravi ajal esines trombotsüütide arvu järsku langust ja trombotsütopeeniat sagedamini võrreldes platseebogrupiga. Patsientide osakaal trombotsüütide langusega alla 90 000/mm3 oli 1,5%. Patsientide osakaal trombotsüütide arvu langusega alla 50 000/mm3 oli 0,3%. Trombotsüütide arvu langus oli TROMBOPRIV-ravi katkestamisel pöörduv. Trombotsüütide arvu ägedat ja rasket langust on täheldatud patsientidel, kellel ei ole varem esinenud trombotsütopeeniat GP IIb/IIIa retseptori antagonistide korduval manustamisel.

Turuletulekujärgsed kogemused

Järgmisi kõrvaltoimeid on turuletulekujärgselt teatatud harva; andmed on kogutud spontaansete kõrvaltoimeteatiste põhjal, mistõttu täpseid esinemissagedusi ei saa esitada:

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Intrakraniaalne verejooks, retroperitoneaalne verejooks, hemoperikard, pulmonaalne (alveolaarne) hemorraagia ja epiduraalne hematoom spinaalpiirkonnas. Surmaga lõppenud verejookse on kirjeldatud harva.

Äge ja/või raske (<20 000mm3) trombotsüütide arvu langus, mida võib seostada külmavärinate, madala palaviku või tüsistusena tekkinud verejooksudega (vt „Uuringud“ eespool).

Immuunsüsteemi häired:

Rasked allergilised reaktsioonid (näiteks bronhospasm, urtikaaria), sh anafülaktilised reaktsioonid. Teatatud juhud on tekkinud ravi alustamisel (ka esimesel ravipäeval) ja tirofibaani korduval manustamisel. Osasid juhte on seostatud raske trombotsütopeeniaga (trombotsüütide arv <10 000/mm).

4.9Üleannustamine

Ravimi tahtmatut üleannustamist on esinenud kliiniliste uuringute käigus, kui manustati 3–minutilise boolussüstena kuni 50 mikrogrammi/kg või esmase infusioonina 1,2 mikrogrammi/kg/min tirofibaani. Ravimi üleannustamist on ilmnenud ka manustamisel infusioonina 1,47 mikrogrammi/kg/min.

a) Üleannustamise sümptomid

Kõige sagedasem üleannustamisega seotud sümptom oli veritsus peamiselt limaskestadel, ning vähene veritsus südame kateteriseerimisel arteri punkteerimise kohal, kuid ka ajusisesed ja retroperitoneaalsed verejooksude üksikjuhud (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

b) Ravi

Tribofibaanvesinikkloriidi üleannustamist tuleks ravida vastavalt patsiendi seisundile ja vastuvõtu arsti hinnangule. Kui hemorraagia ravi on vajalik, tuleb TROMBOPRIV’i infusioon koheselt katkestada. Kaaluda ka vere– ja/või trombotsüütide ülekande vajadust. TROMBOPRIV on hemodialüüsi teel eemaldatav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin. ATC–kood: B01AC17

Tirofibaanvesinikkloriid (tirofibaan) on GP IIb/IIIa retseptorite (trombotsüütide pinnal asuvad retseptorid, mis osalevad trombotsüütide agregatsioonis) mittepeptiidne antagonist. Tirofibaan takistab fibrinogeeni seostumist GP II b/IIIa retseptoritega, blokeerides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni. Tirofibaan pärsib trombotsüütide funktsiooni; ex vivo on tõestatud tema võime inhibeerida adenosiinfosfaadi (ADP) poolt indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni ja pikendada veritsusaega. Pärast infusiooni lõpetamist taastub trombotsüütide funktsioon 8 tunniga.

Inhibeerimise ulatus on korrelatsioonis tirofibaani plasmakontsentratsiooniga.

Tirofibaan annuses 0,4 mikrogrammi/kg/min koos fraktsioneerimata hepariini ja ASH–ga pärssis ex vivo ADP–indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni rohkem kui 70% ulatuses (mediaanne 89%) 93%–l patsientidest ja veritsusaeg pikenes infusiooni ajal 2,9 korda. Inhibitsioon saavutati kiiresti küllastusannuse manustamisel esimesel 30 minutil ja see säilus kogu infusiooni manustamise ajal.

Tirofibaani boolussüst annuses 25 mikrogrammi/kg (millele järgnes infusioon säilitusannusega manustamisel 0,15 mikrogrammi/kg/min 18...24 tunni jooksul) koos fraktsioneerimata hepariini ja ASH–ga tekitas ADP–indutseeritud trombotsüütide maksimaalse agregatsiooni pärssimise 92 kuni 95%-l juhtudest 15...60 minuti jooksul pärast ravi alustamist määratuna trombotsüütide funktsiooni alusel (LTA).

PRISM–PLUS uuring

Topletpimedas, mitmekeskuselises, kontrollitud PRISM–PLUS uuringus võrreldi omavahel tirofibaan/fraktsioneerimata hepariini (n=773) ning fraktsioneerimata hepariini (n=797) manustatuna ebastabiilse stenokardia või Q-sakita müokardiinfarktiga patsientidele, kellel esines pikaajaline korduv stenokardiline valu või infarktijärgne stenokardia, millega kaasnesid mööduvad või püsivad ST–T segmendi muutused või kardiaalsete ensüümide tõus.

Patsiendid randomiseeriti kas

-tirofibaani (algannus 0,4 mikrogrammi/kg/min 30 min jooksul, millele järgnes infusioon säilitusannuses 0,10 mikrogrammi/kg/min) ja hepariini gruppi (5000 ühikut boolusena, millele järgnes infusioonina 1000 ühikut/tunnis tiitrituna nii, et aktiveeritud tromboplastiiniaeg oli ligikaudu kahekordne)

-või ainult hepariini gruppi.

Kõikidele patsientidele manustati vastunäidustuste puudumisel ka ASH–d. Uuringuravimi manustamisega alustati 12 tunni jooksul peale viimase stenokardiahoo lõppu. Patsientidele manustati 48 tunni jooksul uuritavat ravimit, mille järel teostati neile angiograafia ja võimaluse korral vastavalt näidustusele angioplastika/aterektoomia, jätkates ka samaaegselt tirofibaani infusiooni. Tirofibaani infusioon kestis keskmiselt 71,3 tundi.

Uuringu esmaseks kombineeritud tulemusnäitajaks oli refraktoorse isheemia, uue mükoardiinfarkti teke või surm 7 päeva jooksul pärast tirofibaanvesinikkloriidiga ravi alustamist.

7. päeval esines esmase tulemusnäitaja puhul tirofibaavesinikkloriidi grupis 32%–line riski langus (12,9% vs 17,9%) kombineeritud tulemusnäitaja osas (p=0,004): see tähendab ligikaudu 50 ärahoitud sündmust 1000 patsiendi kohta. 30 päeva möödudes oli kombineeritud tulemusnäitaja (surm/müokardiinfarkt/refraktoorne isheemia/korduv hospitaliseerimine seoses ebastabiilse stenokardiaga) puhul riski langus 22% (18,5% vs 22,3%; p=0,029).

Kuue kuu pärast oli kombineeritud tulemusnäitaja (surm/müokardiinfarkt/refrakatoorne isheemia/korduv hospitaliseerimine seoses ebastabiilse stenokardiaga) risk langenud 19% (27,7% vs 32,1%; p=0,024). Kõige enam kasutatud kahekordse kombineeritud tulemusnäitaja (surm või müokardiinfarkt) puhul olid tulemused järgmised: 7. päeval tirofibaanigrupis riski langus 43% (49% vs 8,3%; p=0,006); 30. päeval oli riski langus 30% (8,7% vs 11,9%; p=0,027) ja 6. kuul oli riski langus 23% (12,3% vs 15,3%; p=0,063).

Müokardiinfarkti esinemissageduse langus tirofibaani saanud patsientide seas ilmnes juba ravi varases staadiumis (esimesel 48 tunnil) ja püsis 6 kuud. 30%–l haigetest, kellele teostati haiglasse võtmisel uuringu raames angioplastika/aterektoomia, oli 30. päeval primaarse kombineeritud lõpukriteeriumi puhul riski langus 46% (8,8% vs 15,2%) ja „müokardiinfarkti ja surma“ osas 43% (5,9% vs 10,2%).

Ohutusuuringus võrreldi ebastabiilse stenokardia ja Q-sakita müokardiinfarktiga patsientidel tirofibaani (30 minutiline tirofibaani küllastusannuse manustamine (0,4 mikrogrammi/kg/min), millele järgnes säilitusannuse infusioon 0,1 mikrogrammi/kg/min kuni 108 tundi) ja enoksapariini kombinatsiooni (n=315) tirofibaani ja fraktsioneerimata hepariini kombinatsiooniga (n=210). Enoksapariini gruppi randomiseeritud patsiendid said subkutaanse süstena 1,0 mikrogrammi/kg enoksapariini iga 12 tunni järel vähemalt 24 tundi ja maksimaalselt 96 tundi. Fraktsioneerimata hepariini gruppi randomiseeritud patsiendid said intravenoosse boolussüstena 5000 TÜ fraktsioneerimata hepariini, mille järgselt manustati säilitusannusena 1000 Ü tunnis vähemalt 24 tundi ja maksimaalselt 108 tundi. TIMI verejooksude üldine esinemine oli 3,5% tirofibaani/enoksapariini grupis ja 4,8% tirofibaani/fraktsioneerimata hepariini grupis. Kuigi kahe grupi vahel esines oluline erinevus nahaverevalumite esinemise osas (29,2% enoksapariinilt fraktsioneerimata hepariini gruppi üleminejatel ja 15,2% fraktsioneerimata hepariini grupis), ei esinenud TIMI kriteeriumi järgi suuri verejookse (vt lõik 4.4) kummaski grupis. Tirofibaani efektiivsust kombinatsioonis enoksapariiniga ei ole kindlaks tehtud.

PRISM PLUS uuring teostati ajal, mil ägeda koronaarsündroomi standardravi erines praegusel ajal rakendatavast ravist suukaudsete ADP retseptorite (P2Y12) antagonistide kasutamise ning intrakoronaarse sekkumise rutiinse kasutamise poolest.

ADVANCE uuring

ADVANCE uuringus määrati tirofibaani boolusannuse 25 mikrogrammi/kg ohutust ja efektiivsust võrreldes platseeboga patsientidel, kellele teostati vabatahtlikult või kiireloomuliselt perkutaanne koronaarne protseduur (PCI) ning kellel esinesid kõrged riskifaktorid, nt vähemalt ühe koronaararteri kitsenemine vähemalt 70% ulatuses, diabeet, vajadus veresoonte sunteerimiseks, ST-elevatsioonita

müokardiinfarkt või äge koronaarsündroom. Kõik patsiendid said küllastusannuses fraktsioneerimata hepariini, ASH-t ja tienopüridiini, millele järgnes säilitusravi. 202 patsienti randomiseeriti kas tirofibaani (25 mikrogrammi/kg boolusannusena intravenoosselt 3 minuti jooksul, millele järgnes intravenoosne infusioon annuses 0,15 mg/kg/minutis 24...48 tunni jooksul) või platseebo gruppi, mida manustati vahetult enne perkutaanset koronaarprotseduuri.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli surma, mittefataalse müokardiinfarkti, kiireloomulise veresoone revaskularisatsiooni ja trombootilisest GP IIb/IIIa ravist vabanemise liittulemusnäitaja, mida jälgiti 180 päeva pärast protseduuri. Suure ja väikese veritsuse ohutuse tulemusnäitaja defineeriti TIMI kriteeriumide alusel.

Esmase tulemusnäitaja kumulatiivsete juhtude arv oli tirofibaani ja platseebo grupis vastavalt 35% ja 20% (ohumäär 0,51 (usaldusintervall 95%, 0,29 kuni 0,88; p=0,01). Võrreldes platseeboga langes tirofibaani grupis oluliselt kombineeritud tulemusnäitaja surm/müokardiinfarkt/veresoone revaskularisatsioon (31% vs 20%, HR 0,57 usaldusintervall 95%, 0,99...0,33, p=0,048).

EVEREST uuring

Randomiseeritud avatud EVEREST uuringus võrreldi koronaarhaiguse ravis tirofibaani kasutamist (manustades seda 0,4 mikrogrammi/kg/min küllastusannusena, millele järgnes 25 mikrogrammi/kg kohta boolusannusena) abtsiktsimabiga annuses 25 mikrogrammi/kg kohta, millega alustati 10 minutit enne perkutaanset koronaarprotseduuri. Kõik patsiendid said lisaks ASH-d ja tienopüridiini. 93 kaasatud ST- elevatsioonita/ägeda koronaarsündroomiga patsienti läbisid 24...48 tunni jooksul vastavalt kas angiograafia või perkutaanse koronaarprotseduuri.

Arvestades kudede perfusiooni ja troponiin I vabanemist, mis oli esmaseks tulemusnäitajaks, näitas EVEREST uuring oluliselt madalamat perkutaanse protseduurijärgset TMPG määra 0/1 (vastavalt 6,2% vs 20% vs 35,5%, p=0,015) ja paranenud MCE taseme indeksit (vastavalt 0,88±0,18 vs 0,77±0,32 vs 0,71±0,30; p<0,05).

Protseduurijärgse kardiaalse troponiin I taseme suurenemise juhud vähenesid oluliselt patsientidel, kes said suurenevas annuses tirofibaani võrreldes nendega, kes said perkutaanse koronaarprotseduuri ajal 25 mikrogrammi/kg tirofibaani või abtsiktsimabi (9,4% vs 30% vs 38,7%; p=0,018). Samuti vähenes oluliselt protseduurijärgse kardiaalse troponiini tase neil, kes said suurenevas annuses tirofibaani võrreldes nendega, kes said perkutaanse koronaarprotseduuri ajal 25 mikrogrammi/kg (3,8±4,1 vs 7,2±12; p=0,015) või abtsiktsimabi (3,8±4,1 vs 9±13,8; p=0,0002). 25 mikrogrammi/kg tirofibaani ja abtsiktsimabi puhul ei esinenud erinevusi perkutaanse protseduurijärgses TMPG 0/1 tasemes (20% vs 35%; p=NS).

Mitmes teises teostatud uuringus, kus võrreldi 25 mikrogrammi/kg boolusannust abtsiktsimabiga ning kuhu oli kaasatud 1100 ST-elevatsioonita ja ägeda koronaarsündroomiga patsienti, ei näidanud erinevusi ägeda koronaarsündroomi ravi esmases liittulemusnäitajas 30. päeval, mis tirofibaani puhul kõikus vahemikus 5,8% kuni 6,9% ning abtsiktsimabi puhul 7,1% kuni 8,8%.

Ühes uuringus, kus kasutati boolusannust 10 mikrogrammi/kg kohta, millele järgnes tirofibaani infusioon 0,15 mikrogrammi/kg/min (TARGET), ei õnnestunud näidata tirofibaani paremust abtsiktsimabi suhtes; liittulemusnäitaja juhud (surm, müokardiinfarkt või uTVR 30.päeval) näitasid, et abtsiktsimab oli oluliselt efektiivsem kliiniliselt oluliste tulemusnäitajate suhtes, 7,6% tirofibaani grupis ning 6% abtsiktsimabi grupis (p=0,038), mis oli seotud müokardiinfarkti juhtude suurenemisega 30. päeval (vastavalt 6,9% vs 5,4%; p=0,04).

5.2Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Tirofibaan ei seondu tugevalt plasmavalkudega; seondumine plasmavalkudega on kontsentratsioonist sõltumatu annuses 0,01 kuni 25 mikrogrammi/ml. 35% tirofibaanist esineb inimese plasmas seondumatul kujul.

Tirofibaani jaotusruumala on ligikaudu 30 liitrit.

Biotransformatsioon

C–ga markeeritud tirofibaani olemasolu uriinis ja väljaheites näitab, et radioaktiivsust loendati peamiselt muutumatu tirofibaani arvelt. Tsirkuleeriva plasma radioaktiivsusest on enamus muutumatu

tirofibaanina (kuni 10 tundi pärast manustamist). Need andmed viitavad tirofibaani metabolismi piiratusele.

Eritumine

Pärast C–ga markeeritud tirofibaani intravenoosset manustamist tervetele täiskasvanutele, määrati uriinis 66% ja väljaheites 23% radioaktiivsusest. Kogu radioaktiivsusest määrati 91%. Tirofibaani eritumine toimub peamiselt neerude ja sapiteede kaudu.

Tervetel isikutel on tirofibaani kliirens 250 ml/min. Renaalne kliirens moodustab 39...69% plasma kliirensist. Tirofibaani poolväärtusaeg on 1,5 tundi.

Sugu

Koronaartõvega mees– ja naispatsientidel on tirofibaani plasmakliirens sarnane.

Vanus

Tirofibaani plasmakliirens on eakatel koronaartõve haigetel (>65 a) 25% aeglasem kui noorematel (≤65 a).

Rass

Erinevatel rassidel ei leitud erinevusi tirofibaani plasmakliirensis.

Koronaartõbi

Ebastabiilse stenokardiaga või Q-sakita müokardiinfarktiga patsientidel, on plasmakliirens 200 ml/min, neerukliirens on 39% plasmakliirensist. Poolestusaeg on 2 tundi.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni häirega patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes langes tirofibaani plasmakliirens kreatiniini kliirensi tasemest sõltuvalt. Patsientidel kreatiniini kliirensiga <30 ml/min, sh hemodialüüsi saavatel haigetel, on tirofibaani plasmakliirens kliiniliselt olulisest vähenenud (>50%) (vt lõik 4.2). Tirofibaan on hemodialüüsitav.

Maksapuudulikkus

Kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega haigetel ei erine tirofibaani plasmakliirens märkimisväärselt tervete isikute plasmakliirensist. Raske maksapuudulikkusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Teiste ravimite mõju

Tirofibaani plasmakliirens oli ühte järgnevatest ravimitest manustanud patsientide puhul võrreldav patsientidega, kes kuulusid PRISM uuringu ajal seda ravimit mittemanustanute gruppi (n=762). Need ravimid ei mõjutanud oluliselt (>15%) tirofibaani plasmakliirensit: atsebutolool, paratsetamool, alprasolaam, amlodipiin, aspiriini preparaadid, atenolool, bromasepaam, kaptopriil, diasepaam, digoksiin, diltiaseem, dokusaatnaatrium, enalapriil, furosemiid, glibenklamiid, fraktsioneerimata hepariini, insuliin, isosorbiid, lorasepaam, lovastatiin, metoklopramiid, metoprolool, morfiin, nifedipiin, nitraadid, oksasepaam, kaaliumkloriid, propranolool, ranitidiin, simvastatiin, sukralfaat ja temasepaam.

TROMBOPRIV’i farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi omadusi uuriti ravimi kasutamisel koos enoksapariiniga (1 mg/kg subkutaanselt iga 12 tunni järel) ja tulemusi võrreldi TROMBOPRIV’i/fraktsioneerimata hepariini kombinatsiooniga. Nende kahe grupi vahel puudusid erinevused TROMBOPRIV’i kliirensi osas.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Uuringutes, mis teostati emastel ja isastel rottidel, kes said tirofibaanvesinikkloriidi annuses 5 mg/kg/ööpäevas, ei mõjutanud see fertiilsust ega reproduktiivsust. Need annused on ligikaudu 22 korda kõrgemad kui inimeste maksimaalsed soovituslikud annused.

Siiski ei ole loomuuringud piisavad lõplike järelduste tegemiseks reproduktsioonitoksilisuse kohta inimestel.

Tirofibaan läbib platsenta rottidel ja küülikutel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Mannitool (E421)

Süstevesi

Naatriumhüdroksiid ja/või vesinikkloriidhape pH reguleerimiseks

6.2Sobimatus

Kindlaks on tehtud sobimatus diasepaamiga. Seetõttu ei ole soovitatav TROMBOPRIV’i ja diasepaami manustada sama veenitee kaudu.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimuste kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikkuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaasist 50 ml viaal.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

TROMBOPRIV’i infusioonilahuse kontsetraati tuleb enne kasutamist lahjendada:

1.Võtta steriilsest 0,9% naatriumkloriidilahuse või 5% glükoosilahuse 250 ml pakendist 50 ml lahust ja asendada see 50 ml TROMBOPRIV’iga (üks 50 ml viaal), saades kontsentratsiooniks 50 mikrogrammi/ml. Enne kasutamist korralikult segada.

2.Kasutada vastavalt tabelile, mis on toodud lõigus 4.2.

Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

UAB „Via pharma“

J. Galvydžio str. 5 / Žygio str. 96, Vilnius

Leedu

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

29.08.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud augustis 2012.