Torisel

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TORISEL 30 mg infusioonilahuse kontsentraat ja lahjendi.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal TORISELi kontsentraati sisaldab 30 mg temsiroliimust.

Pärast TORISEL 30 mg kontsentraadi eelnevat lahjendamist 1,8 ml väljavõetud lahjendiga on

temsiroliimuse kontsentratsioon 10 mg/ml (vt lõik 4.2).

Abiained:

Üks TORISEL 30 mg kontsentraadi viaal sisaldab 474 mg veevaba etanooli.

1,8 ml lisatud lahjendit sisaldab 358 mg veevaba etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahjendi (steriilne kontsentraat).

Kontsentraat on selge värvitu või helekollane lahus, mis nähtavaid osakesi praktiliselt ei sisalda.

Lahusti on selge või veidi hägune helekollane või kollane lahus, mis nähtavaid osakesi praktiliselt ei

sisalda.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Neerurakk-kartsinoom

TORISEL on näidustatud kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi esmavaliku raviks patsientidel,

kellel on vähemalt kolm kuuest prognostilisest riskitegurist (vt lõik 5.1).

Mantelrakuline lümfoom

TORISEL on näidustatud retsidiveerunud ja refraktoorse mantelrakulise lümfoomi raviks

täiskasvanutel (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

TORISELi võib manustada üksnes antineoplastiliste ravimite kasutamises kogenud arsti järelevalve

all.

TORISELi kontsentraadi viaal tuleb esmalt lahjendada lisatud viaalist väljavõetud 1,8 ml

lahjendiga, et saada temsiroliimuse kontsentratsiooniks 10 mg/ml. Võtke välja vajalik kogus

temsiroliimuse ja lahjendi segu (10 mg/ml) ja süstige see kiiresti naatriumkloriidi 9 mg/ml

(0,9%) süstelahusesse.

Juhiseid valmistamiseks ja õige annustamise tagamiseks vt lõik 6.6.

Annustamine

Ligikaudu 30 minutit enne iga temsiroliimuse annuse manustamise algust tuleb patsientidele

manustada intravenoosselt difenhüdramiini 25…50 mg (või muud sarnast antihistamiini).

Ravi TORISELiga tuleb jätkata, kuni patsient ei saa ravist enam kliinilist kasu või kuni tekib

vastuvõetamatu toksilisus. Uuritud populatsioonidel (nt soost lähtudes, eakatel) annust kohandada ei

ole vaja.

Neerurakk-kartsinoom

Temsiroliimuse soovituslik annus kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi korral intravenoossel

manustamisel on 25 mg, mis infundeeritakse 30 kuni 60 minuti jooksul üks kord nädalas (juhiseid

lahjendamise, manustamise ja hävitamise kohta vt lõik 6.6).

Kõrvaltoimete kahtluse korral võib osutuda vajalikuks ravi temsiroliimusega ajutiselt katkestada

ja/või annust vähendada. Kui kahtlustatav kõrvaltoime järgmise annuse manustamise

edasilükkamisega ei kao, võib temsiroliimuse annust 5 mg võrra nädalas vähendada.

Mantelrakuline lümfoom

Temsiroliimuse soovituslik annustamisskeem mantelrakulise lümfoomi puhul on 175 mg ravimi

infundeerimine 30 kuni 60 minuti jooksul üks kord nädalas 3 nädala jooksul ning seejärel annuse

75 mg üks kord nädalas infundeerimine 30 kuni 60 minuti jooksul. Algannusega 175 mg seondus

kõrvaltoimete märkimisväärne esinemissagedus, mistõttu enamikul patsientidest oli vaja annust

vähendada või see edasi lükata. Algannuse 175 mg panus üldise efektiivsuse saavutamisse ei ole

praegu teada.

Kõrvaltoimete kahtluse korral võib osutuda vajalikuks ravi temsiroliimusega ajutiselt katkestada

ja/või annust vähendada järgmistes tabelites esitatud juhiste kohaselt. Kui kahtlustatav kõrvaltoime

järgmise annuse edasilükkamise ja/või optimaalse raviga ei kao, tuleb vähendada temsiroliimuse

annust allpool esitatud annuse vähendamise tabeli kohaselt.

Annuse vähendamise tasemed

Annuse vähendamise tase Algannus 175 mg Jätkamisannusa 75 mg

-1 75 mg 50 mg

-2 50 mg 25 mg

a Mantelrakulise lümfoomi kliinilises uuringus lubati vähendada igal patsiendil annust kuni kahe

annusetaseme võrra.

Temsiroliimuse annuse muudatused iganädalaste neutrofiilide absoluutarvude ja

trombotsüütide arvude põhjal

Neutrofiilide absoluutarv Trombotsüütide arv Temsiroliimuse annus

³1,0 x 109/l ³50 x 109/l 100% kavandatud annusest

<1,0 x 109/l <50 x 109/l Jätta äraa

a Pärast neutrofiilide absoluutarvu taastumist tasemeni ³1,0 x 109/l (1000 rakku/mm3) ja trombotsüütide

taastumist tasemeni ³50 x 109/l (50 000 rakku/mm3) tuleb annuseid ühe taseme võrra vähendada vastavalt

eespool esitatud tabelile. Kui uuel, madalamal annusetasemel patsiendi neutrofiilide absoluutarv ei püsi tasemel

>1,0 x 109/l ja trombotsüütide arv >50 x 109/l, tuleb pärast nende arvude taastumist alandada annust veel ühe

taseme võrra.

Lapsed

Puudub temsiroliimuse asjakohane näidustus kasutamiseks lastel neerurakk-kartsinoomi ja

mantelrakulise lümfoomi raviks.

Temsiroliimust ei tohi kasutada neuroblastoomi, rabdomüosarkoomi või kõrge pahaloomulisuse

astmega glioomi raviks lastel kättesaadavate andmete põhjal ilmnenud efektiivsuseprobleemide tõttu

(vt lõik 5.1).

Eakad

Annust ei ole vaja spetsiaalselt kohandada.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja temsiroliimuse annust kohandada. Temsiroliimuse

kasutamisel raske neerukahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Temsiroliimuse kasutamisel maksakahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ja kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega

patsientide puhul temsiroliimuse annuse kohandamist ei soovitata. Neerurakk-kartsinoomi ja raske

maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul on soovituslik annus patsientidele, kelle

trombotsüütide arv on ravi algul ≥100 x 109/l, 10 mg i.v. üks kord nädalas 30...60-minutilise

infusioonina (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

TORISELi manustatakse intravenoosse (IV) infusioonina. Instruktsioonid ravimpreparaadi

lahjendamiseks ja manustamiskõlblikuks muutmiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus temsiroliimuse, selle metaboliitide (sealhulgas siroliimuse), polüsorbaat 80 või

TORISELi ükskõik millise abiaine suhtes.

Temsiroliimust ei ole soovitatav kasutada mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kellel on

mõõdukas või raske maksakahjustus (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus sõltuvad annusest. Patsiente, kellele manustatakse

mantelrakulise lümfoomi raviks algannus 175 mg nädalas, tuleb hoolikalt jälgida, et otsustada annuse

vähendamise/edasilükkamise vajaduse üle.

Lapsed

Temsiroliimust ei soovitata kasutada pediaatrilistel patsientidel (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Eakad

Neerurakk-kartsinoomi III faasi uuringu tulemuste põhjal võib teatavaid kõrvalnähte, sealhulgas

turseid, diarröad ja kopsupõletikku, tekkida eakatel patsientidel (vanuses ≥65 aastat) suurema

tõenäosusega. Mantelrakulise lümfoomi III faasi uuringu tulemuste põhjal võib teatavaid

kõrvaltoimeid, nt pleuraefusiooni, ärevust, depressiooni, unetust, düspnoed, leukopeeniat,

lümfopeeniat, müalgiat, artralgiat, maitsetunde kadumist, pearinglust, ülemiste hingamisteede

infektsiooni, mukosiiti ja riniiti esineda eakatel patsientidel (vanuses ≥65 aastat) suurema

tõenäosusega.

Neerukahjustus

Temsiroliimus elimineerub neerude kaudu väga vähe; erinevate neerukahjustustega patsientidega ei

ole uuringuid läbi viidud (vt lõigud 4.2 ja 5.2). TORISELi kasutamist hemodialüüsi saavatel

patsientidel ei ole uuritud.

Neerupuudulikus

Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ja/või olemasoleva neerupuudulikkuse korral on TORISELi

saavatel patsientidel täheldatud neerupuudulikkuse (sealhulgas surmaga lõppeva neerupuudulikkuse)

teket või süvenemist (vt lõik 4.8).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Temsiroliimus väljub kehast valdavalt maksa kaudu. Kasvava annusega avatud I-faasi uuringus

110 uuringus osalejaga, kellel olid kaugelearenenud pahaloomulised kasvajad ja maksafunktsioon kas

normaalne või kahjustatud, suurenesid temsiroliimuse ja tema metaboliidi siroliimuse

kontsentratsioonid patsientidel, kel olid tõusnud ASAT-i või bilirubiini tasemed. ASAT-i ja bilirubiini

taseme hindamine on soovitatav enne temsiroliimus-ravi alustamist ja perioodiliselt ka edaspidi.

Surmajuhtumite suurenenud arvu täheldati mõõduka ja raske maksakahjustusega patsientidel.

Surmajuhtumid sisaldasid ka haiguse süvenemisega seotud juhtumeid, kuid ei saa välistada

põhjuslikku seost.

I-faasi uuringu põhjal ei soovitata temsiroliimuse annuse kohandamist neerurakk-kartsinoomiga

patsientidel, kellel on trombotsüütide arv ravi algul ≥100 x 109/l ja kerge või mõõdukas

maksafunktsiooni kahjustus (üldbilirubiin kuni 3 korda üle normaalse taseme ülempiiri koos ASAT-i

ükskõik millise kõrvalekaldega või vastavalt A- või B- klassile Child-Pughi määratluse järgi).

Neerurakk-kartsinoomi ja raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide puhul (üldbilirubiin >3

korda üle normaalse taseme ülempiiri koos ASAT-i ükskõik millise kõrvalekaldega või vastavalt Cklassile

Child-Pughi määratluse järgi), on soovituslik annus patsientidele, kelle trombotsüütide arv on

ravi algul ≥100 x 109/l, 10 mg i.v. üks kord nädalas 30–60-minutilise infusioonina (vt lõik 4.2).

Ajusisene verejooks

Kesknärvisüsteemi kasvajatega (primaarsed kesknärvisüsteemi kasvajad või metastaasid) ja/või

antikoagulantravi saavatel patsientidel võib suureneda ravi ajal temsiroliimusega ajusisese verejooksu

(sealhulgas surmaga lõppeva verejooksu) tekkimise oht.

Trombotsütopeenia ja neutropeenia

Mantelrakulise lümfoomi kliinilises uuringus täheldati 3. ja 4. astme trombotsütopeeniat ja/või

neutropeeniat (vt lõik 4.8). Temsiroliimust kasutavatel patsientidel võib suureneda trombotsütopeenia

tekkimisel veritsemisnähtude, sealhulgas epistaksise risk (vt lõik 4.8). Temsiroliimust kasutavatel

patsientidel, kellel on ravi algul neutropeenia, võib esineda febriilse neutropeenia tekkimise risk.

Infektsioonid

Patsientide immuunsus võib väheneda ja neid tuleb hoolikalt jälgida infektsioonide, sealhulgas

oportunistlike infektsioonide tekkimise suhtes. Patsientidel, kellele manustati mantelrakulise

lümfoomi raviks 175 mg nädalas, esines infektsioone (sealhulgas 3. ja 4. astme infektsioone) oluliselt

sagedamini kui väiksemate annuste puhul ning võrreldes tavapärase keemiaraviga.

Katarakt

Mõnedel temsiroliimust koos alfainterferooniga kasutanud patsientidel on täheldatud katarakti.

Ülitundlikkus/infusioonireaktsioonid

Temsiroliimuse manustamisega on seostatud ülitundlikkus/infusioonireaktsioone (sealhulgas mõned

eluohtlikud ja harvad surmaga lõppenud reaktsioonid), muu hulgas õhetus, valu rindkeres, düspnoe,

hüpotensioon, apnoe, teadvuse kaotus, ülitundlikkus ja anafülaksia (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid

võivad tekkida esimese infusiooni ajal väga varakult, aga ka järgmiste infusioonidega. Patsiente tuleb

infusiooni ajal varakult jälgida ning neile peab olema kättesaadav sobiv toetav ravi. Raske

infusioonireaktsiooni korral tuleb kõikidel patsientidel temsiroliimuse infusioon katkestada ja alustada

sobivat ravi. Enne temsiroliimusega ravi jätkamist raske või eluohtliku reaktsiooniga patsiendil tuleb

hinnata ravi kasulikkust ja kaasnevaid riske.

Kui patsiendil tekib hoolimata enne TORISELi infusiooni manustatud ravimitest infusiooni ajal

ülitundlikkusreaktsioon, tuleb infusioon katkestada ja patsienti vähemalt 30…60 minutit jälgida

(olenevalt reaktsiooni raskusest). Ravi TORISELiga võib arsti äranägemisel jätkata pärast

H1-retseptori antagonisti (difenhüdramiini vms antihistamiini) manustamist ja H2-retseptori

antagonisti (intravenoosne famotidiin 20 mg või intravenoosne ranitidiin 50 mg) manustamist

ligikaudu 30 minutit enne uut TORISELi infusiooni. Võib kaaluda kortikosteroidide manustamist,

kuigi kortikosteroidravi efektiivsust sellistel juhtudel ei ole kindlaks määratud. Seejärel võib

infusiooni alustada uuesti ka aeglasemalt (infusiooni kestus kuni 60 minutit) ning see tuleb lõpetada

kuue tunni jooksul alates TORISELi algsest lisamisest naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusele.

Kuna enne temsiroliimuse intravenoosset infusiooni on soovitatav manustada mõnda

H1-antihistamiini, tuleb temsiroliimuse kasutamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kes on

teadaolevalt ülitundlikud antihistamiini suhtes või ei saa muudel meditsiinilistel põhjustel

antihistamiini kasutada.

Siroliimuse suukaudse manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioone, sealhulgas

anafülaktilisi/anafülaktoidseid reaktsioone, angioödeemi, eksfoliatiivset dermatiiti ja ülitundlikkusvaskuliiti.

Hüperglükeemia/glükoosi talumatus/melliitdiabeet

Patsiente tuleb teavitada, et ravi TORISELiga võib tõsta diabeediga ja diabeedita patsientidel vere

glükoositaset. Neerurakk-kartsinoomi (RCC) III faasi kliinilises uuringus tekkis 26%-l patsientidest

kõrvaltoimena hüperglükeemia. Mantelrakulise lümfoomi (MCL) III faasi kliinilises uuringus tekkis

hüperglükeemia kõrvaltoimena 11%-l patsientidest. Selle tulemusena võib osutuda vajalikuks annust

suurendada või alustada ravi insuliini ja/või hüpoglükeemilise ravimiga. Patsiente tuleb hoiatada, et

nad teataksid ülemäärase janu tekkimisest või uriini hulga suurenemisest või urineerimise

sagenemisest.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Üks kord nädalas intravenoosselt TORISELi saanud patsientidel on esinenud mittespetsiifilise

interstitsiaalse pneumoniidi juhtumeid, mis on surmaga lõppenud. Mõned patsiendid olid

asümptomaatilised või minimaalsete sümptomitega ja pneumoniit avastati kompuutertomograafial või

rindkere röntgenuuringul. Teistel esines selliseid sümptomeid nagu düspnoe, köha ja palavik.

Mõnedel patsientidel oli vaja ravi TORISELiga katkestada või alustada ravi kortikosteroidide ja/või

antibiootikumidega, kuid mõned patsiendid jätkasid ravi täiendava sekkumiseta. Soovitatav on teha

patsientidele enne ravi algust TORISELiga radiograafiline uuring kopsude kompuutertomograafia või

rindkere röntgenuuringuna. Võib kaaluda perioodiliste järelkontrollide tegemist. Soovitatav on jälgida

patsiente hoolikalt kliiniliste respiratoorsete sümptomite tekkimise suhtes ja anda patsientidele juhised

teatada kohe kõikidest uutest või süvenevatest respiratoorsetest sümptomitest. Kliiniliselt oluliste

respiratoorsete sümptomite tekkimisel kaaluge TORISELi manustamise katkestamist kuni sümptomite

kadumiseni ja pneumoniidiga seotud radiograafiliste leidude paranemiseni. Võib kaaluda empiirilist

ravi kortikosteroidide ja/või antibiootikumidega.

Hüperlipeemia

TORISELi kasutamist seostati seerumi triglütseriidide ja kolesteroolitaseme tõusuga. Neerurakkkartsinoomi

1. kliinilises uuringus tekkis 27%-l patsientidest kõrvaltoimena hüperlipeemia.

Mantelrakulise lümfoomi kliinilises uuringus tekkis 9,3% patsientidest kõrvaltoimena hüperlipeemia.

Selle tulemusena võib olla vajalik ravi alustamine lipiidide taset alandavate ainetega või nende annuse

suurendamist. Enne ravi TORISELiga ja selle ajal tuleb teha seerumi kolesteroolitaseme ja

triglütseriidide taseme analüüs.

Haavade paranemisega seotud tüsistused

TORISELi kasutamist on seostatud haavade ebanormaalse paranemisega; seepärast tuleb olla

ettevaatlik TORISELi kasutamisel perioperatiivsel perioodil.

Temsiroliimuse samaaegne kasutamine sunitiniibiga

Temsiroliimuse kasutamisel koos sunitiniibiga tekkis annust piirav toksilisus. Annust piiravaid

toksilisusi (3. astme erütematoosne makulopapulaarne lööve, podagra/tselluliit, mis vajas haiglaravi)

täheldati kahel kolmest patsiendist, keda raviti I faasi uuringu esimeses kohordis temsiroliimuse

intravenoossete annustega 15 mg nädalas ja sunitiniibi suukaudsete annustega 25 mg üks kord päevas

(1...28. päeval, millele järgnes 2-nädalane puhkus).

Samaaegne kasutamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega

Mõnedel patsientidel, kes said samaaegselt temsiroliimust ja AKE inhibiitoreid, on täheldatud

angioneurootilise ödeemi tüüpi reaktsioone (sealhulgas hilisreaktsioone kahe kuu möödumisel ravi

algusest) (vt lõik 4.5).

CYP3A metabolismi indutseerivad ained

Sellised ained nagu karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna on tugevad

CYP3A4/5 indutseerijad ja võivad vähendada üldekspositsiooni aktiivsete ühendite, temsiroliimuse ja

selle metaboliidi siroliimusega. Seepärast tuleb vältida CYP3A4/5-t indutseerivate ainete pidevat

manustamist neerurakk-kartsinoomiga patsientidele rohkem kui 5…7 päeva jooksul. CYP3A4/5

indutseerivate ainete samaaegset manustamist mantelrakulise lümfoomiga patsientidele on soovitatav

vältida temsiroliimuse suurema annuse tõttu (vt lõik 4.5).

CYP3A metabolismi inhibeerivad ained

Sellised ained nagu proteaasi inhibiitorid (nelfinaviir, ritonaviir), seenevastased ravimid (nt

itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool) ja nefasodoon on tugevad CYP3A4 inhibeerijad ja võivad

suurendada aktiivsete ühendite, temsiroliimuse ja selle metaboliidi siroliimuse taset veres. Seepärast

tuleb vältida samaaegset ravi ainetega, mis võivad CYP3A4 tugevasti inhibeerida. Samaaegne ravi

mõõdukate CYP3A4 inhibeerijatega (nt aprepitant, erütromütsiin, flukonasool, verapamiil,

greibimahl) on lubatud 25 mg saavatele patsientidele ainult ettevaatlikult ning seda tuleb vältida

patsientidel, kes saavad suuremaid temsiroliimuse annuseid kui 25 mg (vt lõik 4.5). Tuleb kaaluda

alternatiivset ravi ainetega, mis ei ole potentsiaalsed CYP3A4 inhibeerijad (vt lõik 4.5).

Vaktsineerimised

Immunosupressandid võivad mõjutada ravivastust vaktsineerimisele. Ravi ajal TORISELiga võib

vaktsineerimise efektiivsus väheneda. Elusvaktsiinide kasutamist tuleb ravi ajal TORISELiga vältida.

Elusvaktsiinid on näiteks leetrite, mumpsi, punetiste vaktsiinid, suukaudne lastehalvatuse vaktsiin,

BCG, kollapalaviku, tuulerõugete ja TY21a tüüfusevaktsiin.

Abiained

Pärast TORISELi 30 mg kontsentraadi esmast lahjendamist 1,8 ml väljavõetud lahjendiga sisaldab

kontsentraadi ja lahjendi segu 35 mahuprotsenti etanooli (alkoholi); s.t kuni 0,693 g TORISELi 25 mg

annuse kohta, mis on samaväärne 17,6 ml õlle või 7,3 ml veiniga annuse kohta. Patsiendid, kellele

manustatakse mantelrakulise lümfoomi esmaseks raviks suurem annus 175 mg TORISELi, võivad

saada kuni 4,85 g etanooli (samaväärne 123 ml õllega või 51 ml veiniga annuse kohta).

Kahjulik alkoholisõltuvusega patsientidele.

Seda tuleb võtta arvesse rasedate või imetavate emade ning laste ja kõrge riskiga rühmade, näiteks

maksahaiguse või epilepsiaga patsientide puhul. Selles ravimis sisalduv alkoholikogus võib muuta

teiste ravimite toimet. Selles ravimis sisalduv alkoholikogus võib kahjustada teie võimet juhtida autot

või käsitseda masinaid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Samaaegne kasutamine angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitoritega

Mõnel patsiendil, kes sai samaaegselt temsiroliimust ja AKE inhibiitoreid, on täheldatud

angioneurootilise ödeemi tüüpi reaktsioone (sealhulgas hilisreaktsioone kahe kuu möödumisel ravi

algusest) (vt lõik 4.4).

CYP3A metabolismi indutseerivad ained

TORISELi manustamine koos rifampitsiiniga, mis on tugev CYP3A4/5 indutseerija, ei mõjutanud

oluliselt temsiroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni (Cmax) ja kontsentratsiooni ja aja kõvera alust

pindala (AUC) pärast intravenoosset manustamist, kuid vähendas siroliimuse maksimaalset

kontsentratsiooni 65% võrra ja kõveraalust pindala 56% võrra, võrreldes ainult TORISELiga

ravimisega. Seepärast tuleb vältida samaaegset ravi ainetega, mis võivad CYP3A4/5-t indutseerida (nt

karbamasepiin, fenobarbitaal, fenütoiin, rifampitsiin ja naistepuna) (vt lõik 4.4).

CYP3A metabolismi inhibeerivad ained

TORISEL 5 mg samaaegne manustamine ketokonasooliga, mis on tugev CYP3A4 inhibiitor, ei

mõjutanud oluliselt temsiroliimuse maksimaalset kontsentratsiooni ega kõveraalust pindala; kuid

siroliimuse kõveraalune pindala suurenes 3,1-kordselt ja summaarne (temsiroliimus + siroliimus)

kõveraalune pindala suurenes 2,3-kordselt, võrreldes ainult TORISELiga ravimisega. Seondumata

siroliimuse kontsentratsioonidele avalduvat mõju ei ole kindlaks määratud, kuid see on küllastuva

seondumise tõttu punaste verelibledega eelduste kohaselt suurem kui mõju tasemetele täisveres.

25 mg annuse puhul võib see mõju olla ka märgatavam. Siroliimuse tasemeid veres tõstavad seetõttu

ained, mis on CYP3A4 toime tugevad inhibeerijad (nt nelfinaviir, ritonaviir, itrakonasool,

ketokonasool, vorikonasool, nefasodoon). Tuleb vältida samaaegset ravi TORISELi ja nende ainetega

(vt vt lõik 4.4).

Samaaegsel ravimisel mõõdukate CYP3A4 inhibeerijatega (nt diltiaseem, verapamiil, klaritromütsiin,

erütromütsiin, aprepitant, amiodaroon) tuleb olla ettevaatlik 25 mg annust saavatel patseintidel ning

seda tuleb vältida patsientidel, kes saavad suuremaid temsiroliimuse annuseid kui 25 mg.

Koostoime ravimitega, mida metaboliseerib CYP2D6 või CYP3A4

23 tervel uuringus osalejal jäi 25 mg temsiroliimuse samaaegsel manustamisel CYP2D6 substraadi

desipramiini tase veres samaks. TORISELi samaaegsel manustamisel neerurakk-kartsinoomiga

patsientidele ainetega, mida CYP2D6 metaboliseerib, ei ole kliiniliselt olulist mõju ette näha.

Temsiroliimuse annuse 175 või 75 mg mõju CYP2D6 või 3A4 substraatidele mantelrakulise

lümfoomiga patsientidel ei ole uuritud. Kuid inimese maksa mikrosoomide in vitro uuringu põhjal

võivad pärast 175 mg temsiroliimuse annuse manustamist saavutatavad plasmakontsentratsioonid

põhjustada CYP3A4/5 ja CYP2D6 inhibeerimist (vt lõik 5.2). Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik

temsiroliimuse annuse 175 mg manustamisel annuses 175 mg koos ravimitega, mida metaboliseerib

CYP3A4/5 või CYP2D6 ja millel on kitsas terapeutiline indeks.

Koostoimed ravimitega, mis on P-glükoproteiini substraadid

Temsiroliimus inhibeeris in vitro uuringus P-glükoproteiini (P-gp) substraatide transporti IC50

väärtusega 2 μM. In vivo ei ole P-gp inhibeerimise toimet uuritud, kuid temsiroliimuse Cmaxkontsentratsioonide

keskväärtus mantelrakulise lümfoomiga patsientidel, kellele manustatakse

temsiroliimuse 175 mg i.v. annus, on 2,6 μM. Seetõttu tuleb temsiroliimuse samaaegsel manustamisel

ravimitega, mis on P-gp substraadid (nt digoksiin, vinkristiin, kolhitsiin ja paklitakseel), patsiente

hoolikalt jälgida samaaegselt manustatavate ravimite kõrvaltoimete suhtes.

Amfifiilsed ained

Temsiroliimust on seostatud rottidel fosfolipidoosiga. Temsiroliimusega ravitud hiirtel ega ahvidel ei

ole fosfolipidoosi täheldatud ning seda ei ole dokumenteeritud ka temsiroliimusega ravitud

patsientidel. Kuigi fosfolipidoosi teket ei ole temsiroliimusega ravitud patsientidel näidatud, võib

temsiroliimuse manustamisel koos teiste amfifiilsete ainetega, näiteks amiodarooni või statiinidega

amfifiilse pulmonaalse toksilisuse oht suureneda.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/ kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna võimaliku kokkupuutega raseduse algul seotud risk ei ole teada, tuleb rasestuda võivatel naistel

soovitada hoiduda rasestumisest ravi ajal TORISELiga.

Rasestuda võivate partneritega mehed peavad kasutama ravi ajal TORISELiga meditsiiniliselt

vastuvõetavaid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 5.3).

Rasedus

Temsiroliimuse kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomadega läbi viidud reproduktiivsusuuringutes

põhjustas temsiroliimus rottidel ja küülikutel embrüo/loote toksilisust, mis avaldus suremusena ja

loote kaalu alanemisena (koos sellega kaasneva skeleti luustumise aeglustumisega). Küülikutel

täheldati teratogeenseid toimeid (omfalotseele) (vt lõik 5.3).

Võimalik risk inimesele ei ole teada. TORISELi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui risk

lootele on põhjendatud eeldatava kasulikkusega emale.

Imetamine

Ei ole teada, kas temsiroliimus eritub inimese rinnapiima. Temsiroliimuse eritumist loomade piima ei

ole uuritud. Kuid temsiroliimuse põhiline metaboliit siroliimus eritub lakteerivate rottide piima. Kuna

temsiroliimus võib põhjustada rinnaga toidetavatel imikutel kõrvaltoimeid, tuleb imetamine ravi ajaks

katkestada.

Fertiilsus

Isastel rottidel vähenes viljakus ja spermatosoidide arvu vähenemine oli osaliselt pöörduv (vt

lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsientidel, kellele manustatakse mantelrakulise lümfoomi esmaseks raviks suurem annus 175 mg i.v.

TORISELi, võib selles ravimis sisalduv etanoolikogus kahjustada nende võimet juhtida autot või

käsitseda masinaid (vt lõik 4.4).

4.8 Kõrvaltoimed

Annustamise erinevuste tõttu neerurakk-kartsinoomi ja mantelrakulise lümfoomi puhul ning

kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskuse sõltuvuse tõttu annusest loetletakse nende kõrvaltoimed

eraldi.

Neerurakk-kartsinoom

III faasi kolme ravirühmaga randomiseeritud avatud uuringus määrati juhuslikkuse alusel

ravirühmadesse kokku 626 patsienti: ainult alfainterferooniga, ainult TORISELiga ning TORISELi ja

alfainterferooniga koos. Kokku raviti 616 patsienti: 200 patsienti said üks kord nädalas

alfainterferooni; 208 patsienti üks kord nädalas TORISELi 25 mg ja 208 patsienti said üks kord

nädalas alfainterferooni koos TORISELiga. Selle III faasi uuringu põhjal võivad teatavad

kõrvaltoimed, sealhulgas näoturse ja kopsupõletik, esineda tõenäolisemalt eakatel patsientidel.

Kõige tõsisemad TORISELi kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on

ülitundlikkus/infusioonireaktsioonid (sealhulgas mõned eluohtlikud ja harvad surmaga lõppenud

reaktsioonid), hüperglükeemia/glükoosi talumatus, infektsioonid, interstitsiaalne kopsuhaigus

(pneumoniit), hüperlipeemia, ajusisene verejooks, neerupuudulikkus, sooleperforatsioon ja tüsistused

haavade paranemisel.

Kõige sagedamad (≥30%) (kõikide raskusastmetega) kõrvaltoimed TORISELi kasutamisel on

aneemia, iiveldus, lööve (sealhulgas lööve, kihelev lööve, makulopapulaarne lööve, mädavilliline

lööve), anoreksia, ödeem (sealhulgas näoödeem ja perifeerne ödeem) ja asteenia.

Mõnel patsiendil, kes on kasutanud temsiroliimust koos alfainterferooniga, on esinenud katarakti.

Lisateavet tõsiste kõrvaltoimete kohta ning teatavate kõrvaltoimete tekkimisel rakendatavate

meetmete kohta on esitatud lõigus 4.4.

Järgnevalt on loetletud neerurakk-kartsinoomi 1. kliinilises uuringus esinenud kõrvaltoimed.

Loetletud on ainult nähud, mille põhjusliku seose suhtes TORISELi intravenoosse raviga on vähemalt

põhjendatud kahtlus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed on jagatud järgmistesse kategooriatesse

Mantelrakuline lümfoom

Mantelrakulise lümfoomi III faasi kolme ravirühmaga randomiseeritud avatud kliinilises uuringus

TORISELiga, milles raviti TORISELi annusega 175/75 mg kokku 54 patsienti, võrreldi

temsiroliimuse 2 raviskeemi uuringuarsti valitud raviga retsidiveerunud ja/või refraktoorse

mantelrakulise lümfoomiga patsientide ravis. III faasi uuringu tulemuste põhjal võivad teatavad

kõrvaltoimed, sealhulgas pleuraefusioon, ärevus, depressioon, unetus, düspnoe, leukopeenia,

lümfopeenia, müalgia, artralgia, maitsetunde vähenemine, pearinglus, ülemiste hingamisteede

infektsioon, mukosiit ja riniit, esineda tõenäolisemalt eakatel patsientidel (≥65 aastat).

Kõige tõsisemad TORISELi kasutamisel esinenud kõrvaltoimed on trombotsütopeenia, neutropeenia,

infektsioonid, interstitsiaalne kopsuhaigus (pneumoniit), sooleperforatsioon,

ülitundlikkusreaktsioonid ja hüperglükeemia/glükoosi talumatus.

Kõige sagedamad (≥30%) (kõikide raskusastmetega) kõrvaltoimed TORISELi kasutamisel on

trombotsütopeenia, asteenia, aneemia, diarröa, bakteriaalsed ja viirusinfektsioonid*, lööve*, püreksia,

anoreksia, epistaksis, mukosiit, ödeem* ja stomatiit*.

Pärast annuse 175 mg TORISELi nädalas kasutamist mantelrakulise lümfoomi ravis tekkinud

kõrvaltoimeid, nt 3. või 4. astme infektsioone või trombotsütopeeniat esineb sagedamini kui 75 mg

TORISELi kasutamisel nädalas või tavapärase keemiaravi korral.

* Nende kõrvaltoimetega seotud täiendavaid tingimusi vt allpool esitatud tabelist.

Lisateavet tõsiste kõrvaltoimete kohta ning teatavate kõrvaltoimete tekkimisel rakendatavate

meetmete kohta on esitatud lõigus 4.4.

Järgnevalt on loetletud mantelrakulise lümfoomi kliinilises uuringus esinenud kõrvaltoimed.

Loetletud on ainult nähud, mille põhjusliku seose suhtes TORISELi intravenoosse raviga on vähemalt

põhjendatud kahtlus.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimed on jagatud järgmistesse kategooriatesse:

Väga sage: ³1/10

Sage: ³1/100 kuni <1/10

Tõsised kõrvaltoimed, mida esines kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi kliinilistes uuringutes,

kuid mitte mantelrakulise lümfoomi kliinilistes uuringutes temsiroliimuse kasutamisel, on järgmised:

anafülaksia, haavade halvenenud paranemine, surmaga lõppenud neerupuudulikkus ja kopsuemboolia.

Kõrvaltoimed, mille sagedus ei ole kindlaks määratud

Angioneurootilise ödeemi tüüpi reaktsioonid mõnel patsiendil, kelle puhul kasutati samaaegselt

temsiroliimust ja AKE-inhibiitoreid.

Turustamisjärgsed kogemused

TORISELi kasutavatel patsientidel on esinenud Stevensi-Johnsoni sündroomi juhte.

TORISELi kasutavatel patsientidel on esinenud rabdomüolüüsi juhte.

Lapsed

1./2. faasi uuringus manustati temsiroliimust 71 patsiendile (59 patsienti 1…17-aastased ja 12

patsienti 18…12-aastased) annustes alates 10 mg/m2 kuni 150 mg/m2 (vt lõik 5.1).

Kõige suurema esinemissageduse protsendiga kõrvaltoimed patsientidel olid hematoloogilised

(aneemia, leukopeenia, neutropeenia ja trombotsütopeenia) ja seotud ainevahetusega

(hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüperglükeemia, seerumi aspartaadi aminotransferaasi

(ASAT) taseme tõus ja seerumi alaniini aminotransferaasi (ALAT) taseme tõus plasmas) ja

seedimisega (mukosiit, stomatiit, iiveldus ja oksendamine).

4.9 Üleannustamine

TORISELi intravenoosse üleannustamise puhuks spetsiaalne ravi puudub. Kuigi TORISELi on

manustatud ohutult neeruvähiga patsientidele temsiroliimuse korduvate intravenoossete annustena

kuni 220 mg/m2, põhjustas mantelrakulise lümfoomi puhul kahel korral 330 mg TORISELi

manustamine nädalas ühele patsiendile 3. astme rektaalset verejooksu ja 2. astme diarröad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: proteiini kinaasi inhibiitorid ATC-kood: L01X E09

Temsiroliimus on mTORi (imetajate rapamütsiinimärklaud) selektiivne inhibiitor. Temsiroliimus

seondub rakkudevahelise valguga (FKBP-12) ning valgu ja temsiroliimuse kompleks seondub rakkude

jagunemist kontrolliva mTORiga ja inhibeerib selle toimet. In vitro võib temsiroliimus suurtes

kontsentratsioonides (10...20 μM) kasutamisel seonduda mTORiga ja inhibeerida selle toimet

FKBP-12 puudumisel. Täheldati rakkude kasvu inhibeerimise kahefaasilist reageerimist annusele.

Suurte kontsentratsioonide tulemusena toimus in vitro rakkude kasvu täielik inhibeerimine, kuid

ainult FKBP-12/temsiroliimuse kompleksi vahendatud inhibeerimine vähendas rakkude paljunemist

ligikaudu 50%. mTORi toime inhibeerimise tulemusena lükkub nanomolaarsetel kontsentratsioonidel

edasi ja mikromolaarsetel kontsentratsioonidel peatub ravitud kasvajarakkudes rakutsüklit

reguleerivate valkude, nt D-tüüpi tsükliinide, s-myc ja ornitiindekarboksülaasi translatsiooni

selektiivse häire tõttu kasv rakutsükli G1 faasis. Kui mTORi aktiivsust pärsitakse, blokeerub selle

võime fosforüleeruda ja kontrollida sel teel rakkude jagunemist kontrollivate valkude

translatsioonifaktorite (4E-BP1 ja S6K, mõlemad mTORist edasised etapid P13 kinaasi/AKT teel)

toimet.

Lisaks rakutsüklis osalevate valkude reguleerimisele võib mTOR reguleerida hüpoksiat esilekutsuvate

faktorite HIF-1 ja HIF-2-alfa translatsiooni. Need transkriptsioonifaktorid reguleerivad kasvajate

võimet kohaneda hüpoksiliste mikrokeskkondadega ja produtseerida angiogeenset faktorit:

vaskulaarse endoteeli kasvufaktorit (VEGF). Seega võib temsiroliimuse kasvajavastane toime

tuleneda osaliselt ka selle võimest vähendada HIFi ja VEGFi taset kasvajas või kasvaja

mikrokeskkonnas, pärssides veresoonte arengut.

Kliiniline efektiivsus

Neerurakk-kartsinoom

TORISELi ohutust ja efektiivsust kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi ravis uuriti kahes järgmises

randomiseeritud kliinilises uuringus.

Neerurakk-kartsinoomi 1. kliiniline uuring

Neerurakk-kartsinoomi 1. kliiniline uuring oli III faasi mitmekeskuseline kolme ravirühmaga

randomiseeritud avatud uuring varem ravimata patsientidel, kellel oli kaugelearenenud neerurakkkartsinoom

ja 3 või rohkem riskitegurit 6st eelnevalt valitud prognostilisest riskitegurist (vähem kui

üks aasta neerurakk-kartsinoomi algsest diagnoosimisest kuni randomiseerimiseni, Karnofsky skoor

60 või 70, hemoglobiin alla normaalse taseme alumise piiri, korrigeeritud kaltsiumitase üle 10 mg/dl,

laktaatdehüdrogenaas >1,5 korda üle normaalse taseme ülempiiri, metastaasid mitmes elundis).

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Teisesed tulemusnäitajad olid elulemus ilma

haiguse progresseerumiseta, objektiivne ravivastuse määr, kliinilise kasu määr, ravi ebaõnnestumiseni

kulunud aeg ja kvaliteediga korrigeeritud elulemuse mõõt. Patsiendid jagati kolmes geograafilises

piirkonnas eelneva nefrektoomia staatuse järgi kihtidesse ja randomiseeriti ühte järgmistest

ravirühmadest (1:1:1): ravi ainult alfainterferooniga (n=207), ainult TORISELiga (25 mg üks kord

nädalas; n=209) või alfainterferooni ja TORISELiga koos (n=210).

Neerurakk-kartsinoomi 1. kliinilises uuringus seostati TORISEL 25 mg kasutamist 2. varem

kindlaksmääratud vahenalüüsis (n=446 juhtu, p=0,0078) statistiliselt olulise eelisega

alfainterferooniga võrreldes esmase tulemusnäitaja, üldise elulemuse suhtes. TORISELi ravirühmas

suurenes keskmine üldine elulemus 49%, võrreldes alfainterferooni ravirühmaga. TORISELi seostati

statistiliselt oluliste eelistega alfainterferooniga võrreldes ka teiseste tulemusnäitajate

progresseerumiseta elulemuse, ravi ebaõnnestumiseni kulunud aja ja kliinilise kasu määra suhtes.

TORISELi 15 mg kasutamisel koos alfainterferooniga üldine elulemus oluliselt ei suurenenud,

võrreldes ainult alfainterferooni kasutamisega vaheanalüüsis (mediaan 8,4 kuud vs 7,3 kuud, riskide

suhe=0,96, p=0,6965) ja lõplikus analüüsis (mediaan 8,4 kuud vs 7,3 kuud, riskide suhe=0,93,

p=0,4902). TORISELi kasutamisel koos alfainterferooniga suurenes statistiliselt oluliselt teatavate 3.

kuni 4. astme kõrvaltoimete sagedus (kehakaalu langus, aneemia, neutropeenia, trombotsütopeenia ja

limaskestapõletik), võrreldes ainult alfainterferooni ja ainult TORISELi ravirühmades täheldatud

kõrvaltoimetega.

Neerurakk-kartsinoomi 1. kliinilises uuringus olid 31% TORISELiga ravitud patsientidest 65-aastased

või vanemad. Alla 65 aasta vanuste patsientide seas oli üldise elulemuse mediaan 12 kuud (95%-line

usaldusvahemik 9,9, 14,2) ja riskide suhe 0,67 (95%-line usaldusvahemik 0,52, 0,87), võrreldes

alfainterferooniga ravitud patsientidega. 65-aastaste või vanemate patsientide üldise elulemuse

mediaan oli 8,6 kuud (95%-line usaldusvahemik 6,4, 11,5) ja riskide suhe 1,15 (95%-line

usaldusvahemik 0,78, 1,68), võrreldes alfainterferooniga ravitud patsientidega.

 

Neerurakk-kartsinoomi 2. kliiniline uuring

Neerurakk-kartsinoomi 2. kliiniline uuring oli randomiseeritud topeltpime mitmekeskuseline uuring

ambulatoorsete patsientidega TORISELi kolme annusetaseme efektiivsuse, ohutuse ja

farmakokineetika hindamiseks kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomiga varem ravitud patsientidel.

Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli objektiivne ravivastuse määr ning hinnati ka üldist elulemust.

111 patsienti randomiseeriti suhtega 1:1:1 ravirühmadesse, kus neile manustati üks kord nädalas

intravenoosselt 25 mg, 75 mg või 250 mg temsiroliimust. 25 mg ravirühmas (n=36) olid kõikidel

patsientidel metastaasid; 4 (11%) patsienti ei olnud varem keemia- ega immuunravi saanud; 17 (47%)

olid saanud varem ühe ravikuuri ja 15 (42%) olid saanud varem 2 või rohkem neerurakk-kartsinoomi

vastast ravikuuri. 27 patsiendil (75%) oli teostatud nefrektoomia. 24 patsiendil (67%) oli ECOG-i

(Eastern Cooperative Oncology Group) skoor (PS)=1 ja 12 patsiendil (33%) oli ECOG PS=0.

Patsientidel, kes said üks kord nädalas ravi 25 mg temsiroliimusega, oli üldise elulemuse mediaan

13,8 kuud (95%-line usaldusvahemik: 9,0…18,7 kuud); objektiivne ravivastuse määr oli 5,6%

(95%-line usaldusvahemik: 0,7…18,7%).

Mantelrakuline lümfoom

Intravenoosse (IV) temsiroliimuse kasutamise ohutust ja efektiivsust retsidiveerunud ja/või

refraktoorse mantelrakulise lümfoomi raviks uuriti järgmises III faasi kliinilises uuringus.

Mantelrakulise lümfoomi kliiniline uuring

Mantelrakulise lümfoomi kliiniline uuring on kontrollrühmaga, randomiseeritud, avatud,

mitmekeskuseline ambulatoorsete patsientide uuring, milles võrreldi temsiroliimuse 2 eri

annustamisskeemi uuringuarsti valitud raviga retsidiveerunud ja/või refraktoorse mantelrakulise

lümfoomiga patsientide ravis. Uuringus osalemise tingimustele vastasid mantelrakulise lümfoomiga

patsiendid (kelle diagnoos oli kinnitatud histoloogiliselt, immuunfenotüübi ja tsükliini D1

analüüsiga), kes olid saanud varem 2 kuni 7 ravikuuri, mille hulka kuulusid antratsükliinid ja

alküülivad ained ning rituksimab (ning võis kuuluda ka vereloome tüvirakkude siirdamine) ning kelle

haigus oli retsidiveerunud ja/või refraktoorne. Uuringus osalejad määrati juhuslikkuse alusel suhtega

1:1:1 rühmadesse, kellele manustati temsiroliimust IV 175 mg (3 järjestikust annust üks kord nädalas)

ja seejärel 75 mg üks kord nädalas (n=54), temsiroliimust IV 175 mg nädalas (3 järjestikust annust

üks kord nädalas) ja seejärel 25 mg üks kord nädalas (n=54) või uuringuarsti valitud ravi ainsa

ravimiga (nagu uuringuplaanis ette nähtud; n=54). Uuringuarsti valitud raviskeemid olid järgmised:

gemtsitabiin (IV: 22 [41,5%]), fludarabiin (IV: 12 [12 [22,6%] või suukaudne: 2 [3,8%], klorambutsiil

(suukaudne:3 [5,7%]), kladribiin (IV: 3 [5,7%]), etoposiid (IV: 3 [5,7%], tsüklofosfamiid (suukaudne:

2 [3,8%]), talidomiid (suukaudne: 2 [3,8%]), vinblastiin (IV: 2 [3,8%], alemtusumab (IV: 1 [1,9%] ja

lenalidomiid (suukaudne: 1 [1,9%]. Uuringu esmane tulemusnäitaja oli progresseerumiseta elulemus

sõltumatu röntgenoloogi hinnangul ja onkoloogilise läbivaatuse tulemusena. Teisesed tulemusnäitajad

olid üldine elulemus ja objektiivne ravivastuse määr.

Kokkuvõte mantelrakulise lümfoomi kliinilisest uuringust on esitatud järgmises tabelis.

Temsiroliimuse 175/75 manustamine (temsiroliimus 175 mg üks kord nädalas 3 nädala vältel ja

seejärel 75 mg üks kord nädalas) parandas retsidiveerunud ja/või refraktoorse mantelrakulise

lümfoomiga patsientidel statistiliselt oluliselt (riskisuhe=0,44; p-väärtus=0,0009) progresseerumiseta

elulemust võrreldes uuringuarsti valitud raviga. Temsiroliimuse 175/75 mg rühmas pikenes keskmine

progresseerumiseta elulemus (4,8 kuud) 2,9 kuu võrra võrreldes uuringuarsti valitud ravi rühmaga (1,9

kuud). Üldine elulemus oli sellega sarnane.

Temsiroliimuse kasutamisega kaasnesid ka statistiliselt olulised eelised teisese tulemusnäitaja, üldise

ravivastuse määra suhtes uuringuarsti valitud raviga võrreldes. Progresseerumiseta elulemuse ja üldise

ravivastuse määra hindamisel lähtuti tuumori ravivastuse sõltumatust pimekoodiga kaitstud

röntgenoloogilisest hindamisest, kasutades rahvusvahelisel seminaril kehtestatud kriteeriume.

a Võrreldes uuringuarsti valitud raviga, Coxi võrdelise riski mudeli alusel.

b Hinnang haigusele põhineb röntgenoloogilisel läbivaatusel sõltumatute röntgenoloogide poolt ja kliiniliste

andmete läbivaatamisel sõltumatute onkoloogide poolt.

c Võrreldes uuringuarsti valitud raviga, logaritmilise astaktesti alusel.

d Võrreldes ainult uuringuarsti valitud ravi kasutamisega, Fisher-Yates’i testi alusel.

Ravirühmas, kus kasutati temsiroliimuse 175 mg annust (3 järjestikust annust üks kord nädalas) ja

seejärel 25 mg üks kord nädalas, progresseerumiseta elulemus oluliselt ei pikenenud uuringuarsti

valitud raviga võrreldes (mediaan 3,4 vs. 1,9 kuud, riskisuhe=0,65, usaldusvahemik=0,39, 1,10,

p=0,0618).

Mantelrakulise lümfoomi kliinilises uuringus ei olnud efektiivsuse andmetes erinevusi olenevalt

patsiendi vanusest, soost, rassist, geograafilisest piirkonnast või haiguse iseärasustest ravi algul.

Lapsed

1./2. faasi ohutuse ja esialgse efektiivsuse uuringus manustati temsiroliimust 71 patsiendile (59

patsienti 1…17-aastased ja 12 patsienti 18…12-aastased) 60-minutilise intravenoosse infusioonina

üks kord nädalas kolmenädalaste tsüklitena. 1.osas manustati 14 patsiendile vanuses 1…17 aastat,

kellel olid kaugelearenenud korduvad/refraktoorsed soliidtuumorid, temsiroliimust annustes 10 mg/m2

kuni 150 mg/m2. 2. osas manustati 45 patsiendile vanuses 1…17 aastat, kellel oli korduv/taastekkinud

rabdomüosarkoom, neuroblastoom või kõrge pahaloomulisuse astmega glioom, temsiroliimust

annuses 75 mg/m2 nädalas. Kõrvaltoimed olid üldjuhul sarnased täiskasvanutel tekkinud

kõrvaltoimetega (vt lõik 4.8).

Temsiroliimus osutus neuroblastoomiga, rabdomüosarkoomiga ja kõrge pahaloomulisuse astmega

glioomiga (n=52) pediaatriliste patsientide ravis ebaefektiivseks. Neuroblastoomiga uuringus

osalejatel oli objektiivse ravivastuse määr 5.3% (95% usaldusvahemik: 0,1%, 26,0%). Pärast

12-nädalast ravi rabdomüosarkoomiga või kõrge pahaloomulisuse astmega glioomiga uuringus

osalejatel ravivastust ei täheldatud. Ükski 3 kohordist ei vastanud uuringu Simoni 2-astmelise

ülesehituse teise astmega jätkamise kriteeriumile.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast temsiroliimuse ühekordse 25 mg intravenoosse annuse manustamist vähihaigetele oli keskmine

maksimaalne kontsentratsioon täisveres 585 ng/ml (variatsioonikordaja CV=14%) ja keskmine

kõveraalune pindala veres 1627 ng·h/ml (CV=26%). Patsientidel, kellele manustati 175 mg üks kord

nädalas 3 nädala vältel ja seejärel 75 mg üks kord nädalas, oli hinnanguline Cmax infusiooni lõpuks 1.

nädalal 2457 ng/ml ja 3. nädalal 2574 ng/ml.

Jaotumine

Temsiroliimuse kontsentratsioonid vähenevad täisveres polüeksponentsiaalselt ja jaotumine tuleneb

eelistatavast seondumisest FKBP-12-ga vererakkudes. Seondumise keskmine (standardhälve)

dissotsiatsioonikonstant (Kd) oli 5,1 (3,0) ng/ml, mis näitab kontsentratsiooni, mille puhul 50%

seondumiskohtadest vererakkudes olid hõivatud. Temsiroliimuse jaotumine on annusest sõltuv ja

keskmine (10., 90. protsentiil) maksimaalne spetsiifiline seondumine vererakkudes on 1,4 mg

(0,47…2,5 mg). Pärast temsiroliimuse ühekordset intravenoosset 25 mg annust oli selle keskmine

jaotumismaht vähiga patsientide täisveres stabiilses olekus 172 liitrit.

Metabolism

Pärast intravenoosset ravi oli inimestel temsiroliimuse põhiline metaboliit siroliimus, mis on sama

tugeva toimega. Temsiroliimuse metabolismi in vitro uuringutes täheldati siroliimust, sekotemsiroliimust

ja seko-siroliimust; täiendavad ainevahetusteed olid hüdroksüülimine, redutseerimine

ja demetülatsioon. Pärast ühekordse 25 mg intravenoosse annuse manustamist vähihaigetele oli

siroliimuse kõveraalune pindala 2,7 korda suurem kui temsiroliimuse kõveraalune pindala, mis tulenes

põhiliselt siroliimuse pikemast poolväärtusajast.

Eliminatsioon

Pärast temsiroliimuse ühekordse 25 mg intravenoosse annuse manustamist oli temsiroliimuse

keskmine (± standardhälve) süsteemne kliirens täisverest 11,4±2,4 l/h. Temsiroliimuse ja siroliimuse

keskmised poolväärtusajad olid vastavalt 17,7 ja 73,3 tundi. Pärast [14C]-temsiroliimuse manustamist

toimus eritumine valdavalt roojaga (78%). Toimeaine ja metaboliitide elimineerumine neerude kaudu

moodustas 4,6% manustatud annusest. Inimese väljaheiteproovidest sulfaate ega glükuroniidi

konjugaate ei leitud, mis näitab, et sulfaatimine ega glükuronidatsioon ei näi olevat tähtsamad

temsiroliimuse eritumisteed. Seega nende metabolismiteede inhibiitorid temsiroliimuse eliminatsiooni

eeldatavalt ei mõjuta.

Mudeli alusel prognoositud plasmakliirensi väärtused pärast 175 mg annuse kasutamist 3 nädala

jooksul ja seejärel 75 mg annuse manustamist 3 nädala jooksul näitavad temsiroliimuse ja metaboliidi

siroliimuse madalamaid kontsentratsioone vastavalt 1,2 ng/ml ja 10,7 ng/ml.

Tõendati in vitro, et temsiroliimus ja siroliimus on P-gp substraadid. P-gp inhibeerimise võimalikku

mõju temsiroliimuse ja siroliimuse eliminatsioonile in vivo ei ole uuritud.

CYP isovormide inhibeerimine

In vitro uuringutes inimese maksa mikrosoomidega inhibeeris temsiroliimus CYP3A4/5, CYP2D6,

CYP2C9 ja CYP2C8 katalüütilist aktiivsust, Ki väärtused olid vastavalt 3,1, 1,5, 14 ja 27 μM. IC50

väärtused CYP2B6 ja CYP2E1 inhibeerimisel temsiroliimuse poolt olid vastavalt 488 ja 100 μM.

Temsiroliimuse keskmise Cmax kontsentratsiooni 2,6 μM põhjal täisveres mantelrakulise lümfoomiga

patsientidel, kes saavad 175 mg annuse, võib 175 mg temsiroliimuse annusega ravitavatel patsientidel

potentsiaalselt tekkida koostoimeid samaaegselt manustatavate ravimitega, mis on CYP3A4/5 ja

CYP2D6 substraadid (vt lõik 4.5). Siiski on ebatõenäoline, et temsiroliimuse kontsentratsioonid

täisveres pärast temsiroliimuse intravenoosset manustamist inhibeerivad samaaegselt kasutatavate,

CYP3A4/5 ja CYP2D6 substraatideks olevate ravimite metaboolset kliirensit.

Erigrupid

Maksakahjustus

Temsiroliimust tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega patsientide ravimisel.

Temsiroliimus väljub kehast valdavalt maksa kaudu.

Temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel on hinnatud kasvava

annusega avatud uuringus 110 patsiendiga, kellel olid kaugelearenenud pahaloomulised kasvajad ja

kas normaalne või kahjustatud neerufunktsioon. 7 patsiendil, kellel oli raske maksafunktsiooni

kahjustus (ODWG klassifikatsiooni järgi D-rühm) ja kellele manustati temsiroliimuse 10 mg annus,

oli temsiroliimuse keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda suurem kui 7 patsiendil, kellel oli kerge

maksafunktsiooni kahjustus (ODWG B-rühm). Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on

soovitatav vähendada temsiroliimuse annus 10 mg-ni, et temsiroliimuse pluss siroliimuse tasemed

veres (keskmine AUCsum ligikaudu 6510 ng·h/ml;n=7) oleksid ligikaudu sarnased 25 mg annuse

kasutamisel normaalse maksafunktsiooniga patsientidel esinenud tasemega (keskmine AUCsum

ligikaudu 6580 ng·h/ml;n=6) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Temsiroliimuse ja siroliimuse AUCsum sarnanes 8. päeval kerge ja mõõduka maksakahjustusega

patsientidel, kes said 25 mg temsiroliimust, sellele, mida täheldati maksakahjustuseta patsientidel,

kes said temsiroliimust 75 mg (keskmine AUCsum kerge maksakahjustuse puhul ligikaudu 9770

ng·h/ml; n=13, mõõduka puhul ligikaudu 12380 ng·h/ml; n=6, normaalse funktsiooni puhul ligikaudu

10580 ng·h/ml; n=4).

Sugu, kehakaal, rass, vanus

Sugu temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta. Valgest rassist populatsiooni

andmete võrdlemisel jaapanlaste või mustanahaliste populatsioonidega olulisi ravimi ekspositsiooni

erinevusi ei ilmnenud.

Populatsiooni farmakokineetikal põhinevate andmete analüüsis seostati kehakaalu suurenemisega

(38,6 kuni 158,9 kg) siroliimuse madalaima kontsentratsiooni vahemiku kahekordistumist täisveres.

Farmakokineetilised andmed on kättesaadavad temsiroliimuse ja siroliimuse kasutamise kohta kuni

79-aastastel patsientidel. Näib, et vanus temsiroliimuse ja siroliimuse farmakokineetikat oluliselt ei

mõjuta.

Pediaatrilised patsiendid

Pediaatrilises populatsioonis oli temsiroliimuse kliirens väiksem ja ekspositsioon (AUC) suurem kui

täiskasvanutel. Samas siroliimuse ekspositsioon oli pediaatrilistel patsientidel t samavõrra väiksem,

seega puhas ekspositsioon mõõdetuna temsiroliimuse ja siroliimuse ekspositsiooni summaga AUCs

(AUCsum) oli täiskasvanutega võrreldav.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes

raviannustele sarnaste või neist väiksemate annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla

kliinilisel kasutamisel olulised: kõhunäärme Langerhansi saarekeste rakkude vakuoliseerumine (rott),

munandite tuubulite degeneratsioon (hiir, rott ja ahv), lümfikoe atroofia (hiir, rott ja ahv),

jämesoole/umbsoole sega-rakutüüpi infektsioon (ahv) ja pulmonaalne fosfolipidoos (rott).

Ahvidel täheldati diarröad koos umb- või käärsoole sega-rakutüüpi infektsiooniga, mida seostati

põletikureaktsiooniga ning mis võis olla põhjustatud soolte normaalse floora häirumisest.

Hiirtel, rottidel ja ahvidel täheldati üldiseid põletikureaktsioone, mida näitasid fibrinogeeni ja

neutrofiilide taseme tõus ja/või muutused seerumi valgutasemes, kuigi need kliinilised patoloogilised

muutused tulenesid mõnedel juhtudel naha- või sooltepõletikust, nagu eespool märgitud. Mõnel

loomal ei olnud põletikule viitavaid kliinilisi nähte ega histoloogilisi muutusi.

Temsiroliimus ei olnud in vitro (bakterite pöördmutatsioon Salmonella typhimurium ja Escherichia

coli bakteritel, mutatsioon hiire lümfoomi rakkudes ja kromosoomaberratsioon hiina hamstri

munasarjarakkudes) ja in vivo (hiire mikrotuum) katsetes genotoksiline.

Temsiroliimuse kantserogeensust ei ole uuritud; temsiroliimuse põhiline metaboliit inimestel

siroliimus oli siiski hiirtele ja rottidele kantserogeenne. Hiirte ja/või rottidega läbi viidud

kantserogeensuse uuringutes täheldati järgmisi mõjusid: granulotsütaarne leukeemia, lümfoom,

hepatotsellulaarne adenoom ja kartsinoom ja munandiadenoom.

Hiirtel, rottidel ja ahvidel täheldati munandite kaalu vähenemist ja/või histoloogilisi kahjustusi (nt

tubulaarset atroofiat ja tubulaarseid hiidrakke). Rottidel kaasnes nende muutustega suguelundite

manuste (munandimanused, eesnääre, seemnepõied) kaalu vähenemine. Paljunemisvõimet kahjustava

mürgisuse uuringutes vähenes isastel rottidel viljakus ja spermatosoidide arvu vähenemine oli

osaliselt pöörduv. Loomade ekspositsioon ravimile oli väiksem kui inimestel, kes said temsiroliimust

kliiniliselt asjakohastes annustes.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kontsentraat:

veevaba etanool

dl-alfatokoferool (E307)

propüleenglükool

veevaba sidrunhape (E330)

Lahjendi:

polüsorbaat 80 (E433)

makrogool 400

veevaba etanool

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus

6.6.

TORISEL 30 mg kontsentraati ei tohi lisada vahetult infusiooni vesilahustele. TORISEL 30 mg

kontsentraadi vahetul lisamisel vesilahustele ravim sadestub.

Enne TORISEL 30 mg kontsentraadi lisamist infusioonilahusele lahjendage see alati lisatud 1,8 ml

lahjendiga. Kontsentraadi ja lahjendi segu tohib manustada ainult naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

süstelahuses.

TORISELi lahjendatud lahus sisaldab polüsorbaat 80-t, mis teadaolevalt suurendab

di(2-etüülheksüül)ftalaadi (DEHP) eraldumist polüvinüülkloriidist (PVC). Seda sobimatust tuleb võtta

arvesse TORISELi ettevalmistamisel ja manustamisel. Tähtis on hoolikalt järgida lõikudes 4.2 ja 6.6

antud soovitusi.

Polüvinüülkloriidist kotte ja meditsiiniseadmeid ei tohi polüsorbaat 80-t sisaldavate preparaatide

manustamiseks kasutada, kuna polüsorbaat 80 leostab PVCst DEHPd.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast TORISEL 30 mg kontsentraadi eelnevat lahjendamist 1,8 ml väljavõetud lahjendiga: 24 tundi

temperatuuril kuni 25°C ja valguse eest kaitstult.

Pärast kontsentraadi ja lahjendi segu edasist lahjendamist naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

süstelahusega: 6 tundi temperatuuril kuni 25°C ja valguse eest kaitstult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2ºC...8ºC).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaalid originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

TORISEL 30 mg kontsentraat:

Läbipaistvast klaasist viaal (1. tüüpi klaas) butüülkummist korgi ja plastist äratõmmatava kaanega,

millel on alumiiniumsulgur.

Lahjendi:

Läbipaistvast klaasist viaal (1. tüüpi klaas) butüülkummist korgi ja plastist äratõmmatava kaanega,

millel on alumiiniumsulgur.

Pakendi suurus: 1 viaal 1,2 ml kontsentraadiga ja 1 viaal 2,2 ml lahjendiga.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Koostisosade käsitsemise ja ettevalmistamise ajal tuleb TORISELi kaitsta ülemäärase tubase või

päikesevalguse eest.

Lahjendatud TORISEL sisaldab polüsorbaat 80-t, mis teatavasti suurendab di-(2-etüülheksüül)ftalaadi

(DEHP) eritumist polüvinüülkloriidist (PVC).

Polüvinüülkloriidist kotte ja meditsiiniseadmeid ei tohi seega TORISELi infusioonilahuste

ettevalmistamiseks, säilitamiseks ega manustamiseks kasutada.

TORISELiga kokkupuutuvad kotid ja anumad peavad olema valmistatud klaasist, polüolefiinist või

polüetüleenist.

Lahjendamine

Enne naatriumkloriidi infusioonile lisamist tuleb TORISEL 30 mg kontsentraat lahjendada

lisatud lahjendiga.

Märkus: mantelrakulise lümfoomi puhul on vaja iga rohkem kui 25 mg suuruse annuse manustamiseks

mitut viaali. Iga TORISELi viaal tuleb lahjendada alltoodud juhiste kohaselt. Kontsentraadi ja

lahjendi segu vajalik kogus igast viaalist tuleb koondada ühte süstlasse kiireks süstimiseks 250 ml

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse (vt lõik 4.2).

Lahuse ettevalmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes järgmise kahesammulise protsessina

vastavalt kohalikele nõuetele tsütotoksiliste/tsütostaatiliste ravimite käsitsemise kohta:

1. SAMM: TORISEL 30 mg KONTSENTRAADI LAHJENDAMINE LISATUD LAHJENDIGA

· tõmmake välja 1,8 ml lisatud lahjendit;

· süstige 1,8 ml lahjendit TORISEL 30 mg kontsentraadi viaali;

· segage lahjendi ja kontsentraat viaali alaspidi keeramisega hästi läbi. Jäetakse piisavalt aega

õhumullide kadumiseks. Lahus on selge või veidi hägune, värvitu või helekollane või kollane

ning praktiliselt ei sisalda nähtavaid osakesi.

Üks TORISELi kontsentraadi viaal sisaldab 30 mg temsiroliimust: 1,2 ml kontsentraadi lahjendamisel

1,8 ml väljavõetud lahjendiga saadakse kokku 3,0 ml temsiroliimust, mille kontsentratsioon on

10 mg/ml. Kontsentraadi ja lahjendi segu püsib temperatuuril kuni 25°C stabiilsena kuni 24 tundi.

2. SAMM: KONTSENTRAADI JA LAHJENDI SEGU LISAMINE NAATRIUMKLORIIDI

INFUSIOONILE

· võtke viaalist kontsentraadi ja lahjendi segu (sisaldab temsiroliimust 10 mg/ml) vajalik kogus,

s.t temsiroliimuse 25 mg annuse puhul 2,5 ml;

· süstige väljavõetud kogus kiiresti 250 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusesse, et

see piisavalt seguneks.

Koostisosade segamiseks pööratakse kotti või pudelit alaspidi, vältides liigset raputamist, mis võib

vahtu tekitada.

Kui lahus ja anum seda võimaldavad, peab valmislahust enne manustamist osakeste ja värvuse

muutuse suhtes visuaalselt kontrollima. TORISELi komponente naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)

süstelahuses tuleb kaitsta ülemäärase tubase või päikesevalguse eest.

Manustamine

· Lahjendatud valmislahuse manustamine tuleb viia lõpule kuue tunni jooksul alates TORISELi

algsest lisamisest naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusele.

· TORISELi infundeeritakse 30 kuni 60 minuti jooksul üks kord nädalas. Eelistatav manustamisviis

on infusioonipumba kasutamine, et tagada ravimi täpne annustamine.

· Manustamiseks sobivad klaasist, polüolefiinist või polüetüleenist valmistatud vahendid, millega

välditakse ravimi ülemäärast kadu ja väheneb DEHP eraldumine. Manustamisvahenditeks sobivad

mitte-DEHPst või mitte-PVCst voolikud koos sobiva filtriga. Soovitatav on kasutada manustamiseks

polüeetersulfoonist voolikufiltrit, mille ava suurus ei ületa 5 mikronit, et vältida 5 mikronist

suuremate osakeste infundeerimist. Kui kättesaadavale manustamiskomplektile ei saa voolufiltrit

vahele lisada, tuleb filter (s.t. lõppfilter) lisada komplekti lõppu enne segu jõudmist patsiendi veeni.

Võib kasutada erinevaid lõppfiltreid filtri ava suurusega 0,2...5 mikronit. Nii vahe- kui ka lõppfiltri

kasutamine ei ole soovitatav.

· TORISELi lahjendatud lahus sisaldab polüsorbaat 80-t, mis teadaolevalt suurendab DEHP

eraldumist PVCst. Seda tuleb võtta arvesse valmislahuse TORISELi ettevalmistamisel ja

manustamisel. Tähtis on hoolikalt järgida lõigus 4.2 antud soovitusi.

Hävitamine

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/424/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 19. november 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel