Tacrolimus Intas

Tacrolimus Intas

Tacrolimus Intas kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks.

Tacrolimus Intas

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

Tacrolimus Intas 0,5 mg, kõvakapslid
Tacrolimus Intas 1 mg, kõvakapslid

Takroliimus
Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
-Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased. -Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Tacrolimus Intas ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Tacrolimus Intas’e võtmist

3. Kuidas Tacrolimus Intas’t võtta

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Tacrolimus Intas’t säilitada

6. Lisainfo

1. MIS RAVIM ON TACROLIMUS INTAS JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Tacrolimus Intas kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse immunosupressantideks. Pärast organi (nt maksa, neeru või südame) siirdamist püüab teie organismi kaitsesüsteem uut organit “ära tõugata”. Tacrolimus Intas on ravim, mida kasutatakse hiljuti siirdatud organi äratõukereaktsiooni ennetamiseks. Tacrolimus Intas’t määratakse ka siirdatud organi äratõukereaktsiooni raviks. Kui olete juba kasutanud ravimeid äratõukereaktsiooni vältimiseks ning need ei ole olnud piisavalt tõhusad, siis peab teie arst ravi muutma, alustades ravi Tacrolimus Intas’ega. 
Tacrolimus Intas’t kasutatakse sageli kombinatsioonis teiste ravimitega, mis samuti aitavad keha immuunsüsteemi alla suruda.

2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE TACROLIMUS INTAS’E VÕTMIST

Ärge võtke Tacrolimus Intas’t
-kui te olete allergiline (ülitundlik) takroliimuse või Tacrolimus Intas’e mõne koostisosa suhtes. -kui te olete allergiline (ülitundlik) makroliidi tüüpi antibiootikumide suhtes, nagu erütromütsiin, klaritromütsiin, josamütsiin.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Tacrolimus Intas
-Te peate võtma takroliimust iga päev kogu aja vältel, mil vajate immuunsüsteemi supressiooni. See aitab hoida ära siirdatud organi äratõuke. Te peate olema regulaarselt ühenduses oma arstiga.
-Tacrolimus Intas’ega ravi ajal võib arst teile teatud ajavahemike järel teha mitmeid analüüse (sh vere, uriini, südamefunktsiooni, nägemise ja neuroloogilised analüüsid ja uuringud). Need uuringud on tavapärased ja aitavad arstil otsustada, milline on teile sobivaim Tacrolimus Intas’e annus.
-Ärge kasutage taimseid preparaate (nt naistepunaürti ehk Hypericum perforatum’i jt), sest need võivad mõjutada takroliimuse toimet ja samuti vajaliku annuse suurust. Kahtluste korral võtke enne ükskõik millise taimse preparaadi kasutamist ühendust oma arstiga.
-Kui teil on maksaprobleeme või haigus, mis võib mõjutada maksatalitlust, palun teavitage oma arsti, sest see võib mõjutada Tacrolimus Intas’e annust. -Kui teil on olnud kõhulahtisus kestusega kauem kui üks päev, teavitage sellest oma arsti, sest vajalik võib olla Tacrolimus Intas’e annuseid muuta.
-Tacrolimus Intas’e võtmise ajal piirake päikese või UV-kiirgusega valguse käes viibimist, kandes vastavat riietust (keha täielikult kattev) ning kasutades tugeva kaitsefaktoriga päikesekreemi. Immuunosupressiivse ravi ajal on oht naha kasvajaliste haiguste tekkeks.
-Kui vajate vaktsinatsiooni, palun teavitage eelnevalt oma arsti. Arst annab teile soovitusi, kuidas on parim viis toimida.

Võtmine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid ja taimseid preparaate.  Takroliimust ei tohi võtta koos tsüklosporiiniga. Takroliimuse sisaldust veres mõjutavad teised ravimid ning ka teiste ravimite sisaldus veres on mõjutatav takroliimuse võtmisest. Seetõttu võib olla vajalik takroliimuse annuseid suurendada või vähendada. Eelkõige tuleb oma arsti teavitada, kui võtate või olete hiljuti võtnud järgmiste toimeainetega ravimeid:  -seenevastased ravimid ja antibiootikumid (eelkõige makroliidi rea antibiootikumid), mida
kasutatakse infektsioonide raviks, siia alla kuuluvad ketokonasool, flukonasool, itrakonasool,
vorikonasool, klotrimasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, josamütsiin ja rifampitsiin; -HIV proteaasi inhibiitorid, nt ritonaviir; -omeprasool, mida kasutatakse maohaavandite ravis; -hormoonravimid, mis sisaldavad etünüülöstradiooli (rasestumisvastased „pillid“) või danasooli; -ravimid, mida kasutatakse kõrge vererõhu ravis, nagu nifedipiin, nikardipiin, diltiaseem ja
verapamiil; -ravimid nimetusega „statiinid“, mida kasutatakse suurenenud kolesterooli ja triglütseriidide
sisalduse ravis; -epilepsiavastased ravimid fenobarbitaal ja fenütoiin; -kortikosteroidid prednisoloon ja metüülprednidoloon; -antidepressant nefadosoon; -naistepuna (Hypericum perforatum).
Öelge oma arstile, kui peate kasutama (või juba kasutate) ibuprofeeni, amfoteritsiini B või viirusevastaseid ravimid (nagu atsükloviir). Nende ravimite toimel võivad neerude ja kesknärvisüsteemi haigused ägeneda, kui samaaegselt kasutatakse Tacrolimus Intas’t.
Kui kasutate Tacrolimus Intas’t, peab teie arst olema teadlik, et võtate kaaliumi asendajaid või kaaliumi säästvaid diureetikume (teatud vedelikku väljutavad tabletid nagu amiloriid, triamtereen või spironolaktoon), teatud valuvaigisteid (MSPVAd, nagu ibuprofeen), antikoagulante või suukaudseid diabeediravimeid.

Tacrolimus Intas’e võtmine koos toidu ja joogiga
Üldjuhul tuleb Tacrolimus Intas’t võtta tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2 kuni 3 tundi pärast toidukorda. Greipfruuti ja greibimahla ei tohi Tacrolimus Intas’e võtmise ajal süüa-juua.

Rasedus ja imetamine
Kui plaanite rasestuda või kahtlustate endal rasedust, pidage enne ravimi võtmist nõu oma arsti või
apteekriga.
Takroliimus eritub rinnapiima. Seetõttu ei tohi te Tacrolimus Intas’ega ravi ajal last rinnaga toita.


Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Ärge juhtige sõidukit ega töötage masinatega või kasutage töövahendeid, kui tunnete pärast Tacrolimus Intas’e võtmist pearinglust, olete unine või teil on probleeme nägemisega. Neid toimeid on sagedamini, kui Tacrolimus Intas’t võetakse koos alkoholiga.

Oluline teave mõningate Tacrolimus Intas’e koostisainete suhtes
Tacrolimus Intas 0,5 mg kõvakapslid sisaldavad 0,05 g laktoosi. Tacrolimus Intas 1 mg kõvakapslid sisaldavad 0,048 g laktoosi.Kui võtta ravimeid vastavalt soovitustele, annab iga annus vastavalt 0,05 g või 0,048 g laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate enne ravimi võtmist konsulteerima oma arstiga. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

3. KUIDAS TACROLIMUS INTAS’T VÕTTA

Võtke Tacrolimus Intas’t alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
Siirdatud organi äratõukereaktsiooni vältimiseks kasutatava Tacrolimus Intas’e algannuse määrab arst ja see sõltub teie kehakaalust. Esimene annus võetakse vahetult pärast siirdamisoperatsiooni ning see on tavaliselt vahemikus 0,075 ja 0,30 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas, olenevalt teile siirdatud organist.
Annus sõltub teie üldseisundist ning teistest immunosupressantidest, mida kasutate. Arst peab regulaarselt tegema vereanalüüse, et teada saada õige annus ning aeg-ajalt selleks, et annust kohandada. Kui teie seisund stabiliseerub, siis üldjuhul arst vähendab ravimi annust. Arst ütleb teile täpselt, mitu Tacrolimus Intas’e kõvakapslit ja kui sageli te peate võtma.
Tacrolimus Intas’e kõvakapsleid võetakse suu kaudu kaks korda päevas, tavaliselt hommikuti ja õhtuti. Üldjuhul tuleb takroliimust võtta tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2 kuni 3 tundi pärast toidukorda. Kapslid tuleb alla neelata klaasi vee abil. Kapslid tuleb võtta vahetult pärast blisterpakendist välja võtmist. Takroliimuse võtmise ajal ei ole soovitatav greibimahla juua.

Kui te võtate Tacrolimus Intas’t rohkem kui ette nähtud
Kui olete kogemata võtnud liiga palju kapsleid, pöörduge kohe arsti poole või võtke ühendust lähima haigla erakorralise meditsiini osakonnaga. 

Kui te unustate Tacrolimus Intas’t võtta
Ärge võtke kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.
Kui olete unustanud Tacrolimus Intas’e kõvakapsli võtta, oodake kuni järgmise annuseni ning jätkake
tavapärast ravi.


Kui te lõpetate Tacrolimus Intas’e võtmise
Tacrolimus Intas’e võtmise lõpetamisel võib suureneda teile siirdatud organi äratõuke risk. Ärge lõpetage ravi enne, kui arst on seda teile soovitanud. 
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Tacrolimus Intas põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki. 
Võimalikud kõrvaltoimed on loetletud esinemissageduse kaupa, kasutades järgmist jaotust:  väga sage: rohkem kui 1 kasutajal 10st sage: 1 kuni 10 kasutajal 100st aeg-ajalt: 1 kuni 10 kasutajal 1000st harv: 1 kuni 10 kasutajal 10 000st väga harv: vähem kui 1 kasutajal 10 000st teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Väga sage
-Veresuhkru tõus  - Suhkurtõbi  - Kaaliumi sisalduse tõus veres 
-Uinumisraskused -Kõrgenenud vererõhk -Neeruprobleemid  -- Värinad Kõhulahtisus  -- Peavalu Iiveldus 
Sage 

-Vererakkude arvu langus (vereliistakud, valge- või punaverelibled), valgevereliblede arvu tõus, punavereliblede arvu muutused
-Magneesiumi, fosfaadi, kaaliumi, kaltsiumi või naatriumi sisalduse langus veres, vedeliku ülekoormus, suurenenud ureaadi või lipiidide hulga tõus veres, isulangus, verehappesuse tõus, muud muutused veresoolade tasakaalus
-Ärevushäired, segasus, orientatsiooni häired, tujumuutused, hirmuunenäod, vaimse seisundi häired -Krambid, teadvuse häired, torkimise ja tuimuse tunne (mõnikord valulik) kätes-jalgades,
pearinglus, kirjaoskuse vähenemine, närvisüsteemi häired -Nägemise hägustumine, valgustundlikkuse tõus -Kumin kõrvus  -Verevoolu vähenemine südameveresoontes, südamelöögisageduse kiirenemine -Verejooks, osaline või täielik veresoone ummistus, vererõhu langus -Hingeldus, muutused kopsukoes, vedeliku kogunemine kopsu ümber, neelupõletik, köha,
gripilaadsed sümptomid
-Kõhuvalu või kõhulahtisust põhjustavad põletikud või haavandid, maoverejooks, suuõõne põletik või haavandid, vedeliku kogunemine kõhtu, oksendamine, kõhuvalud, seedehäired, kõhukinnisus, kõhupuhitus, kõhugaasid, vedel väljaheide, seedeprobleemid
-Maksaensüümide ja funktsiooni muutused, naha kollaseks muutumine maksaprobleemide tõttu,
maksakoe kahjustus ning maksapõletik -Sügelemine, nahalööve, juuste väljalangemine, akne, suurenenud higistamine -Liigese, käte-jalgade või seljavalu, lihasekrambid -Neerufunktsiooni häired, uriini hulga vähenemine, urineerimise häired või valulikkus -Üldine nõrkus, palavik, vedeliku kogunemine kehas, valu ja ebamugavustunne, ensüümi
alkaalne fosfataas tõus veres, kehakaalu tõus, palavikutunne -Siirdatud organi funktsiooni häired

Aeg-ajalt
-Verehüübimise muutused, vererakkude arvu vähenemine -Dehüdratsioon, valgu või suhkru vähenemine veres, fosfataasi hulga suurenemine veres -Kooma, ajuverejooks, insult, paralüüs, ajufunktsiooni häired, kõne ja keele häired,
mäluprobleemid -Läätse tuhmumine -Kuulmise langus -Ebaregulaarne südametöö, südameseiskus, südame töö aeglustumine, südamelihase töö häired,
südamelihase suurenemine, südamelöökide tugevnemine, EKG kõrvalekalded, südamelöögi ja
pulsi kõrvalekalded -Verehüübed jalaveenides, šokk -Hingamisraskused, hingamisteede häired, astma -Sooleummistus, ensüümi amülaas sisalduse tõus veres, maosisu tagasiheide, mao tühjenemise
aeglustumine -Dermatiit, päikesepõletuse teke -Liigesehäired -Urineerimistakistus, valulik menstruatsioon ja menstruatsioonihäired -Organpuudulikkus, gripilaadne haigus, kuuma ja külma tundlikkuse suurenemine, rindkeres
survetunne, närviline või ebamäärane enesetunne, veres ensüümi laktaatdehüdrogenaasi sisalduse suurenemine veres, kehakaalu langus
Harv Väga harv
- Väikesed veritsused nahas  - Lihasejäikuse suurenemine  - Vedeliku kogunemine 
verehüüvete tõttu  südame ümber 
- Pimedus  - Kurtus (kuulmise langus)  - Äge õhupuudustunne 
- Tsüsti teke kõhunäärmes  - Maksa verevoolu  - Suurenenud karvakasv 
probleemid 
- Tõsine haigus nahal, suus,  - Janu  - Rindkeres pingsuse 
silmade piirkonnas ja  tunne 
suguelunditel villide tekkega 
- Liikuvuse vähenemine  - Haavand 


-Lihasnõrkus -Muutused ehhokardiogrammis -Maksapuudulikkus -Sapijuhade kitsenemine -Valulik urineerimine vere -Rasvkoe hulga ilmumisega uriini suurenemine
Immunosupressandid (sh takroliimus) nõrgestavad organismi oma kaitsemehhanismi, takistades nii siirdatud organi äratõukamist. Selle tagajärjel ei suuda organism tavapäraselt infektsioonide vastu võidelda. Seega, kui te võtate takroliimust, võite haigestuda sagedamini infektsioonidesse, nagu naha, suu, mao, soolestiku, kopsu ja kuseteede infektsioonid.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

5. KUIDAS TACROLIMUS INTAS’T SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage Tacrolimus Intas’t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Hoida temperatuuril kuni 250C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.
Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. LISAINFO

Mida Tacrolimus Intas sisaldab
-Toimeaine on takroliimus.
0,5 mg: Üks kõvakapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust.
1 mg: Üks kõvakapsel sisaldab 1 mg takroliimust.

-Abiained on: Kapsli sisu: laktoosmonohüdraat, kroskarmelloosnaatrium (E468), hüpromelloos (E464), magneesiumstearaat (E572).
Tacrolimus Intas 0,5 mg kapsli kest: želatiin, titaandioksiid (E171), kollane raudoksiid (E172),
naatriumlaurüülsulfaat
Tacrolimus Intas 1 mg kapsli kesta koostis: zelatiin, titaandioksiid (E171),
naatriumlaurüülsulfaat
Kapslikesta trükitint: šellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid, must raudoksiid (E172).

Kuidas Tacrolimus Intas välja näeb ja pakendi sisu
Tacrolimus Intas 0,5 mg: helekollase kaane ja helekollasekehaga kõvad želatiinkapslid, mille kaanele
on trükitud "5" ja “TCR” ning kehale “0.5”. Kapsel sisaldab valget kuni kahvatuvalget granuleeritud
pulbrit.
Tacrolimus Intas 1 mg: valge kaane ja valge kehaga kõvad želatiinkapslid, mille kaanele on trükitud
"5" ja “TCR” ning kehale “1”. Kapsel sisaldab valget kuni kahvatuvalget granuleeritud pulbrit.

Tacrolimus Intas kõvakapslid on blisterpakendites.
Tacrolimus Intas 0,5 mg pakendid on 20, 30, 50, 60 ja 100 kõvakapsliga. 

Tacrolimus Intas 1 mg pakendid on 20, 30, 50, 60, 90 ja 100 kõvakapsliga. 

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.


Müügiloa hoidja ja tootja:
Müügiloa hoidja:
Intas Pharmaceuticals Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Ühendkuningriik

Tootja:
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Ühendkuningriik

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:
Liikmesriik  Ravimpreparaadi nimetus 
Holland  Tacrolimus Intas 0,5/1 mg Capsule hard 
Bulgaaria  Tacrolimus Intas 0,5/1 mg Capsule hard 
Tšehhi Vabariik  Tacrolimus Intas 0,5/1 mg hard capsules  
Eesti  Tacrolimus Intas 0,5/1 mg 
Ungari  Tacrolimus Intas 0,5/1 mg kemény kapszula 
Läti  Tacrolimus Intas 0,5/1 mg Capsule hard 
Leedu  Tacrolimus Intas 0,5/1 mg kietos capsules  
Poola  Tacrolimus Intas 
Rumeenia  Tacrolimusum Intas 0,5/1 mg Capsule  
Slovakkia  Tacolimusum Intas 0,5/1 mg tvrde kapsule 

Infoleht on viimati kooskõlastatud märtsis 2011.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tacrolimus Intas 0,5 mg, kõvakapslid Tacrolimus Intas 1 mg, kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

0,5 mg:
Üks kapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust.
Abiained: 50,14 mg laktoosmonohüdraati.

1 mg:
Üks kapsel sisaldab 1 mg takroliimust.
Abiained: 48,68 mg laktoosmonohüdraati.

INN: Tacrolimusum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.
0,5 mg:
Helekollase kaane ja kehaga kõvad želatiinkapslid, mille kaanele on trükitud "5" ja “TCR” ning kehale
“0.5”. Kapslid sisaldavad valget kuni kahvatuvalget granuleeritud pulbrit. 

1 mg:
Valge kaane ja kehaga kõvad želatiinkapslid, mille kaanele on trükitud "5" ja “TCR” ning kehale “1”.
Kapslid sisaldavad valget kuni kahvatuvalget granuleeritud pulbrit.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Äratõukereaktsiooni profülaktika maksa-, neeru- või südamesiirdamise retsipientidel. 
Äratõukereaktsiooni ravi, mis on resistentne ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega.  

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Takroliimusravi peab hoolikalt jälgima vastava kvalifikatsiooni ning varustusega personal.  Seda ravimit tohib määrata ning muudatusi teha immuunosupresseerivas ravis ainult immuunosupresseeriva ravi ning elundisiirdamise kogemusega arst. Takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada siiriku äratõuget või muuta kõrvaltoimed sagedasemaks (sh liiga vähene või liiga tugev immuunosupressioon), sest takroliimuse süsteemse kontsentratsiooni erinevused on kliiniliselt olulised. Patsient peaks saama püsivalt sama ravimvormi, kasutades ettenähtud ööpäevaste annuste skeemi. Muutusi ravimvormis või raviskeemis tohib teha ainult transplantatsiooni spetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Pärast üleminekut teisele ravimvormile tuleks ravimi kontsentratsiooni jälgida ning teha vastavaid muutusi, et takroliimuse süsteemne kontsentratsioon ei muutuks.
Üldised soovitused Allpool toodud soovituslikud algannused on mõeldud vaid juhindumiseks. Takroliimuse annused peaksid esmaselt põhinema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel ning verekontsentratsioonide jälgimisel (vt allpool lõik „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine“). Kui tekivad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleks kaaluda immuunosupresseeriva raviskeemi muutmist. 
Takroliimust manustatakse kas veenisiseselt või suu kaudu. Üldiselt võib ravi alustada suu kaudu.
Vajadusel võib kapsli sisu lahustada vees ning manustada läbi nasogastraalsondi. 

Vahetus operatsioonijärgses perioodis manustatakse takroliimust rutiinselt koos teiste
immuunosupresseerivate ravimitega. Tacrolimus Intas’e annus võib erineda, olenedes valitud
immuunosupresseerivast raviskeemist. 

Manustamisviis
Soovitatav on suukaudne ööpäevane annus manustada kahes osas (nt hommikul ja õhtul). Kapslid
tuleb manustada vahetult pärast blisterpakendist välja võtmist. Kapslid tuleb vedeliku (eelistatult vee)
abil alla neelata.

Kapsleid tuleb üldjuhul manustada tühja kõhuga või vähemalt üks tund enne või 2…3 tundi pärast sööki, et ravimi imendumine oleks suurim (vt lõik 5.2).
Ravi kestus Transplantaadi äratõukereaktsiooni allasurumiseks on vajalik immuunosupressioon, mistõttu ei saa anda suukaudse ravi kestuse limiiti.


Maksasiirdamise annustamissoovitused
Transplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanutel Takroliimuse suukaudset ravi tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kahes osas (nt hommikuti ja õhtuti). Raviga tuleb alustada ligikaudu 12 tundi pärast operatsiooni lõppu. 
Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa alustada suukaudset ravi, tuleks alustada annusega 0,01...0,05 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse 24-tunnise püsiinfusioonina. 
Transplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika lastel Suukaudne algannus 0,30 mg/kg ööpäevas manustatakse kahe annusena (nt hommikuti ja õhtuti). Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa ravimit manustada suu kaudu, tuleb esimene veenisisene annus 0,05 mg/kg ööpäevas manustada 24-tunnise püsiinfusioonina. 
Annuste kohandamine transplantatsioonijärgses perioodis täiskasvanutel ja lastel Transplantatsioonijärgses perioodis hakatakse takroliimuse annuseid üldjuhul vähendama. Osadel juhtudel saab kombineeritud immuunosupresseeriva ravi lõpetada ning jätkata takroliimuse monoteraapiaga. Transplantatsioonijärgne patsiendi seisundi paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mistõttu tekib vajadus annuseid veelgi kohandada. 
Äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastelÄratõukereaktsiooni episoodide ravis on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja monoklonaalsete/polüklonaalsete antikehade lühiajalisi ravi. Kui täheldatakse toksilisuse sümptomeid (nt tõsised kõrvaltoimed – vt lõik 4.8), võib olla vajalik takroliimuse annuse vähendamine. 
Takroliimusele üleminekul tuleks ravi alustada esmaseks immuunosupressiooniks soovitatud suukaudse ravi annustega.
Tsüklosporiinilit takroliimusele ülemineku kohta vt lõiku „Annuste kohandamine patsientide erirühmades“. 

Neerusiirdamise annustamissoovitused
Transplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanutel Takroliimuse suukaudset ravi tuleb alustada annuses 0,2...0,3 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul). Raviga tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõppu. 
Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa alustada suukaudset ravi, tuleks alustada intravenoosset takroliimusravi annusega 0,05...0,10 mg/kg päevas, mida manustatakse 24-tunnise püsiinfusioonina. 
Transplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika lastel Suukaudne algannus 0,30 mg/kg ööpäevas manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul). Kui patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa ravimit manustada suu kaudu, tuleb takroliimuse esimene veenisisene annus 0,075...0,100 mg/kg päevas manustada 24-tunnise püsiinfusioonina. 
Annuste kohandamine transplantatsioonijärgses perioodis täiskasvanutel ja lastel Transplantatsioonijärgses perioodis hakatakse takroliimuse annust üldjuhul vähendama. Osadel juhtudel saab kombineeritud immuunosupresseeriva ravi lõpetada ning jätkata takroliimusel põhineva „kahe ravimi“ skeemiga. Transplantatsioonijärgne patsiendi seisundi paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mistõttu tekib vajadus annuseid veelgi kohandada. 
Äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel ja lastelÄratõukereaktsiooni episoodide ravis on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja monoklonaalsete/polüklonaalsete antikehade lühiajalisi ravikuure. Kui täheldatakse toksilisuse sümptomeid (nt tõsised kõrvaltoimed – vt lõik 4.8), võib olla vajalik Tacrolimus Intas’e annuseid vähendada.
Tacrolimus Intas’ele üleminekul tuleks ravi alustada esmaseks immuunosupressiooniks soovitatud suukaudse ravi annustega.
Tsüklosporiinilt takroliimusele ülemineku kohta vt lõiku „Annuste kohandamine patsientide erirühmades“.

Südamesiirdamise annustamissoovitused
Transplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika täiskasvanutel Takroliimust saab kasutada koos antikehade induktsiooniga (võimaldab viivitada takroliimusravi alustamisega) või kliiniliselt stabiilsetel patsientidel ilma antikehade induktsioonita. 
Pärast antikehade induktsiooni tuleb suukaudset takroliimusravi alustada annuses 0,075 mg/kg
ööpäevas, mida manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul). Ravi tuleb alustada 5 päeva
jooksul pärast operatsiooni lõppu - nii kiiresti kui patsiendi kliiniline seisund on stabiliseerunud. Kui
patsiendi kliinilise seisundi tõttu ei saa alustada suukaudset ravi, tuleks alustada intravenoosset
takroliimusravi annusega 0,01...0,02 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse 24-tunnise püsiinfusioonina. 

Kirjanduses on avaldatud ka alternatiivne ravistrateegia, kus takroliimust manustati suukaudselt 12
tunni jooksul pärast transplantatsiooni. Seda kasutati patsientidel, kellel ei olnud organi
funktsioonihäiret (nt neerufunktsiooni häire). Sellisel juhul kasutati takroliimuse suukaudset annust 2
kuni 4 mg ööpäevas kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili ning kortikosteroididega või
kombinatsioonis siroliimuse ja kortikosteroididega.  

Transplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika lastel
Takroliimust on siirdatud südamega lastel kasutatud kombinatsioonis antikeha induktsiooniga ja ilma. 

Antikeha induktsioonita patisentidel on takroliimuse intravenoosse ravi alustamisel soovituslik algannus 0,03...0,05 mg/kg ööpäevas 24-tunnise püsiinfusioonina, et saavutada täisveres takroliimuse kontsentratsioon 15...25 ng/ml. Patsiendid peaksid suukaudsele ravile üle minema nii kiiresti kui see on kliiniliselt võimalik. Esimene suukaudse ravimi annus peaks olema 0,30 mg/kg ööpäevas, mille võtmist alustatakse 8 kuni 12 tundi pärast intravenoosse ravi lõppu.
Pärast antikehade induktsiooni on takroliimusega suukaudse ravi alustamisel soovitatav algannus 0,10...0,30 mg/kg ööpäevas, mida manustatakse kahe annusena (nt hommikul ja õhtul).
Annuste kohandamine transplantatsioonijärgses perioodis täiskasvanutel ja lastel Transplantatsioonijärgses perioodis hakatakse Tacrolimus Intas kõvakapslite annuseid üldjuhul vähendama. Transplantatsioonijärgne seisundi paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mistõttu on vaja annuseid veelgi kohandada. 
Äratõukereaktsiooni ravi – täiskasvanud ja lapsedÄratõukereaktsiooni episoodide ravis on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja monoklonaalsete/polüklonaalsete antikehade lühiajalisi ravikuure. 
Takroliimusele üleviidud täiskasvanud patsientidele manustatakse suukaudne algannus 0,15 mg/kg ööpäevas kahe annusena (nt hommikul ja õhtul).  
Takroliimusele üleviidud lapspatsientidele manustatakse suukaudne algannus 0,20...0,30 mg/kg ööpäevas kahe annusena (nt hommikul ja õhtul). 
Tsüklosporiinilt takroliimusele ülemineku kohta vt lõiku „Annuste kohandamine patsientide erirühmades“. 

Teised allotransplantaatide äratõukereaktsiooni ravi annustamissoovitused
Kopsu, kõhunäärme ning soole transplantaatide puhul põhinevad annustamissoovitused vähestel prospektiivsete kliiniliste uuringute andmetel. Kopsutransplantaadiga patsientidele on takroliimust manustatud suukaudses algannuses 0,10...0,15 mg/kg ööpäevas, kõhunäärme transplantaadiga patsientidele suukaudses algannuses 0,2 mg/kg ööpäevas ning soole transplantaadiga patsientidele suukaudses algannuses 0,3 mg/kg ööpäevas.

Annuste kohandamine patsientide erirühmades
Maksakahjustusega patsiendid Raske maksakahjustusega patsientidel võib annuseid vajadusel vähendada, et takroliimuse minimaalne seerumikontsentratsioon püsiks soovitatavas vahemikus.
Neerukahjustusega patsiendid Neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat, mistõttu pole annuste kohandamine vajalik. Siiski on takroliimuse nefrotoksilisuse võimalust arvestades soovitatav neerufunktsiooni hoolikalt jälgida (sh seerumi kreatiniini kontsentratsioonide jälgimine, kreatiniini kliirensi arvutamine ning diureesi jälgimine). 
Lapsed Lastel tuleb sarnase ravimikontsentratsiooni saavutamiseks üldjuhul kasutada 1½...2 korda suuremaid annuseid.
Eakad patsiendid
Praeguse seisuga puuduvad tõendid, mille alusel peaks eakatel annuseid kohandama. 

Tsüklosporiinilt üleminek Kui patsient jätkab tsüklosporiinil põhinenud ravi takroliimusel põhineva raviga, tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Takroliimusravi tohib alustada alles siis, kui on määratud tsüklosporiini sisaldus veres ning hinnatud patsiendi kliinilist seisundit. Kui tsüklosporiini sisaldus veres on suurenenud, tuleks ravimi manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiini ärajätmist. Pärast ravimite vahetust tuleks tsüklosporiinitaseme jälgimist jätkata, sest muutus võib mõjutada tsüklosporiini kliirensit.  
Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine Annused peavad esmajärjekorras tuginema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ning taluvuse kliinilisele hinnangule. 
Abistamaks annuste optimeerimist on kasutusel mitmed immuunanalüüsid, mille abil saab määrata takroliimuse kontsentratsiooni täisveres, sh poolautomaatne mikroosakeseline ensüümimmuunanalüüs (MEIA). Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel konkreetse patsiendi näitajatega tuleks olla ettevaatlik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas monitooritakse ravimikontsentratsioon täisveres immuunanalüüsi meetodil. 
Transplantatsioonijärgses perioodis tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres jälgida. Suukaudsete annuste korral tuleb minimaalset ravimikontsentratsiooni veres hinnata ligikaudu 12 tundi pärast annuste võtmist, vahetult enne järgmist ravimiannust. Ravimikontsentratsiooni hindamise sagedus oleneb kliinilisest vajadusest. Tacrolimus Intas on aeglase kliirensiga ravim ning raviskeemi muutmisel võib mööduda mitu päeva, enne kui ravimi seerumikontsentratsioon muutub. Varases transplantatsioonijärgses perioodis tuleb takroliimuse madalaimat kontsentratsiooni veres jälgida ligikaudu kaks korda nädalas ning edaspidise säilitusravi ajal perioodiliselt. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb hinnata ka pärast annuse kohandamist, pärast muutusi immuunosupresseeriva ravi skeemis või pärast ravimite manustamist, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres (vt lõik 4.5).
Kliinilised uuringud viitavad, et enamuse patsientide ravi on edukas, kui takroliimuse minimaalne sisaldus veres on alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide hindamisel on oluline arvestada ka patsiendi kliinilist seisundit.  Kliinilises praktikas on täisvere minimaalne kontsentratsioon olnud vahemikus 5...20 ng/ml maksatransplantaadi korral ning 10...20 ng/ml neeru ja südame siirdamise korral varases transplantatsioonijärgses perioodis. Maksa, südame ja neeru transplantatsioonile järgneva säilitusravi ajal on ravimi seerumikontsentratsioonid olnud vahemikus 5...15 ng/ml. 
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus takroliimuse ja teiste makroliidide suhtes. 
Ülitundlikkus ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. 

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Algses transplantatsioonijärgses perioodis tuleks rutiinselt jälgida järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline staatus, nägemisfunktsioon, tühja kõhu veresuhkru väärtused, elektrolüüdid (eelkõige kaalium), maksa ja neerufunktsiooni testid, hematoloogilised näitajad, hüübimisnäitajad ja plasmavalgud. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleks kaaluda vajadust immuunosupresseerivat ravi muuta. 
Täheldatud on ravivigu, sh takroliimuse kiiretoimeliste ja toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud raskeid kõrvaltoimeid, sh äratõukereaktsioon ning teisi kõrvaltoimed, mis võivad olla tingitud takroliimuse liiga suurest või liiga väikesest kontsentratsioonist. Patsient peaks saama püsivalt sama ravimvormi, kasutades ettenähtud ööpäevaste annuste skeemi. Muutusi ravimvormis või raviskeemis tohib teha ainult transplantatsiooni spetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Takroliimust võttes tuleb vältida naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid ja teisi taimseid preparaate, sest on oht koostoimeteks, mis vähendavad takroliimuse kontsentratsiooni veres ning nõrgendavad takroliimuse kliinilist toimet (vt lõik 4.5). 
Et takroliimuse kontsentratsioon veres võib kõhulahtisuse episoodide ajal oluliselt muutuda, soovitatakse sellel ajal takroliimuse kontsentratsiooni täiendavalt jälgida.
Vältida tuleks tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning tähelepanelik tuleks olla siis, kui takroliimust manustav patsient on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5). 
Harvadel juhtudel on täheldatud vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat (teatatud kardiomüopaatiana). Enamus juhtudest on olnud pöörduvad ning tekkinud peamiselt lastel, kui takroliimuse minimaalsed kontsentratsioonid olid soovitatud suurimatest näitajatest palju kõrgemad. Teised nende kliiniliste seisundite riski suurendavad faktorid on olnud olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksafunktsiooni häire, vedeliku ülekoormus ja tursed. Vastavalt sellele tuleb suure riskiga patsiente (eelkõige lapsi ning tugeva immuunosupressiooniga patsiente) jälgida, tehes enne ja pärast transplantatsiooni ehhokardiograafia või EKG (nt esimest korda kolmandal kuul ning seejärel 9...12. kuul). Kõrvalekallete korral tuleks kaaluda takroliimuse annuse vähendamist või üleminekut teisele immuunosupresseerivale ravimile. Takroliimus võib pikendada QT intervalli, kuid praeguseks ei ole kindlaid viiteid torsade de pointes’i tekkeks. Kaasasündinud pika QT sündroomi või selle kahtlusega patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik. 
Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud Epstein-Barri viirusega seostatud lümfoproliferatiivsete häirete tekkest. Takroliimusele üle läinud patsiendid ei tohiks samaaegselt saada lümfotsüütide vastast ravi. Väga noortel (alla 2-aastased) EBV-VCA-negatiivsetel lastel on teatatud suuremast riskist lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb selles patsientide rühmas EBVVCA seroloogia teha kindlaks enne ravi alustamist takroliimusega. Ravi ajal on soovitatav patsienti jälgida EBV-PCR testiga. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning iseenesest ei viita lümfoproliferatiivsetele haigustele või lümfoomile. 
Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud posterioorse pöörduva entsefalopaatia sündroomi (PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel on tekkinud PRESile viitavad sümptomid, nagu peavalu, vaimse seisundi muutused, krambid ning nägemishäired, tuleb teha radioloogiline uuring (MRT). Kui PRES on diagnoositud, on soovitatav asjakohane vererõhu ning krampide ravi ja süsteemne takroliimus tuleb kohe ära jätta. Enamus patsiente terveneb täielikult, kui on võetud tarvitusele vastavad meetmed.
Immunosupressantidega (sh takroliimusega) ravitud patsientidel on suurem risk oportunistlike infektsioonide (bakterite, seente, viiruste ning algloomade põhjustatud) tekkeks. Oportunistlike infektsioonide hulgas on BK-viirust seostatud nefropaatiaga ning JC-viirust progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatiaga (PML). Neid infektsioone seostatakse sageli suure üldise immuunsuse supressiooniga ning need võivad viia tõsise või eluohtliku seisundini, mida arstid peavad diferentsiaaldiagnostiliselt silmas pidama, kui immuunosupresseeritud patsientidel tekib neerufunktsiooni langus või neuroloogilised sümptomid.
Sarnaselt teistele immunosupressantidele tuleks pahaloomuliste nahamuutuste ohu tõttu piirata päikesevalguse ning UV kiirgusega kokkupuudet, kandes vastavat riietust ning kasutades suure kaitsefaktoriga päikesekreemi. 
Sarnaselt teistele tugevatele immunosupressiivsetele ravimitele ei ole sekundaarse vähktõve riskid teada (vt lõik 4.8). 
Kuna Tacrolimus Intas kõvakapslid sisaldavad laktoosi, on vajalik ettevaatus, kui patsiendil on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi puudlikkus ja glükoosi-galaktoosi imendumishäired. 
See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuse kohta ja on seega põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Metaboolsed koostoimed Süsteemne takroliimus metaboliseeritakse maksas CYP3A4 isoensüümide vahendusel. Lisaks on ka viiteid gastrointestinaalsele metabolismile sooleseina CYP3A4 isoenesüümide vahendusel. Kui samaaegselt kasutada teadaolevalt CYP3A4 isoensüümi pärssivaid või aktiveerivaid ravimpreparaate või taimseid preparaate, võib see mõjutada takroliimuse metabolismi ja seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse sisaldust veres. Seetõttu on soovitatav jälgida takroliimuse sisaldust veres alati, kui kasutatakse samaaegselt aineid, mis võivad muuta CYP3A metabolismi ning muuta takroliimuse annust vastavalt vajadusele, et hoida takroliimuse kontsentratsioon ühtlane (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Metabolismi inhibiitorid
Järgmiste ainete puhul on kliiniliselt näidatud takroliimuse sisalduse tõusu veres: 

Tugevaid koostoimeid on täheldatud seenevastaste ainetega, nagu ketokonasool, flukonasool, itrakonasool ja vorikonasool, makroliidi rea antibiootikumi erütromütsiiniga ning HIV proteaasi inhibiitoritega (nt ritonaviir). Nende ainete samaaegsel kasutamisel võib vajalik olla takroliimuse annuseid vähendada peaaegu kõikidel patsientidel. 
Nõrgemaid koostoimeid on täheldatud klotrimasooli, klaritromütsiini, josamütsiini, nifedipiini, nikardipiini, diltiaseemi, verapamiili, danasooli, etünüülöstradiooli, omeprasooli ja nefasodooni vahel. 
In vitro on järgmiste toimeainete puhul täheldatud tugevat takroliimuse ainevahetust pärssivat toimet: bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, mefenütoiin, mikonasool, midasolaam, nilvadipiin, noretisteroon, kinidiin, tamoksifeen, troleandomütsiin. 
Greibimahla puhul on teatatud takroliimuse sisalduse tõusust veres ning seda mahla ei ole seetõttu soovitatav juua.
Metabolismi aktiveerijad
Kliiniliselt on järgmiste ainete puhul näidatud takroliimuse sisalduse langust veres: 

Tugevaid koostoimeid on täheldatud rifampitsiini, fenütoiini ja naistepunaga (Hypericum perforatum), mistõttu on peaaegu kõikidel patsientidel vaja takroliimuse annuseid suurendada. Kliiniliselt olulisi koostoimeid on täheldatud ka fenobarbitaaliga. Kortikosteroidide säilitusannused on vähendanud takroliimuse sisaldust veres. 
Ägeda äratõukereaktsiooni ravis kasutatud suured prednisolooni ja metüülprednisolooni annused võivad suurendada või vähendada takroliimuse sisaldust veres. 
Karbamasepiin, metamisool ja isoniasiid võivad vähendada takroliimuse kontsentratsioone. 
Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile Takroliimus on CYP3A4 inhibiitor ning seega võib takroliimuse kasutamine koos CYP3A4 vahendusel metaboliseeritavate ravimitega mõjutada nende ainete metabolismi.
Tsüklosporiini poolväärtusaeg pikeneb, kui takroliimust manustatakse samaaegselt, ning lisaks võivad tekkida ka sünergistilised/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamine ei ole soovitatav ning tähelepanelik tuleks olla siis, kui takroliimust manustav patsient on enne saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4). 
Takroliimus suurendab fenütoiini sisaldust veres. 
Takroliimus võib vähendada steroididel põhinevat kontratseptiivide kliirensit, mis viib hormooni kontsentratsiooni tõusule, mistõttu tuleb kontratseptiive eriti hoolikalt valida.
Takroliimuse ja statiinide koostoimete kohta on andmed piiratud. Olemasolevate andmete põhjal ei ole statiinide farmakokineetika suuresti takroliimuse poolt mõjutatav. 
Loomadel saadud andmed näitavad, et takroliimus võib vähendada fenobarbitaali ja fenasooni
kliirensit ning pikendada nende poolväärtusaega.

Teised koostoimed, mis põhjustavad kliiniliselt ebasoodsaid toimeid
Takroliimuse kasutamine koos ravimitega, millel on nefrotoksiline või neurotoksiline toime, võib neid
toimeid suurendada (nt aminoglükosiidid, güraasi inhibiitorid, vankomütsiin,
sulfametoksasool+trimetoprim, MSPVAd, gantsükloviir või atsükloviir). 
Nefrotoksilisuse suurenemist on täheldatud amfoteritsiin B ja ibuprofeeni manustamisel koos
takroliimusega. 

Takroliimuse ravi võib seostada hüperkaleemiaga ning see võib samuti suurendada olemasolevat hüperkaleemiat, mistõttu tuleks vältida suures koguses kaaliumi manustamist või kaaliumi säästvate diureetikumide kasutamist (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon). 
Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni vastusreaktsiooni ning takroliimuse ravi ajal tehtud vaktsineerimine võib olla vähem tõhus. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist tuleks vältida. 
Seondumine valkudega Takroliimus seondub ulatuslikult plasmavalkudega.. Silmas tuleks pidada võimalikke koostoimeid ravimitega, millel on suur afiinsus plasmavalkudele (nt MSPVAd, suukaudsed antikoagulandid või suukaudsed diabeedivastased ravimid).

4.6 Rasedus ja imetamine
Inimestelt saadud andmete põhjal võib takroliimus läbida platsentat. Organtransplantatsiooni retsipientidel saadud piiratud andmed ei viita suurenenud kõrvaltoimete riskile raseduse kulu ja tulemuse osas, kui võrrelda takroliimust ja teisi immunosupressante. Praeguseks puuduvad asjakohased epidemioloogilised andmed. Ravi vajaduse korral võib takroliimuse kasutust kaaluda rasedatel juhtudel, kui puudub ohutum alternatiiv ning oodatav kasu ületab võimalikud riskid lootele. In utero kokkupuutel soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eelkõige toime neerudele). Kaasneb enneaegse sünnituse risk (<37 nädala) ning samuti vastsündinu hüperkaleemia oht, mis tavaliselt normaliseerub sekkumiseta. 
Rottidel ja küülikutel põhjustas tarkoliimus embrüofetaalset toksilisust annustes, mis on tõestatult emasloomale toksilised (vt lõik 5.3). Takroliimus mõjutas isasrottide fertiilsust (vt lõik 5.3). 
Imetamine Inimestelt kogutud andmete põhjal imendub takroliimus rinnapiima. Kahjulikku toimet vastsündinule ei saa välistada, mistõttu ei tohiks Tacrolimus Intas ravi ajal last imetada. 

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Takroliimus võib mõjutada nägemist ning põhjustada neuroloogilisi häireid. See mõju võib tugevneda, kui Tacrolimus Intas’t võetakse koos alkoholiga. 

4.8 Kõrvaltoimed
Immunosupressantidega seostatud kõrvaltoimete profiili on sageli raske kindlaks teha, arvestades põhihaigust ning mitmete ravimite samaaegset manustamist. 
Paljud allpool loetletud kõrvaltoimed on pöörduvad ja/või mõjutatavad annuse vähendamisega. Suukaudne ravi tundub olevat seotud väiksema kõrvaltoimete sagedusega kui võrrelda veenisisese raviga. Allpool on loetletud kõrvaltoimed sageduse vähenemise järjekorras: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).
Turuletulekujärgse kogemuse käigus on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: 
Südame häired 
Sage:  isheemilised koronaararterite häired, tahhükardia 
Aeg-ajalt:  ventrikulaarne arütmia ja südameseiskus, südamepuudlikkus, kardiomüopaatia, ventrikulaarne hüpertroofia, supraventrikulaarsed rütmihäired, vahelöögid, EKG kõrvalekalded, südame löögisageduse ning pulsi kõrvalekalded 
Harv:  perikardi efusioon 
Väga harv  muutused ehhokardiogrammis 
Vere ja lümfisüsteemi häired 
Sage:  aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia, leukotsütoos, kõrvalekalded punavereliblede analüüsis 
Aeg-ajalt:  hüübimishäired, hüübimise ja veritsusanalüüside kõrvalekalded, pantsütopeenia, neutropeenia 
Harv:  trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia 
Närvisüsteemi häired 
Väga sage:  treemor, peavalu 
Sage:  krambid, teadvuse häired, paresteesia ja düsesteesia, perifeersed neuropaatiad, pearinglus, kirjutamishäired, närvisüsteemi häired 
Aeg-ajalt:  kooma, kesknärvisüsteemi hemorraagiad ja ajuveresoonkonna atakid, paralüüs ja parees, entsefalopaatia, kõne ja keele häired, amneesia 
Harv  hüpertoonia 
Väga harv  müasteenia 
Silma kahjustused 
Sage:  hägustunud nägemine, fotofoobia, silmade kahjustused 
Aeg-ajalt:  katarakt 
Harv:  pimedus 
Kõrva ja labürindi kahjustused 
Sage:  tinnitus 
Aeg-ajalt:  hüpoakuusia 
Harv:  sensorineuraalne kurtus 
Väga harv  kuulmise langus 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired 
Sage:  düspnoe, parenhümatoosne kopsuhaigus, pleura efusioon, farüngiit, köha, ninalimaskesta turse ja põletikud 
Aeg-ajalt:  hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma 
Harv:  äge respiratoorse distressi sündroom 
Seedetrakti häired 
Väga sage:  kõhulahtisus, iiveldus 
Sage:  seedetrakti põletikulised haigused, seedetrakti haavandid ja perforatsioon, seedetrakti verejooksud, stomatiit ja haavandid, astsiit, oksendamine, seedetrakti ning kõhuvalu, düspepsia ja kõhukinnisus, kõhugaasid, kõhupuhitus ja gaaside kogunemine, vedel väljaheide, 

seedetraktiga seotud kaebused ja sümptomid 
Aeg-ajalt:  paralüütiline iileus, peritoniit, äge ja krooniline pankreatiit, veres amülaasi tõus, gastroösofageaalne reflukshaigus, mao tühjenemise häired 
Harv:  subiileus, pankrease pseudotsüstid 
Neerude ja kuseteede häired 
Väga sage:  neerukahjustus 
Sage:  neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, oliguuria, neeru tubulaarne nekroos, toksiline nefropaatia, urineerimishäired, kusepõie ja kusejuha sümptomid 
Aeg-ajalt:  anuuria, hemolüütiline ureemia sündroom 
Väga harv  nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused 
Sage:  pruritus, nahalööve, alopeetsia, akne, higistamise suurenemine 
Aeg-ajalt:  dermatiit, fotosensitiivsus 
Harv:  toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom) 
Väga harv  Stevensi-Johnsoni sündroom 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused 
Sage:  liigesevalu, lihasekrambid, käte-jalgade valu, seljavalu 
Harv:  liigesehäired 
Endokriinsüsteemi häired 
Harv:  hirsutism 
Ainevahetus- ja toitumishäired 
Väga sage:  hüperglükeemilised seisundid, diabeet, hüperkaleemia 
Sage:  hüpomagneseemia, hüpofosfateemia, hüpokaleemia, hüpokaltseemia, hüponatreemia, vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, isu langus, anoreksia, metaboone atsidoos, hüperlipideemia, hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia, muud elektrolüütide tasakaalu häired 
Aeg-ajalt  dehüdratsioon, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia, hüpoglükeemia 
Infektsioonid ja infestatsioonid 
Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressantide puhul, on ka takroliimust võtvatel patsientidel sageli suurem oht infektsioonide tekkeks (viiruslikud, bakteriaalsed, seente ja algloomade põhjustatud). Ka olemasoleva infektsiooni kulg võib ägeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui ka lokaalsed infektsioonid.  Immunosupressantidega (sh takroliimusega) ravitud patsientidel on teatatud BK-viirusega seostatud nefropaatia juhte ning samuti JC-viirusega seostatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhte. 
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused 
Sage:  esmane transplantaadi funktsioonihäire, ravivead, sh takroliimuse kiiretoimeliste või toimeainet prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Teatatud on mitmetest sellega seotud transplantaadi äratõukereaktsiooni juhtudest (olemasolevate andmete põhjal ei saa sagedust hinnata). 
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) 

Immuunosupresseerivat ravi saavatel patsientidel on suurem oht pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimuse raviga seoses on teatatud nii hea- kui ka pahaloomulistest kasvajatest, sh EBV-ga seotud lümfoproliferatiivsetest haigustest ja naha pahaloomulistest kasvajatest.  
Vaskulaarsed häired 
Väga sage:  hüpertensioon 
Sage:  verejooksud, trombemboolia ja isheemilised juhud, perifeersete veresoonte häired, vaskulaarsed hüpotensiivsed häired 
Aeg-ajalt:  infarkt, jäsemete süvaveenitromboos, šokk 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid 
Sage:  asteenia, alkaalse fosfataasi sisalduse tõus veres, febriilsed häired, tursed, valu ja ebamugavustunne, alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, kehakaalu tõus, kehatemperatuuri taju häired 
Aeg-ajalt:  multiorganpuudulikkus, gripilaadne haigus, temperatuuri talumatus, rõhumistunne rinnus, närvilisus, halb enesetunne, laktaatdehüdrogenaasi tõus veres, kehakaalu langus 
Harv:  janu, kukkumine, pigistustunne rinnus, liikuvuse vähenemine, haavandid 
Väga harv  rasvkoe hulga rohkenemine 
Immuunsüsteemi häired 
Takroliimust kasutavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4) 
Maksa ja sapiteede häired 
Sage:  maksaensüümide ja nende funktsiooni kõrvalekalded, kolestaas ja ikterus, maksarakkude kahjustus ja hepatiit, kolangiit 
Harv:  maksaarteri tromboos, maksaveenide oklusiivne haigus 
Väga harv  maksapuudulikkus, sapijuha stenoos 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired 
Aeg-ajalt:  düsmenorröa ja emaka veritsus 
Psühhiaatrilised häired 
Väga sage:  unetus 
Sage:  ärevuse sümptomid, segasus ja orientatsiooni häired, depressioon, depressiivne meeleolu, tuju häired ja muutused, hirmuunenäod, hallutsinatsioonid, vaimse seisundi häired 
Aeg-ajalt:  psühhootilised häired 


4.9 Üleannustamine
Andmed üleannustamise kohta on piiratud. Teatatud on mitmetest tahtmatu üleannustamise juhtudest. Sümptomitena on muuhulgas tekkinud treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia, veres uurea lämmastiku tõus ning seerumikreatiniini kontsentratsiooni tõus, alaniini aminotransferaasi sisalduse tõus. 
Takroliimuse ravile spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise tekkides tuleks rakendada üldtoetatavat ning sümptomaatilist ravi. 
Arvestades suurt molekulkaalu, vähest vees lahustuvust ning ulatuslikku seondumist erütrotsüütide ja plasmavalkudega võib eeldada, et takroliimus ei ole dialüüsi teel eemaldatav. Üksikutel väga suure ravimi plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud tõhus hemofiltratsioon ja hemodiafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võib abi olla maoloputusest ja/või adsorbentide kasutamisest (nagu aktiivsüsi), kui neid rakendada vähese aja möödumisel ravimi manustamisest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: kaltsineuriini inhibiitorid, ATC kood: L04AD02
Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed Molekulaarsel tasemel tundub takroliimuse toime tulenevat seondumisest tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis põhjustab ühendi rakusisese kuhjumise. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub spetsiifiliselt ja konkureerivalt kaltsineuriinile ning inhibeerib seda. See viib kaltsiumist sõltuvalt T-raku signaali transduktsiooni radade pärssimisele ning hoiab ära lümfokiini diskreetse geenikomplekti transkriptsiooni. 
Takroliimus on tugevatoimeline immunosupressant ning sellel on katsetes tõestatud toime nii in vitro kui ka in vivo.
Eelkõige pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide teket, mis on peamised transplantaadi äratõukereaktsiooni põhjustajad. Takroliimus pärsib T-rakkude aktivatsiooni ning T-helper rakkudest sõltuvat B-rakkude proliferatsiooni, kuid samuti lümfokiinide teket (nagu interleukiin-2, interleukiin-3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptorite ekspressiooni. 
Teise primaarse organi transplantatsiooni korral avaldatud andmete tulemused Takroliimus on kujunenud heakskiidetud ravimiks primaarse immunosupressandina, mida kasutatakse pärast pankrease, kopsu ja soole siirdamist. Avaldatud prospektiivsetes uuringutes uuriti takroliimust primaarse immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil pärast kopsu siirdamist, 475 patsiendil pärast pankrease siirdamist ning 630 patsiendil pärast soole siirdamist. Üldiselt oli takroliimuse ohutusprofiil nendes avaldatud uuringutes sarnane suurtele uuringutele, kus takroliimust kasutati primaarse ravimina maksa, neeru ja südame siirdamisel. Suurimate uuringute efektiivsuse tulemused iga näidustuse kohta on kokkuvõtlikult esitatud järgnevalt. 
Kopsu siirdamine Hiljutise mitmekeskuselise uuringu vaheanalüüs käsitles 110 patsienti, kes randomiseeriti suhtes 1:1 kas takroliimuse või tsüklosporiini rühma. Takroliimuse ravi alustati veenisisese püsiinfusioonina annustes 0,01 kuni 0,03 mg/kg ööpäevas ning suukaudselt manustati takroliimust annuses 0,05 kuni 0,3 mg/kg ööpäevas. Esimesel transplantatsiooni järgsel aastal teatati ägeda äratõukereaktsiooni väiksemast sagedusest takroliimuse rühmas võrreldes tsüklosporiiniga (11,5% vs 22,6%) ning väiksemat kroonilise äratõuke sagedust ja samuti harvem bronchiolitis obliterans sündroomi (2,86% vs 8,57%). Üheaastane patsiendi elulemus oli takroliimuse rühmas 80,8% ja tsüklosporiini rühmas 83% (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004; Abstract 22). 
Teises randomiseeritud uuringus osales 66 patsienti takroliimuse ning 67 patsienti tsüklosporiini rühmas. Takroliimuse ravi alustati veenisisese püsiinfusiooniga annuses 0,025 mg/kg ööpäevas ja suu kaudu manustati takroliimust annuses 0,15 mg/kg ööpäevas, mille järel kohandati annuseid minimaalse sihtväärtuseni 10 kuni 20 ng/ml. Üheaastane patsientide elulemus oli 83% takroliimuse rühmas ja 71% tsüklosporiini rühmas ning 2-aastane elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Ägeda äratõukereaktsiooni episoodid 100 patsiendi päeva kohta olid takroliimuse rühmas arvuliselt väiksemad (0,85 episoodi) kui tsüklosporiini rühmas (1,09 episoodi). Obliterative bronchiolitis tekkis takroliimuse rühmas 21,7%-l patsientidest võrreldes 38,0% patsiendiga tsüklosporiini rühmas (p=0,025). Oluliselt rohkem tsüklosporiini saanud patsiente (n=13) pidid üle minema takroliimuse rühma kui takroliimust saanud patsiente tsüklosporiini rühma (n=2) (p=0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995; 60:580). 
Täiendavas kahekeskuselises uuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse rühma ning 24 patsienti tsüklosporiini rühma. Takroliimuse ravi alustati veenisisese püsiinfusiooniga algannuses 0,05 mg/kg ööpäevas ja suu kaudu manustati takroliimust annuses 0,1 kuni 0,3 mg/kg ööpäevas, mille järel kohandati annuseid minimaalse sihtväärtuseni 12 kuni 15 ng/ml. Üheaastane elulemus oli 73,1% takroliimuse ning 79,2% tsüklosporiini rühmas. Kuue kuu (57,7% vs 45,8%) ning ühe aasta möödudes kopsu siirdamisest (50% vs 33,3%) oli ägeda äratõuke puudumist enam takroliimuse rühmas (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).
Kolmes uuringus olid elulemuse näitajad sarnased. Ägeda äratõuke sagedus oli takroliimuse rühmas väiksem kõigis kolmes uuringus ning ühes uuringus oli takroliimuse ravi puhul ka bronchiolitis obliterans sündroomi sagedus oluliselt väiksem.
Kõhunäärme siirdamine Ühes mitmekeskuselises uuringus osales 205 patsienti, kellele siirdati samaaegselt neer ja pankreas ning kes randomiseeriti takroliimuse (n=103) või tsüklosporiini rühma (n=102). Esimene takroliimuse suukaudne annus oli uuringuplaani järgi 0,2 mg/kg ööpäevas, mille järel suurendati annuseid tasemeni 8 kuni 15 ng/ml 5. päeval ja 5 kuni 10 ng/ml 6 kuu möödudes. Pankrease elulemus esimesel aastal oli takroliimuse puhul märkimisväärselt suurem kui tsüklosporiini rühmas (91,3% vs 74,5%, p < 0,0005), kuid neerutransplantaadi püsimine oli mõlemas rühmas sarnane. Kokku 34 patsienti vahetas tsüklosporiini ravi takroliimuse vastu, kuid ainult 6 takroliimust saanud patsienti vajas alternatiivset ravi (Bechstein et al., Transplantation 2004; 77:1221).  
Soole siirdamine Avaldatud ühekeskuselisest kliinilisest katsetusest, kus takroliimust kasutati soole transplantatsiooni primaarseks raviks, näitas, et aktuaarne elulemus 155 patsiendil (65 ainult soole, 75 maksa ja soole ning 25 multivistseraalne), kes said takroliimust ja prednisooni, oli 1. aastal 75%, 5. aastal 54% ja 10. aastal 42%. Esimestel aastatel oli takroliimuse suukaudne annus 0,3 mg/kg ööpäevas. Tulemused paranesid pidevalt 11-aastase kogemuse vältel. Selle näidustuse puhul seostatakse näitajate pidevat paranemist mitmete uute meetoditega, nagu võimalus Epstein-Barri (EBV) ja CMV viiruse varajaseks avastamiseks, luuüdi augmentatsioon, täiendav interleukiin-2 antagonisti daklizumabi kasutamine, väiksemad takroliimuse algannused minimaalse sihtväärtusega 10 kuni 15 ng/ml ning uusima meetodina transplantaadi kiiritamine. (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234:404). 

5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine Inimesel on näidatud, et takroliimus võib imenduda kogu sooletraktist. Pärast takroliimuse kõvakapslite suukaudset manustamist saavutati maksimaalne sisaldus veres (Cmax) ligikaudu 1...3 tunniga. Osadel patsientidel imendub takroliimus pidevalt pikema perioodi vältel, andes suhteliselt ühtlase imendumisprofiili. Takroliimuse keskmine suukaudne biosaadavus on vahemikus 20%...25%. 
Pärast suukaudset manustamist (0,30 mg/kg ööpäevas) maksatransplantaadiga patsientidele saavutati takroliimuse püsikontsentratsioonid enamusel patsientidest 3 päevaga. 
Tervetel uuritavatel on takroliimuse 0,5 mg, 1 mg ning 5 mg kõvakapslid olnud samaväärses annuses manustamisel bioekvivalentsed. 
Takroliimuse imendumise kiirus ja ulatus on olnud suurim tühja kõhuga. Söögi ajal manustamisel vähenevad nii takroliimuse imendumise kiirus kui ka ulatus ning see mõju on enim väljendunud rasvarikka toidu söömisel. Suure süsivesikutesisaldusega toidu mõju on väiksem.
Stabiilsetel maksatransplantaadiga patsientidel vähenes takroliimuse biosaadavus, kui ravimit võeti pärast keskmise rasvasisaldusega sööki (34% kaloritest). Täheldati AUC (27%) ja Cmax (50%) langust ning tmax (173%) tõusu täisveres. 
Stabiilse neerutransplantaadiga patsientidel tehtud uuringus manustati takroliimust kohe pärast standardset kontinentaal-hommikusööki, mille mõju suukaudsele biosaadavusele oli vähem väljendunud. Täheldati AUC (2 kuni 12%) ja Cmax (15 kuni 38%) langust ning tmax (38 kuni 80%) tõusu täisveres.
Sapivool ei mõjuta takroliimuse imendumist. 

AUC ja täisvere minimaalsete kontsentratsioonide vahel püsiseisundis on tugev korrelatsioon.
Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimine annab seega hea viite süsteemsetele
kontsentratsioonidele.

Jaotumine ja eliminatsioon
Inimesel saab takroliimuse jaotumist veeniinfusiooni järel kirjeldada kahefaasilisena. 

Süsteemses tsirkulatsioonis seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidele, andes täisvere/plasmakontsentratsioonide jaotumise suhe ligikaudu 20:1, takroliimus on ulatuslikult seondunud plasmavalkudele (> 98,8%), peamiselt seerumi albumiinile ja alfa-1 happe glükoproteiinile. 
Takroliimus jaotub kehas ulatuslikult. Plasmakontsentratsioonide põhjal on tasakaaluseisundi jaotusruumala ligikaudu 1300 l (tervetel uuritavatel). Vastavad andmed täisveres olid keskmiselt 47,6
l.
Takroliimus on vähese kliirensiga toimeaine. Tervetel uuritavatel oli täisvere kontsentratsioonidest arvutatud keskmine üldine keha kliirens  (TBC) 2,25 l/h. Täiskasvanud maksa-, neeru-ja südametransplantaadiga patsientidel saadi vastavalt väärtused 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Maksatransplantaadiga lastel on TBC ligikaudu kaks korda suurem kui maksatransplantaadiga täiskasvanutel. Transplantatsioonijärgse kliirensi tõusuga seostatakse faktoreid, nagu madal hematokriti ja valgu tase, mis on põhjustatud takroliimuse seondumata fraktsiooni tõusust või kortikosteroidide põhjustatud ainevahetuse kiirenemisest.
Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja variaabelne. Tervetel uuritavatel on keskmine poolväärtusaeg täisveres ligikaudu 43 tundi. Maksatransplantaadiga täiskasvanutel ja lastel oli see keskmiselt 11,7 tundi ja 12,4 tundi, võrreldes 15,6 tunniga täiskasvanud neerutransplantaadiga patsientidega. Suurema kliirensi tõttu on transplantaadiga patsientidel poolväärtusaeg lühem.
Metabolism ja biotransformatsioon Takroliimust metaboliseeritakse ulatuslikult maksas, seda peamiselt tsütokroom P450-3A4 vahendusel. Takroliimust metaboliseeritakse märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mõned metaboliidid. Vaid ühel neist on tõestatud in vitro immuunosupressiivne toime, mis on sarnane takroliimusele. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immuunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses tsirkulatsioonis on väikeses kontsentratsioonis vaid üks inaktiivne metaboliit. Seetõttu ei suurenda metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.
Eritumine Pärast 14C-märgistatud takroliimuse veenisisest ja suukaudset manustamist eritub enamus märgistatud ainest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest väljub uriiniga. Uriinis ning väljaheites tuvastati alla 1% muutumatul kujul takroliimust, mis viitab, et takroliimus on peaaegu täielikult metaboliseeritud enne eliminatsiooni ning peamine eritumine toimub sapiga. 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Rottidel ja paavianidel tehtud toksilisuse uuringutes olid peamised kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus kesknärvisüsteemi ja silmade toksilisi kahjustusi. Takroliimuse veenisisese manustamise järel täheldati küülikutel pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid. 
Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see oli piiratud annusele, mis põhjustas emasloomadel märkimisväärset toksilisust. Rottidel kahjustati toksilises annuses emasloomade reproduktiivsust, sh sünnitust, ning poegadel oli sünnikaal, elujõulisus ja kasvukiirus väiksem. 
Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade fertiilsusele - vähenes spermatotsüütide arv ning liikuvus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu
Laktoosmonohüdraat Kroskarmelloosnaatrium (E468) Hüpromelloos (E464) Magneesiumstearaat (E572)
Kapsli kest
Želatiin
Titaandioksiid (E171)
Kollane raudoksiid (E 172) (ainult 0,5 mg)
Naatriumlaurüülsulfaat

Kapslikesta trükitint:
šellak, propüleenglükool,  kaaliumhüdroksiid,  must raudoksiid (E172).

6.2 Sobimatus
Takroliimus ei sobi kokku polüvinüülkloriidiga. Tacrolimus Intas kõvakapsli sisu suspensiooni ettevalmistamisel ja manustamisel kasutatavad voolikud, süstlad ja muud vahendid ei tohi sisaldada polüvinüükloriidi (PVC-d). 

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 250C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. 
Kõvakapslid tuleb sisse võtta vahetult pärast blisterpakendist välja võtmist. 


6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alu-Alu blister
0,5 mg: pakendid 20, 30, 50, 60 ja 100 kõvakapsliga.
1 mg: pakendid 20, 30, 50, 60, 90 ja 100 kõvakapsliga.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil. 


6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Intas Pharmaceuticals Limited
Sage House, 319, Pinner Road,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

0,5 mg: 737211 1 mg: 737311

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

28.03.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.