Trasolette 1 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

TRASOLETTE 1 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg anastrosooli.
INN. Anastrozolum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Valge ümmargune kaksikkumer tablett.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi postmenopausis naistel.

Östrogeenretseptor-negatiivsetel patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud, välja arvatud juhul, kui
varem on saavutatud positiivne kliiniline ravivastus tamoksifeenile.

Varajase hormoonretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis
naistel.

Varajase hormoonretseptor-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel, kes on 2
kuni 3 aastat saanud adjuvantravi tamoksifeeniga.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud, k.a eakad: Üks 1 mg tablett üks kord päevas suu kaudu.

Lapsed: Ei soovitata kasutada lastel.

Kasutamine neerufunktsioonihäire korral: Kerge või mõõduka neerukahjustuse korral ei ole annuse
kohandamine vajalik.

Kasutamine maksafunktsioonihäire korral: Kerge maksahaiguse korral ei ole annuse kohandamine
vajalik.

Haiguse varases staadiumis on soovitatav ravi kestusega 5 aastat.

4.3 Vastunäidustused

- Premenopausaalsed naised.
- Rasedad ja imetavad naised.
- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

1
- Koos anastrosooliga ei tohi manustada östrogeene sisaldavaid ravimeid, kuna need suruvad maha
anastrosooli farmakoloogilise toime.
- Samaaegne ravi tamoksifeeniga (vt lõik 4.5).

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
analoogidega. Seda
kombinatsiooni ei tohiks kasutada väljaspool kliinilisi uuringuid.

Kuna TRASOLETTE vähendab veres ringleva östrogeeni taset, võib see põhjustada luutiheduse
vähenemist. Hetkel puuduvad küllaldased andmed, mis näitaksid bisfosfonaatide toimet anastrosoolist
tingitud luu mineraalse tiheduse langusele või nende profülaktilisest kasutamisest tulenevat kasu.

Ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Üks tablett sisaldab naatriumi vahemikus 0,084... 0,126 mg. Seda peavad arvestama piiratud
soolatarbimisega dieedil olevad patsiendid.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilised koostoimeuuringud antipüriini ja tsimetidiiniga näitavad, et anastrosooli kasutamisel koos
teiste ravimitega on tsütokroom P450 (CYP450) vahendusel tekkivate kliiniliselt oluliste koostoimete
teke ebatõenäoline.

Anastrosool inhibeeris in vitro tsütokroom P450 isoensüüme 1AC, 2C8/9 ja 3A4, kuid kliinilises
koostoimeuuringus koos varfariiniga ilmnes, et anastrosool annuses 1 mg ei inhibeeri oluliselt ravimite
metabolismi, mida metaboliseeritakse tsütokroom P450 süsteemi vahendusel.
Anastrosooli ja bisfosfonaatide vahel ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Kliiniliste ohutusandmete ülevaates ei esinenud viiteid anastrosooli võimalikele koostoimetele teiste
sageli väljakirjutatavate ravimitega.

Samaaegselt anastrosooliga ei tohi kasutada östrogeeni sisaldavaid raviskeeme, kuna need pärsivad
selle farmakoloogilist toimet.

Tamoksifeeni ei tohi manustada koos TRASOLETTE"ga, sest see võib vähendada anastrosooli
farmakoloogilist toimet (vt lõik 4.3).

4.6
Rasedus ja imetamine

Anastrosool on raseduse ja imetamise korral vastunäidustatud (vt lõik .4.3)


2
Rasedus
Anastrosooli kasutamise kohta raseduse ajal andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku
toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Anastrosool on
vastunäidustatud raseduse korral.

Imetamine
Ei ole teada, kas anastrosool eritub rinnapiima. Anastrosool on vastunäidustatud imetamise ajal.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Anastrosool ei mõjuta tõenäoliselt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Anastrosooli
kasutamisel on siiski täheldatud jõuetust ja unisust ning selliste nähtude püsides tuleb autojuhtimisel ja
masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on kuumahood (väga sage) ja jõuetus (sage). Väga harva
esineb allergilisi reaktsioone, k.a angiödeem, urtikaaria ja anafülaksia.

Selles lõigus on kõrvaltoimed toodud järgmise esnemissagedusega:
väga sage
(1/10),
sage
(1/100 kuni <1/10),
aeg-ajalt
(1/1000 kuni 1/100),
harv
(1/10000 kuni 1/1000),
väga harv
(1/10000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Seoses anastrosooli kasutamisega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest.
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Närvisüsteemi häired
Sage:
peavalu, mis on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega
Aeg-ajalt:
unisus, mis on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega

Seedetrakti häired
Sage:
iiveldus ja kõhulahtisus, mis on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega
Aeg-ajalt:
oksendamine, mis on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega

Naha ja nahaaluskoe kahjustus
Sage:
juuste hõrenemine ja lööve, mis on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega
Väga harv:
erythema multiforme, Stevensi-Johnsoni sündroom ja allergilised reaktsioonid,
sealhulgas angioödeem, urtikaaria ja anafülaksia.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage:
liigeste valu/kangus, mis on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega

Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt:
isutus, mis on enamasti kergekujuline ja hüperkolesteroleemia, mis on enamasti kerge
kuni mõõduka raskusega

Vaskulaarsed häired
Väga sage:
kuumahood, mis on enamasti kerged kuni mõõduka raskusega

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Sage:
asteenia, mis on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
Aeg-ajalt:
vaginaalne verejooks, mis on enamasti kerge kuni mõõduka raskusega*

3

*Vaginaalset verejooksu on täheldatud aeg-ajalt, peamiselt kaugelearenenud rinnavähiga patsientidel
esimestel ravinädalatel pärast üleminekut hormoonravilt anastrosoolile. Kui verejooks püsib, tuleb
kaaluda täiendavaid uuringuid.

Et anastrosool vähendab tsirkuleeriva östrogeeni hulka, võib see põhjustada luu mineraalse tiheduse
langust ja suurendada osadel patsientidel luumurdude tekke ohtu (vt lõik 4.4)

Aeg-ajalt (>0,1% ja <1%).on teatatud gamma-glutamüültransferaasi ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse
tõus. Nimetatud muutuste põhjuslik seos ei ole selge.

4.9 Üleannustamine

Anastrosooli juhusliku üleannustamise kohta on vähe kliinilisi kogemusi.
Loomkatsetes oli anastrosooli äge toksilisus madal.
Kliinilistes uuringutes on kasutatud erinevaid anastrosooli annuseid, tervetele meessoost vabatahtlikele
on manustatud ühekordse annusena kuni 60 mg anastrosooli ja kaugelearenenud rinnavähiga
postmenopausis naistele on manustatud kuni 10 mg anastrosooli, nimetatud annused olid hästi
talutavad. Anastrosooli ühekordset annust, mis põhjustaks eluohtlikke sümptomeid, ei ole määratletud.
Üleannustamise puhuks puudub spetsiifiline antidoot ja ravi peab olema sümptomaatiline.

Üleannustamist ravides tuleb arvestada võimalusega, et korraga võib olla võetud mitmeid aineid.
Imendumist võib takistada maoloputuse ja sellele järgneva aktiivsöe (adsorbent) manustamise või
ainult aktiivsöe manustamise abil.
Dialüüsist võib abi olla, sest anastrosool ei seondu tugevasti valkudega. Näidustatud on üldtoetav ravi,
sealhulgas elutähtsate näitajate ja patsiendi hoolikas jälgimine.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Ensüümide inhibiitorid, ATC-kood: L02BG03

TRASOLETTE on tugevatoimeline ja kõrge selektiivsusega mittesteroidne aromataasi inhibiitor.
Postmenopausis naistel toimub östrogeeni süntees peamiselt perifeersetes kudedes androstenediooni
muutmisel aromataasi ensüümkompleksi abil östrooniks. Järgnevalt muudetakse östroon östradiooliks.
Verega ringleva östradiooli kontsentratsiooni langetamine veres on andnud häid tulemusi rinnavähiga
patsientide ravis. Kõrge tundlikkusega analüüsimeetodi abil määratuna pärsib TRASOLETTE
ööpäevane annus 1 mg postmenopausis naistel östradiooli tootmist koguni 80% võrra.

TRASOLETTE"l puudub progestogeenne, androgeenne ja östrogeenne aktiivsus.

Nagu tõestavad enne ja pärast tavapäraselt kasutatavat AKTH stimulatsioontesti tulemused ei mõjuta
ööpäevastes annustes kuni 10 mg TRASOLETTE kortisooli ega aldosterooni sekretsiooni. Seetõttu ei
ole kortikoidne asendusravi vajalik.

Varajase rinnanäärme kartsinoomi esmane toetav ravi

9366 postmenopausaalses eas operaabelse rinnavähiga naisel läbiviidud 5 aastane III faasi uuring
tõestas, et anastrosool omab statistiliselt olulisi eeliseid haigusevaba elulemuse osas võrreldes
tamoksifeeniga. Tamoksifeeniga võrreldes täheldati anastrosooli suuremaid eeliseid haigusevaba
elulemuse (disease free survival) osas hormoonretseptor positiivse kasvajaga patsientidel. Võrreldes
tamoksifeeniga oli anastrosool efektiivsem võttes hindamise aluseks aega, mis kulus kasvaja
taastekkeks paranemisjärgus (recurrence). See erinevus oli haigusvabast elulemisest suurem nii
ravikavatsuslikku põhimõtet (Intention To Treat) järgiva analüüsi kui hormoonretseptor-positiivsete
populatsiooni alaanalüüsi põhjal.

4
Anastrosool omas statistiliselt olulist eelist tamoksifeeni ees aja pikkuse osas kasvaja
kaugmetastaaside taastekkeks.
Vastaspoolse rinnavähi esinemissagedus oli anastrosooli kasutamisel statistliselt väiksem kui
tamoksifeeni kasutamisel.

Üldise elulemuse osas on anastrosool 5 aastat kestnud ravi järel vähemalt sama efektiivne kui
tamoksifeen. Madala suremuse tõttu on anastrosooli ja tamoksifeeni vaheliste erinevuste täpsemaks
määratlemiseks pikaajalise elulemuse osas vaja siiski täiendavat jälgimist. ATAC uuringus osalenud
patsiente, kelle keskmine jälgimisperiood oli 68 kuud, ei ole 5 aastat kestnud ravi järgselt küllaldaselt
jälgitud, et saaks võrrelda anastrosooli ja tamoksifeeni ravijärgseid pikaajalisi toimeid.

ATAC uuringu tulemusnäitajate kokkuvõte: 5-aastase ravi läbinute analüüs
Efektiivsuse näitajad
Juhtude hulk (sagedus)
Ravikavatsuslik
populatsioon Hormoonretseptorpositiivse
tuumori staatus
Anastrosool
Tamoksifeen
Anastrosool
Tamoksifeen
(N=3125)
(N=3116)
(N=2618)
(N=2598)
Haigusevaba elulemusa
575 (18.4)
651 (20.9)
424 (16.2)
497 (19.1)
Riskisuhe
0.87
0.83
2-poolne 95% CI

0.78

0.73

kuni
kuni
0.97
0.94
p-väärtus
0.0127

0.0049
Kaugretsidiivi-vaba
500 (16.0)
530 (17.0)
370 (14.1)
394 (15.2)
elulemusb



Riski
suhe
0.94
0.93
2-poolne 95% CI

0.83

0.80

kuni
kuni
1.06
1.07
p-väärtus
0.2850

0.2838
Ajavahemik retsidiivi
402 (12.9)
498 (16.0)
282 (10.8)
370 (14.2)
tekkenic
Riski
suhe
0.79
0.74
2-poolne 95% CI

0.70

0.64

kuni
kuni
0.90
0.87
p-väärtus
0.0005

0.0002
Ajavahemik kaugretsidiivi
324 (10.4)
375 (12.0)
226 (8.6)
265 (10.2)
tekkenid


Riski
suhe
0.86
0.84
2-poolne 95% CI

0.74

0.70

kuni
kuni
0.99
1.00
p-väärtus
0.0427

0.0559
Vastaspoole rinnanäärme
35 (1.1)
59 (1.9)
26 (1.0)
54 (2.1)
esmane vähk
Tõenäosuste
suhe
0.59
0.47
2-poolne 95% CI

0.39

0.30

kuni
kuni
0.89
0.76
p-väärtus
0.0131

0.0018
Üldine elulemus
411 (13.2)
420 (13.5)
296 (11.3)
301 (11.6)
Riski
suhe
0.97
0.97
2-poolne 95% CI

0.85

0.83

kuni
kuni
1.12
1.14

5
p-väärtus
0.7142

0.7339

a. Haigusevaba elulemus hõlmab kõiki retsidiveerumise juhtusid ja see on määratletud kui esmane
regionaalne retsidiveerumine, esmane vastaspoolne rinnanäärme vähk, kaugretsidiiv või surm
(igasugustel põhjustel).

b. Kaugretsidiivivaba elulemus on määratletud kui esmane kaugretsidiivi teke või surm (igasugustel
põhjustel).

c. Ajavahemik retsidiveerumiseni on määratletud kui esmase lokaalse retsidiivi teke, vastaspoolse
rinnanäärmevähi esmane ilmnemine, kaugretsidiivi teke või surm rinnanäärme vähi tagajärjel.

d. Ajavahemik kaugretsidiivi tekkeni on määratletud kui esmase kaugretsidiivi teke või surm
rinnanäärme vähi tagajärjel.

e. Surnud patsientide arv (%).

Sarnaselt kõigi raviotsuste tegemisele peavad rinnavähiga patsient ja tema raviarst arutama ravist
saadava kasu ja riski suhet.

Kui anastrosooli manustati koos tamoksifeeniga, sarnanesid efektiivsus- ja ohutusnäitajad ainult
tamoksifeeni manustamisele sõltumata hormoonretseptori staatusest. Selle täpne toimemehhanism ei
ole veel selge. Seda ei seostata anastrosoolist tingitud östradiooli supressiooni määraga.

Varajases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi patsientidel, kes saavad adjuvantravi
tamoksifeeniga
III faasi uuringus (ABCSG 8), milles osales 2579 postmenopausis naist hormoonretseptor-positiivse
varajases staadiumis rinnanäärmevähiga, keda oli opereeritud ja kes võisid olla saanud kiiritusravi
ning kes ei olnud saanud kemoteraapiat, oli pärast keskmiselt 24 kuud kestnud jälgimisperioodi
haigusevaba elulemus statistiliselt parem juhul, kui pärast kaheaastast adjuvantravi tamoksifeeniga
jätkati ravi anastrosooliga ega jätkatud tamoksifeeni kasutamist.

Ajavahemikud igasuguse retsidiivi tekkeni, ajavahemikud lokaalse või kaugretsidiivi tekkeni ja
ajavahemikud kaugretsidiivi tekkeni olid anastrosooli puhul statistiliselt soodsamad, mis vastab
haigusevaba elulemuse näitajatele. Vastaspoole rinnanäärmevähi esinemissagedus oli väga madal
mõlemas ravirühmas ja arvuliselt anastrosooli kasuks. Üldine elulemus oli kahes ravirühmas sarnane.

ABCSG 8 uuringu tulemusnäitajad ja tulemuste kokkuvõte
Efektiivsuse näitajad
Juhtude hulk (sagedus)
Anastrosool
Tamoksifeen
(N=1297)
(N=1282)
Haigusevaba elulemus

65 (5.0)


93 (7.3)

Riski suhe

067

2-poolne 95% CI

0.49

kuni
0.92
p-väärtus
0.014

Ajavahemik igasuguse

36 (2.8)


66 (5.1)

retsidiivi tekkeni
Riski suhe

0.53

2-poolne 95% CI

0.35

kuni
0.79
p-väärtus
0.002

Ajavahemik lokaalse või

29 (2.2)


51 (4.0)

kaugretsidiivi tekkeni
Riski suhe

0.55


6
2-poolne 95% CI

0.35 to
0.87
p-väärtus
0.011

Ajavahemik kaugretsidiivi
22
(1.7)

41(3.2)

tekkeni
Riski suhe

0.52

2-poolne 95% CI

0.31

kuni
0.88
p-väärtus
0.015

Esmane vastaspoole

7 (0.5)


15 (1.2)

rinnanäärme vähk
Tõenäosuste suhe

0.46

2-poolne 95% CI

0.19

kuni
1.13
p-väärtus
0.090

Üldine elulemus

43(3.3)


45 (3.5)

Riski suhe

0.96

2-poolne 95% CI

0.63

kuni
1.46
p-väärtus
0.840


Neid tulemusi toetasid kahe hilisema sarnase uuringu (GABG/ARNO 95 ja ITA) tulemused, millest
ühes olid patsiendid saanud operatiivset ravi ja kemoteraapiat, samuti ABCSG 8 ja GABG/ARNO 95
kombineeritud analüüs.
Anastrosooli ohutusprofiil nendes 3 uuringus oli vastavuses hormoonretseptor-positiivse algstaadiumis
rinnavähiga postmenopausis naiste teadaoleva ohutusprofiiliga.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Anastrosool imendub kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ravimi tühja kõhuga
võtmisel 2 tunni jooksul. Anastrosool eritub aeglaselt, eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on
40...50 tundi. Toit vähendab veidi anastrosooli imendumise kiirust, kuid mitte selle ulatust. Vähene
imendumiskiiruse muutus ei põhjusta TRASOLETTE ühekordsel päevasel manustamisel kliiniliselt
olulisi muutusi plasma püsikontsentratsiooni (steady-state) väärtustes. Ligikaudu 90...95%
anastrosooli püsikontsentratsioonist plasmas saavutatakse 7-päevase ravi tulemusena. Anastrosooli
farmakokineetilised parameetrid ei sõltu manustamise ajast ega annusest.

Vanus ei mõjuta anastrosooli farmakokineetikat postmenopausi ealistel naistel.

Lastel ei ole anastrosooli farmakokineetikat uuritud.

Anastrosool seondub plasmavalkudega vaid 40% ulatuses.

Postmenopausis naistel metaboliseerub anastrosool ulatuslikult. Vähem kui 10% manustatud annusest
eritub uriiniga muutumatul kujul 72 tunni jooksul pärast manustamist. Anastrosooli metabolism
toimub N-dealküleerimise, hüdroksüleerimise ja glükuroniseerimise teel. Metaboliidid erituvad
peamiselt uriiniga. Plasmas leiduval peamisel metaboliidil triasoolil puudub aromataasi inhibeeriv
aktiivsus.

Stabiilses seisundis maksatsirroosi või neerupuudulikkusega vabatahtlikel on suu kaudu manustatud
anastrosooli kliirens võrreldav kliirensi väärtusega tervetel vabatahtlikel.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

7

Loomkatsetes avaldusid farmakodünaamilise toimega seotud toksilised toimed ainult suurte annuste
puhul.

Ebasoovitavaid toimeid on täheldatud reproduktsiooniuuringutes (vähendas eluvõimeliste tiinuste
hulka ja põhjustas pöörduvat infertiilsust). Need toimed on seotud toimeaine farmakoloogiliste
omadustega. Ohutuspiir on võrreldes inimestel kasutatava terapeutilise annusega küllaldane.
Rottidel ja küülikutel ei täheldatud teratogeenseid toimeid.

Anastrosooliga tehtud genotoksilisuse uuringutest selgub, et sellel ei ole mutageenset ega
klastogeenset toimet.

Rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringus täheldati inimestel kasutatavast terapeutilisest annusest
100 korda suuremate annuste kasutamise korral emasloomadel maksakasvajate ja emaka strooma
polüüpide ning isasloomadel kilpnäärme adenoomide sagenemist. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt
olulisteks.

2 aastat kestnud onkogeensuse uuring soodustas hiirtel healoomuliste munasarjakasvajate teket ja
muutusi lümforetikulaarsete kasvajate esinemuses (vähem histiotsütaarseid sarkoome emasloomadel ja
rohkem surmasid lümfoomide tagajärjel). Neid muutusi peetakse aromataaside inhibeerimise hiire-
spetsiifiliseks toimeks ja mitte kliiniliselt olulisteks.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat
Naatriumglükolaattärklis (tüüp A)
Povidoon (E1201), K-Value 25
Magneesiumstearaat (E572)

Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Makrogool 6000
Hüdrogeenitud puuvillaõli
Maisitärklis (modifitseeritud)
Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

36 kuud.

6.4 Säilitamise
eritingimused


See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC blister/alumiinium foolium, kartongpakendis 14, 20, 28, 30, 84, 98, 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

8

6.6 Erinõuded
hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

PharmaSwiss Ceska republika s.r.o
Holesovice, Jankovcova 1569/2c
170 00 Praha 7
Tsehhi Vabariik

8.
MÜÜGILOA NUMBER

587108


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

20.06.2008


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juulis 2009.

9