Tysabri

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TYSABRI 300 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 20 mg natalizumabi.

Natalizumab on rekombinantne humaniseeritud anti-α4-integriini antikeha, mis on toodetud hiire

rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Lahjendatuna (vt lõik 6.6) sisaldab infusioonilahus ligikaudu 2,6 mg/ml natalizumabi.

TYSABRI sisaldab 2,3 mmol (ehk 52 mg) naatriumi ravimi viaali kohta. Pärast lahjendamist 100 ml

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses sisaldab ravim 17,7 mmol (ehk 406 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Värvitu, selge kuni kergelt opalestseeruv lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

TYSABRI on näidustatud haigust modifitseeriva monoteraapiana väga aktiivse, retsidiveeruva kuluga

sclerosis multiplexi (SM) raviks järgmistele patsiendirühmadele:

• 18-aastased ja vanemad täiskasvanud patsiendid, kelle haigus on vaatamata beetainterferoon-ravile

väga aktiivne.

Neid võib määratleda patsientidena, kelle haigus ei ole allunud (üldjuhul vähemalt üks aasta kestnud)

täielikule ja adekvaatsele beetainterferoon-ravile. Patsiendil peab olema vähemalt üheksa T2-

hüperintensiivset kollet peaaju magnetresonantsuuringul (MRT) (või vähemalt üks gadoliiniumkontrasteeruv

kolle) ja vähemalt üks ägenemine viimasel raviaastal. Ravile mittealluvana võib

käsitada ka patsienti, kellel ägenemiste esinemissagedus ei ole muutunud või on suurenenud või

jätkuvad raskekujulised ägenemised võrreldes eelmise aastaga.

või

• 18-aastased ja vanemad täiskasvanud patsiendid, kellel on kiiresti välja kujunenud raske,

retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex, nt kaks või enam töövõimetust põhjustavat ägenemist aastas

ja üks või enam gadoliinium-kontrasteeruvat kollet aju MRT-uuringul või oluliselt enam T2

kahjustuskoldeid võrreldes varasema hiljutise MRT-ülesvõttega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

TYSABRI ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima ainult neuroloogiliste haiguste ravi

kogemusega eriarst haiglas, kus on ettenähtud ajal võimalik teha MRT-uuringut.

TYSABRIga ravitavatele patsientidele tuleb anda spetsiaalne hoiatuskaart ning neid tuleb teavitada

TYSABRI kasutamisega kaasnevatest riskidest (vt ka pakendi infolehte). Patsiente tuleb pärast 2 aastat

kestnud ravi TYSABRI kasutamisega kaasnevatest riskidest uuesti teavitada, eriti suurenenud

progresseeruva multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkimise riskist, ning neile ja nende

hooldajatele tuleb õpetada patsiendi jälgimist PMLi varaste nähtude ja sümptomite suhtes.

Käepärast peavad olema ülitundlikkusreaktsioonide raviks vajalikud vahendid ning võimalus MRT

uuringuks.

Patsiendid võivad beeta-interferooni või glatirameeratsetaadi vahetada otse natalizumabi vastu eeldusel,

et puuduvad olulised ravist tingitud muutused (näiteks neutropeenia). Kui on tekkinud ravist tingitud

häired, tuleb need enne natalizumab-ravi korrigeerida.

Osad patsiendid võivad olla saanud immunosupressante (nt mitoksantrooni, tsüklofosfamiidi,

asatiopriini). Nende ravimite puhul võib immunosupressioon jääda püsima ka pärast ravi lõppu. Seetõttu

peavad arstid veenduma, et vastavate patsientide immuunsus poleks enne TYSABRI-ravi pärsitud (vt ka

lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud

TYSABRI 300 mg manustatakse veenisisese infusioonina üks kord iga nelja nädala järel.

Kui kuuekuuline ravi pole andnud tulemusi, tuleb edasise ravi vajadus hoolikalt üle hinnata.

Andmed natalizumabi ohutuse ja tõhususe kohta pärast kaheaastast ravi on saadud kontrollitud

topeltpimedatest uuringutest. Enne ravi jätkamist pärast kaheaastast ravi tuleb võimalikud ohud ja

oodatav kasu üle hinnata. Patsienti tuleb uuesti teavitada PMLi riskiteguritest nagu ravi pikaajalisus,

immunosupressantide kasutamine enne TYSABRI saamist ja JC-viiruse vastaste antikehade olemasolu (vt

lõik 4.4).

Korduv manustamine

Korduva manustamise ohutus ja tõhusus ei ole tõestatud (vt lõik 4.4).

Eakad

TYSABRIt ei soovitata kasutada üle 65-aastastel, sest andmed selle vanuserühma kohta ei ole piisavad.

Neeru- ja maksapuudulikkus

Neeru- või maksapuudulikkuse mõju ei ole uuritud.

Eliminatsioonimehhanismi ja farmakokineetiliste populatsiooniuuringute tulemuste põhjal ei tule neeruvõi

maksapuudulikkusega patsientidel annust kohandada.

Lapsed

TYSABRI on vastunäidustatud lastel vanuses kuni 18 aastat (vt lõik 4.3).

Manustamisviis

Intravenoosne.

Instruktsioonid ravimpreparaadi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

Pärast lahjendust (vt lõik 6.6) tuleb infusioon manustada umbes ühe tunni jooksul ja patsiente tuleb

infusiooni ajal ja ühe tunni kestel pärast infusiooni lõppu jälgida ülitundlikkusreaktsiooni nähtude suhtes.

Ärge manustage TYSABRI’t boolussüstena.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus natalizumabi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML).

Suurenenud oportunistlike infektsioonide oht, sh immunosupresseeritud patsiendid (sh hetkel

immunosupressante [nt mitoksantrooni või tsüklofosfamiidi] saavad või saanud patsiendid, vt ka lõigud

4.4 ja 4.8).

Kombineeritud ravi beeta-interferoonide või glatirameeratsetaadiga.

Teadaolev aktiivne pahaloomuline haigus, va basaalrakuline nahakartsinoom.

Lapsed ja noorukid vanuses kuni 18 aastat.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

TYSABRI kasutamist on seostatud suurenenud PMLi riskiga, mis on JC-viiruse põhjustatud oportunistlik

infektsioon, mille tekkimine võib surmaga lõppeda või põhjustada rasket puuet. Selle PMLi tekkimise

suurenenud riski tõttu peab eriarst TYSABRIga ravimise kasulikkust ja sellega kaasnevaid riske koos

patsiendiga uuesti individuaalselt hindama.

Patsiendile ja tema hooldajatele tuleb õpetada jälgima patsienti PMLi varaste nähtude ja sümptomite

suhtes.

PMLi suurenenud tekkeriskiga on seostatavad kõik järgmised eraldiseisvad riskitegurid.

• Ravi pikaajalisus, eriti üle 2 aasta. Üle 4 aasta TYSABRI-ravi saanud patsientide kohta on

kogemused piiratud, seetõttu ei ole praegu võimalik PMLi tekkeriski neil patsientidel hinnata.

• Immunosupressantide kasutamine enne TYSABRI-ravi.

• JC-viiruse vastaste antikehade olemasolu.

JC-viiruse vastaste antikehade staatus näitab TYSABRI-ravi saavatel patsientidel PMLi tekkeriski

erinevaid tasemeid. JC-viiruse antikehade suhtes positiivsetel patsientidel on suurem PMLi tekkerisk

võrreldes patsientidega, kes on JC-viiruse antikehade suhtes negatiivsed. Patsientidel, kellel on kõik kolm

PMLi riskitegurit (s.t ta on saanud TYSABRI-ravi kauem kui 2 aastat ja on saanud varem

immunosupressantravi ja tal on JC-viiruse vastased antikehad), on kõige suurem PMLi tekkerisk ehk see

võib tekkida ligikaudu 9 ravitaval patsiendil 1000st. Patsiente tuleb teavitada suurenenud PMLi

tekkeriskist enne ravi jätkamist pärast 2 aasta täitumist.

Riskide suhtes stratifitseerimiseks enne TYSABRI-ravi või selle ajal võib abistavat teavet anda testimine

JC-viiruse antikehade suhtes.

Enne TYSABRI-ravi alustamist peab hiljuti (tavaliselt kolme kuu jooksul) olema läbitud MRT-uuring

lähteandmete saamiseks ning seda tuleb korrata rutiinselt üks kord aastas nende lähteandmete

uuendamiseks. Patsiente tuleb kogu ravi ajal regulaarselt jälgida. Pärast 2 aasta täitumist tuleb patsienti

uuesti teavitada TYSABRI-raviga kaasnevast PMLi tekkeriskist.

PMLi kahtluse korral tuleb ravi katkestada ajani, mil PML võimalus on välistatud.

Arst peab patsiendi seisundit hindama, et teha kindlaks, kas sümptomid võivad viidata neuroloogilise

funktsiooni häirele ning nende olemasolul välja selgitama, kas sümptomid on tüüpilised SMile või võivad

viidata PMLile. Kui tekib vastav kahtlus, tuleb teha edasised uuringud. Siia alla kuuluvad MRT uuring

(võrdlus ravieelsete MRT-ülesvõtetega) eelistatavalt kontrastainega, liikvoriuuring JC viiruse DNA suhtes

ja korduvad neuroloogilised läbivaatused, nagu on kirjeldatud „Teabes arstile ja ravijuhistes“ (vt

„Teabematerjalid“). Kui PML on välistatud (kliinilise kahtluse püsimisel vajaduse korral kliinilisi,

piltdiagnostika ja/või laboratoorseid uuringuid korrates), võib natalizumab-ravi taasalustada.

Arst peab eriti tähelepanelik olema PMLi hoiatusnähtude suhtes, mida patsient võib enda juures mitte

märgata (nt kognitiivsed või psühhiaatrilised sümptomid). Patsiente tuleb ka juhendada, et nad teavitaksid

ravist ka oma partnerit ja hooldajaid, kes võivad tähele panna sümptome, millest patsient ise ei pruugi ole

teadlik.

Kui patsiendil on tekkinud PML, ei tohi TYSABRIt enam kasutada.

PMLiga immunosupresseeritud patsientidel on pärast immuunseisundi taastumist täheldatud seisundi

paranemist.

Peaaegu kõikidel TYSABRIga ravitavatel PMLiga patsientidel tekib pärast ravi katkestamist TYSABRIga

või TYSABRI eemaldamist, nt plasmavahetuse teel, immuunsuse taastumise põletikuline sündroom

(IRIS) (vt lõik 5.2). IRIS arvatakse tekkivat immuunfunktsiooni taastumise tulemusena patsientidel, kellel

on PML, mis võib tekitada tõsiseid neuroloogilisi tüsistusi ning võib surmaga lõppeda. Patsienti tuleb

hoolikalt jälgida IRISe tekkimise suhtes, mida on tekkinud TYSABRIga ravitud PMLiga patsientidel

mõne päeva kuni mitme nädala möödumisel plasmavahetusest, ning alustada PMList paranemise ajal

sellega seotud põletiku sobivat ravi (lisateavet vt „“Teave arstile ja ravijuhised“).

PML ja IRIS (immuunsuse taastumise põletikuline sündroom)

Muud oportunistlikud infektsioonid

TYSABRIga seoses on teatatud muudest oportunistlikest infektsioonidest. Seda peamiselt Crohni tõvega

patsientidel, kelle immuunsus oli pärsitud või kellel oli olulisi kaasnevaid haigusi. Siiski ei saa TYSABRI

kasutusega seotud muude oportunistlike infektsioonide võimalikku sagenemist välistada neil patsientidel,

kellel kaasuvad haigused puuduvad. Oportunistlikke infektsioone on tuvastatud ka TYSABRI

monoteraapiat saavatel SM patsientidel (vt lõik 4.8).

Ravimit määravad arstid peavad teadma, et TYSABRI-ravi ajal võivad tekkida muud oportunistlikud

infektsioonid ja neid tuleb arvestada TYSABRIt saavatel patsientidel tekkinud infektsioonide

diferentsiaaldiagnoosis. Oportunistlike infektsioonide kahtlusel tuleb TYSABRI-ravi katkestada ajani, mil

sellised infektsioonid on edasiste uuringutega välistatud.

Kui TYSABRIt saaval patsiendil tekib oportunistlik infektsioon, ei tohi TYSABRIt enam kasutada.

Teabematerjalid

Enne TYSABRI määramist peab arst tutvuma „Teabega arstile ja ravijuhistega“.

Arstid peavad patsiendiga koos läbi arutama TYSABRI-ravist saadava kasu ning sellega kaasnevad riskid,

samuti tuleb patsiendile anda hoiatuskaart. Patsienti tuleb juhendada, et ükskõik millise infektsiooni

tekkides peab ta raviarsti teavitama, et saab TYSABRI-ravi.

Arstid peavad patsiente teavitama järjepideva ravi olulisusest, seda eriti ravi esimestel kuudel (vt

Ülitundlikkus).

Ülitundlikkus

TYSABRI manustamisega on seostatud ülitundlikkusreaktsioonide, sealhulgas tõsiste süsteemsete

reaktsioonide teket (vt lõik 4.8). Need reaktsioonid on tavaliselt tekkinud infusiooni ajal või kuni üks tund

pärast infusiooni lõppu. Ülitundlikkuse võimalus oli suurim esimeste infusioonide puhul ja patsientidel,

kes taasalustasid TYSABRI ravi pärast eelmist lühikest manustamist (üks või kaks infusiooni) ning olid

pikemat aega (kolm kuud või rohkem) ilma ravita. Sellest hoolimata tuleb ülitundlikkuse võimalusega

arvestada iga infusiooni korral.

Patsiente tuleb jälgida infusiooni ajal ja ühe tunni jooksul pärast infusiooni lõppu (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonide raviks vajalikud vahendid peavad olema käepärast.

Esimeste ülitundlikkuse ilmingute tekkides lõpetage TYSABRI manustamine ja alustage asjakohast ravi.

Kui patsiendil on tekkinud ülitundlikkusreaktsioon, ei tohi TYSABRIt enam manustada.

Samaaegne või eelnenud ravi immunosupressantidega

TYSABRI ohutust ja tõhusust üheaegsel kasutusel teiste immunosupresseerivate ja kasvajavastaste

ravimitega ei ole täielikult kinnitatud. Nende ainete manustamine samal ajal TYSABRIga võib

suurendada infektsioonide (sh oportunistlike infektsioonide) riski ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kui patsient on saanud immunosupressante, on suurenenud PML tekke oht. Immunosupressante saanud

patsiente ravides tuleb olla ettevaatlik, võimaldades piisavalt aega immuunsuse taastumiseks. Arstid

peavad kõikidele juhtudele lähenema individuaalselt, selgitades välja võimaliku immunosupressiivse

seisundi enne, kui patsient hakkab saama ravi TYSABRIga (vt lõik 4.3).

Sclerosis multiplex’i kolmanda faasi kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud, et ägenemise ravi lühikese

kortikosteroidide kuuriga oleks põhjustanud infektsioonide sagenemist. Lühikene kortikosteroidide kuur

on TYSABRI-ravi ajal lubatud.

Immunogeensus

Haiguse ägenemised või infusiooniga seotud reaktsioonid võivad viidata natalizumabivastaste antikehade

tekkele. Neil juhtudel tuleb määrata antikehi ning kui testi tulemus püsib positiivsena ka kuue nädala

möödudes, tuleb ravi katkestada, kuna antikehade püsimine on seotud TYSABRI-ravi tõhususe olulise

vähenemisega ja ülitundlikkusreaktsioonide sagenemisega (vt lõik 4.8).

Kuna patsientidel, kellele on lühemaaegselt manustatud TYSABRIt ning kes on seejärel olnud pikemat

aega ilma ravita, on ravi taasalustamisel suurem risk ülitundlikkusreaktsioonide tekkeks, tuleb neil

määrata antikehi ning kui testi tulemus püsib positiivsena ka kuue nädala möödudes, ei tohi ravi jätkata.

Maksa reaktsioonid

Turustusjärgses faasis on teatatud spontaansetest tõsistest maksakahjustusega seotud kõrvaltoimetest.

Maksakahjustus võib tekkida ükskõik millisel ravi hetkel, isegi pärast esimest annustamist. Mõningatel

juhtudel tekkis kõrvaltoime, kui TYSABRIt hakati uuesti manustama. Mõningatel, haigusloos maksatesti

kõrvalekalletega patsientidel on TYSABRI ravi ajal esinenud maksatesti kõrvalekalde edasine

suurenemine. Patsiente tuleb nõuetekohaselt jälgida kahjustunud maksafunktsiooni osas ning instrueerida

koheselt arstiga ühendust võtma, kui tekivad maksakahjustusele viitavad sümptomid, nagu kollasus ja

oksendamine. Tõsise maksakahjustuse korral tuleb TYSABRI-ravi katkestada.

TYSABRI-ravi lõpetamine

Kui natalizumab-ravi on otsustatud lõpetada, peab arst arvestama, et natalizumab püsib veres ja omab

farmakodünaamilist toimet (nt lümfotsüütide arvu suurenemine) ligikaudu 12 nädalat pärast viimast

annust. Kui sellel ajal hakata võtma muid ravimeid, tuleb arvestada natalizumabi olemasoluga veres.

Kliinilistes uuringutes ei seostatud selliste ravimite nagu interferoon ja glatirameeratsetaat manustamist

sel perioodil ohutuseprobleemidega. Samaaegse immunosupressantide võtmise kohta andmed puuduvad.

Kui neid ravimeid kasutada vahetult pärast natalizumabi ärajätmist, võivad immunosupressiivsed toimed

liituda. Seda võimalust tuleb igal konkreetsel juhul hoolikalt kaaluda ning vajadusel rakendada

natalizumabi „washout“-perioodi. Ägenemiste puhul lühiajalise kortikosteroidikuuri kasutamisel ei ole

kliinilistes uuringutes täheldatud infektsioonide sagenemist.

TYSABRI naatriumisisaldus

TYSABRI sisaldab 2,3 mmol (ehk 52 mg) naatriumi ravimi viaali kohta. Pärast lahjendamist 100 ml

naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses sisaldab ravim 17,7 mmol (ehk 406 mg) naatriumi ühes annuses.

Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

TYSABRI on vastunäidustatud kasutamiseks kombinatsioonis koos beetainterferoonide või

glatirameeratsetaadiga (vt lõik 4.3).

Immuniseerimine

Avatud randomiseeritud uuringus 60 patsiendiga, kellel oli retsidiveeruva kuluga SM, ei olnud

humoraalses immuunvastuses esilekutsuvale antigeenile (teetanuse toksoid) olulisi erinevusi ning

patsientidel, keda oli ravitud TYSABRIga 6 kuud, oli humoraalne immuunvastus neoantigeenile (meriteo

hemotsüaniin) võrreldes ravimata kontrollrühmaga vaid veidi aeglasem ja väiksem. Elusvaktsiinide

kasutamist ei ole uuritud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Natalizumabi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Natalizumabi ei tohi kasutada

raseduse ajal, kui TYSABRI-ravi ei ole hädavajalik.

Kui naine rasestub TYSABRI kasutamise ajal, tuleb TYSABRI-ravi lõpetada.

Imetamine

TYSABRI eritub inimese rinnapiima. Natalizumabi toime vastsündinutele/imikutele on teadmata.

Rinnaga toitmine tuleb lõpetada TYSABRI-ravi ajaks.

Fertiilsus

Ühes uuringus, milles kasutati inimese annusest suuremaid annuseid, täheldati emaste merisigade

fertiilsuse vähenemist; isasloomade viljakust natalizumab ei mõjutanud. Natalizumabi toimet inimeste

viljakusele maksimaalse soovitatud annuse ületamisel tõenäoliseks ei loeta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Teades natalizumabi farmakokineetilist toimemehhanismi, võib arvata, et TYSABRI kasutus ei oma või ei

oma märkimisväärset toimet patsiendi võimele juhtida autot või käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebo-kontrollitud uuringutes sai natalizumabi 1617 SM patsienti kuni kaks aastat (platseebo: 1135),

ravi katkestamise tinginud kõrvaltoimeid tekkis 5,8% natalizumabi saanutest (platseebo: 4,8%). Üle kahe

aasta kestnud uuringute jooksul teatas ravimi kõrvaltoimest 43,5% patsientidest (platseebo: 39,6%)

Ohutusprofiili kokkuvõte

Sclerosis multiplexiga patsientidel platseebo-kontrollitud uuringutes natalizumabi kasutamisel soovitatud

annuses kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on pearinglus, iiveldus, nõgestõbi ja vappekülm seoses

infusioonidega.

Allpool on toodud kõrvaltoimed, millest natalizumabi puhul teatati 0,5% sagedamini kui platseebo puhul.

Kõrvaltoimete loetelu

Kõrvaltoimete/reaktsioonide esitamisel on kasutatud MedDRA soovitatud termineid ja jaotust MedDRA

organsüsteemi põhiklassidesse. Sagedusi määratleti järgmiselt:

Sage (≥ 1/100, < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000, < 1/100).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Aeg-ajalt Progresseeruv multifokaalne leukoentsefalopaatia (PML)

SM patsientidel tehtud kahe-aastastes kontrollitud kliinilistes uuringutes oli infusiooniga seotud

kõrvaltoime defineeritud kui kõrvaltoime, mis tekib infusiooni ajal või ühe tunni jooksul pärast infusiooni

lõppu. Need tekkisid 23,1% SM patsientidest, keda raviti natalizumabiga (platseebo: 18,7%). Platseebost

sagedamini teatatud natalizumabi kõrvaltoimete hulka kuulusid pearinglus, iiveldus, urtikaaria ja

külmavärinad.

Ülitundlikkusreaktsioonid

SM patsientidel tehtud kahe-aastastes kliinilistes uuringutes tekkisid ülitundlikkusreaktsioonid kuni 4%

patsientidest. Anafülaktilised/anafülaktoidsed reaktsioonid tekkisid vähem kui 1% TYSABRIt saanud

patsientidest. Ülitundlikkusreaktsioonid tekkisid tavaliselt infusiooni ajal või kuni üks tund pärast

infusiooni lõppu (Vt lõik 4.4). Turustamisjärgsel perioodil on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, mida

on esinenud koos ühe või mitme järgmise sümptomiga: hüpotensioon, hüpertensioon, valu rindkeres,

ebamugavustunne rindkeres, düspnoe, angioödeem lisaks tavalisematele sümptomitele nagu lööve ja

nõgestõbi.

Immunogeensus

SM patsientidel tehtud kahe-aastastes kliinilistes uuringutes tekkisid 10% patsientidest püsivad

natalizumabivastased antikehad. Püsivad natalizumabivastased antikehad (üks positiivne test, mis andis

sama tulemuse kordustestil vähemalt kuus nädalat hiljem) tekkisid ligikaudu 6% patsientidest. Antikehi

leiti vaid ühel korral eelnenule lisaks veel 4% patsientidest. Püsivad antikehad olid seotud TYSABRI

tõhususe olulise vähenemisega ja ülitundlikkusreaktsioonide sageduse suurenemisega. Püsivate

antikehadega seostatud lisa infusioonireaktsioonide hulka kuulusid külmavärinad, iiveldus, oksendamine

ja õhetus. (Vt lõik 4.4.)

Kui pärast ligikaudu kuus kuud kestnud ravi kahtlustatakse püsivaid antikehi (kas tõhususe vähenemise

või infusiooniga seotud reaktsioonide tõttu), saab neid tuvastada ja seejärel ka kinnitada järgmise testiga

kuus nädalat pärast esimest positiivset testi. Arvestades, et püsivate antikehadega patsiendil võib

ravitõhusus olla vähenenud ning ülitundlikkus- või infusioonireaktsioonide sagedus suurenenud, tuleb

püsivate antikehade tekkides ravi katkestada.

Infektsioonid, k.a PML, ja oportunistlikud infektsioonid

SM patsientidel tehtud kahe-aastastes kliinilistes uuringutes oli infektsioonide sagedus patsiendiaasta

kohta ligikaudu 1,5 nii natalizumabiga kui ka platseeboga ravitud patsientidel. Üldiselt olid infektsioonid

natalizumabi ja platseebot saavatel patsientidel samasugused. SM kliinilistes uuringutes on teatatud

cryptosporidium kõhulahtisuse tekkest. Teistes kliinilistes uuringutes on teatatud täiendavatest

oportunistlike infektsioonide juhtudest, millest osad on lõppenud surmaga. Kliinilistes uuringutes esines

herpes-infektsioone (Varicella-Zoster viirus, Herpes-simplex viirus) natuke sagedamini natalizumabi

saavatel patsientidel, võrreldes platseebo grupiga. Turustusjärgsel perioodil on tõsiseid juhtumeid

esinenud harva, s.h.on teatatud ühest surmaga lõppenud herpes-entsefaliidi juhust. Vt lõik 4.4.

Suurem osa patsiente ei katkestanud infektsiooni ajal natalizumab-ravi ja paranesid asjakohase ravi

toimel.

Kliinilistes uuringutes, turustamisjärgsetes vaatlusuuringutes ja turustamisjärgse passiivse järelevalve

käigus on teatatud PMLi juhtudest. PML põhjustab tavajuhul puuet ja võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Maksa reaktsioonid

Turustusjärgses faasis on teatatud spontaansetest tõsistest maksakahjustustest, kõrgenenud

maksaensüümidest ja hüperbilirubineemiast (Vt lõik 4.4).

Pahaloomulised kasvajad

Natalizumabi ja platseeboga ravitud patsientidel, keda jälgiti kahe-aastase ravi jooksul, ei ilmnenud

erinevusi pahaloomuliste kasvajate liigi ega sageduse vahel. Sellegipoolest on vaja jälgida pikemaid

raviperioode, enne kui välistada natalizumabi mistahes mõju kasvajatele. Vt lõik 4.3.

Toime laboratoorsetele testidele

TYSABRI ravi seostati tsirkuleerivate lümfotsüütide, monotsüütide, eosinofiilide, basofiilide ja tuumaga

erütrotsüütide arvu tõusuga. Neutrofiilide arvu suurenemist ei täheldatud. Lümfotsüütide, monotsüütide,

eosinofiilide ja basofiilide arv suurenes algnäitajalt üksikute rakutüüpide osas 35% kuni 140%, kuid

keskmine rakkude arv jäi normi piiridesse. TYSABRI-ravi ajal on täheldatud vähest hemoglobiini

(keskmiselt 0,6 g/dl), hematokriti (keskmiselt 2%) ja punaste vereliblede arvu (keskmiselt 0,1 x 106/l)

langust. Kõik hematoloogiliste parameetrite muutused taaspöördusid ravieelsetele väärtustele üldjuhul 16

nädalaga viimasest TYSABRI annusest ega põhjustanud kliinilisi sümptomeid.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: selektiivsed immunosupressiivsed ained, ATC-kood: L04AA23

Farmakodünaamilised toimed

Natalizumab on selektiivne adhesioonimolekuli inhibiitor, mis seondub inimese integriinide

α4-alaühikuga. Viimased on tugevalt ekspresseeritud kõigi leukotsüütide pinnal, va neutrofiilid.

Natalizumab seondub spetsiifiliselt α4β1 integriiniga, blokeerides selle spetsiifilise retseptori:

veresooneseina adhesioonimolekul-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) interaktsiooni

ligandide osteopontiini ja alternatiivse splaissinguga fibronektiini domeeni: ühendussegment-1

(connecting segment-1, CS-1) vahel. Natalizumab blokeerib α4β7 integriini toime limaskesta adressiini

raku adhesioonimolekuliga-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MadCAM-1). Nende

molekulide vastastikuse toime katkemine takistab mononukleaarsete leukotsüütide migratsiooni läbi

endoteeli põletikulisse parenhümatooskoesse. Natalizumabi toimemehhanism võib olla ka

põletikureaktsiooni allasurumine haigusest haaratud kudedes, inhibeerides α4-ekspresseerivate

leukotsüütide koostoime nende ligandidega ekstratsellulaarses maatriksis ja parenhüümirakkudel. Selliselt

võib natalizumab pärssida põletikulisi protsesse haiguskoldes ja inhibeerida edasist immuunrakkude

liikumist põletikulisse koesse.

Arvatakse, et sclerosis multiplex’i kahjustused tekivad, kui aktiveeritud T-lümfotsüüdid läbivad

hematoentsefaalbarjääri. Leukotsüütide liikumisel läbi hematoentsefaalbarjääri on oma osa

adhesioonimolekulide ja põletikurakkude ning veresoone seina endoteelirakkude vastastikuses mõjus.

Vastastikune mõju α4β1 ja selle märklaudmolekulide vahel on aju patoloogilise põletiku oluline

komponent ja nende vastasmõjude katkestamisel põletik väheneb. Tavaolukorras ei ole VCAM-1 aju

parenhüümis ekspresseeritud. Kuid pro-inflammatoorsete tsütokiinide juuresolekul on VCAM-1

ülesreguleeritud endoteelirakkudel ja võib-olla ka põletikukollete lähedal asuvatel gliiarakkudel.

Kesknärvisüsteemis MS põletiku korral α4β1 interaktsioon VCAM-1, CS-1 ja ostepontiiniga vahendab

leukotsüütide püsivat adhesiooni ja transmigratsiooni ajuparenhüümi ning see võib soodustada

põletikukaskaadi püsimist KNS koes. α4β1 ja selle sihtmärkide molekulaarsete koostoimete blokaad

vähendab MS tingitud põletikulisi muutusi ajus ja pärsib immuunrakkude edasist migratsiooni

põletikulisse koesse, vähendades nii MS kahjustuskollete teket ja suurenemist.

Kliiniline tõhusus

Monoteraapia tõhusust on hinnatud kaks aastat kestnud randomiseeritud, topeltpimedas,

platseebokontrollitud uuringus (AFFIRM uuring), mis hõlmas SM ägenemiste ja remissioonidega kulgeva

vormiga patsiente: neil oli uuringusse võtmisele eelnenud aasta jooksul olnud vähemalt üks kliiniline

ägenemine ja Kurtzke laiendatud puudestaatuse skaala (Kurtzke Expanded Disability Status Scale, EDSS)

skoor 0 ja 5 vahel. Patsientide vanus oli keskmiselt 37 aastat ning haigus oli kestnud keskmiselt viis

aastat. Patsiendid randomiseeriti suhtega 2:1 manustamaks 300 mg TYSABRIt (n = 627) või platseebot (n

= 315) iga nelja nädala järel kuni 30 infusiooni. Neuroloogiline staatus määrati iga 12 nädala järel ja

ägenemise kahtluse korral. Magnetresonantstomograafial (MRT) määrati igal aastal T1-režiimis

gadoliiniga (Gd) kontrasteeruvad kolded ja T2-režiimis hüperintensiivse signaaliga kolded.

Uuringu täpsem tutvustus ja tulemused on toodud allolevas tabelis.

AFFIRM uuring: põhitunnused ja tulemused

Disain Monoteraapia, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud

paralleelrühmades tehtud uuring kestusega 120 nädalat

Uuritavad RRMS (McDonald’i kriteerium)

Ravi Platseebo / natalizumab 300 mg i.v. iga 4 nädala järel

Esimese aasta tulemusnäitaja Ägenemiste sagedus

Teise aasta tulemusnäitaja Progressioon EDSS alusel

Sekundaarsed

tulemusnäitajad Ägenemistega seotud muutujad / MRT-uuringuga seotud muutujad

Uuritavad Platseebo Natalizumab

1 Puude progressioonina defineeriti ägenemisaegset EDSS skoori vähemalt 1-punktilist suurenemist

algnäitajast EDSS>=1,0, mis püsis 24 nädalat, või vähemalt 1,5-punktilist tõusu EDSS =0 algnäitajast,

mis püsis 24 nädalat.

Kiiresti süveneva retsidiveeruva kuluga (kahe või enama ägenemise ja ühe või enama Gd+koldega) SM

patsientide alarühmas oli aastane ägenemiste sagedus TYSABRI-rühmas (n= 148) 0,282 ja

platseeborühmas (n= 61) (p <0,001) 1,455. Puude progressiooni riskisuhe oli 0,36 (95% CI : 0,17; 0,76)

p=0,008. Need tulemused on saadud post hoc (tagantjärgi) analüüsil ja neid tuleks interpreteerida

ettevaatusega. Uuringueelse ägenemiste raskusastme kohta andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast natalizumabi 300 mg annuse korduvat veenisisest manustamist SM patsientidele oli keskmine maksimaalne

seerumi kontsentratsioon 110 ± 52 μg/ml. Annustamisperioodi keskmine tasakaalukontsentratsioon vahetult enne

järgmise annuse manustamist jäi vahemikku 23 μg/ml kuni 29 μg/ml. Arvatav tasakaalukontsentratsiooni

saabumise aeg oli ligikaudu 36 nädalat.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs tehti proovidega, mis saadi üle 1100 SM patsiendilt, kes said

natalizumabi annustes 3 kuni 6 mg/kg. Nende hulgas said 581 patsienti monoteraapiat fikseeritud annusega

300mg. Keskmine tasakaaluoleku kliirens (standardhälbega) 13,1 ± 5,0ml/h ja keskmine poolväärtusaeg

(standardhälbega) 16 ± 4 päeva. Analüüsis uuriti valitud muutujate, sh kehakaalu, vanuse, soo, maksa- ja

neerufunktsiooni ja natalizumabi vastaste antikehade olemasolu mõju farmakokineetikale. Leiti, et natalizumabi

jaotumist mõjutavad ainult kehakaal ja natalizumabi vastased antikehad. Kehakaal mõjutas kliirensit

proportsionaalsest väiksemal määral, näiteks kehakaalu muutudes 43% võrra muutus kliirens 31% kuni 34%.

Kliirensi muutus ei olnud kliiniliselt oluline. Püsivate natalizumabi vastaste antikehade olemasolu suurendas

natalizumabi kliirensit ligikaudu kolm korda, mis on vastavuses vähenenud natalizumabi

kontsentratsiooniga seerumis patsientidel, kellel on antikehad püsivalt positiivsed (vt lõik 4.8).

Pediaatrilistel SM patsientidel ega neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole natalizumabi

farmakokineetikat uuritud.

Plasmavahetuse mõju natalizumabi kliirensile ja farmakodünaamikale hinnati uuringus 12 SM

patsiendiga. Natalizumabi täielik eliminatsioon pärast 3 plasmavahetust (5–8-päevaste intervallidega) oli

hinnanguliselt 70–80%-line. Võrreldes varasemate uuringutega, milles mõõtmised toimusid pärast

natalizumabi kasutamise lõpetamist sarnase vaatlusperioodi jooksul, toimus ravimi eliminatsioon

ligikaudu 40%-liselt. Plasmavahetuse mõju lümfotsüütide migratsiooni taastumisele ja selle kliiniline

kasulikkus lõppkokkuvõttes ei ole teada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole

näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Kooskõlas natalizumabi farmakoloogilise toimega ilmnes enamikus in vivo uuringutest lümfotsüütide

liikumise muutus valgevererakkude hulga ning põrna kaalu suurenemisena. Need muutused olid

taaspöörduvad ning toksikoloogilist toimet ei täheldatud.

Hiirtega tehtud uuringutes ei suurendanud natalizumabi manustamine melanoomi metastaaside ja

lümfoblastilise leukeemia kasvajarakkude kasvu.

Natalizumabil ei ilmnenud klastogeenset ega mutageenset toimet vaatlustes Amesi või inimese

kromosomaalsete aberratsioonide testides. Natalizumabil ei olnud in vitro testides toimet α4-integriinpositiivse

tuumori rakuliini proliferatsiooni või tsütotoksilisusesse.

Ühes uuringus täheldati emaste merisigade fertiilsuse langust annustes, mis ületasid vastavad inimeste

annused; isasloomade fertiilsust natalizumab ei mõjutanud .

Natalizumabi toimeid paljunemisele hinnati viies uuringus, kolmel juhul merisigadel ja kahel juhul

cynomolgus ahvidel. Need uuringud ei näidanud teratogeenseid ega kasvu mõjutavaid toimeid järglastele.

Ühes merisigadega tehtud uuringus täheldati vähest poegade elulemuse langust. Ahvidel tehtud uuringus

oli 30 mg/kg natalizumabi saanute seas abortide arv kaks korda suurem kui kontrollrühmas . See tulenes

esimese kohordi ravirühmas olnud suurest abortide sagedusest, mida teises kohordis ei täheldatud. Üheski

teises uuringus ei täheldatud toimeid tiinuse katkemistele. Tiinete Cynomolgus ahvidega tehtud uuringus

täheldati loodetel natalizumabiga seotud muutusi, sh kergekujuline aneemia, trombotsüütide arvu

vähenemine, põrna massi suurenemine ning maksa ja tüümuse massi vähenemine. Nende muutuste

põhjused olid ekstramedullaarse vereloome tõus põrnas, tüümuse atroofia ja maksa hematopeesi

vähenemine. Trombotsüütide arv oli vähenenud ka nende emade järeltulijatel, kellele manustati

natalizumabi kuni sünnituseni; see toime taandus natalizumabi kliirensiga. Kõik täheldatud muutused

ilmnesid inimesele mõeldud annustest suuremate juures ja taaspöördusid natalizumabi väljutamisel

organismist.

Osadel sünnituseni natalizumabi saanud cynomolgus ahvidel tuvastati rinnapiimas väike toimeaine

sisaldus.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Ühealuseline naatriumfosfaatmonohüdraat

Kahealuseline naatriumfosfaatheptahüdraat

Naatriumkloriid

Polüsorbaat 80 (E433)

Süstevesi

6.2 Sobimatus

TYSABRIt ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat

Lahjendatud lahused

Soovitatav on kasutada lahus ära kohe pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi lahusega. Kui

lahjendatud lahust ei kasutata kohe, tuleb seda hoida temperatuuril 2˚C…8˚C ja manustada infusioonina 8

tunni jooksul pärast lahjendamist. Lahjendatud lahuse kõlblikkusaja ja säilitustingimuste järgimise eest

vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Kontsentraat

Hoida külmkapis (2˚C...8˚C).

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 15 ml kontsentraadi viaal (I tüüpi klaas), millel on kork (silikoonitud klorobutüülkumm) ja flipoff-

kaanega (polüpropüleenist) alumiiniumkate. Karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutusjuhend:

1. Enne lahjendust ja manustamist kontrollige TYSABRI viaali osakeste suhtes. Kui lahuses leidub

osakesi ja/või kui vedelik viaalis ei ole värvusetu ning selge kuni kergelt opalestseeruv, ei tohi seda

viaali kasutada.

2. Kasutage TYSABRI intravenoosset (IV) lahust valmistades aseptilist tehnikat. Eemaldage viaalilt

flip-top-kaas. Sisestage süstlanõel viaali läbi kummikorgi keskosa ja võtke 15 ml infusioonilahuse

kontsentraati.

3. Lisage 15 ml infusioonilahuse kontsentraati 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusele.

Pöörake lahusega viaali ülemine pool ettevaatlikult allapoole, et lahus täielikult seguneks. Ärge

loksutage.

4. TYSABRIt ei tohi segada teiste ravimite ega lahustitega.

5. Kontrollige lahjendatud ravimit enne manustamist visuaalselt osakeste ja värvimuutuste suhtes.

Ärge kasutage, kui lahuse värvus on muutunud või kui näete seal võõrosakesi.

6. Lahjendatud ravim tuleb ära kasutada niipea kui võimalik, hiljemalt 8 tunni jooksul pärast

lahjendust. Kui lahjendatud ravimit hoitakse temperatuuril 2˚C...8˚C (mitte külmutada), tuleb

lahusel enne infusiooni lasta soojeneda ruumitemperatuurile.

7. Lahjendatud lahus tuleb manustada veenisisese infusioonina ühe tunni jooksul kiirusega ligikaudu

2 ml/minutis.

8. Kui infusioon on lõppenud, voolutage veeniteed naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega.

9. Iga viaal on mõeldud ühekordseks kasutuseks.

10. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Elan Pharma International Ltd., Treasury Building, Lower Grand Canal Street, Dublin 2, Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/346/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 27. juuni 2006

Müügiloa esmakordse uuendamise kuupäev: 27. juuni 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel