Tolura

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tolura 20 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 20 mg telmisartaani.

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Üks tablett sisaldab 74,9 mg sorbitooli (E420) ja 28,5 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

20 mg: valged kuni peaaegu valged, ümmargused tabletid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüpertensioon

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel.

Kardiovaskulaarne preventsioon

Kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamine täiskasvanutel, kel esineb:

- manifestne aterotrombootiline kardiovaskulaarne haigus (anamneesis südame isheemiatõbi,

ajuinfarkt või oblitereeruv endarteriit) või

- 2. tüüpi suhkurtõbi dokumenteeritud sihtorgani kahjustusega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi

Tavaline efektiivne annus on 40 mg üks kord ööpäevas. Mõnedele patsientidele on piisavaks annuseks

20 mg ööpäevas. Juhtudel, kus ei ole saavutatud soovitud vererõhu alanemist, võib telmisartaani

annust suurendada maksimaalselt kuni 80 mg-ni ööpäevas. Annuse suurendamise asemel võib

telmisartaani kombineerida tiasiid-diureetikumidega (nt hüdroklorotiasiid), millel on telmisartaaniga

kooskasutamisel täiendav vererõhku alandav toime. Ravimi annuse tõstmist planeerides tuleb

arvestada, et telmisartaani maksimaalne vererõhku alandav efekt saabub 4…8 nädala jooksul pärast

ravikuuri alustamist. (vt lõik 5.1).

Kardiovaskulaarne preventsioon

Soovitatav annus on 80 mg ööpäevas. Seni ei ole teada, kas telmisartaani annused alla 80 mg on

efektiivsed kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamiseks.

Telmisartaanravi alustamisel kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamiseks soovitatakse vererõhku

hoolikalt jälgida ning vajadusel reguleerida vererõhku langetavate ravimite annuseid.

Patsientide erigrupid:

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega või hemodialüüsravi saavate patsientidega on kogemus piiratud. Neile

patsientidele soovitatakse väiksemat algannust 20 mg (vt lõik 4.4).

Kerge ja keskmise raskusega neerufunktsiooni häire korral ei ole annuste kohandamine vajalik.

Maksakahjustus

Tolura on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Kerge ja keskmise raskusega maksakahjustuse korral ei tohi ravimi annus olla suurem kui 40 mg üks

kord ööpäevas (vt lõik 4.4).

Eakad

Annuse kohandamine eakatel patsientidel ei ole vajalik.

Lapsed

Tolura’t ohutust ja efektiivsust lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed

puuduvad.

Manustamisviis

Telmisartaani tabletid on mõeldud suukaudseks manustamiseks üks kord ööpäevas koos vedelikuga,

sõltumatult söögiaegadest.

Ettevaatusabinõud, mida tuleb arvesse võtta enne ravimpreparaadi käsitsemist või manustamist

Tablettide hügroskoopse omaduse tõttu tuleb telmisartaani hoida pitseeritud blistrites. Tabletid tuleb

blistrist välja võtta vahetult enne manustamist (vt lõik 6.6).

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, mis on loetletud lõigus 6.1

- Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

- Sapiteede obstruktiivsed haigused

- Raske maksakahjustus

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui

ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv

patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutuseprofiil raseduse korral on

tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt

lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus

Tolura’t ei tohi manustada patsientidele, kellel esineb kolestaas, sapiteede obstruktiivne haigus või

raske maksakahjustus (vt lõik 4.3), sest telmisartaan elimineerub peamiselt sapi kaudu. Neil

patsientidel kaasneb tõenäoliselt telmisartaani hepaatilise kliirensi vähenemine. Kerge või keskmise

raskusega maksapuudulikkust põdevatel patsientidel tuleb Tolura’t kasutada ettevaatusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kahepoolse neeruarteri stenoosiga haigetel või juhtudel, kui patsiendil on stenoseerunud ainsa

funktsioneeriva neeru arter, on reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi inhibiitorite kasutamisel

suurenenud oht tõsise hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustusega või siirdatud neeruga patsiendid

Tolura manustamisel neerupuudulikkusega haigele soovitatakse perioodiliselt kontrollida seerumi

kaaliumi- ja kreatiniinitaset. Tolura -ravi kogemused puuduvad haigetega, kellele on hiljuti tehtud

neerusiirdamise operatsioon.

Intravaskulaarne hüpovoleemia

Tugeva diureetilise raviga, keedusoola tarvitamise märgatava piiranguga või kõhulahtisuse või

oksendamisega haiged, kellel on selle tagajärjel välja kujunenud hüpovoleemia/hüponatreemia, on

Tolura kasutamisel ohustatud sümptomaatilisest hüpotensioonist, eriti pärast esimest Tolura annust.

Enne Tolura-ravi alustamist tuleb nimetatud seisundid korrigeerida. Enne Tolura manustamist tuleb

hüpovoleemia/hüponatreemia korrigeerida.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi kahekordne blokeerimine

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel on täheldatud tundlikel inimestel

hüpotensiooni, sünkoopi, hüperkaleemiat ja neerufunktsiooni muutusi (sh ägedat neerupuudulikkust),

eriti seda süsteemi mõjustavate ravimitega kombineerimisel. Seega ei soovitata reniin-angiotensiinaldosterooni

süsteemi kahekordset blokeerimist (nt telmisartaani manustamist koos teiste reniinangiotensiin-

aldosterooni süsteemi blokaatoritega). Kui selliste ravimite samaaegset manustamist

peetakse vajalikuks, soovitatakse neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida.

Teised olukorrad, mil on tegemist reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi stimulatsiooniga

Haigetel, kelle veresoonkonna toonus ja neerufunktsioon sõltuvad peamiselt reniinangiotensiinaldosteroon-

süsteemi aktiivsusest (ägeda kongestiivse südamepuudulikkusega või

kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga haiged), on seda süsteemi mõjutavad preparaadid

nagu telmisartaan põhjustanud ägedat hüpotensiooni, hüperasoteemiat, oliguuriat, harva ka ägedat

neerupuudulikkust (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism

Nendel haigetel ei saavutata reniin-angiotensiin-aldosteroon-süsteemi inhibiitoritega tavaliselt

hüpotensiivset efekti ja telmisartaani kasutamine ei ole soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Sellel haigetegrupil on ravimi määramisel vajalik täiendav ettevaatus, analoogselt teiste

vasodilataatorite ordineerimisega.

Insuliini või diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkruhaiged patsiendid

Neil patsientidel võib telmisartaanravi ajal esineda hüpoglükeemia. Seetõttu tuleb sellistel patsientidel

kaalutleda adekvaatset vereglükoosi taseme jälgimist. Vajalikuks võib osutuda insuliini või

diabeedivastaste ravimite annuse kohandamine vastavate näidustuste olemasolul.

Hüperkaleemia

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravmite kasutamine võib põhjustada

hüperkaleemiat.

Eakatel ja neerupuudulikkusega patsientidel, suhkurtõbe põdevatel või sellistel patsientidel, keda

ravitakse samaaegselt teiste ravimitega, mis võivad kaaliumi taset tõsta, ja/või interkurrentsete

haiguslike seisunditega patsientidel võib ravimata või ravile allumatu hüperkaleemia lõppeda

letaalselt.

Enne reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimite samaaegset ordineerimist tuleb

hinnata kasu ja ohu suhet.

Tuleb arvesse võtta hüperkaleemia järgmisi peamisi riskitegureid:

- suhkurtõbi, neerupuudulikkus, kõrge vanus (>70 aasta)

- kombinatsioon ühe või enama ravimiga, mis mõjutavad reniin-angiotensiin-aldosterooni

süsteemi, ja/või kaaliumi sisaldavate toidulisanditega. Ravimid või ravimite terapeutilised

rühmad, mis võivad esile kutsuda hüperkaleemiat on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad,

kaaliumisäästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin-II retseptori antagonistid,

mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR’d, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid),

hepariin, immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim.

- interkurrentsed haiguslikud seisundid, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon,

metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt

infektsioonhaigused), rakkude lüüs (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, kestev trauma).

Riskirühma patsientidel soovitatakse kaaliumi taset seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Sorbitool

Tolura sisaldab sorbitooli (E420). Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi

Tolura’t kasutada.

Laktoos

Tolura tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasidefitsiidi või

glükoosigalaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Etnilised erinevused

On täheldatud, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, telmisartaan ja teised angiotensiin-

II retseptori antagonistid on vererõhku alandava toime osas musta nahavärvusega patsientidel vähem

efektiivsed. Võimalikuks põhjuseks võib olla madala reniinitaseme suurem esinemissagedus

mustanahaliste hüpertoonikute populatsioonis.

Teised

Sarnaselt teistele antihüpertensiivsetele ainetele, võib vererõhu liigne alandamine telmisartaaniga

põhjustada isheemilist kardiopaatiat või isheemilist kardiovaskulaarset haigust põdevatel patsientidel

müokardiinfarkti või ajuinfarkti.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Nagu ka teiste reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi toimivate ravimite puhul, võib telmisartaan

esile kutsuda hüperkaleemiat (vt lõik 4.4). See risk võib suureneda, kui samaaegselt kasutatakse

mõnda muud potentsiaalselt hüperkaleemiat soodustavat ravimit (kaaliumi sisaldavad soola asendajad,

kaaliumi säästvad diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid,

mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVRd, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin,

immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim).

Hüperkaleemia teke oleneb kaasuvatest riskifaktoritest. Risk on suurem ülal nimetatud ravimitega

kombineerimise korral. Eriti suur risk kaasneb samaaegse kaaliumisäästvate diureetikumide, ning

kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kombineeritud kasutamise puhul. AKE inhibiitorite või

MSPVRtega kombineerimisega kaasneb väiksem risk, kui järgitakse rangelt ettevaatusabinõusid

kasutamisel.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumisäästvad diureetikumid või kaaliumi sisaldavad toidulisandid

Angiotensiin-II retseptori antagonistid, nagu telmisartaan vähendavad diureetikumidest põhjustatud

kaaliumi kadu. Kaaliumisäästvad diureetikumid nagu spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või

amiloriid, samas ka kaaliumi sisaldavad toidulisandid või kaaliumi sisaldusega soolaasendajad võivad

põhjustada olulist kaaliumi taseme tõusu seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud

dokumenteeritud hüpokaleemia põhjal, tuleb neid kasutada ettevaatlikult, sageli kaaliumi taset

seerumis mõõtes.

Liitium

Liitiumi samaaegsel kasutamisel angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega – ja ka

angiotensiin-II retseptori antagonistidega, k.a. telmisartaaniga – on täheldatud liitiumi

kontsentratsiooni pöörduvat tõusu seerumis ja tema toksilisuse suurenemist. Kui selle kombinatsiooni

kasutamine on möödapääsmatu, soovitatakse liitiumi taset seerumis tähelepanelikult jälgida.

Kombinatsioonid, mis nõuavad ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

MSPVR-d (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja

mitteselektiivsed MSPVR) võivad vähendada angiotensiin-II retseptori antagonistide

antihüpertensiivset toimet. Mõnedel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud või

eakad, vähenenud neerufunktsiooniga patsiendid) võib angiotensiin-II retseptori antagonistide ja

tsüklo-oksügenaasi inhibiitorite samaaegne kasutamine põhjustada neerufunktsiooni edasist

halvenemist, sh ägeda neerupuudulikkuse teket, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist

kombinatsiooni manustada ettevaatlikult, eriti eakatel patsientidel. Patsientidele tuleb piisavalt

vedelikku manustada ning pärast kaasuva ravi alustamist ja hiljem regulaarselt neerufunktsiooni

jälgida.

Ühes uuringus kaasnes telmisartaani ja ramipriili samaaegse kasutamisega kuni 2,5-kordne ramipriili

ja ramiprilaadi AUC0-24 suurenemine ja Cmax tõus. Selle tähelepaneku kliinilist tähendust ei teata.

Diureetikumid (tiasiidid või lingudiureetikumid)

Telmisartaanravi alustamisega võib kaasneda vereruumala vähenemine ja hüpotensiooni riski

suurenemine, kui eelnevalt on raviks kasutatud diureetikumide – nt furosemiidi (lingudiureetikum) ja

hüdroklorotiasiidi (tiasiid-diureetikum) – suuri annuseid.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada järgnevat

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimite samaaegne kasutamine võib tugevdada telmisartaani vererõhku

alandavat toimet.

Vastavalt oma farmakoloogilistele omadustele võib oletada, et järgmised ravimid potentseerivad kõigi

antihüpertensiivsete ravimite, sh telmisartaani hüpotensiivseid toimeid: baklofeen, amifostiin. Lisaks

võivad alkohol, barbituraadid, narkootikumid ja antidepressandid süvendada ortostaatilist

hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemselt)

Antihüpertensiivse toime vähenemine.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Angiotensiin II retseptori antagoniste ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4).

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal

trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Tolura kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal teratogeensusohu suhtes pärast AKE inhibiitorite kasutamist

raseduse esimesel trimestril ei ole piisavalt veenev. Siiski ei saa välistada riski vähest suurenemist.

Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses angiotensiin II retseptori

antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühmaga. Välja arvatud juhul, kui

ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks, tuleb rasestumist planeeriv

patsient üle viia alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille ohutuseprofiil raseduse ajal on

tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega koheselt

lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et ravi angiotensiin II retseptori antagonistidega võib raseduse teisel ja kolmandal trimestril

põhjustada inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise

aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia). (Vt lõik

5.3). Kui alates raseduse teisest trimestrist on aset leidnud angiotensiin II retseptori antagonistide

kasutamine, soovitatakse neerufunktsiooni ja koljut ultraheli abil kontrollida.

Imikuid, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult

hüpotensiooni osas jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Kuna puudub informatsioon Tolura kasutamise kohta imetamise ajal ei soovitata seda kasutada, vaid

eelistada tuleks alternatiivseid ravimeid, mille ohutuseprofiil imetamise perioodil on paremini

tõestatud, eriti vastsündinu või enneaegse imiku rinnaga toitmisel.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud Tolura’el mingeid toimeid mees- ega naisfertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Autot juhtides või masinaid käsitledes tuleb arvestada, et antihüpertensiivse ravimi nagu Tolura

kasutamisega võivad mõnikord kaasneda pearinglus või uimasus.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Rasketeks kõrvaltoimeteks on anafülaktiline reaktsioon ja angioödeem, mis võivad esineda harva

(≥1/10 000 kuni <1/1 000), ja äge neerupuudulikkus.

Kontrollitud uuringutes oli hüpertensiooni näidustusel ravitud patsientidel üldine kõrvaltoimete

esinemissagedus telmisartaani puhul tavaliselt võrreldav platseeboga (41,4% vs 43,9%). Kõrvaltoimete

esinemissagedus ei olenenud annusest ega omanud mingit seost patsiendi soo, vanuse ega rassiga.

Telmisartaani ohutuse profiil neil patsientidel, keda raviti kardiovaskulaarse haigestumuse

vähendamise eesmärgil, oli kooskõlas ohutusandmetega, mida täheldati hüpertensiivsete patsientide

ravis.

Allpool loetletud ravimi kõrvaltoimed on kogutud hüpertensiooni näidustusel ravitud patsientidega

teostatud kontrollitud kliinilistest uuringutest ja müügijärgsetest teadetest. Loetelus on arvesse võetud

ka rasked kõrvaltoimed ja ravi lõpetamist nõudnud kõrvaltoimed, mida registreeriti kolmes

pikaajalises kliinilises uuringus, mis hõlmasid 21642 patsienti, keda raviti telmisartaaniga

kardiovaskulaarse haigestumuse vähendamise eesmärgil kuni kuue aasta jooksul.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele, kasutades järgmist sõnastust:

väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni

<1/1 000); väga harv (<1/10 000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: Kuseteede infektsioon sh tsüstiit, ülemiste hingamisteede infektsioon, sh

farüngiit ja sinuiit,

Harv: Sepsis sh letaalse lõppega¹

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: Aneemia

Harv: Eosinofiilia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Harv: Anafülaktiline reaktsioon, ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: Hüperkaleemia

Harv: Hüpoglükeemia (diabeediga patsientidel)

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: Unetus, depressioon,

Harv: Ärevus

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: Sünkoop

Harv: Unisus

Silma kahjustused

Harv: Nägemishäired

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: Peapööritus

Südame häired

Aeg-ajalt: Bradükardia

Harv: Tahhükardia

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: Hüpotensioon2, ortostaatiline hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: Düspnoe, köha

Väga harv: Interstitsiaalne kopsuhaigus4

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: Kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, meteorism, oksendamine

Harv: Suukuivus, ebamugavustunne kõhus,

Maksa- ja sapiteede häired

Harv: Maksafunktsiooni häire/maksa häire3

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: Sügelus, liighigistamine, lööve

Harv: Angioödeem (ka letaalse lõppega), ekseem, erüteem, urtikaaria, ravimlööve,

naha toksiline lööve,

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: Seljavalu (nt ishias), lihaskrambid, lihasvalu

Harv: Liigesevalu, jäsemevalu, kõõlusvalu (kõõlusepõletikule omased sümptomid)

Neeru- ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: Neerukahjustus, sh äge neerupuudulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt: Valu rindkeres, asteenia (jõuetus)

Harv: Gripitaoline haigus

Uuringud

Aeg-ajalt: Kreatiniini sisalduse tõus veres

Harv: Hemoglobiini sisalduse langus, kusihappe sisalduse tõus veres,

maksaensüümide sisalduse tõus veres, kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõus

veres

1,2,3,4: täiendavate kirjelduste kohta palun vt alalõik Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus

Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus

Sepsis

PRoFESS uuringus täheldati telmisartaani puhul sepsise esinemissageduse suurenemist, võrreldes

platseeboga. See tähelepanek võib olla juhuslik leid või on seotud seni teadmata mehhanismiga (vt

kalõik 5.1).

Hüpotensioon

Seda kõrvaltoimet registreeriti sageli reguleeritud vererõhuga patsientidel, keda raviti telmisartaaniga

kardiovaskulaarse haigestumuse vältimiseks lisaks standardsele ravile.

Maksafunktsiooni kõrvalekalle/maksa häire

Registreerimisjärgses kogemuses esines enamik maksafunktsiooni kõrvalekallete / maksa häirete

juhtumeid jaapani patsientidel. Jaapanlastel esineb suurema tõenäosusega neid kõrvaltoimeid.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Turuletulekujärgselt on ajalises seoses telmisartaani kasutamisega täheldatud interstitsiaalse

kopsuhaiguse juhtusid. Selle põhjuslikku seost ei ole siiski tõestatud.

4.9 Üleannustamine

Seoses üleannustamisega inimestel on informatsioon piiratud.

Sümptomid: Telmisartaani üleannustamise kõige silmapaistvamateks sümptomiteks olid hüpotensioon

ja tahhükardia. Samuti on registreeritud bradükardiat, pearinglust, kreatiniini kontsentratsiooni tõusu

seerumis ning ägedat neerupuudulikkust.

Ravi: Telmisartaan ei eemaldu hemodialüüsi abil. Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning rakendada

sümptomaatilist ja toetavat ravi. Ravi oleneb sellest, kui kaua aega tagasi manustamine toimus, ning

sümptomite raskusest. Soovitatavateks ravimeetmeteks on oksendamise esilekutsumine ja/või

maoloputus. Üleannuse ravis võib abi olla aktiveeritud söe manustamisest. Sageli tuleb mõõta seerumi

elektrolüütide ja kreatiniini taset. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient lamavasse asendisse panna

ning teostada kiiresti soola ja veremahu asendus.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid, ATC-kood: C09CA07

Toimemehhanism

Telmisartaan on suukaudsel manustamisel toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptorite (tüüp AT1)

antagonist. Telmisartaan tõrjub väga suure afiinsusega välja angiotensiin II tema seondumiskohast

AT1 retseptori alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Telmisartaanil ei ole

mingit osalist agonistlikku toimet AT1 retseptorite suhtes. Telmisartaan seob selektiivselt AT1

retseptoreid. Sidumine on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, kaasa arvatud

AT2 ja teiste vähemtuntud AT-retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsioon ei ole veel selge,

samuti ka mitte nende võimalik ülestimuleerimine angiotensiin II poolt, mille hulk telmisartaani

toimel suureneb. Telmisartaan vähendab plasma aldosterooni sisaldust. Telmisartaan ei inhibeeri

vereplasmas reniini ega blokeeri ioon-kanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat

ensüümi (kininaas II), s.o. ensüümi, mis alandab bradükiniini taset. Seetõttu ei ole tõenäoline

bradükiniiniga seotud kõrvaltoimete esinemine.

80 mg telmisartaani annus inhibeerib inimesel peaaegu täielikult angiotensiin II poolt tekitatud

vererõhu tõusu. Ravimi inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ja on mõõdetav kuni 48 tundi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi

Pärast telmisartaani esimese annuse manustamist ilmub antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni

jooksul. Maksimaalne vererõhku langetav toime saabub tavaliselt 4...8 nädala jooksul pärast ravi

alustamist ja püsib ühtlaselt pikaajalise ravi jooksul.

Ambulatoorsed vererõhu mõõtmise tulemused näitavad, et telmisartaani vererõhku langetav toime

püsib pärast annustamist muutumatuna 24 tundi, kaasaarvatud viimased 4 tundi enne uut manustamist.

Seda kinnitab minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhe, mis oli platseebo-kontrollitud

kliinilistes uuringutes 40 mg ja 80 mg telmisartaani manustamise järgselt püsivalt üle 80%. Esialgse

süstoolse vererõhu (SVR) taastumise aeg omab ilmset annusest sõltumise tendentsi. Diastoolse

vererõhu (DVR) kohta saadud andmed on selles suhtes vastuolulised.

Hüpertensiooniga patsientidel langetab telmisartaan nii süstoolset kui ka diastoolset vererõhku,

muutmata pulsisagedust. Telmisartaani diureetilise ja naatriumit organismist väljaviiva toime osa

ravimi hüpotensiivse aktiivsuse juures on praegu veel määratlemata. Telmisartaani antihüpertensiivne

efektiivsus on võrreldav antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate efektiivsusega

(kliinilistes uuringutes on telmisartaani võrreldud amlodipiini, atenolooli, enalapriili,

hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga).

Telmisartaan-ravi järsul lõpetamisel taastub vererõhk mõne päevaga järk-järgult ravieelsele tasemele

ilma tagasilöögi fenomenita.

Kliiniliste uuringute alusel esines telmisartaaniga ravitud patsientidel kuiva köha tunduvalt vähem kui

AKE-inhibiitoritega ravitud haigetel.

Kardiovaskulaarne preventsioon

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial

/ Jätkuv telmisartaani monoteraapia ja kombinatsioonis ramipriiliga globaalse tulemusnäitaja uuring)

uuringus võrreldi telmisartaani, ramipriili ning telmisartaani ja ramipriili kombinatsiooni toimeid

kardiovaskulaarsetele lõpptulemustele 25620 patsiendil, kes olid vähemalt 55-aastased ja kel oli

anamneesis südame isheemiatõbi, TIA, ajuinfarkt, perifeerne arteriaalne haigus või II tüüpi

suhkurtõbi, millega kaasneb ilmne lõpporgani kahjustus (nt retinopaatia, vasaku vatsakese

hüpertroofia, makro- või mikroalbuminuuria), mis on riskialune populatsioon kardiovaskulaarsetele

juhtumitele.

Patsiendid randomiseeriti ühte kolmest järgnevast ravigrupist – telmisartaan 80 mg (n = 8 542),

ramipriil 10 mg (n = 8 576) või telmisartaani 80 mg ja ramipriili 10 mg kombinatsioon (n = 8 502) –

ning neid jälgiti keskmiselt 4,5 aasta jooksul.

Telmisartaan näitas samaväärset mõju ramipriiliga esmase komposiit tulemusnäitaja vähendamises,

milleks olid kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne ajuinfarkt või

hospitaliseerimine kongestiivse südamepuudulikkuse tõttu. Esmase tulemusnäitaja esinemissagedus oli

sarnane telmisartaani (16,7%) ja ramipriili (16,5%) raviharudes. Ohu suhtarv telmisartaan vs ramipriil

oli 1,01 (97,5% CI 0,93...1,10, p (mittehalvemus) = 0,0019). Ohu suhtarv telmisartaan vs ramipriil oli

1,01 (97,5% CI 0,93...1,10, p (mittehalvemus) = 0,0019 lubataval piiril 1,13). Üldsuremuse määr oli

telmisartaaniga ravitud patsientidel 11,6% ja ramipriili puhul 11,8%.

Telmisartaan osutus samaväärselt efektiivseks ramipriiliga eelnevalt täpsustatud sekundaarse

tulemusnäitaja osas, milleks olid kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt ja

mitteletaalne ajuinfarkt [0,99 (97,5% CI 0,90...1,08, p (mittehalvemus) = 0,0004)], mis olid esmaseks

tulemusnäitajaks referentsuuringus HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study /

Kardiaalsete lõpptulemuste preventsiooni hindamise uuring), milles uuriti ramipriili toimet

platseeboga võrreldes.

Uuringus TRANSCEND randomiseeriti ACE-I talumatud patsiendid muidu samasuguste kaasamise

kriteeriumide alusel nagu ONTARGET uuringus telmisartaan 80 mg (n=2 954) või platseebo (2 972)

rühma, kusjuures mõlemat anti lisaks standardravile. Keskmine jälgimise kestus oli 4 aastat ja 8 kuud.

Mingit statistiliselt olulist erinevust esmase ühendtulemusnäitaja (kardiovaskulaarne surm,

mitteletaalne müokardiinfarkt, mitteletaalne ajuinfarkt või hospitaliseerimine südame

paispuudulikkuse tõttu) esinemissageduse osas ei leitud (15,7% telmisartaani ja 17,0% platseebo

gruppides ohu suhtarvuga 0,92 (95% CI 0,81...1,05, p = 0,22 ). Esines tõendusmaterjal telmisartaani

kasuks, võrreldes platseeboga, eelnevalt täpsustatud sekundaarse ühendtulemusnäitaja osas, milleks

olid kardiovaskulaarne surm, mitteletaalne müokardiinfarkt ja mitteletaalne ajuinfarkt [0,87 (95% CI

0,76...1,00, p = 0,048)]. Ei esinenud mingeid tõendeid, mis viitaksid kasule kardiovaskulaarse

suremuse osas (ohu suhtarv 1,03, 95% CI 0,85...1,24).

Köha ja angioödeemi täheldati telmisartaaniga ravitud patsientidel harvemini kui ramipriili saanute

puhul, samas kui hüpotensiooni täheldati sagedamini telmisartaani puhul.

Telmisartaani ja ramipriili kombineerimine ei lisanud täiendavat kasu, võrreldes ramipriili või

telmisartaani monoteraapiaga. KV suremus ja üldsuremus oli arvuliselt suurem kombinatsiooni puhul.

Lisaks esines kombinatsiooni harus märkimisväärselt suurem hüperkaleemia, neerupuudulikkuse,

hüpotensiooni ja sünkoobi esinemissagedus. Seega ei ole telmisartaani ja ramipriili kombinatsiooni

kasutamine sel populatsioonil soovitatav.

Uuringus Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes (Profülaktika režiim teise

ajuinfarkti efektiivseks vältimiseks) (PRoFESS), milles osalesid vähemalt 50-aastased patsiendid, kel

oli hiljuti esinenud ajuinfarkt, täheldati telmisartaanravi puhul suuremat sepsise esinemissagedust kui

platseebo puhul – 0,70% vs 0,49% [RR (suhteline risk) 1,43 (95% usaldusintervall 1,00...2,06)].

Letaalse lõppega sepsise juhtumite esinemissagedus oli telmisartaani saavatel patsientidel suurem

(0,33%) kui platseebo puhul (0,16%) [RR 2,07 (95% usaldusintervall 1,14...3,76)]. Telmisartaani

kasutamisega kaasnev suurenenud tuvastatud sepsise esinemissagedus võib olla kas juhuslik leid või

see on seotud mõne käesolevalt teadmata mehhanismiga.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Telmisartaani imendumine on kiire, kuigi imendunud kogus võib varieeruda. Telmisartaani keskmine

absoluutne biosaadavus on ligikaudu 50%. Telmisartaani koosmanustamisel toiduga varieerub AUC0-∞

vähenemine umbes 6%-st (40 mg annuse korral) kuni umbes 19%-ni (160 mg annuse korral). Kolm

tundi pärast manustamist on plasmakontsentratsioonid sarnased, olenemata sellest, kas ravimit

manustati koos toiduga või ilma.

Lineaarsus/mittelineaarsus

AUC vähene alanemine ei vähenda arvatavasti ravimi terapeutilist efektiivsust. Lineaarne seos annuse

ja plasmakontsentratsiooni vahel puudub. Cmax ja vähemal määral AUC suurenevad

mitteproportsionaalselt 40 mg ületavate annuste puhul.

Jaotumine

Telmisartaan seondub tugevalt plasmavalkudega (>99,5%), peamiselt albumiini ja alfa-1-happelise

glükoproteiiniga. Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni puhul (Vdss) on ligikaudu 500 l.

Biotransformatsioon

Telmisartaan metaboliseerub esialgse ühendi konjugeerimise kaudu glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole

farmakoloogilist aktiivsust.

Eliminatsioon

Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalse langusega farmakokineetika, tema eliminatsiooni

poolväärtusaeg on >20 tundi. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja vähemal määral plasma

kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) suurenevad mitteproportsionaalselt annusega.

Telmisartaani manustamisel soovitatavas ööpäevases annuses ei ole esinenud kliiniliselt olulist

kumulatsiooni. Naistel oli plasmakontsentratsioon võrreldes meestega kõrgem, sellel puudus mõju

ravimi efektiivsusele.

Telmisartaan eritub suukaudse (ja intravenoosse) manustamise järgselt peaaegu täielikult väljaheitega,

põhiliselt muutumatul kujul. Uriiniga eritub alla 1% annusest. Totaalne plasma kliirens (Cltot) on

kõrge, umbes 1000 ml/min, võrreldes maksa verevooluga (umbes 1500 ml/min).

Patsientide erigrupid

Sugu

Plasmakontsentratsioonide vahel on täheldatud erinevusi – naistel olid Cmax ligikaudu 3 ja AUC

ligikaudu 2 korda suuremad kui meestel.

Eakad

Telmisartaani farmakokineetikal ei ole erinevust, võrreldes eakaid ja alla 65 aasta vanuseid patsiente.

Neerukahjustus

Kerge või keskmise raskusega neerufunktsiooni häirega patsientidel täheldati plasmakontsentratsiooni

kahekordistumine. Sellegipoolest, registreeriti neerupuudulikkuse tõttu hemodialüüsi saanud

patsientidel madalamaid plasmakontsentratsioone. Telmisartaan seondub neerupuudulikkusega

patsientidel tugevalt plasmavalkudega ning ei ole dialüüsitav. Eliminatsiooni poolväärtusaeg

neerupuudulikkusega patsientidel ei muutunud.

Maksakahjustus

Farmakokineetilised uuringud näitasid maksakahjustusega patsientidel ravimi absoluutse biosaadavuse

suurenemist kuni 100%-ni. Eliminatsiooni poolväärtusaeg nendel patsientidel ei muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Normotensiivsetel loomadel läbiviidud ravimi ohutuse prekliinilistes uuringutes esinesid kliiniliselt

kasutatava suurusjärgu annuste korral punavere näitajate (punalibled, hemoglobiin, hematokrit)

vähenemine verepildis, muutused neerude hemodünaamikas (vere uurealämmastiku ja kreatiniini tõus)

ning kaaliumi kontsentratsiooni tõus vereseerumis. Koertel registreeriti neerutuubulite dilatatsiooni ja

atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati mao limaskesta kahjustusi (erosioone, haavandeid või põletikku).

Prekliiniliste uuringute andmetel nii AKE-inhibiitorite kui ka angiotensiin-II retseptori antagonistide

poolt teadaolevalt farmakoloogiliselt indutseeritud kõrvaltoimeid välditi füsioloogilise lahuse

suukaudse manustamisega.

Mõlemal loomaliigil esines plasma reniini aktiivsuse tõusu ja neerude jukstaglomerulaarsete rakkude

hüpertroofiat/hüperplaasiat. Nimetatud muutused, mis esinevad ka AKE-inhibiitorite ja teiste

angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamisel, ei näi omavat olulist kliinilist tähendust.

Teratogeense toime kohta tõendid puuduvad, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel täheldati

kerget toimet järglaskonna postnataalsele arengule nagu madalam kehakaal ja hilinenud silmade

avanemine.

In vitro uuringutes ei esinenud mutageensust ega klastogeenset aktiivsust, samuti puuduvad andmed

kartsinogeensuse kohta rottidel ja hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Povidoone (K30)

Meglumiin

Naatriumhüdroksiid

Laktoosmonohüdraat

Sorbitool (E420)

Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/Al/PVC Al blister. Ühel blisterlehel paikneb 7 või 10 tabletti.

Pakendi suurused: 14, 28, 30, 56, 84, 90 ja 98 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

14 tabletti: EU/1/10/632/001

28 tabletti: EU/1/10/632/002

30 tabletti: EU/1/10/632/003

56 tabletti: EU/1/10/632/004

84 tabletti: EU/1/10/632/005

90 tabletti: EU/1/10/632/006

98 tabletti: EU/1/10/632/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev:

04/ 06/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel (EMA)