Tessyron

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

TESSYRON 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Klopidogreel


Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte.
·
Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
·
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
·
Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile
kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
·
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.


Infolehes antakse ülevaade:
1.
Mis ravim on TESSYRON ja milleks seda kasutatakse
2.
Mida on vaja teada enne TESSYRON"i võtmist
3.
Kuidas TESSYRON"i võtta
4. Võimalikud
kõrvaltoimed
5.
Kuidas TESSYRON"i säilitada
6. Lisainfo


1.
MIS RAVIM ON TESSYRON JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

TESSYRON kuulub trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite rühma. Trombotsüüdid on väga
väikesed vere vormelemendid, väiksemad kui punased ja valged verelibled, mis vere hüübimise käigus
kokku kleepuvad. Vältides sellist kokkukleepumist, vähendavad antiagregandid verehüüvete
moodustumise võimalust (seda protsessi nimetatakse tromboosiks).

TESSYRON"i võetakse verehüüvete (trombide) vältimiseks, mis tekivad kõvastunud veresoontes
(arterites). Seda protsessi nimetatakse aterotromboosiks, mis võib viia aterotrombootiliste
kahjustusteni (nagu insult, südameatakk või surm).

Teile on määratud TESSYRON aitamaks ära hoida verehüübeid ja vähendamaks selliste raskete
kahjustuste tekkeriski, sest:
·
Teil on arterite seinte jäigastumine (tuntud kui ateroskleroos);
·
Teil on eelnevalt olnud südameatakk, insult või perifeersete arterite haigus; või
·
Te olete tundnud tõsist valu rindkeres, mida nimetatakse "ebastabiilne stenokardia" või
"südamelihase infarkt" (südameatakk). Sellise seisundi raviks võidakse paigaldada umbunud või
kitsenenud arterisse võrktoru taastamaks vajalik verevool. Arst võib teile määrata veel
atsetüülsalitsüülhapet (seda ravimit kasutatakse valuvaigisti, palavikualandajana ning
verehüüvete vältimiseks).


2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE TESSYRON"i VÕTMIST

Ärge võtke TESSYRON´i
·
kui te olete allergiline (ülitundlik) klopidogreeli või TESSYRON"i mõne muu koostisosa suhtes;
·
kui teil esineb tervisehäire, millega võib kaasneda verejooks näiteks maohaavandist või
ajusiseselt;
·
kui te põete rasket maksahaigust;

Kui te arvate, et mõni nendest kehtib teie kohta või kui teil tekib mingeid kahtlusi, konsulteerige enne
ravimi võtmist arstiga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga TESSYRON
Kui teil esineb mõni allpool nimetatud seisund, peate sellest enne TESSYRON´i võtmist arstile
rääkima:
·
kui teil esineb verejooksu oht nagu
-
tervisehäire, millega kaasneb sisemise verejooksu oht (nagu näiteks maohaavand);
-
verehaigus, millega kaasneb kalduvus sisemistele verejooksudele (veritsus ükskõik
millistes teie keha kudedes, organites või liigestes);
-
hiljuti olnud raske vigastus;
-
hiljuti tehtud operatsioon (ka hambaoperatsioon);
-
plaaniline kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioonile) lähema seitsme päeva jooksul.
·
kui teil on olnud aju arteri tromb (isheemiline insult) viimase seitsme päeva jooksul.
·
kui te võtate teisi ravimeid (vt ,,Kasutamine koos teiste ravimitega").
·
Kui teil on neeru- või maksahaigus.

TESSYRON"i võtmise ajal:
·
Rääkige oma arstile kui teile on planeeritud kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon).
·
Rääkige kohe oma arstile kui teil tekib seisund, millega kaasneb palavik ja nahaalune
verevalum, millel võivad olla punased täpid, koos seletamatu äärmise väsimusega või ilma,
segasus, silmade või naha kollasus (kollatõbi) (vt lõik 4 ,,VÕIMALIKUD
KÕRVALTOIMED").
·
Kui te lõikate endale sisse või vigastate ennast, võib see veritseda tavalisest veidi kauem. See on
seotud teie ravimi toimega, kuna see takistab verehüüvete moodustumist. Väikeste sisselõigete
või vigastuste korral, nt sisselõige habeme ajamisel, ei ole tavaliselt muretsemiseks põhjust.
Vaatamata sellele, kui te muretsete oma veritsemise pärast, rääkige kohe oma arstiga (vt lõik 4).
·
Teie arst võib teostada teile vereanalüüse.
·
Kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida ei ole nimetatud lõigus 4 või te märkate, et ükskõik
milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks, rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

TESSYRON ei ole ette nähtud kasutamiseks lastel või noorukitel.

Võtmine koos teiste ravimitega
Mõned teised ravimid, võivad mõjutada TESSYRON´i kasutamist ja vastupidi.
Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid
ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Suukaudsete antikoagulantide (ravimid, mida kasutatakse verehüübimise vähendamiseks) samaaegne
kasutamine koos TESSYRON´iga ei ole soovitatav.

Eriti peate te rääkima oma arstile, kui võtate mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (ravimid,
mida kasutatakse lihaste ja/või liigeste valulike ja/või põletikuliste haiguste korral) või hepariini, veel
üks ravim, mida kasutatakse vere hüübivuse vähendamiseks või kui võtate prootonpumba inhibiitorit
(nt omeprasool) ärritunud mao korral.

Kui teil on olnud tõsine valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile
määrata koos TESSYRON´iga atsetüülsalitsüülhapet, ainet, mida sisaldavad paljud valu- ja
palavikuvastased ravimid. Atsetüülsalitsüülhappe juhupärane kasutamine (vähem kui 1000 mg
mistahes 24-tunnise perioodi jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikemaajaliseks
kasutamiseks teistel asjaoludel peab arstiga nõu pidama.

TESSYRON´i võtmine koos toidu ja joogiga
TESSYRON"i võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine
Seda ravimit pole soovitatav kasutada raseduse ja rinnaga toitmise ajal.

Kui te olete rase või kahtlustate rasedust, tuleks sellest enne TESSYRON´i võtmist arstile või
apteekrile rääkida. Kui jääte rasedaks TESSYRON´i võtmise ajal, konsulteerige viivitamatult arstiga,
kuna klopidogreeli võtmine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Kui te võtate TESSYRON"i, konsulteerige oma arstiga lapse rinnaga toitmise teemal.

Enne ravimi võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine
TESSYRON ei tohiks avaldada mõju teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Oluline teave mõningate TESSYRON´i koostisainete suhtes
TESSYRON sisaldab 141,423 mg veevaba laktoosi (piimasuhkur).
Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid (nt laktoosi), peate te enne ravimi võtmist
konsulteerima oma arstiga.


3.
KUIDAS TESSYRON"i VÕTTA

Võtke TESSYRON´i alati täpselt nii nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage
oma nõu arsti või apteekriga.

Teie arst võib määrata teile ravi alustamiseks 300 mg TESSYRON´i (neli 75 mg tabletti), kui teil on
olnud tugev valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südamelihaseinfarkt). Seejärel on tavaline
annus üks 75 mg TESSYRON"i tablett päevas suukaudselt koos toiduga või ilma ja iga päev samal
kellaajal.

Te peate TESSYRON"i võtma nii kaua, kui arst teile seda välja kirjutab.

Kui te võtate TESSYRON"i rohkem kui ette nähtud
Teatage sellest oma arstile või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda seoses
kõrgenenud verejooksu tekkimise riskiga.

Kui te unustate TESSYRON´i võtta
Kui te unustate TESSYRON´i annuse võtmata, kuid see meenub teile lähema 12 tunni jooksul, võtke
tablett kohe sisse ning järgmine annus võtke tavapärasel ajal.

Kui unustate tableti võtmata rohkem kui 12 tunni jooksul, võtke lihtsalt järgmine annus tavapärasel
ajal. Ärge võtke kahekordset annust vahelejäänud annuse tasategemiseks.

Kui te lõpetate TESSYRON"i võtmise
Ärge lõpetage ise ravi. Enne ravi lõpetamist pidage nõu oma arstiga või apteekriga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.


4.
VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka TESSYRON põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib:
·
palavik, infektsioonhaiguse nähud või väljendunud väsimus. Need võivad olla põhjustatud
teatud vereliblede arvu vähenemisest.
·
maksahäirete nähud nagu naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi) ilma või koos nahaaluse
veritsusega, mis ilmneb punaste täppidena nahal, ja/või segasus (vt lõik 2 ,,Eriline ettevaatus on
vajalik ravimiga TESSYRON").
·
suulimaskesta turse või nahahäired nagu lööve ja sügelus, villid nahal. Need võivad olla
allergilise reaktsiooni nähud.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoime (esineb 1...10 patsiendil 100-st) TESSYRON"iga on verejooks.
Sellised verejooksud nagu mao- või sooleverejooks, nahaalune verevalum, hematoom (ebatavaline
verejooks või nahaalune verevalum), ninaverejooks, veri uriinis. Harva on teatatud ka verejookse
silmade, koljusisestest, kopsude või liigeste veresoontest.

Kui märkate TESSYRON"i võtmise ajal veritsusaja pikenemist
Kui te endale sisse lõikate või end vigastate, võib veritsuse peatumine võtta pisut rohkem aega kui
tavaliselt. See on seotud teie ravimi veretrombide teket ennetava toimega. Väiksemate haavade ja
vigastuste korral, näiteks sisselõikamisel habemeajamisel, ei ole tavaliselt põhjust muretsemiseks. Kui
teil siiski on küsimusi veritsemise kohta, võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt lõik 2 ,,Eriline
ettevaatus on vajalik ravimiga TESSYRON ").

Teised TESSYRON"iga teatatud kõrvaltoimed on:
Sagedased kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 100-st): Kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired või
kõrvetised;

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 1000-st): Peavalu, maohaavand,
oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigse gaasi teke maos või sooltes, lööve, sügelus,
peapööritustunne, surisemistunne ja tuimus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad 1...10 patsiendil 10000-st): Vertiigo (peapööritus).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (esinevad vähem kui 1 patsiendil 10000-st): Kollatõbi; tõsine
kõhuvalu koos seljavaluga või ilma; palavik, hingamisraskused, vahel kaasneva köhaga;
generaliseerunud allergilised reaktsioonid; suulimaskesta turse; villid nahal; allergia nahal;
suulimaskesta põletik (stomatiit); vererõhu langus; segasus; hallutsinatsioonid; liigesvalu; lihasvalu;
maitsetundlikkuse muutused.

Lisaks võib teie arst märgata muutusi teie vere- või uriinianalüüsi tulemustes.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.


5.
KUIDAS TESSYRON´i SÄILITADA

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage TESSYRON´i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril. Kõlblikkusaeg
viitab kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

Ärge kasutage TESSYRON´i, kui märkate mistahes silmaga nähtavat riknemise tunnust.

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma
apteekrilt, kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta
keskkonda.


6.
LISAINFO

Mida TESSYRON sisaldab
Toimeaine on klopidogreel. Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (97,857 mg
klopidogreelvesiniksulfaadina).

Abiained on:
Tableti sisu: kolloidne ränidioksiid, veevaba, hüdroksüpropüültselluloos, laktoos, veevaba,
naatriumkroskarmelloos, glütserooldibehenaat.

Tableti kate: hüpromelloos (tüüp 2910), laktoosmonohüdraat, titaandioksiid (E171), triatsetiin, kollane
raudoksiid (E172).

Kuidas TESSYRON välja näeb ja pakendi sisu
TESSYRON tabletid on kollased, ümmargused, kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.
14, 28, 30, 50, 60, 84, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti on pakitud kõvadesse valgetesse
läbipaistmatutesse PVC/PCTFE/PVC//alumiinium blistritesse. Blistrid on pakitud pappkarpi koos
pakendi infolehega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
Gedeon Richter Plc.
1103 Budapest
Gyömri út 19-21
Ungari

Tootja
Gedeon Richter Romania S.A.
99-105, Cuza Vod Street, 540306 Târgu-Mure
Rumeenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:
Richter Gedeon Eesti filiaal
Kitsas 8,
51003 Tartu
Tel/Fax: +372 742 7056

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste
nimetustega:
Bulgaaria: Tessyron
Tsehhi: Tessyron
Eesti: TESSYRON
Ungari: Tessyron
Läti: TESSYRON
Leedu: TESSYRON
Poola: Tessyron
Rumeenia: Tessyron
Slovakkia: Tessyron

Infoleht on viimati kooskõlastatud detsembris 2009.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

TESSYRON 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (97,857 mg klopidogreelvesiniksulfaadina).
INN. Clopidogrelum

Abiaine: Iga tablett sisaldab 141,423 mg veevaba laktoosi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Kollane, ümmargune, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:
·
müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilist insulti (tekkinud 7
päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haigust põdevatel patsientidel.
·
ägeda koronaarsündroomiga patsientidel:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega
(ASH), sealhulgas patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde koronaarstent perkutaanse
koronaarse interventsiooni käigus.
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud ja eakad
·
Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.
·
Ägeda koronaarsündroomiga patsientidel:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse
stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse
löökannusega 300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas [koos
atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg päevas]. Kuna ASH suuremad annused
suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi
optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal võiks soovitada
kuni12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik 5.1).
- ST segmendi elevatsiooniga äge müokardi infarkt: klopidogreeli peab manustama 75 mg
üks kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga koos
trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama ravi



klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui
võimalik pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH
kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud
näidustusel uuritud (vt lõik 5.1).

Farmakogeneetika
CYP2C19 puudulikku metaboliseerimisvõimet seostatakse väiksema ravivastusega klopidogreelile.
Optimaalne annustamine nn puudulike metaboliseerijate jaoks vajab veel täpsustamist (vt lõik 5.2).

Pediaatrilised patsiendid
Lastel ja noorukitel puuduvad andmed klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta

Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees, on kasutamise kogemus
piiratud (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

·
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
·
Raske maksakahjustus.
·
Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki
muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA),
sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega.
Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida, kaasa arvatud
varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset
protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei
soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime
ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.
Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist
protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb
kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti
seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise
trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda
iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste
nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab
kohest ravi, k.a plasmaferees.




Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi
esimese 7 päeva jooksul.

Farmakogeneetika: kirjanduse andmetel on geneetiliselt alanenud CYP2C19 funktsiooniga patsientidel
klopidogreeli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus madalam ja trombotsüütide vastus vähenenud
ning pärast müokardi infarkti on kardiovaskulaarsete haigusjuhtude sagedus üldiselt kõrgem kui
CYP2C19 normaalse funktsiooniga patsientidel (vt lõik 5.2).

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset
ja kliinilist efektiivsust. CYP2C19 inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik
4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka lõik 5.2).
Kuigi tõendusmaterjal CYP2C19 inhibeerimise kohta prootonpumba inhibiitorite klassi kuuluvate
ravimite poolt varieerub, viitavad kliinilised uuringud klopidogreeli võimalikule koostoimele kõikide
samasse klassi kuuluvate ravimitega. Seetõttu tuleb vältida prootonpumba inhibiitorite samaaegset
kasutamist, kui see ei ole hädavajalik. Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2
blokaatorite või antatsiidide, koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastase
toimega.

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2) .

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

TESSYRON sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või
glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid:
Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib
suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid:
Klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide
või muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja keda samaaegselt ravitakse
glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH):
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni,
küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe päeva jooksul ei
tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli ja
atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab verejooksu riski, on
võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja
klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin:
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele.
Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab
verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid:
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite ja hepariinide



samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel. Kliiniliselt oluliste
veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütliste ravimite ja hepariini
manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d):
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni
samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud
teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi
MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA-dega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega,
manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi:
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset
ja kliinilist efektiivsust. CYP2C19 inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt
lõigud 4.4 ja 5.2). CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool,
fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin,
tsimetidiin, karbamasepiin, okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid:
Kuigi tõendusmaterjal CYP2C19 inhibeerimise kohta prootonpumba inhibiitorite klassi kuuluvate
ravimite poolt varieerub, viitavad kliinilised uuringud klopidogreeli võimalikule koostoimele kõikide
samasse klassi kuuluvate ravimitega. Seetõttu tuleb vältida prootonpumba inhibiitorite samaaegset
kasutamist, kui see ei ole hädavajalik. Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2
blokaatorite või antatsiidide, koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastase
toimega.

Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike
farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks.
Ühtegi kliiniliselt olulist farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel
manustamisel atenolooli, nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Klopidogreeli
farmakodünaamilist aktiivsust eriti ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali, tsimetidiini ega
östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Uuringud inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe
metaboliit võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9
vahendusel metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de
plasmakontsentratsiooni tõusu. CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib
klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,
kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,
antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski
ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.




Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta (vt lõik 5.3).

Imetamine
Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel
eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi TESSYRON"iga ravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreel ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa
arvatud enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja
COMMIT uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt
oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325
mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on
täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese ravikuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.

CURE uuringus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis sõltus ASH
annusest (<100 mg: 2,6%; 100...200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis
(<100 mg: 2,0%; 100...200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%).
Verejooksu risk (eluohtlikud, suured, vähemtähtsad ja teised) vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu
(klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%), 1...3 kuud (klopidogreel: 4,5%; platseebo 2,3%), 3...6 kuud
(klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%), 6...9 kuud (klopidogreel: 3,2%, platseebo: 1,5%), 9...12 kuud
(klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%).
Klopidogreel + ASH rühmas ei esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaarsunteerimist
patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreeli + ASH vs 5,3%
platseebo + ASH). Patsientidel kes jätkasid selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli
verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel + ASH grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel+ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo+ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne (1,3% klopidogreel+ASH grupis versus 1,1% platseebo+ASH grupis). Sama täheldati
lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine
esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis (0,6% klopidogreel+ASH grupis versus
0,5% platseebo+ASH grupis).

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas
tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, <1/10); aeg-ajalt (> 1/1000,
<1/100); harv (>1/10000, <1/1000); väga harv (<1/10000). Igas organsüsteemi klassis on
kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi
Sage Aeg-ajalt
Harv Väga
harv
klass
Vere ja
Trombotsütopeenia,
Neutropeenia, sh
Trombootiline
lümfisüsteemi
leukopeenia,
raske neutropeenia
trombotsütopeeniline



Organsüsteemi
Sage Aeg-ajalt
Harv Väga
harv
klass
häired
eosinofiilia

purpur (TTP) (vt
lõik 4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos,
raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteemi


Seerumtõbi,
häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid
Psühhiaatrilised


Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi
Koljusisene
Maitsetundlikkuse
häired
verejooks (mõnel
häired
juhul lõppes

surmaga), peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Silma kahjustused

Veritsused silmast


(konjunktivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja labürindi

Vertiigo

kahjustused

Vaskulaarsed
Hematoom

Tõsine
hemorraagia,
häired
operatsioonihaava
veritsus, vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Epistaksis

Respiratoorse
trakti
rindkere ja

veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoonia
Seedetrakti häired
Seedetrakti
Maohaavand ja
Retroperitoneaalne
Letaalse lõppega

veritsus,
duodenaalhaavand,
veritsus
seedetrakti ja
diarröa,
gastriit,
retroperitoneaalne
kõhuvalu,
oksendamine,
veritsus, pankreatiit,
düspepsia
iiveldus,
koliit (sealhulgas
kõhukinnisus,
haavandiline või
kõhupuhitus
lümfotsütaarne
koliit), stomatiit
Maksa ja sapiteede


Äge
häired
maksapuudulikkus,
hepatiit,
maksafunktsiooni
ebatavalised näitajad
Naha ja
Verevalum
Lööve, sügelus, naha Bulloosne
dermatiit
nahaaluskoe
veritsemine (purpur)
(toksiline
kahjustused

epidermaalne
nekrolüüs, Stevensi-
Johnsoni sündroom,
multiformne
erüteem),



Organsüsteemi
Sage Aeg-ajalt
Harv Väga
harv
klass
angioödeem,
erütematoosne
lööve, urtikaaria,
ekseem, lame lihhen
Lihas-skeleti ja


Lihas-skeleti
sidekoe kahjustused
veritsus
(hemartroos), artriit,
artralgia, müalgia
Neerude ja
Hematuuria
Glomerulonefriit,
kuseteede häired

kreatiniini tõus veres
Üldised häired ja
Süstekoha

Palavik
manustamiskoha
veritsus

reaktsioonid
Uuringud
Veritsusaja



pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide arvu
langus

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli
farmakoloogilise toime antidooti ei ole leitud. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja
korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin,
ATC-kood: B01AC04

Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne
metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib
valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat
ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide
agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli
lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses
trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav
trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni
võimendumisega vabanenud ADP poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit
moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite
poolt.

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja 7
päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40%
ja 60%. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva



jooksul peale ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles
osales üle 80000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja
COMMIT uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja
muulaadse standardraviga.

Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli 75
mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga. Ravikavatsuse
alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise
riski vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi
kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke.
Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade
vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis
täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD
alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat
efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7
[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis
klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR= -4,0%;
CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli
efekt oli üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom

CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või
isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele
isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T
väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said
klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303),
mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti
kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite
antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei
mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski
langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus
konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride
angioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite sunteerimine
(KAS)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI:8,6 ,
33,4), 32%-lise (CI: 12,8 , 46,4), 4%-lise (CI:-26,9 , 26,7), 6%-lise (CI:-35,5 , 34,3) ja 14%-lise (CI: -
31,6 , 44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega
üle 3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid



verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%,
57,5%) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne
isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%),
14%-line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus
peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises [287 (4,6%)
klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas]. Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga
patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,
diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses
esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17%
CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes
platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase
kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise
esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või
refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud
esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest
raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beeta-
adrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest
(75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2
randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja
COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli
möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli
(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat
kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150...325 mg, seejärel 75...162 mg/päevas), fibrinolüütilise
ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli
infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne
koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane
tulemusnäitaja surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.
Patsiendipopulatsioonis oli 65-aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai
fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7%
beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja 63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase
tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse
vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24,.47%; p<0,001), peamiselt infarktiga seotud
arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning
fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate
sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST
elevatsioon, ST depressioon või His"i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati
klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22961) või platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga (162
mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid surm
mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.
Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8%, 60-aastaseid 58,4% (70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume
manustati 54,5% patsientidest.




Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja
reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002),
mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni
jooksul, sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses 75
mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit
pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest
uriiniga.

Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt
inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu
laias kontsentratsioonivahemikus.

Metabolism
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel
põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks
karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450
tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks ­ 2-okso-
klopidogreeliks.
Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne metaboliit ­
klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2
ja CYP2B6.
Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide
retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist
suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)
metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika
Klopidogreeli aktiveerivad mitmed polümorfsed CYP450 ensüümid. CYP2C19 osaleb nii aktiivse
metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi
farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni
proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele. CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale
metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid vastavad vähenenud metabolismile.
Valgenahalistel ja 99% asiaatidest on funktsiooni langus 85% juhtudest seotud CYP2C19*2 ja
CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7
ja *8, kuid üldpopulatsioonis esinevad need harva. CYP2C19 tavaliste fenotüüpide ja genotüüpide
avaldatud esinemissagedused on loetletud allolevas tabelis.

CYP2C19 fenotüübi ja genotüübi esinemissagedus

Sagedus (%)

Valgenahalised
Mustanahalised
Asiaadid
(n=1356)
(n=966)
(n=573)
Laialdane metabolism: CYP2C19*1/*1
74
66
38
Keskmine metabolism: CYP2C19*1/*2 või
26 29 50
*1/*3



Puudulik metabolism: CYP2C19*2/*2, *2/*3
2 4
14
või *3/*3

Käesolevaks ajaks on hinnatud CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeli aktiivsele metaboliidile 227
uuritaval 7 uuringus. 300 või 600 mg küllastusannuse ja 75 mg säilitusannuse manustamise järgselt
langesid CYP2C19 vähenenud metabolismiga keskmistel ja puudulikel metaboliseerijatel aktiivse
metaboliidi Cmax ja AUC väärtused 30%...50% võrra. Aktiivse metaboliidi väiksem süsteemne
saadavus väljendub trombotsüütide pärssimise langusena või trombotsüütide kõrgema
jääkreaktiivsusena. Vähenenud trombotsüütide ravivastust on praeguseks kirjeldatud keskmise või
puuduliku metabolismiga isikutel 21 uuringus milles osales 4520 isikut. Genotüübirühmadevaheline
suhteline erinevus trombotsüütide ravivastuses varieerub uuringuti sõltuvalt ravivastuse hindamiseks
kasutatud meetodist, aga on tavaliselt üle 30%.
CYP2C19 genotüübi ja klopidogreeliga ravi seost hinnati 2 kliinilise uuringu post hoc analüüsis
(CLARITY alauuring (n=465) ja TRITON-TIMI 38 (n=1477)) ning 5 kohordiuuringus (kokku
n=6489). CLARITY ja ühes kohordiuuringus (n=765; Trenk) ei erinenud kardiovaskulaarsete
haigusjuhtude esinemissagedus genotüübiti märkimisväärselt. TRITON-TIMI 38 ja 3 kohordiuuringus
(n=3516; Collet, Sibbing, Giusti) oli kahjustatud metabolismiga patsientidel (keskmine ja puudulik
metabolism) kardiovaskulaarsete haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt ja insult) või stendi tromboosi
esinemissagedus kõrgem, võrreldes ulatusliku metabolismiga uuritavatega. Viiendas kohordiuuringus
(n=2208; Simon) täheldati kõrgemat esinemissagedust ainult puuduliku metabolismi korral.
Farmakogeneetiline uuring võimaldab määrata genotüübi, mis on seotud CYP2C19 aktiivsuse
erinevusega.
Võivad esineda muude CYP450 ensüümide geneetilised variandid, mis võivad mõjutada klopidogreeli
aktiivsete metaboliitide teket.

Eripopulatsioonid
Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele
(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni
pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane
sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline
talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega
patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel
uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.

Rass
CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik
metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).
Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi
kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).




Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104
nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste
kliiniline annus 75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei
ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase
arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud
klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa
välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Hüdroksüpropüültselluloos
Laktoos, veevaba
Naatriumkroskarmelloos
Glütserooldibehenaat

Tableti kate:
Hüpromelloos (tüüp 2910)
Laktoosmonohüdraat
Titaandioksiid (E171)
Triatsetiin
Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3 Kõlblikkusaeg

1 aasta.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 25 °C. Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

14, 28, 30, 50, 60, 84, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti on pakitud kõvadesse valgetesse
läbipaistmatutesse PVC/PCTFE/PVC//alumiinium blistritesse. Blistrid on pakitud pappkarpi koos
pakendi infolehega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.





7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Gedeon Richter Plc.
1103 Budapest
Gyömri út 19-21
Ungari



8.
MÜÜGILOA NUMBER

660009


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

22.12.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.