Topotecan kabi 4 mg - inf lahuse konts pulber 4mg n1; n5 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Topotecan Kabi 4 mg, infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 4 mg topotekaani (vesinikkloriidina). Üks ml valmistatud lahust sisaldab 1 mg topotekaani.

INN. Topotecanum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Helekollane kuni rohekas pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Topotekaani monoteraapia on näidustatud:

•metastaatilise munasarja kartsinoomi raviks, kui esimese rea ravi või sellele järgnev ravi ei ole andnud tulemusi.

•retsidiveerunud väikerakulise kopsuvähi raviks, kui korduv ravi esimese rea ravimitega ei ole sobiv (vt lõik 5.1).

Topotekaan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud patsientidele, kellel esineb pärast kiiritusravi retsidiveerunud emakakaela kartsinoom, ja patsientidele, kellel on IV B staadiumi kasvaja. Eelnevalt tsisplatiini saanud patsiendid vajavad ravivaba intervalli enne ravi alustamist kombinatsiooniga (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Topotekaani kasutamine peab toimuma tsütotoksiliseks kemoteraapiaks mõeldud spetsiaalses osakonnas ning manustamine tohib aset leida ainult kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Enne kasutamist tuleb Topotecan Kabi 4 mg lahustada ja seejärel lahjendada (vt lõik 6.6).

Annustamine

Kui topotekaani kasutatakse kombinatsioonis tsisplatiiniga, tuleb tutvuda tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne topotekaani esimese kuuri manustamist peab patsientide ravieelne neutrofiilide arv olema ≥ 1,5 x 10/l, trombotsüütide arv ≥ 100 x 10/l ning hemoglobiini tase ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 1,5 mg/m2 kehapindala kohta ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul üks kord ööpäevas 5 järjestikusel päeval, kusjuures enne iga kuuri algust peetakse kolmenädalane paus. Hea talutavuse korral võib ravi jätkata kuni haiguse progresseerumiseni (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole ≥ 1 x 10/l ja trombotsüütide arv ei ole ≥ 100 x 10/l ning hemoglobiini tase ei ole ≥ 9 g/dl (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv < 0,5 x 10/l), kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust vähendada

0,25 mg/m/ööpäevas võrra annuseni 1,25 mg/m/ööpäevas (või järgnevalt vähendada vajadusel kuni annuseni 1,0 mg/m/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 10/l. Kliinilistes uuringutes katkestati topotekaani manustamine, kui annust oli vähendatud kuni 1,0 mg/m2 ja kõrvaltoimete ohjeldamiseks oleks olnud vajalik edasine annuse vähendamine.

Emakakaela kartsinoom

Algannus

Topotekaani soovitatav annus on 0,75 mg/m/ööpäevas, mida tuleb manustada intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul üks kord ööpäevas, päevadel 1, 2 ja 3. Tsisplatiini manustatakse 1. päeval intravenoosse infusioonina annuses 50 mg/m/ööpäevas pärast topotekaani annuse manustamist. Seda raviskeemi korratakse iga 21 päeva järel kuus korda või kuni haiguse progresseerumiseni.

Järgnevad annused

Topotekaani ei tohi uuesti manustada, kui neutrofiilide arv ei ole 1,5 x 10/l või rohkem, trombotsüütide arv ei ole 100 x 10/l või rohkem ja hemoglobiinisisaldus ei ole 9 g/dl või rohkem (vajadusel pärast vereülekannet).

Onkoloogilises tavapraktikas manustatakse neutropeenia korral topotekaani koos teiste ravimitega (nt G-CSF) või vähendatakse annust, et säilitada neutrofiilide arv.

Kui annust vähendatakse patsientidel, kellel esineb raske neutropeenia (neutrofiilide arv vähem kui 0,5 x 10/l) kestusega vähemalt seitse päeva või raske neutropeenia koos palaviku või infektsiooniga või kellel on ravi edasi lükatud neutropeenia tõttu, tuleb annust järgnevate ravikuuride puhul vähendada 20% võrra annuseni 0,60 mg/m/ööpäevas (või järgnevalt vajadusel kuni annuseni

0,45 mg/m/ööpäevas).

Annuseid tuleb sarnaselt vähendada ka siis, kui trombotsüütide arv langeb alla 25 x 10/l.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele

Monoteraapia (munasarja kartsinoom ja väikerakk-kopsuvähk)

Olemasolevaist andmeist ei piisa, et anda soovitusi patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on

< 20 ml/min. Piiratud hulk andmeid osutab sellele, et mõõduka neerukahjustusega patsientidel tuleb annust vähendada. Topotekaani monoteraapia soovitatav annus munasarja kartsinoomi või väikerakk- kopsuvähiga patsientidele kreatiniini kliirensiga 20…39 ml/min on 0,75 mg/m/ööpäevas viiel järjestikusel päeval.

Kombinatsioonravi (emakakaela kartsinoom)

Kliinilistes uuringutes, kus topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga emakakaela vähi raviks, alustati ravi ainult patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega 1,5 mg/dl või vähem. Kui topotekaani ja tsisplatiini kombinatsioonravi ajal ületab seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 mg/dl, soovitatakse järgida tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttes toodud juhiseid annuse vähendamise/ravi katkestamise kohta. Kui tsisplatiini manustamine lõpetatakse, ei ole piisavalt andmeid topotekaani monoteraapia jätkamise kohta emakakaelavähiga patsientidel.

Pediaatriline populatsioon

Lastel on ravimi kasutamise kogemus vähene; seetõttu ei saa anda topotekaan-ravi kasutamise soovitust lastele (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

4.3Vastunäidustused

Topotekaan on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

-kui anamneesis on raske ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

-rinnaga toitmise korral (vt lõik 4.6)

-kui juba enne esimese ravikuuri alustamist esineb raske luuüdi depressioon, mida kinnitab neutrofiilide lähtearv < 1,5 x 10/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 10/l.

4.4Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogiline toksilisus on annusest sõltuv, mistõttu tuleb regulaarselt kontrollida täisverepilti, sh trombotsüütide arvu (vt lõik 4.2).

Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada rasket müelosupressiooni. Topotekaaniga ravitud patsientidel on teatatud sepsisega lõppenud müelosupressioonist ja sepsisest tingitud surmajuhtudest (vt lõik 4.8).

Topotekaanist tingitud neutropeenia võib põhjustada neutropeenilist koliiti. Topotekaani kliinilistes uuringutes on kirjeldatud neutropeenilisest koliidist tingitud surmajuhte. Patsientide puhul, kellel esineb palavik, neutropeenia ja kaasuv kõhuvalu, tuleb arvestada neutropeenilise koliidi võimalusega.

Topotekaani on seostatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudega, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Riskifaktoriteks on anamneesis esinev interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsufibroos, kopsuvähk, rindkere kiiritus ning pneumotoksiliste ravimite ja/või kolooniat stimuleerivate faktorite kasutamine. Patsiente tuleb jälgida interstitsiaalsele kopsuhaigusele viitavate kopsusümptomite suhtes (nt köha, palavik, hingeldus ja/või hüpoksia), ning kui kinnitust leiab uus interstitsiaalse kopsuhaiguse diagnoos, tuleb ravi topotekaaniga lõpetada.

Topotekaani monoteraapiat ja topotekaani kombinatsioonis tsisplatiiniga seostatakse sageli kliiniliselt olulise trombotsütopeenia tekkega. Seda tuleb topotekaani määramisel arvesse võtta, näiteks juhul, kui ravi alustamist kaalutakse patsientidel, kellel on suurenenud risk kasvaja verejooksu tekkeks.

Halvas üldseisundis (PS > 1) patsientide ravivastus on oodatult langenud ning komplikatsioonide, nt palaviku, infektsiooni ja sepsise esinemissagedus on suurenenud (vt lõik 4.8). Tähtis on patsientide üldseisundi täpne hindamine ravi ajal tagamaks, et see ei ole halvenenud 3. astmeni.

Puudub piisav kogemus topotekaani kasutamise kohta raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) või tsirroosist tingitud raske maksafunktsiooni kahjustusega (seerumi bilirubiin ≥ 10 mg/dl) patsientidel. Topotekaani ei soovitata nendel patsiendigruppidel kasutada.

Väikesele arvule maksakahjustusega patsientidele (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) manustati topotekaani intravenoosselt 1,5 mg/m2 viie päeva jooksul iga kolme nädala järel. Neil täheldati topotekaani kliirensi vähenemist. Samas ei ole küllaldaselt andmeid, et anda soovitusi selle patsiendigrupi jaoks.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Inimestel ei ole läbi viidud mingeid in vivo farmakokineetilisi koostoimete uuringuid.

Topotekaan ei inhibeeri inimese tsütokroom P450 ensüüme (vt lõik 5.2). Intravenoosses populatsiooniuuringus ei avaldanud granisetrooni, ondansetrooni, morfiini või kortikosteroidide samaaegne manustamine märkimisväärset mõju kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) farmakokineetikale.

Kui topotekaani kombineeritakse teiste kemoteraapiaravimitega, võib olla vaja kombineeritud avi talutavuse kindlustamiseks vähendada kõigi ravimite annuseid. Siiski, kui topotekaani kombineeritakse plaatinapreparaatidega, esineb oluline manustamisjärjekorrast tingitud koostoime, mis sõltub sellest, kas plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi tsükli 1. või 5. päeval. Kui tsisplatiini või karboplatiini manustatakse topotekaanravi 1. päeval, tuleb kõigi ravimite annuseid vähendada, et antud kombinatsioon oleks sama talutav kui siis, kui plaatinapreparaati manustatakse topotekaanravi 5. päeval.

Topotekaani (0,75 mg/m2 ööpäevas viiel järjestikusel päeval) ja tsisplatiini (60 mg/m2 ööpäevas

1. päeval) manustamisel 13 munasarjavähiga patsiendile täheldati 5. päeval AUC (12%, n=9) ja CMAX (23%, n=11) vähest suurenemist. See muutus ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Nagu igasuguse tsütotoksilise kemoteraapia puhul, tuleb soovitada tõhusate rasestumisvastaste meetodite kasutamist juhul, kui ükskõik kumb partneritest saab ravi topotekaaniga.

Fertiilses eas naised

Prekliinilistes uuringutes põhjustas topotekaan nii embrüo kui loote surma ja põhjustas väärarenguid (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib topotekaan põhjustada lootekahjustust ning seetõttu tuleb fertiilses eas naisi teavitada, et topotekaanravi ajal tuleb hoiduda rasestumisest.

Rasedus

Kui topotekaani kasutatakse raseduse ajal või kui patsient topotekaanravi ajal rasestub, tuleb teda täielikult informeerida võimalikest ohtudest lootele.

Rinnaga toitmine

Topotekaan on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kuigi ei ole teada, kas topotekaan eritub inimese rinnapiima, tuleb ravi alustamisel rinnaga toitmine katkestada.

Fertiilsus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele (vt lõik 5.3). Siiski, sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega on topotekaan genotoksiline ning ei saa välistada selle mõju viljakusele, sealhulgas meeste viljakusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Sage: sepsis

2 Topotekaaniga ravitud patsientidel on täheldatud surmajuhtumeid sepsise tõttu (vt lõik 4.4)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: palavik, asteenia, väsimus Sage: halb enesetunne

Väga harv: ekstravasatsioon

Ekstravasatsiooni on kirjeldatud väga harva. Reaktsioonid on olnud kerged ega ole üldjuhul vajanud spetsiifilist ravi.

Immuunsüsteemi häired

Sage: ülitundlikkusreaktsioon, sh lööve

Harv: anafülaktiline reaktsioon, angioödeem, urtikaaria

Maksa ja sapiteede häired

Sage: hüperbilirubineemia

Eespool loetletud kõrvaltoimete esinemissagedus võib olla suurem halvas üldseisundis patsientidel (vt lõik 4.4).

Allpool loetletud hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste kõrvaltoimete esinemissagedused hõlmavad teateid kõrvaltoimetest, mis loeti seotuks/võimalikult seotuks topotekaanraviga.

Hematoloogilised kõrvaltoimed

Neutropeenia: Rasket vormi (neutrofiilide arv < 0,5 x 10/l) täheldati esimese kuuri jooksul 55% patsientidest, kusjuures selle kestus ≥ seitse päeva esines 20%-l ja kokku üldse 77%-l patsientidest (39% kuuride lõikes). Koos raske neutropeeniaga esinesid palavik või infektsioon 16%-l patsientidest esimese kuuri jooksul ja kokku 23%-l patsientidest (6% kuuride lõikes). Raske neutropeenia vallandumise mediaalne aeg oli üheksas päev ning kestuse mediaalne aeg oli seitse päeva. Raske neutropeenia kestis üle seitsme päeva 11%-l juhtudest kõigi kuuride kohta kokku. Kõigist kliiniliste uuringute käigus ravitud patsientidest (sh need, kellel arenes raske neutropeenia, kui ka need, kellel seda ei arenenud) tekkis 11%-l (4% kuuride lõikes) palavik ja 26%-l (9% kuuride lõikes) infektsioon. Peale selle arenes 5%-l kõigist ravitud patsientidest (1% kuuride lõikes) sepsis (vt lõik 4.4).

Trombotsütopeenia: Raske vorm (trombotsüüte alla 25 x 10/l) arenes 25%-l patsientidest (8% kuuride lõikes), mõõdukas vorm (trombotsüüte vahemikus 25,0…50,0 x 10/l) 25%-lpatsientidest (15% kuuride lõikes). Raske trombotsütopeenia tekkimise mediaalne aeg oli 15. päev ja kestuse mediaalne aeg oli viis päeva. Trombotsüütide ülekannet tehti 4%-l juhtudel kõigi kuuride lõikes. Teated trombotsütopeeniaga seotud märkimisväärsetest järelnähtudest (sh kasvaja verejooksust tingitud surmajuhud) on olnud harvad.

Aneemia: Mõõdukat või rasket vormi (Hb ≤ 8,0 g/dl) esines 37%-l patsientidest (14% kuuride lõikes). Erütrotsüütide ülekannet tehti 52%-l patsientidest (21% kuuride lõikes).

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Sagedamini registreeritud mittehematoloogilisteks kõrvaltoimeteks olid seedetrakti häired nagu iiveldus (52%), oksendamine (32%), kõhulahtisus (18%), kõhukinnisus (9%) ja mukosiit (14%). Raske iivelduse (3. või 4. aste), oksendamise, kõhulahtisuse ja mukosiidi esinemissagedus oli vastavalt 4%, 3%, 2% ja 1%.

Kergest kõhuvalust teatati 4%-l patsientidest.

Topotekaani kasutamise ajal täheldati ligikaudu 25%-l patsientidest väsimust ja 16%-l asteeniat. Väsimuse ja asteenia raskete vormide (3. või 4. aste) esinemissagedus oli vastavalt 3% ja 3%.

Täielikku või tugevalt väljendunud alopeetsiat täheldati 30%-l patsientidest ja osalist alopeetsiat 15%-l patsientidest.

Teised patsientidel esinenud rasked kõrvaltoimed, mida registreeriti kui topotekaanraviga seotuid või võimalikult seotuid, olid isutus (12%), halb enesetunne (3%) ja hüperbilirubineemia (1%).

Harva on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sh lööve, urtikaaria, angioödeem ning anafülaktilised reaktsioonid. Kliiniliste uuringute andmetel esines löövet 4%-l ja kihelust 1,5%-l patsientidest.

4.9Üleannustamine

Topotekaanil puudub teadaolev antidoot. Üleannustamise esmasteks komplikatsioonideks arvatakse olevat luuüdi supressioon ja mukosiit.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised kasvajavastased ained

ATC-kood: L01XX17.

Toimemehhanism:

Topotekaani kasvajavastane toime põhineb DNA replikatsioonis vahetult osaleva ensüümi topoisomeraas-I inhibeerimisel, mis leevendab enne replikatsioonihargnemist tekkinud torsioonipinget. Topotekaan inhibeerib topoisomeraas-I, stabiliseerides ensüümi ja keermest lahknenud DNA (katalüütilise mehhanismi vahelüli) kovalentset kompleksi. Topotekaani poolt topoisomeraas-I pärssimise rakusiseseks tagajärjeks on valguliselt seotud DNA ühekeermeliste katkestuste teke.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus:

Retsidiveerunud munasarjavähk

Topotekaani ja paklitakseeli võrdlevas uuringus patsientidel, kes olid eelnevalt saanud munasarja kartsinoomi raviks plaatinal põhinevat kemoteraapiat (vastavalt n = 112 ja 114), oli ravile reageerinuid (95% CI) 20,5% (13%, 28%) vs. 14% (8%, 20%) ja mediaalne aeg progresseerumiseni 19 nädalat vs. 15 nädalat (riski suhtarv 0,7 [0,6; 1,0]) vastavalt topotekaani ja paklitakseeli korral. Üldise elulemuse mediaan oli topotekaani puhul 62 nädalat ja paklitakseeli puhul 53 nädalat (riski suhtarv 0,9 [0,6; 1,3]).

Ravivastuse määr kogu munasarja kartsinoomi programmis (n = 392, kõiki oli eelnevalt ravitud tsisplatiini või tsisplatiini ja paklitakseeliga) oli 16%. Kliinilistes uuringutes oli ravivastuse saabumise mediaalne aeg 7,6...11,6 nädalat. Patsientidel, kes allusid raskesti ravile või kellel esines retsidiiv

3 kuu jooksul pärast tsisplatiinravi (n = 186), oli ravivastuse määr 10%.

Neid andmeid tuleb hinnata ravimi üldise ohutuse kontekstis, mis on eriti tähtis hematoloogilise toksilisuse osas (vt lõik 4.8).

Retsidiveerunud munasarjavähiga 523 patsiendilt saadud andmeid analüüsiti täiendavalt retrospektiivselt. Kokku täheldati 87 täielikku ja osalist ravivastust, millest 13 ilmnesid 5. ja 6. ravikuuri ajal ning 3 pärast seda. Patsientidest, kes said üle 6 ravikuuri, lõpetas 91% uuringu

plaanipäraselt või sai ravi kuni haiguse progresseerumiseni, sealjuures katkestas uuringu kõrvaltoimete tõttu vaid 3%.

Retsidiveerunud väikerakk-kopsuvähk (SCLC)

III faasi uuring (uuring 478) võrdles suukaudset topotekaani pluss BSC-d (Best Supportive Care) [n=71] ainult BSC-ga [n=70] patsientidel, kellel oli haigus retsidiveerunud pärast esimese rea ravi (mediaalne aeg haiguse progresseerumiseni [TTP] pärast esimese rea ravi: 84 päeva suukaudse topotekaani + BSC, 90 päeva BSC puhul) ning kellel korduv ravi intravenoosse kemoteraapiaga ei olnud sobiv. Suukaudse topotekaani pluss BSC grupis täheldati üldise elulemuse statistiliselt olulist paranemist võrreldes ainult BSC grupiga (logaritmiline astaktest p=0,0104). Suukaudse topotekaani + BSC grupi kohandamata riskimäär ainult BSC grupi suhtes oli 0,64 (95% CI: 0,45, 0,90). Topotekaani + BSC patsientidel oli elulemuse mediaan 25,9 nädalat [95% CI 18,3, 31,6] võrreldes 13,9 nädalaga [95% CI 11,1, 18,6] ainult BSC puhul [p=0,0104].

Patsientide poolt teatatud sümptomid avatud hindamisskaalal näitasid suukaudse topotekaani + BSC puhul ühesugust sümptomite vähenemise trendi.

Viidi läbi üks II faasi uuring (uuring 065) ja üks III faasi uuring (uuring 396), et hinnata suukaudse topotekaani efektiivsust võrreldes intravenoosse topotekaaniga patsientidel, kelle haigus oli retsidiveerunud ≥ 90 päeva pärast ühe eelneva kemoteraapia skeemi lõpetamist (vt tabel 1). Nendes kahes uuringus seostati suukaudset ja intravenoosset topotekaani sarnase sümptomite vähenemisega retsidiveerunud tundliku väikerakk-kopsuvähiga patsientidel nende poolt teatatud sümptomite alusel avatud hindamisskaalal.

Tabel 1. Elulemuse, ravivastuse sageduse ja haiguse progresseerumiseni kulunud aja kokkuvõte väikerakk-kopsuvähiga patsientidel, keda raviti suukaudse või intravenoosse topotekaaniga

N = ravitud patsientide koguarv.

CI = usaldusvahemik.

N-desmetüültopotekaanina uriiniga. Roojaga eritus muutumatul kujul 18% ja N-desmetüültopotekaanina 1,7%. Üldiselt moodustas N-desmetüülmetaboliit keskmiselt alla 7% (vahemik 4…9%) kogu ravimiga seotud materjalist uriinis ja roojas. Topotekaan-O-glükuroniidi ja N-desmetüültopotekaan-O-glükuroniidi sisaldus uriinis oli alla 2,0%.

In vitro andmed, mis on saadud inimmaksa mikrosoome kasutades, viitavad väikeste koguste N-demetüülitud topotekaani moodustumisele. In vitro ei inhibeerinud topotekaan inimese P450 ensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A või CYP4A ega inimese tsütosoolseid ensüüme dihüdropürimidiin- või ksantiinoksüdaasi.

Kui topotekaani manustati kombinatsioonis tsisplatiiniga (tsisplatiini 1. päeval, topotekaani päevadel 1...5), oli 5. päeval topotekaani kliirens vähenenud 1. päevaga võrreldes (19,1 l/h/m2 vs. 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (vt lõik 4.5).

Plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel (seerumi bilirubiin 1,5…10 mg/dl) kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Topotekaani poolväärtusaeg oli ligikaudu 30% võrra pikenenud, kuid jaotusruumala ilmset muutust ei täheldatud. Kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) plasma kliirens langes maksakahjustusega patsientidel võrreldes kontrollgrupiga ainult ligikaudu 10%.

Neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 41…60 ml/min) patsientide plasma kliirens vähenes kontrollgrupiga võrreldes ligikaudu 67%-ni. Jaotusruumala oli veidi vähenenud ja seega poolväärtusaeg pikenes ainult 14% võrra. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel vähenes topotekaani plasma kliirens 34%-ni kontrollgrupi patsientide vastavast väärtusest. Keskmine poolväärtusaeg pikenes 1,9 tunnilt 4,9 tunnini.

Populatsiooniuuringus ei avaldanud kogu topotekaani (aktiivse ja inaktiivse vormi) kliirensile mingit olulist mõju rida tegureid, mille hulka kuulusid vanus, kehakaal ja astsiit.

Lapsed

Viiel päeval 30 minutit kestva infusiooni teel manustatud topotekaani farmakokineetikat hinnati kahes uuringus. Ühes uuringus jäi refraktaarse soliidtuumoriga lastel (vanuses 2...12 aastat, n = 18), noorukitel (vanuses 12...16 aastat, n = 9) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 16...21 aastat, n = 9) annus vahemikku 1,4...2,4 mg/m. Teises uuringus jäi leukeemiaga lastel (n = 8), noorukitel (n = 3) ja noortel täiskasvanutel (n = 3) annus vahemikku 2,0...5,2 mg/m. Nendes uuringutes ei ilmnenud selget erinevust topotekaani farmakokineetika osas soliidtuumori või leukeemiaga lastel, noorukitel ja noortel täiskasvanutel, kuid lõplike järelduste tegemiseks on andmeid liiga vähe.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toimemehhanismist tulenevalt on topotekaanil genotoksiline toime imetajarakkudele (hiire lümfoomirakud ja inimese lümfotsüüdid) in vitro ja hiire luuüdirakkudele in vivo. Rottidele ja küülikutele manustamisel põhjustas topotekaan ka embrüo-loote surma.

Topotekaani reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel ei täheldatud mõju isaste või emaste loomade viljakusele; siiski täheldati emastel superovulatsiooni ja veidi sagenenud implantatsioonieelset loote kaotust.

Topotekaani kartsinogeenset potentsiaali ei ole uuritud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Viinhape (E334)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

2 aastat

Lahustatud ja lahjendatud lahused

Ravim tuleb ära kasutada otsekohe pärast lahustamist, sest see ei sisalda antibakteriaalseid säilitusaineid.

Lahjendatud lahused

Pärast lahjendamist soovitatavates infusioonilahustes (vt lõik 6.6) on ravimpreparaadi füüsikalis- keemiline stabiilsus tõestatud 48 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C ja 25°C.

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim ära kasutada otsekohe. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab säilitusaja ja kasutuseelsete tingimuste eest ravimi manustaja ning see ei tohi tavaliselt olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul kui lahustamine/lahjendamine leidis aset kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on pakendatud I tüüpi värvitust läbipaistvast klaasist 6 ml torujatesse viaalidesse, mis on suletud 20 mm flurotec lyotec kummikorgiga ja 20 mm äratõmmatava alumiiniumist kaanega.

Topotecan Kabi 4 mg on saadaval karbis, mis sisaldab 1 või 5 viaali. Iga viaal võib olla pakendatud termokahanevasse plasti ning võib, aga ei pruugi olla pakendatud plastkonteinerisse.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Topotecan Kabi 4 mg viaali sisu tuleb lahustada 4 ml süstevees. Valmistatud lahus on kollast kuni kollakasrohelist värvi ja 1 ml sisaldab 1 mg topotekaani.

Vajalik on edasine lahjendamine kas 0,9% (kaalu/mahu) naatriumkloriidi intravenoosse infusioonilahusega või 5% (kaalu/mahu) glükoosi intravenoosse infusioonilahusega, et saavutada lõplik kontsentratsioon 25...50 mikrogrammi/ml.

Rakendada tuleb järgmisi vähivastaste ravimite nõuetele vastava käsitsemise ja hävitamise tavapäraseid protseduure:

-Personal tuleb õpetada ravimit lahustama.

-Rasedad töötajad peavad hoiduma töötamisest selle ravimiga.

-Töötajad, kes puutuvad selle ravimiga kokku lahustamise ajal, peavad kandma kaitseriietust, sh maski, kaitseprille ja kindaid.

-Kõik manustamiseks või puhastamiseks kasutatavad esemed, sh kindad, tuleb asetada ohtlike jäätmete hävitamise kottidesse ning tuhastada kõrgel temperatuuril. - Ravimi juhuslikul nahale või silma sattumisel tuleb vastavat kohta otsekohe loputada rohke veega.

Ravimi jäägid, nagu ka kõik vahendid, mida kasutati lahustamisel, lahjendamisel ja manustamisel, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete suhtes kehtivale haigla standardprotseduurile, mis on kooskõlas kehtivate ohtlike jäätmete hävitamise seadustega.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road Bordon, Hampshire GU35 0NF Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

23.11.2010

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2013