Taxol - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Taxol 6 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Taxol"i viaal sisaldab paklitakseeli 6 mg/ml. Sõltuvalt viaali suurusest on selles 30 mg, 100 mg,
150 mg või 300 mg paklitakseeli.
INN. Paclitaxelum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.
Selge, värvitu või kollakas viskoosne vedelik klaasviaalis.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Munasarja kartsinoom
Kaugelearenenud või esialgsel laparotoomial residuaalse (suurem kui 1 cm) munasarja kartsinoomi
esmane ravi koos tsisplatiiniga.
Metastaatilise munasarjakartsinoomi teisene ravi, kui ravi standard plaatinapreparaatidega ei ole
aidanud.

Rinnanäärme kartsinoom
Lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi antratsükliin- ja
tsüklofosfamiidravi (AC) järgselt. Adjuvantravi Taxol"iga käsitletakse kui alternatiivset pikendust AC
ravile.
Kaugelearenenud ja metastaseerunud rinnanäärmevähi esimese rea ravi:

kombinatsioonis antratsükliinidega patsientidel, kellele antratsükliinravi sobib;

kombinatsioonis trastusumabiga patsientidel, kellel immuunhistokeemilisel uuringul esineb
kasvajal HER-2 üleekspressioon 3+ tasemel ja kellele ei sobi antratsükliinravi.
Metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi monoteraapia patsientidel, kellel antratsükliinravi ei ole
andnud soovitud tulemusi või kellele ei saa määrata standardset antratsükliine sisaldavat raviskeemi.

Mitte-väikerakuline kopsuvähk
Mitte-väikerakulise kopsuvähi ravi koos tsisplatiiniga, kui kirurgilist ravi ja/või kiiritusravi ei saa
määrata.

Kaposi sarkoom
AIDS"iga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomi ravi, kui eelnev liposomaalne antratsükliinravi ei
ole andnud oodatavat tulemust. Seda näidustust toetavad piiratud andmed, uuringute kokkuvõte on
lõigus 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Kõik patsiendid peavad enne Taxol"i saama premedikatsiooni glükokortikosteroidide, antihistamiinide
ja H2-antagonistidega, näiteks:

1
Ravim Annus Manustamisaeg

enne Taxol"i
Deksametasoon
20 mg suukaudselt* või i.v
Suukaudselt
umbes 6...12 tundi või i.v
30...60 min
Difenhüdramiin**
50 mg veeni
30...60 minutit
Tsimetidiin või
300 mg veeni
30...60 minutit
ranitidiin
50 mg veeni
*8-20 mg Kaposi sarkoomiga patsientidele
**või ekvivalentne antihistamiinikum

Taxol"i tuleb manustada läbi filtriga infusioonisüsteemi, mille membraani avad ei ole üle 0,22 mm (vt
lõik 6.6).

Munasarjavähi esmane ravi: kuigi uuritakse teisi ravimkombinatsioone, sisaldab soovitatav raviskeem
Taxol"i ja tsisplatiini. Vastavalt infusiooni kestusele on soovitatavad kaks Taxol"i annust: 175 mg/m2
Taxol"i intravenoosselt 3 tunni jooksul ja sellele järgnevalt 75 mg/m2 tsisplatiini igal kolmandal
nädalal või 135 mg/m2 Taxol"i 24-tunnise infusioonina ja sellele järgnevalt 75 mg/m2 tsisplatiini
3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõik 5.1).

Munasarjavähi teisene ravi: soovitatav Taxol"i annus on 175 mg/m2, manustatuna 3 tunni kestel,
3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel.

Rinnanäärme kartsinoomi esimese rea kemoteraapia: kombinatsioonis doksorubitsiiniga (50 mg/m2)
tuleb Taxol"i manustada 24 tundi pärast doksorubitsiini. Taxol"i soovitatav annus on 220 mg/m2
intravenoosselt 3 tunni vältel, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kombinatsioonis trastusumabiga on soovitatav Taxol"i annus 175 mg/m2 intravenoosselt 3 tunni vältel,
3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel (vt lõik 5.1). Taxol"i infusiooniga võib alustada päev pärast
esimest trastusumabi annust või vahetult pärast trastusumabi järgnevaid annuseid, kui trastusumabi
eelmist annust taluti hästi (täpsemat trastusumabi annustamist vt Herceptin"i ravimi omaduste
kokkuvõttest).

Rinnanäärme kartsinoomi adjuvantravi: soovitatav Taxol"i annus on 175 mg/m2, manustatuna 3 tunni
kestel, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel, kokku 4 kuuri antratsükliin- ja tsüklofosfamiidravi
järgselt.

Rinnanäärme kartsinoomi teisene kemoteraapia: soovitatav Taxol"i annus on 175 mg/m2, manustatuna
3 tunni kestel, 3-nädalase intervalliga ravikuuride vahel.

Kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsuvähi ravi: soovitatav Taxol"i annus on 175 mg/m2,
manustatuna 3 tunni kestel, millele järgneb tsisplatiin 80 mg/m², 3-nädalase intervalliga ravikuuride
vahel.

AIDS"iga seotud Kaposi sarkoomi ravi: soovitatav Taxol"i annus 100 mg/m2 manustatuna 3 tunni
kestel 2-nädalase intervalliga ravikuuride vahel.
Järgnevad Taxol"i annused manustatakse vastavalt patsiendi individuaalsele taluvusele.
Taxol"i järgmist annust ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide arv on 1,5x109/l ja trombotsüütide
arv 100x109/l. Raske neutropeeniaga (neutrofiilide arv <0,5x109/l 7 või enama päeva vältel) või raske
perifeerse neuropaatiaga patsientidel tuleb järgnevaid annuseid vähendada 20% (25%-l Kaposi
sarkoomi patsientidest) võrra (vt lõik 4.4).

Maksapuudulikkusega patsiendid: andmed puuduvad kerge või mõõduka maksapuudulikkusega
patsientide kohta (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Raske maksapuudulikkusega patsientidele ei ole soovitav
manustada paklitakseeli.

2
4.3 Vastunäidustused

Taxol on vastunäidustatud patsientidele, kellel on esinenud raskeid allergilisi reaktsioone paklitakseeli
või ravimi mõne teise komponendi suhtes, eriti polüoksüetüleeritud kastoorõli suhtes (vt lõik 4.4).
Taxol on vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal (vt lõik 4.6) ja seda ei tohi kasutada patsientidel,
kellel neutrofiilide arv on alla 1,5x109/l.
Taxol on vastunäidustatud Kaposi sarkoomiga patsientidel kaasuva tõsise infektsiooni korral.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Taxol"i tuleb manustada kemoteraapias kogenud arsti järelevalve all. Kuna esineb võimalus allergiliste
reaktsioonide tekkeks, peab käepärast olema vastav esmaabivarustus.

Patsiendid peavad premedikatsiooniks saama kortikosteroide, antihistamiine ja H2-antagoniste (vt
lõik 4.2).

Kombinatsioonis tsisplatiiniga tuleb Taxol"i manustada enne tsisplatiini (vt lõik 4.5).

Ülitundlikkusreaktsioonid: pärast adekvaatset premedikatsiooni on raskeid allergilisi reaktsioone
(düspnoe, hüpotensioon, angioödeem ja generaliseerunud urtikaaria) tekkinud vähem kui 1%-l
Taxol"iga ravitud patsientidest. Need reaktsioonid on ilmselt seotud histamiiniga. Raske allergilise
reaktsiooni korral tuleb infusioon katkestada, alustada sümptomaatilise raviga ning Taxol-ravi ei tohi
uuesti alustada.

Luuüdi supressioon (peamiselt neutropeenia) on annust piirav toksiline ilming. Ravi ajal tuleb pidavalt
jälgida kliinilisi verenäitajaid. Taxol"i järgmist annust ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide arv on
taastunud 1500/mm³ (1000/mm³ Kaposi sarkoomi patsientidel) ja trombotsüütide arv taastunud
100000/mm³ (75000/mm³ Kaposi sarkoomi patsientidel). Kliinilistes uuringutes enamus Kaposi
sarkoomiga patsientidest said granulotsüüte stimuleerivat faktorit (G-CSF).

Raskeid südame juhtehäireid on ainult Taxol"i manustamisel täheldatud harva. Kui patsiendil tekivad
Taxol-ravi ajal rasked südame juhtehäired, tuleb alustada vastava raviga ning edasise Taxol-ravi ajal
rakendada EKG-monitooringut. Ravimi manustamise ajal on patsientidel tekkinud hüpotensiooni,
hüpertensiooni ja bradükardiat, mis üldjuhul ei ole vajanud ravi. Kõigil patsientidel on soovitatav
Taxol-ravi esimese tunni jooksul jälgida elutähtsate funktsioonide parameetreid. Raskeid
kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid täheldati sagedamini mitte-väikerakulise kopsuvähiga patsientidel
kui munasarjakartsinoomiga patsientidel. Kliinilises uuringus oli üksik südame juhtehäire juhtum
seotud AIDS-Kaposi sarkoomiga.

Kui metastaseerunud rinnanäärmevähi esimese rea ravis manustatakse Taxol"i kombinatsioonis
doksorubitsiini või trastusumabiga, tuleb jälgida südamefunktsiooni. Patsiendid, kellele on planeeritud
kombinatsioonravi koos Taxol"iga, peavad läbima järgnevad uuringud: üldine kehaline uuring, EKG,
ehhokardiogramm ja/või MUGA skanneering. Südame funktsiooni tuleb jälgida ravi vältel (näiteks iga
3 kuu tagant). Jälgimisega on võimalik tuvastada südame düsfunktsiooni ning ventrikulaarse
funktsiooni hindamise käigus tuleb jälgida antratsükliinide kumulatiivset annust (mg/m²). Juhul kui
südame funktsiooni näitajad viitavad halvenemisele, isegi asümptomaatilisele, tuleb hinnata ravi
edasist kliinilist kasu võimaliku südame kahjustuse (võib olla ka taaspöördumatu) suhtes. Kui ravi
jätkatakse, peab monitooring olema sage (näiteks iga 1-2 tsükli järgselt). Täiendava informatsiooni
saamiseks vt Herceptin"i või doksorubitsiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kuigi perifeerne neuropaatia võib tekkida sageli, on rasked sümptomid harvaesinevad. Raskematel
juhtudel on soovitatav Taxol"i edasist annust 20% võrra (25% Kaposi sarkoomiga patsientidel)
vähendada. Mitte-väikerakulise kopsuvähiga patsientidel ja munasarjavähiga patsientidel oli tõsise
neurotoksilisuse esinemissagedus suurem neil, kellele esimese rea ravina manustati Taxol"i 3-tunnise
infusioonina kombinatsioonis tsisplatiiniga võrreldes kas ainult Taxol"i või tsüklofosfamiidi ja sellele
järgnenud tsisplatiini manustamisega.

3
Maksapuudulikkusega patsientidel võib tekkida suurenenud risk toksilisuse suhtes, eriti III-IV astme
müelosupressioonile. Puuduvad tõendid Taxol"i 3-tunnise infusiooni suurenenud toksilisusest kerge
maksafunktsiooni häirega patsientidel. Taxol"i manustamisel pikaajalise infusioonina võib mõõduka
kuni raske maksafunktsiooni häirega patsientidel täheldada luuüdi tugevamat supressiooni. Patsiente
tuleb jälgida ennetamaks müelosupressiooni teket (vt lõik 4.2). Puuduvad andmed soovitusliku annuse
kohta kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõik 5.2).
Puuduvad andmed Taxol"i kasutamisest raske kolestaasiga patsientidel.
Taxol"i ei soovitata patsientidele, kellel on raske maksafunktsiooni häire.

Kuna Taxol sisaldab etanooli 396 mg/ml, tuleb arvestada võimalike kesknärvisüsteemi ja teiste
mõjudega.

Ravimi manustamist intraarteriaalselt tuleb vältida, kuna loomadel teostatud paikse taluvuse katsetes
ilmnesid intraarteriaalsel manustamisel rasked lokaalsed koereaktsioonid.

Harva on teatatud pseudomembranoosse koliidi tekkest, sealhulgas samaaegselt antibiootikume
mittesaanud patsientidel. Selle reaktsiooniga tuleb arvestada paklitakseelravi ajal või varsti pärast seda
tekkinud püsiva või tõsise kõhulahtisuse diferentsiaaldiagnoosimisel.

Taxol kombinatsioonis kopsu kiiritusraviga võib, olenemata ravi kronoloogilisest järjestusest, tekitada
interstitsiaalset pneumoniiti.

Kaposi sarkoomiga patsientidel on tõsist mukosiiti esinenud harva. Kui on tekkinud tõsine reaktsioon,
tuleb paklitakseeli annust vähendada 25% võrra.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Tsimetidiin ei mõjuta paklitakseeli kliirensit.

Munasarjavähi esimese rea kemoteraapia raviks on soovitatav manustada Taxol enne tsisplatiini.
Sellisel juhul on Taxol"i ohutusprofiil lähedane monoteraapiale. Kui Taxol"i manustati pärast
tsisplatiini, täheldati tugevamat müelosupressiooni, paklitakseeli kliirens vähenes u 20% võrra.
Patsientidel, keda raviti Taxol"i ja tsisplatiiniga, on suurenenud risk neerukahjustuse tekkeks võrreldes
tsisplatiinraviga günekoloogiliste pahaloomuliste tuumorite korral.

Taxol"i soovitatava ravireziimina metastaatilise rinnanäärmevähi esmases ravis manustatakse Taxol"i
24 tundi pärast doksorubitsiini, kuna paklitakseeli ja doksorubitsiini manustamisel lühikese
intervalliga võib doksorubitsiini ja tema aktiivsete metaboliitide eliminatsioon väheneda (vt lõik 5.2).

Paklitakseeli metabolismi toimub osaliselt üle tsütokroom P450 isoensüümide CYP2C8 ja -3A4 poolt
(vt lõik 5.2). Kliiniliste uuringute andmetel on inimestel CYP2C8 vahendatud paklitakseeli
metabolism 6-hüdroksüpaklitakseeliks peamine metabolismitee. Samaaegne manustamine
ketokonasooliga (tugev CYP3A4 inhibiitor) ei inhibeeri inimestel paklitakseeli eliminatsiooni; seega
võib mõlemaid ravimeid koos manustada annuseid kohandamata. Andmed võimalikest koostoimetest
paklitakseeli ja teiste CYP3A4 substraatide/inhibiitoritega on piiratud. Seega nõuab paklitakseeli
samaaegne manustamine ettevaatust ravimitega, mis inhibeerivad (erütromütsiin, fluoksetiin,
gemfibrosiil) või indutseerivad (rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, efavirenz,
nevirapiin) CYP2C8 või 3A4.

Uuringute põhjal, kus Kaposi sarkoomiga patsientidele manustati samaaegselt erinevaid ravimeid,
võib väita, et paklitakseeli süsteemne elimineerumine oli märkimisväärselt aeglasem nelfinaviiri ja
ritonaviiri puhul, kuid mitte indinaviiri puhul. Koostoime kohta teiste proteaasi inhibiitoritega on
andmed piiratud. Seega nõuab paklitakseeli samaaegne manustamine proteaasi inhibiitoritega
ettevaatust.

4.6 Rasedus ja imetamine

4
Taxol on osutunud küülikutel nii embrüotoksiliseks kui ka fetotoksiliseks ning rottidel langes
fertiilsus.

Puudub informatsioon Taxol"i kasutamisest rasedatel. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib
Taxol põhjustada lootekahjustusi ning on seetõttu raseduse ajal vastunäidustatud. Naistele tuleb
soovitada Taxol-ravi ajal rasedusest hoidumist ning rasestumise korral kohest arsti informeerimist.

Ei ole teada, kas Taxol eritub rinnapiima. Taxol on rinnaga toitmise ajal vastunäidustatud. Ravi korral
tuleb rinnaga toitmine lõpetada.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Taxol"i kasutamisel ei ole täheldatud mõju autojuhtimisele ja masinate käsitsemisele. Tuleb siiski
meeles pidada, et infusioonraviks kasutatav Taxol sisaldab etanooli (vt lõigud 4.4 ja 6.1).

4.8 Kõrvaltoimed

Muude andmete puudumisel näitab ohutust andmebaas, mis saadi Taxol-monoteraapia kliinilistest
uuringutest, milles jälgiti 812 soliidtuumoriga patsienti. Kuna Kaposi sarkoomiga patsientide
populatsioon on spetsiifiline, siis peatüki lõpus on eraldi lõik kliinilisest uuringust 107 patsiendiga.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskus on tavaliselt Taxol"i saavatel patsientidel ühesugune,
vaatamata sellele, kas ravitakse munasarja kartsinoomi, rinnanäärme kartsinoomi või
mitteväikerakulist kopsuvähki (MVRKV). Ükski täheldatud toksilistest nähtudest ei olnud selgelt
vanusest mõjutatud.

Kõige sagedamini esines olulistest kõrvaltoimetest luuüdi supressioon. Rasket neutropeeniat (< 500
rakku/mm3) esines 28%-l patsientidest, kuid sellega ei kaasnenud palaviku episoode. Ainult 1%-l
patsientidest esines raske neutropeenia vähemalt 7 päeva jooksul. Trombotsütopeeniat registreeriti
11%-l patsientidest. Kolmel protsendil patsientidest langes trombotsüütide arv vähemalt korra uuringu
jooksul alla 50 000/mm3. Aneemiat täheldati 64%-l patsientidest, kuid see oli raskekujuline
(Hgb < 5 mmol/l) ainult 6%-l juhtumitest. Aneemia esinemine ja selle raskus on seotud hemoglobiini
tasemega ravi alguses.

Tsisplatiini ja Taxol"i kombinatsiooni puhul esines neurotoksilisus, peamiselt perifeerse
neuropaatiana, sagedamini ja raskemal kujul annuse 175 mg/m2 kasutamisel 3-tunnise infusioonina
(85% neurotoksilisust, 15% juhtudest rasked) kui annuse 135 mg/m2 kasutamisel 24-tunnise
infusioonina (25% perifeerset neuropaatiat, 3% juhtudest rasked). MVRKV ja munasarjavähiga
patsientidel, kes said Taxol"i 3 tunni jooksul, millele järgnes tsisplatiini manustamine, oli raske
neurotoksilisuse esinemissagedus selgelt suurem. Perifeerne neuropaatia võib esineda pärast esimest
kuuri ning Taxol-ravi käigus võib see süveneda. Mõnel juhul on perifeerne neuropaatia põhjustanud
Taxol-ravi lõpetamise. Mõne kuu jooksul pärast ravi lõpetamist on sensoorsed sümptomid tavaliselt
vähenenud või taandunud. Eelnevast ravist põhjustatud neuropaatia ei ole Taxol-ravile
vastunäidustuseks.

60%-l patsientidest tekkis liiges- või lihasvalu, mis oli 13%-l juhtudest tõsine.

Kahel patsiendil (< 1%) tekkis tugev ülitundlikkusreaktsioon (mille sümptomiteks on ravi vajav
hüpotensioon, angioödeem, bronhodilatatsiooni vajav hingamishäire või generaliseerunud urtikaaria).
Kolmekümne neljal protsendil patsientidest (17%-l kõigist kuuridest) esines kergemaid
ülitundlikkusreaktsioone. Need kergemad reaktsioonid, peamiselt punetus ja nahalööve, ei vajanud
terapeutilist sekkumist ega takistanud Taxol-ravi jätkamist.

Veenisisesest manustamisest tingitud süstekoha reaktsioonid võivad põhjustada lokaalset turset, valu,
erüteemi ja induratsiooni. Vahel võib ekstravasatsioon põhjustada tselluliiti. On täheldatud naha
ketendust ja/või koorumist, mis on vahel kaasnenud ekstravasatsiooniga. Samuti võib esineda naha
värvuse muutus. Harva on täheldatud nahareaktsiooni taastumist eelmise ekstravasatsiooni kohas
5
pärast Taxol"i manustamist erinevasse kohta, n.ö. "meenutusreaktsiooni". Ekstravasatsioonireaktsiooni
spetsiifilist ravi seni ei teata.

Järgnevas tabelis on loetletud kõrvaltoimed, vaatamata nende raskusastmele, mis on kaasnenud
Taxol-monoteraapiaga, kui ravimit manustati 3-tunniste infusioonidena metastaaside korral (812
patsienti hõlmanud kliinilistes uuringutes) ja mida on registreeritud müügijärgselt*.

Kõrvaltoimete esinemissageduse esitamisel on kasutatud järgmist klassifikatsiooni: väga sage (1/10);
sage (1/100, <1/10); aeg-ajalt (1/1 000, <1/100); harv (1/10 000, <1/1 000); väga harv
(<1/10 000).

Infektsioonid ja infestatsioonid:
Väga sage: infektsioon (põhiliselt kuseteede ja ülemiste
hingamisteede põletikud), registreeritud letaalse lõppega juhte






Aeg-ajalt: septiline sokk






Harv*: pneumoonia, peritoniit, sepsis

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Väga sage: luuüdi supressioon, neutropeenia, aneemia,
trombotsütopeenia, leukopeenia, veritsemine






Harv*: neutropeenia palavikuga
Väga harv*: äge müeloidleukeemia, müelodüsplastiline
sündroom

Immuunsüsteemi häired:
Väga sage: kerged allergilised reaktsioonid (peamiselt punetus
ja nahalööve)

Aeg-ajalt: rasked, ravi vajavad allergilised reaktsioonid (nt
hüpotensioon, angioödeem, respiratoorne distress,
generaliseerunud urtikaaria, allergilise reaktsiooniga kaasnevad
külmavärinad, seljavalu, valu rindkeres, tahhükardia, kõhuvalu,
valu kätes-jalgades, diaforees ja hüpertensioon)
Harv*: anafülaktilised reaktsioonid,
Väga
harv*:
anafülaktiline sokk

Ainevahetus- ja toitumishäired:
Väga harv*: anoreksia

Psühhiaatrilised häired:

Väga harv*: segasus

Närvisüsteemi häired:
Väga sage: neurotoksilisus (peamiselt perifeerne neuropaatia)

Harv*: motoorne neuropaatia (millest tuleneb teatav distaalne
nõrkus)
Väga
harv*: autonoomne neuropaatia (mille tulemuseks on
paralüütiline iileus ja ortostaatiline hüpotensioon), epilepsia
grand mal tüüpi krambid, krambid, entsefalopaatia, pearinglus,
peavalu, ataksia

Silma kahjustused:
Väga harv*: nägemisnärvi ja/või nägemiskahjustus
(nägemisväljatumend), eriti soovituslikust suurema annuse
manustamisel.

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Väga harv*: ototoksilisus, kuulmislangus, tinnitus, pearinglus

Südame häired:
Sage: bradükardia

Aeg-ajalt: kardiomüopaatia, asümptomaatiline ventrikulaarne
tahhükardia, tahhükardia bigemiiniaga, AV-blokaad ja sünkoop,
müokardiinfarkt
Väga
harv*: kodade virvendus, supraventrikulaarne
tahhükardia

6
Vaskulaarsed häired:
Väga sage: hüpotensioon

Aeg-ajalt: hüpertensioon, tromboos, tromboflebiit
Väga
harv*: sokk

Respiratoorsed, rindkere ja
Harv*: düspnoe, pleuraeksudaat, interstitsiaalne
mediastiinumi häired:
pneumoonia, kopsufibroos, kopsuarteri emboolia,
hingamispuudulikkus

Väga harv*: köha

Seedetrakti häired:
Väga sage: iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus,
limaskestapõletik

Harv*: sooleobstruktsioon, sooleperforatsioon, isheemiline
koliit, pankreatiit

Väga harv*: mesenteriaalveeni tromboos,
pseudomembranoosne koliit, ösofagiit, kõhukinnisus, astsiit,
neutropeeniaga koliit

Maksa ja sapiteede häired:
Väga harv*: maksanekroos, hepaatiline entsefalopaatia
(mõlemal juhul registreeritud letaalse lõppega juhte)

Naha ja nahaaluskoe
Väga sage: alopeetsia
kahjustused:
Sage: mööduvad ja kerged küünte ja naha muutused
Harv*: sügelus, lööve, punetus
Väga
harv*: Stevens-Johnson"i sündroom, epidermise
nekrolüüs, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit,
urtikaaria, küünte irdumine (patsiendid peavad ravi ajal käsi ja
jalgu päikese eest kaitsma)

Lihas-skeleti ja sidekoe
Väga sage: liigesvalu, lihasvalu
kahjustused:

Üldised häired ja
Sage: süstekoha reaktsioonid (sh lokaalne turse,
manustamiskoha reaktsioonid:
valu, erüteem, induratsioon, vahel võib ekstravasatsioon
põhjustada tselluliiti, naha fibroos ja naha nekroos))

Harv*: asteenia, palavik, dehüdratsioon, tursed, nõrkus

Uuringud:
Sage: AST (SGOT) aktiivsuse suur tõus, alkaalse fosfataasi
aktiivsuse suur tõus

Aeg-ajalt: bilirubiini taseme suur tõus
Harv*: kreatiniini aktiivsuse tõus veres

Rinnanäärmevähiga patsientidel, kes said Taxol"i adjuvantravina AC ravi järgselt, esines rohkem
neurosensoorset toksilisust, ülitundlikkusreaktsioone, liiges- ja lihasvalu, aneemiat, infektsioone,
palavikku, iiveldust/oksendamist ja kõhulahtisust, kui neil, kes said ainult AC ravi. Vaatamata sellele
oli kõrvaltoimete esinemissagedus samasugune nagu Taxol"i kasutamisel monoteraapiana, nagu
kirjeldatud eespool.

Kombineeritud ravi

Järgnevad väited põhinevad kahel suuremal uuringul, mis on läbi viidud munasarja kartsinoomi
esmavaliku keemiaravi (Taxol + tsisplatiin: üle 1050 patsiendi) kohta; kaks 3. faasi uuringut
metastaatilise rinnanäärmevähi esmavaliku ravi: üks kombinatsioonis doksorubitsiiniga (Taxol +
doksorubitsiin: 267 patsienti), teine kombinatsioonis trastusumabiga (Taxol + trastusumab: 188
patsienti plaanilisel alagrupianalüüsil) ja kahel kaugelearenenud MVRKV ravi (Taxol + tsisplatiin: üle
360 patsiendi) 3. faasi uuringul (vt lõik 5.1).

7
Manustatuna munasarjavähi esmavaliku keemiaraviks 3-tunnise infusioonina, täheldati
neurotoksilisust, liiges-/lihasvalu ja ülitundlikkust sagedamini ja raskemal kujul neil patsientidel,
kellele manustati Taxol"i ja seejärel tsisplatiini kui neil, kellele manustati algul tsüklofosfamiidi ning
seejärel tsisplatiini. Luuüdi supressioon ilmnes Taxol"i 3-tunnise infusiooni ja sellele järgneva
tsisplatiini korral harvemini ja kergemal kujul kui tsüklofosfamiidi ja sellele järgneva tsisplatiini
puhul.

Metastaatilise rinnanäärmevähi esimese rea kemoteraapia korral teatati sagedamini ja raskema kuluga
neutropeenia, aneemia, perifeerse neuropaatia, artralgia/müalgia, asteenia, palaviku ja kõhulahtisuse
tekkest, kui Taxol"i (220 mg/m2) manustati 3-tunnise infusioonina 24 tundi pärast doksorubitsiini
(50 mg/m2) võrreldes standardse FAC-raviga (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2,
tsüklofosfamiid 500 mg/m2). Iiveldus ja oksendamine esinesid harvem ja olid kergema kuluga Taxol"i
(220 mg/m2)/ doksorubitsiini (50 mg/m2) ravireziimi korral võrreldes standardse FAC-ravireziimiga.
Kortikosteroidide manustamine on vähendanud iivelduse ja oksendamise esinemist
Taxol/doksorubitsiini ravirühmas.

Taxol"i manustamisel 3-tunnise infusioonina kombinatsioonis trastusumabiga metastaatilise
rinnanäärmevähi esmavaliku raviks täheldati järgmisi kõrvaltoimeid (vaatamata seosele Taxol"i või
trastusumabiga) sagedamini kui Taxol"i monoteraapia korral: südamepuudulikkus (8% vs 1%),
infektsioon (46% vs 27%), külmavärinad (42% vs 4%), palavik (47% vs 23%), köha (42% vs 22%),
nahalööve (39% vs 18%), liigesvalu (37% vs 21%), tahhükardia (12% vs 4%), kõhulahtisus (45% vs
30%), hüpertoonia (11% vs 3%), ninaverejooks (18% vs 4%), akne (11% vs 3%), lihtherpes (12% vs
3%), juhuslik trauma (13% vs 3%), unetus (25% vs 13%), nohu (22% vs 5%), sinusiit (21% vs 7%) ja
süstekoha reaktsioon (7% vs 1%). Neist esinemissageduse erinevustest mõned võivad olla tingitud
sellest, et Taxol + trastusumab kombinatsioonravi saavate patsientide arv oli suurem ja ravi kestus
pikem kui ainult Taxol"i puhul. Raskeid kõrvaltoimeid täheldati nii Taxol + trastusumab
kombinatsiooni kui Taxol"i monoteraapia puhul ühesugusel määral.

Doksorubitsiini manustamisel kombinatsioonis Taxol"iga metastaatilise rinnanäärmevähi raviks
ilmnesid 15% patsientidel võrreldes 10%-ga standardse FAC-ravireziimiga müokardi
kontraktsioonihäired (20% langenud vasaku vatsakese väljutusfraktsioon). Südame paispuudulikkus
ilmnes <1% juhtudest nii Taxol"i/doksorubitsiini kui ka standardse FAC-ravireziimi korral.
Trastusumabi ja Taxol"i kombinatsiooni manustamine patsientidele, keda varem raviti
antratsükliinidega, põhjustas võrreldes ainult Taxol"i manustamisega südame funktsioonihäirete
esinemissageduse ja raskusastme tõusu (NYHA klass I/II 10% vs 0%; NYHA klass III/IV 2% vs 1%)
ning seda seostati harva letaalse lõppega (vt trastusumabi ravimi omaduste kokkuvõte). Neil kõigil
juhtudel patsiendid reageerisid vastavale ravile.

Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel on registreeritud kiirituspneumooniat.

AIDS-iga seotud Kaposi sarkoom
Kliinilisest uuringust, milles osales 107 patsienti, võib täheldada, et kõrvaltoimete esinemise sagedus
ja tõsidus olid üldiselt sarnased Kaposi sarkoomiga patsientide ja soliidtuumoritega patsientide vahel,
keda raviti paklitakseeliga, välja arvatud hematoloogilised ning maksaga seotud kõrvalnähud.

Vere ja lümfisüsteemi häired: luuüdi supressioon oli peamine annust limiteeriv toksilisus.
Neutropeenia on oluliseim hematoloogilise toksilisuse näitaja. Esimese ravikuuri ajal tekkis tõsine
neutropeenia (<500 rakku/mm³) 20% patsientidest. Kogu ravi kestel tekkis tõsine neutropeenia 39%-l
patsientidel. Üle 7-päevase kestusega neutropeenia esines 41% patsientidel ja 30...35 päevase
kestusega 8%-l. Kõigil jälgitud patsientidel lahenes see 35 päevaga. Neljanda astme neutropeenia
kestusega 7 päeva esines 22%-l.
Neutropeeniat kaasuva palavikuga esines 14%-l patsientidest ja 1,3%-l ravitsüklites. Paklitakseeli
manustamisel esines 3 septilist episoodi (2,8%), mis olid fataalse kuluga.
Trombotsütopeeniat esines 50%-l patsientidest, 9%-l oli tõsine (<50000 rakku/mm³). Ainult 14%-l
langes erütrotsüütide hulk alla 75000 raku/mm³ vähemalt korra ravi jooksul. Paklitakseeliga seotud
veritsemist esines alla 3%-l patsientidest, hemorraagilised episoodid olid lokaliseeritavad.

8
Aneemiat (Hb <11g/dL) täheldati 61%-l patsientidest, raskel kujul (Hgb <8 g/dL) 10%-l patsientidest.
Punaliblede transfusioon oli vajalik 21%-l patsientidest.

Maksa ja sapiteede häired: normaalse maksafunktsiooniga patsientidel (>50% proteaasi inhibiitoritel)
esines bilirubiini, alkaalse fosfataasi ja AST (SGOT) tõus vastavalt 28%, 43% ja 44%. Kõigi kolme
parameetri puhul oli 1%-l tegemist tõsise juhtumiga.

4.9 Üleannustamine

Taxol"i antidooti ei ole teada. Esmased üledoseerimisel tekkivad komplikatsioonid on luuüdi
supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp/ATC-kood: tsütostaatikum, L01CD01.

Paklitakseel on uus anti-mikrotuubul-aine, mis soodustab mikrotuubulite moodustumist
tubuliin-dimeeridest ja stabiliseerib mikrotuubuleid, hoides ära depolümerisatsiooni. Stabiliseerimise
tulemusena pärsitakse mikrotuubulite võrgustiku normaalne reorganiseerumine rakkude metafaasis.
Lisaks tekitab paklitakseel kogu rakutsükli jooksul häireid mikrotuubulite järjestuses või
konfiguratsioonis ja mikrotuubulite mitmeid kahjustusi mitoosi ajal.

Taxol"i efektiivsust ja ohutust munasarja kartsinoomi esimese rea ravis hinnati kahes suures
randomiseeritud, kontrollitud (vs tsüklofosfamiid 750 mg/m2/tsisplatiin 75 mg/m2) uuringus.
Intergroup uuringus (BMS CA139-209) osales enam kui 650 patsienti, kellel esines IIb-c, III või IV
staadiumi primaarne munasarja kartsinoom. Neile manustati maksimaalselt 9 ravikuuri Taxol"i
(175 mg/m2 üle 3-tunnise infusioonina) ja sellele järgnevalt tsisplatiini (75 mg/m2) või kontrollravimit.
Teises suures uuringus (GOG-111/BMS CA139-022) osales üle 400 patsiendi, kellel esines III/IV
staadiumi primaarne munasarjavähk (residuaaltuumor >1 cm laparotoomial või kaugmetastaasid).
Neile manustati maksimaalselt 6 ravikuuri kas Taxol"i (135 mg/m2) ja sellele järgnevalt tsisplatiini
(75 mg/m2) või kontrollravimit. Kuigi Taxol"i kahte raviskeemi omavahel otseselt ei võrreldud, esines
mõlemas uuringus Taxol"i ja tsisplatiini kombinatsiooni saanud patsientidel märkimisväärselt parem
ravivastus, pikem progresseerumisaeg ja pikem elulemuse aeg võrreldes standardraviga.
Kaugelearenenud munasarjavähiga patsientidel, kes said 3-tunnise infusiooni Taxol"i/tsisplatiini,
esines tugevam neurotoksilisus ja artralgia/müalgia, kuid nõrgem müelosupressioon võrreldes nende
patsientidega, kes said tsüklofosfamiidi/tsisplatiini.

Rinnanäärme kartsinoomi täiendavas ravis said 3121 lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme
kartsinoomiga patsienti, kes olid eelnevalt saanud neli kuuri doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi
(CALGB 9344, BMS CA 139-233), adjuvantraviks Taxol"i või mitte mingit keemiaravi. Keskmine
jälgimisaeg oli 69 kuud. Üldiselt täheldati Taxol-ravi saanud patsientidel olulist (18%) vähenemist
haiguse retsidiveerumise osas, võrreldes ainult AC ravi saanud patsientidega (p = 0,0014), ja olulist
suremuse vähenemist (19%) (p = 0,0044), võrreldes ainult AC ravi saanud patsientidega.
Retrospektiivne analüüs näitab positiivset tulemit kõigis patsientide alamrühmades.
Hormoonretseptor-negatiivsete/teadmata iseloomuga tuumoritega patsientidel vähenes haiguse
retsidiveerumise risk 28% (95% CI: 0,59...0,86) võrra. Hormoonretseptor-positiivsete tuumoritega
patsientide alamrühmas vähenes haiguse retsidiveerumine 9% (95% CI: 0,78...1,07) võrra. Kuid selle
uuringu kava ei võimaldanud hinnata toimeid pärast rohkem kui 4 tsüklit kestnud AC ravi. Üksnes
selle uuringu põhjal ei saa välistada, et täheldatud toimed võisid olla osaliselt tingitud keemiaravi
kestuse erinevusest kahe raviharu vahel (AC 4 tsüklit; AC + Taxol 8 tsüklit). Seega tuleks adjuvantravi
Taxol"iga vaadelda kui alternatiivi pikendatud AC ravile.

Teises suuremahulises, samasuguse kavaga lümfisõlmedesse metastaseerunud rinnanäärme vähi
adjuvantravi kliinilises uuringus randomiseeriti 3060 patsienti rühmadesse, milles manustati neli kuuri
9
Taxol"i suuremas annuses ­ 225 mg/m2 ­ pärast AC nelja kuuri (NSABP B-28, BMS CA139...270),
või Taxol"i ei manustatud. Keskmine jälgimisperiood oli 64 kuud. Taxol"i rühma patsientidel täheldati
oluliselt (17%) väiksemat haiguse retsidiveerumise sagedust kui neil, kes said ainult AC ravi
(p = 0,006). Taxol-raviga kaasnes suremuse vähenemine 7% võrra (95% CI: 0,78...1,12). Kõik
alamrühmade analüüsid näitasid Taxol"i rühma paremust. Hormoonretseptor-positiivse tuumoriga
patsientidel kaasnes selles uuringus haiguse retsidiveerumise riski 23% vähenemine (95% CI:
0,6...0,92). Hormoonretseptor-negatiivse tuumoriga patsientidel vähenes haiguse retsidiveerumise risk
10% võrra (95% CI: 0,7...1,11).

Taxol"i efektiivsust ja ohutust metastaatilise rinnanäärmevähi esimese rea ravis hinnati kahes III faasi
randomiseeritud, kontrollitud, avatud, registreerimisuuringus.

Esimeses uuringus (BMS CA139-278) võrreldi doksorubitsiini 30-min infusiooni (50 mg/m2) ja sellele
24 tunni pärast järgnenud Taxol"i (220 mg/m2 3-tunnise infusioonina) kombinatsiooni (AT) standardse
FAC-reziimiga (5-FU 500 mg/m2, doksorubitsiin 50 mg/m2, tsüklofosfamiid 500 mg/m2); mõlemaid
manustati iga 3 nädala järel kuni 8 ravikuuri. Sellesse randomiseeritud uuringusse kaasati 267
metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti, kes ei olnud saanud eelnevalt kemoteraapiat või olid
saanud ainult antratsükliini mittesisaldavat kemoteraapiat adjuvantravina. Tulemused näitasid kasvaja
progresseerumise aja ja keskmise elulemuse aja osas märkimisväärset erinevust Taxol"i/doksorubitsiini
kasuks võrreldes FAC-reziimiga (vastavalt 8,2 vs 6,2 kuud p=0,029). Keskmine elulemus oli parem
Taxol/doksorubitsiin grupis võrreldes FAC-ga (23,0 vs 18,3 kuud, p=0,004). AT ja FAC ravigrupis,
vastavalt 44% ja 48%, manustati kemoteraapiat taksaanidega, vastavalt 7% ja 50%. Üldine ravivastus
oli märkimisväärselt parem AT grupis võrreldes FAC-ga (68% vs 55%). Täielik ravivastus esines
Taxol/doksorubitsiin grupis 19%-l patsientidest võrreldes 8%-ga FAC grupis. Pimendatud sõltumatu
analüüs kinnitas uuringu tulemusi efektiivsuse osas.

Teises registreerimisuuringus HO648g hinnati Taxol ja Herceptin"i efektiivsust ja ohutust planeeritud
alagrupi analüüsil (metastaatilise rinnanäärmevähiga patsiendid, kes varem olid saanud antratsükliine).
Herceptin"i efektiivsus kombinatsioonis Taxol"iga patsientidel ilma eelneva adjuvant antratsükliiniga ei
ole tõestatud.
Selles uuringus võrreldi trastusumabi (4 mg/kg algannus, seejärel 2 mg/kg kord nädalas) ja Taxol"i
(175 mg/m3 ) 3-tunnist infusiooni ning ainult Taxol"i (175 mg/m3 ) 3-tunnist infusiooni iga kolme
nädala järel 188 patsiendil metastaatilise rinnanäärmevähiga HER2 üleekspressioon (2+ või 3+
tasemel määratud immuunohistokeemiliselt),keda oli eelnevalt ravitud antratsükliinidega. Taxol"i
manustati iga kolme nädala järel vähemalt 6 ravikuuri ning trastusumabi manustati kord nädalas kuni
haiguse progresseerumiseni. Uuringus ilmnes Taxol"i/trastusumabi kombinatsiooni märkimisväärne
paremus ainult Taxol"iga, võrreldes järgmiste näitajate osas: aeg haiguse progresseerumiseni (6,9 vs 3
kuud), ravile allumine (41% vs 17%), ravile allumise kestus (10,5 kuud vs 4,5 kuud).
Taxol"i/trastusumabi kombinatsiooni kõige olulisem toksilisus avaldus südamefunktsiooni häiretena
(vt lõik 4.8).

Kahes III faasi uuringus kaugelearenenud mitte-väikerakulise kopsuvähiga 367 patsiendile manustati
Taxol"i (175 mg/m2), millele järgnes tsisplatiin (80 mg/m2). Mõlemad uuringud olid randomiseeritud;
ühes manustati võrdlevalt tsisplatiini (100 mg/m2), teises teniposiidi (100 mg/m2) ning selle järgselt
tsisplatiini (80 mg/m2) (võrdlusgrupis 367 patsienti). Mõlema uuringu tulemused olid sarnased. Taxol"i
sisaldava raviskeemi grupis ja võrdlusrühmas ei olnud suremuse osas märkimisväärset erinevust
(keskmine elulemus Taxol"i sisaldava raviskeemi puhul 8,1 ja 9,5 kuud ning võrreldavas ravigrupis 8,6
ja 9,9 kuud). Sarnaselt ei olnud erinevate raviskeemide puhul olulisi erinevusi progressioonivaba
elulemuse osas. Elukvaliteedi osas esines Taxol"i sisaldava raviskeemi kasutamisel paremus isutuse ja
ilmne paremus perifeerse neuropaatia suhtes (p>0,008).

AIDS-ga seotud kaugelearenenud Kaposi sarkoomiga patsientidel, kes varem olid saanud süsteemset
kemoteraapiat, uuriti paklitakseeli efektiivsust ja ohutust. Hinnangu aluseks oli tuumori ravile
allumine. 107 patsiendist 63 osutusid resistentseks liposomaalse antratsükliinide suhtes. See alagrupp
moodustas populatsiooni, kus tõestati efektiivsust. Üldine ravivastus (osaline või täielik paranemine)
peale 15 ravikuuri oli 57% (CI 44-70%) liposomaalse antratsükliini suhtes resistentsetel patsientidel.
Üle 50% ravivastustest ilmnesid pärast 3 kuuri. Liposomaalse antratsükliini suhtes resistentsete
10
patsientide tulemused olid võrreldavad nendega, kes ei olnud saanud proteaasi inhibiitorit (55,6%) ja
nendega, kes said ühte nendest vähemalt 2 kuud enne ravi paklitakseeliga (60,9%). Keskmine
progressioonivaba aeg oli uuritud populatsioonis 468 päeva (95% CI 257-NE). Keskmist elulemust ei
määratletud, kuid alumine 95% piir oli 617 päeva uuritud populatsioonis.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Pärast intravenoosset manustamist on paklitakseeli plasmakontsentratsiooni vähenemine bifaasiline.

Paklitakseeli farmakokineetikat uuriti pärast 3-tunnist ja 24-tunnist infusiooni annustega 135 ja
175 mg/m2. Keskmine poolväärtusaeg oli 3,0...52,7 tundi ja keskmine plasmakliirens 11,6...24,0
l/t/m2; kogukliirens vähenes paklitakseeli suuremate plasmakontsentratsioonide juures.
Keskmine jaotusruumala oli 198...688 l/m2, mis näitab ravimi ulatuslikku levimist ekstravaskulaarselt
ja/või seonduvust kudedega. 3-tunnise infusiooni korral oli suuremate annuste puhul farmakokineetika
mittelineaarne. Annuse suurenemisel 30% 135 mg/m2-lt 175 mg/m2-le suurenesid Cmax ja AUC0-
väärtused vastavalt 75 ja 81%.
19-le Kaposi sarkoomiga patsiendile manustati paklitakseeli intravenoosselt 100 mg/m² kohta 3 tunni
vältel, mille järgselt keskmine Cmax oli 1530 ng/ml (vahemikus 761...2860 ng/ml) ja keskmine AUC
5619 ng.h/ml (vahemikus 2609...9428 ng.h/ml). Kliirens oli 20,6 l/h/m² (vahemikus 11...38) ja
jaotusruumala oli 291 l/m² (vahemikus 121...638). Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 23,7 tundi
(vahemikus 12...33).

Individuaalsed erinevused paklitakseeli süsteemse manustamise korral olid minimaalsed. Paklitakseeli
kumuleerumist ei ole täheldatud ka mitme ravikuuri korral.

In vitro uuringute andmetel seondub 89...98% ravimist plasmavalkudega. Tsimetidiini, ranitidiini,
deksametasooni või difenhüdramiini manustamine ei mõjuta paklitakseeli seondumist valkudega.

Paklitakseeli jaotumine inimorganismis ei ole täiesti selge. Muutumatuna eritub uriiniga keskmiselt
1,3...12,6% annusest, mis viitab ulatuslikule mitte-renaalsele kliirensile. Metabolism maksas ja
biliaarne kliirens on ilmselt peamisteks ravimi elimineerimismehhanismideks. Paklitakseel
metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 ensüümide vahendusel. Radioaktiivselt märgistatud
paklitakseeli manustamisel eritus 26%, 2% ja 6% radioaktiivsusest väljaheitega vastavalt
6-hüdroksüpaklitakseeli, 3"-p-hüdroksüpaklitakseeli ja 6-3"-dihüdroksü-paklitakseelina. Nende
hüdroksüleeritud metaboliitide teke on vahendatud vastavalt CYP2C8, -3A4 ning -2C8 ja ­3A4 poolt.
Neeru- või maksapuudulikkuse mõju paklitakseeli elimineerumisele 3-tunnise infusiooni järgselt ei ole
uuritud. Ühe hemodialüüsi saava patsiendi farmakokineetilised parameetrid olid pärast paklitakseeli
3-tunnist infusiooni annuses 135 mg/m2 sarnased dialüüsi mitte saanud patsientidega.

Kliinilistes uuringutes, kus Taxol"i ja doksorubitsiini manustati samaaegselt, pikenesid doksorubitsiini
ja tema metaboliitide jaotumine ja eliminatsioon. Doksorubitsiini totaalne plasmakontsentratsioon oli
paklitakseeli vahetult järgneval manustamisel 30% kõrgem võrreldes 24-tunnise
manustamisintervalliga.

Enne Taxol"i kombinatsioonravi kasutamist tuleks lugeda tsisplatiini, doksorubitsiini või trastusumabi
ravimiomaduste kokkuvõtet.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Taxol"i kantserogeensust ei ole uuritud. Arvestades tema farmakodünaamilist toimemehhanismi, on
paklitakseel potentsiaalselt kantserogeenne ja genotoksiline aine. Imetajatega läbi viidud in vitro ja in
vivo uuringutes on Taxol osutunud mutageenseks.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

11
6.1 Abiainete
loetelu

Etanool (vt lõik 4.4), kromatograafiliselt puhastatud polüoksüetüleeritud kastoorõli.

6.2 Sobimatus

Polüoksüetüleeritud kastoorõli võib põhjustada DEHP (di-(2-etüülheksüül)ftalaat) lekke
polüvinüülkloriidist (PVC) plastikpakenditest kogustes, mis suurenevad aja ja kontsentratsiooni
tõusuga. Seetõttu tuleb lahuse ettevalmistamist, säilitamist ja lahjendatud Taxol"i manustamist läbi viia
PVC-i mittesisaldavate vahenditega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Viaal enne avamist: 2 aastat.

Kasutusele võetud pakend: keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud 28-päevase perioodi korral,
säilitatuna temperatuuril 25o C, pärast korduvat nõela sisestamist ja ravimi süstlasse tõmbamist.
Mikrobioloogilisest seisukohast tohib preparaati pärast pakendi avamist säilitada temperatuuril 25o C
maksimaalselt 28 päeva. Muud avatud pakendi säilitamise ajad ja tingimused jäävad kasutaja
vastutusele.

Lahjendatud lahused: kasutusele võetud infusiooni valmislahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on
tõestatud temperatuuridel 5o C ja 25o C 7 päeva jooksul, lahjendatuna 5% glükoosi lahuses ja 14 päeva
jooksul, lahjendatuna 0,9% naatriumkloriidi lahuses.
Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb preparaat koheselt kasutada. Kui preparaati koheselt ei kasutata,
siis valmislahuse säilitusaeg ja ­tingimused enne kasutamist jäävad kasutaja vastutusele ning peaks
tavaliselt olema kuni 24 tundi temperatuuril 2...8o C, kui lahjendamine ei ole toimunud kontrollitud ja
valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise
eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.
Külmumine ei kahjusta ravimi kvaliteeti.
Lahjendatud lahused: vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tüüp-I klaasviaal (butüülkummist korgiga) sisaldab sõltuvalt viaali suurusest, kas:
30 mg paklitakseeli 5 ml lahuses
100 mg paklitakseeli 16,7 ml lahuses
150 mg paklitakseeli 25 ml lahuses
300 mg paklitakseeli 50 ml lahuses
Viaalid on pakendatud ühekaupa pappkarpi.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemine: Nagu kõiki kasvajavastaseid ravimeid, peab ka Taxol"i käsitsema ettevaatusega. Lahust
tuleb käsitseda aseptilistes tingimustes, väljaõppe saanud personali poolt ja selleks ettenähtud
ruumides. Kanda tuleb vastavaid kaitsekindaid. Hoiduda kokkupuutest naha ja limaskestaga. Nahale
sattumisel tuleb piirkonda koheselt pesta seebi ja veega. Paiksel kokkupuutel on tekkinud torkiv ja
põletav tunne ning nahapunetus. Limaskestale sattumisel loputada põhjalikult veega. Inhalatsiooni
korral on tekkinud düspnoe, valu rindkeres, põletustunne kurgus ja iiveldus.

12
Avamata viaalide hoidmisel külmkapis võib tekkida pretsipitaat, mis kaob toatemperatuurini
soojenemisel. See ei mõjuta preparaadi kvaliteeti. Kui lahus jääb häguseks või kui selles leidub
lahustumatuid osiseid, tuleb viaal hävitada.
Pärast korduvat nõela sisseviimist ja lahuse süstlasse tõmbamist säilib viaali sisu mikrobioloogiline,
keemiline ja füüsikaline stabiilsus temperatuuril 25o C kuni 28 päeva jooksul. Muud säilitusajad ja ­
tingimused jäävad kasutaja vastutusele.

Kasutada ei tohi Chemo-Dispensing Pin"i ja teisi sarnaseid abivahendeid, kuna need võivad suruda
kummikorgi viaali, rikkudes sellega steriilsuse.

Intravenoosse lahuse valmistamine: enne infusiooni tuleb Taxol lahjendada aseptilistes tingimustes
0,9% naatriumkloriidilahuses või 5% glükoosilahuses või 5% glükoosi- ja 0,9%
naatriumkloriidilahuses või 5% glükoosi-Ringeri lahuses lõppkontsentratsiooniga 0,3...1,2 mg/ml.
Kasutusele võetud valmislahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on tõestatud temperatuuridel 5o C ja
25o C 7 päeva jooksul, lahjendatuna 5% glükoosilahuses, ja 14 päeva jooksul, lahjendatuna 0,9%
naatriumkloriidilahuses. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb preparaati koheselt kasutada. Kui
preparaati koheselt ei kasutata, siis valmislahuse säilitusaeg ja ­tingimused enne kasutamist jäävad
kasutaja vastutusele ning peaks tavaliselt olema kuni 24 tundi temperatuuril 2...8o C, juhul kui
lahjendamine ei toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
Lahjendatud lahus on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Valmistamisel võib lahus olla hägune, see on tingitud lahustist ega ole eemaldatav filtratsiooniga.
Taxol"i tuleb manustada läbi filtriga infusioonisüsteemi (mikrospoorse membraaniga mitte üle 0,22
µm). Ravimi manustamisel läbi filtriga infusioonisüsteemi ei ole täheldatud ravimi toime vähenemist.

Taxol"i infusiooniga seoses on harva teatatud pretsipitatsiooni tekkest, tavaliselt 24-tunnise infusiooni
lõpul. Kuigi pretsipitatsiooni põhjus ei ole selge, on see tõenäoliselt seotud lahjendatud lahuse
üleküllastumisega. Pretsipitatsiooni riski vähendamiseks tuleb Taxol"i pärast lahjendamist ära kasutada
nii ruttu kui võimalik; vältida liigset vibratsiooni ja raputamist. Enne kasutamist tuleb
infusioonisüsteem korralikult läbi voolutada. Infusiooni ajal tuleb lahust korduvalt kontrollida,
pretsipitaadi tekkimisel infusioon peatada.

Vähendamaks patsiendi kokkupuudet DEHP-ga, mis võib lekkida PVC plastikust infusioonikottidest,
süsteemidest või teistest meditsiinilistest instrumentidest, tuleb lahjendatud Taxol"i hoida PVC
mittesisaldavates pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastikkottides (polüpropüleen, polüolefiin) ning
manustada läbi polüetüleeniga kaetud infusioonisüsteemi. Lühikeste plastifitseeritud PVC sisse- ja
väljalaskeotsikutega filterseadeldiste (nt IVEX-2®) kasutamine ei ole põhjustanud märkimisväärset
DEHP leket.

Hävitamine: kõik vahendid, mida kasutatakse infusioonilahuse valmistamiseks, manustamiseks ning
mis muul moel puutuvad kokku Taxol"iga, tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete käsitsemise
kohta kehtivatele juhenditele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Gyógyszerkereskedelmi Kft.
Lövház u. 39
1024, Budapest
Ungari


8. MÜÜGILOA
NUMBER(NUMBRID)

157497


13
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

28.02.1997


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2007
Ravimiametis kinnitatud mais 2008
14