Näidustus: Uroteliaalne kartsinoom (urothelial carcinoma, UC) Tecentriq on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise UC monoteraapiaks täiskasvanud patsientidele: * kes on saanud eelnevat plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat või * kellele ravi tsisplatiiniga on sobimatu ja kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon on >= 5% (vt lõik 5.1). Varajases staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähk (non-small cell lung cancer, NSCLC) Tecentriq monoteraapiana on näidustatud adjuvantraviks pärast täielikku resektsiooni ja plaatinapõhist kemoteraapiat täiskasvanud patsientidel, kellel on suure retsidiivide riskiga NSCLC ning kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon kasvajarakkudel (tumour cells, TC) on >= 50% ja kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (valikukriteeriumid vt lõik 5.1). Kaugelearenenud NSCLC Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga on näidustatud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele. EGFR-mutantse või ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidele on Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga näidustatud ainult pärast sobiva sihtmärkravi ebaõnnestumist (vt lõik 5.1). Tecentriq kombinatsioonis nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga on näidustatud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (vt lõik 5.1). Tecentriq monoteraapiana on näidustatud metastaatilise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon TC rakkudel on >= 50% või kasvajat infiltreerivates immuunrakkudes (tumour-infiltrating immune cells, IC) >= 10% ning kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (vt lõik 5.1). Tecentriq monoteraapiana on näidustatud kaugelearenenud NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kellele plaatinapõhine ravi on sobimatu (valikukriteeriumid vt lõik 5.1). Tecentriq on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC monoteraapiaks täiskasvanud patsientidele pärast eelnevat kemoteraapiat. EGFR-mutantse või ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendid peaksid enne Tecentriq’uga ravi alustamist saama ka sihtmärkravi (vt lõik 5.1). Väikerakk-kopsuvähk (small cell lung cancer, SCLC) Tecentriq kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga on näidustatud kaugelearenenud staadiumis väikerakk-kopsuvähi (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele (vt lõik 5.1). Kolmiknegatiivne rinnanäärmevähk (triple-negative breast cancer, TNBC) Tecentriq kombinatsioonis nab-paklitakseeliga on näidustatud mitteresetseeritava lokaalselt levinud või metastaatilise TNBC raviks täiskasvanud patsientidele, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon on >= 1% ning kes ei ole saanud eelnevat kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks. Hepatotsellulaarne kartsinoom (hepatocellular carcinoma, HCC) Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabiga on näidustatud kaugelearenenud või mitteresetseeritava HCC raviks täiskasvanud patsientidele, kes ei ole eelnevat süsteemset ravi saanud (vt lõik 5.1).

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• On tähtis, et kannaksite patsiendi kaarti ravi ajal kindlasti endaga kaasas.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tecentriq ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Tecentriq

Tecentriq on vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainena atesolizumabi.

• See kuulub monoklonaalseteks antikehadeks nimetatud ravimite rühma.
• Monoklonaalne antikeha on teatud tüüpi valk, mis tunneb ära ja seondub kindla sihtmärgiga organismis.
• See antikeha aitab immuunsüsteemil teie vähi vastu võidelda.

Milleks Tecentriq’ut kasutatakse

Tecentriq’ut kasutatakse järgmiste haiguste raviks täiskasvanutel:

• teatud tüüpi kusepõievähk, mida nimetatakse uroteliaalseks kartsinoomiks.
• teatud tüüpi kopsuvähk, mida nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähiks.
• teatud tüüpi kopsuvähk, mida nimetatakse väikerakk-kopsuvähiks.
• teatud tüüpi rinnavähk, mida nimetatakse kolmiknegatiivseks rinnavähiks.
• teatud tüüpi maksavähk, mida nimetatakse hepatotsellulaarseks kartsinoomiks.

Tecentriq’ut võivad saada patsiendid, kelle vähk on levinud teistesse kehaosadesse või pärast eelnevat ravi tagasi tulnud.

Tecentriq’ut võivad saada patsiendid, kelle kopsuvähk ei ole levinud teistesse kehaosadesse, ning ravi järgneb operatsioonile ja keemiaravile. Operatsioonijärgset ravi nimetatakse adjuvantraviks.

Tecentriq’ut võib kasutada kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega. Tähtis on lugeda ka teiste teie raviks kasutatavate vähivastaste ravimite pakendi infolehti. Kui teil on nende ravimite kohta küsimusi, pöörduge oma arsti poole.

Kuidas Tecentriq toimib Tecentriq seondub toime avaldamiseks organismis kindla valguga, mida nimetatakse programmeeritud rakusurma ligand 1 (PD-L1). See valk pärsib organismi immuunsüsteemi (kaitsesüsteemi), kaitstes seeläbi vähirakke immuunrakkude rünnaku eest. Selle valguga seondudes aitab Tecentriq immuunsüsteemil vähi vastu võidelda.

2. Mida on vaja teada enne Tecentriq’u manustamist

Tecentriq’ut ei tohi manustada

• kui olete atesolizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui te ei ole kindel, pidage enne Tecentriq’u manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Tecentriq’u manustamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega, kui:

• teil on autoimmuunhaigus (haigus, mille puhul organism ründab oma enda rakke).
• teile on öeldud, et teie vähk on levinud ajju.
• olete kunagi põdenud kopsupõletikku (nimetatakse pneumoniidiks).
• põete või olete põdenud maksa kroonilist viirusnakkust, sealhulgas B-hepatiiti (HBV) või C-hepatiiti (HCV).
• olete nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV) või teil on omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS).
• teil on oluline kardiovaskulaarne (südame) haigus või verehäired või ebapiisava verevarustuse tagajärjel tekkinud organkahjustus.
• teil on tekkinud tõsised kõrvaltoimed muu antikeharavi suhtes, mis aitab organismil vähi vastu võidelda.
• teile on manustatud immuunsüsteemi stimuleerivaid ravimeid.
• teile on manustatud immuunsüsteemi pärssivaid ravimeid.
• teile on manustatud nõrgestatud elusvaktsiini.
• teile on viimase kahe nädala jooksul antud ravimeid infektsioonide raviks (antibiootikume).

Tecentriq mõjutab teie immuunsüsteemi. See võib põhjustada põletikku teie kehaosades. Teie risk selliste kõrvaltoimete tekkeks võib olla suurem, kui teil juba on autoimmuunhaigus (seisund, kus organism ründab oma rakke). Teil võib ka tihti esineda autoimmuunhaiguse ägenemisi, mis enamikul juhtudest on kerged.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Tecentriq’u manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Tecentriq võib põhjustada teatud kõrvaltoimeid, millest tuleb otsekohe teavitada oma arsti. Need võivad ilmneda nädalaid või kuid pärast viimast annust. Öelge otsekohe oma arstile, kui märkate ükskõik millist allpool loetletud sümptomit:

• kopsupõletik (pneumoniit): sümptomiteks võivad olla esmakordselt tekkinud või süvenev köha, hingeldus ja valu rindkeres;
• maksapõletik (hepatiit): sümptomiteks võivad olla naha või silmavalgete kollasus, iiveldus, oksendamine, veritsuse või verevalumi teke, tume uriin ja kõhuvalu;
• soolepõletik (koliit): sümptomiteks võivad olla kõhulahtisus (vesine, vedel või pehme iste), veri väljaheites ja kõhuvalu;

• kilpnäärme, neerupealiste ja ajuripatsi põletik (hüpotüreoos, hüpertüreoos, neerupealiste puudulikkus või hüpofüsiit): sümptomiteks võivad olla väsimus, kehakaalu langus, kehakaalu tõus, meeleolu muutused, juuste väljalangemine, kõhukinnisus, pearinglus, peavalud, suurenenud janu, sagenenud urineerimine ja nägemise muutused;
• I tüüpi suhkurtõbi, sh tõsine ja mõnikord eluohtlik suhkurtõvest tingitud vere happesusega seotud seisund (diabeetiline ketoatsidoos): sümptomiteks võivad olla tavalisest suurem nälg või janu, vajadus sagedamini urineerida, kaalulangus, väsimus või selgelt mõtlemise raskused, magusa või puuviljase lõhnaga hingeõhk, magus või metalli maitse suus või uriini või higi lõhna muutus, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu ja sügav või kiire hingamine;
• ajupõletik (entsefaliit) või ajukelmepõletik (meningiit): sümptomiteks võivad olla kaelakangestus, peavalu, palavik, külmavärinad, oksendamine, silmade valgustundlikkus, segasus ja unisus;
• närvipõletik või probleemid närvidega (neuropaatia): sümptomiteks võivad olla käe- ja jalalihaste või näolihaste nõrkus, kahelinägemine, kõnehäired ja mälumisraskused, tuimus ning käte ja jalgade surisemine;
• seljaajupõletik (müeliit): sümptomiteks võivad olla valu, tundlikkuse häired, nagu tuimus, surisemine, külma- või põletustunne, käte või jalgade nõrkus ning põie- ja sooleprobleemid;
• kõhunäärmepõletik (pankreatiit): sümptomiteks võivad olla kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine;
• südamelihase põletik (müokardiit): sümptomite hulka võivad kuuluda õhupuudus, vähenenud koormustaluvus, väsimustunne, valu rindkeres, pahkluude või jalgade paistetus, ebaregulaarne südamerütm ja minestamine;
• neerupõletik (nefriit): sümptomite hulka võivad kuuluda uriini hulga ja värvuse muutused, vaagnavalu ja turse üle kogu keha ning see võib viia neerupuudulikkuse tekkeni;
• lihasepõletik (müosiit): sümptomite hulka võivad kuuluda lihasnõrkus, pärast kõndimist või seismist esinev väsimus, komistamine või kukkumine ja neelamis- või hingamisraskused;
• rasked infusiooniga seotud reaktsioonid, sh tõsised allergilised reaktsioonid (reaktsioonid, mis tekivad infusiooni ajal või ühe päeva jooksul pärast infusiooni): palavik, külmavärinad, õhupuudus ja õhetus;
• rasked nahareaktsioonid (SCAR-id): sümptomite hulka võivad kuuluda lööve, sügelus, villide teke nahal, naha mahakoorumine või nahahaavandid ja/või haavandid suus või nina, kurgu või suguelundite limaskestal;
• südant ümbritseva pauna põletik koos vedeliku kogunemisega paunas (mõnel juhul) (perikardi häired): sümptomid sarnanevad müokardiidi sümptomitele ning nende hulka võivad kuuluda valu rinnus (tavaliselt rindkere eesosas, valu on terav ning tugevneb sügaval hingamisel ja leeveneb istuma tõustes ja ettepoole kummardudes, kui tegemist on südamepauna põletikuga), köha, ebaregulaarne südame löögisagedus, pahkluude, säärte või kõhu paistetus, hingeldus, väsimus ja minestamine;
• seisund (hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos), mille puhul immuunsüsteem toodab liiga palju nakkuste vastu võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks, mis võivad põhjustada erinevaid sümptomeid: sümptomiteks võivad olla maksa ja/või põrna suurenemine, nahalööve, lümfisõlmede suurenemine, hingamisraskused, kergesti tekkivad verevalumid, neerutalitluse häired ja südameprobleemid;
• silma keskmise kihi põletik (uveiit): sümptomiteks võivad olla valulik punetav silm, muutused nägemises või valgustundlikkus;
• ebanormaalne vere punaliblede lagunemine (autoimmuunne hemolüütiline aneemia): nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda kahvatu nahk, väsimus, hingeldus, tume uriin.

Kui märkate mõnda ülalloetletud sümptomitest, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Eriti oluline on teatada kohe oma arstile, kui teil esineb kombinatsioon erinevate ülalnimetatud seisundite sümptomitest, näiteks kui teil esinevad samal ajal südame, lihaste ja nägemisega seotud sümptomid.

Ärge püüdke ennast teiste ravimitega ise ravida. Teie arst võib:

• anda teile teisi ravimeid tüsistuste vältimiseks ja sümptomite leevendamiseks;
• Tecentriq’u järgmise annuse manustamise edasi lükata;
• lõpetada ravi Tecentriq’uga.

Analüüsid ja kontroll Enne ravi alustamist kontrollib arst teie üldist tervislikku seisundit. Ravi ajal tehakse ka vereanalüüse.

Lapsed ja noorukid

Seda ravimit ei tohi manustada lastele ja noorukitele vanuses alla 18 aasta, sest Tecentriq’u ohutus ja efektiivsus antud vanuserühmas ei ole tõestatud.

Muud ravimid ja Tecentriq

Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See kehtib ka ravimite kohta, mida saab osta ilma retseptita, sealhulgas taimsete ravimite kohta.

Rasedus ja raseduse vältimine

• Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
• Tecentriq’ut ei manustata raseduse ajal, välja arvatud juhul, kuid arst seda vajalikuks peab. See on vajalik sellepärast, et Tecentriq’u toime rasedatel on teadmata – on võimalik, et ravim võib kahjustada veel sündimata last.
• Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid: ravi ajal Tecentriq’uga ja 5 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.
• Kui te jääte ravi ajal Tecentriq’uga rasedaks, teavitage sellest oma arsti.

Imetamine

Ei ole teada, kas Tecentriq eritub rinnapiima. Küsige oma arstilt, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Tecentriq’uga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Tecentriq mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Kui olete väsinud, ärge juhtige autot ega töötage masinatega enne, kui tunnete ennast paremini.

Tecentriq sisaldab polüsorbaati (E 432)

Tecentriq 840 mg sisaldab 5,6 mg polüsorbaat 20 igas 14 ml annuses, mis vastab 0,4 mg/ml-le. Tecentriq 1200 mg sisaldab 8,0 mg polüsorbaat 20 igas 20 ml annuses, mis vastab 0,4 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Rääkige oma arstile, kui teil on mis tahes teadaolevaid allergiaid.

Patsiendi kaart

Arst andis teile patsiendi kaardi, mis sisaldab selles infolehes olevat olulist teavet. On tähtis, et te kannaksite seda patsiendi kaarti kindlasti endaga kaasas ja näitaksite seda oma partnerile või hooldajatele.

3. Kuidas Tecentriq’ut manustatakse

Tecentriq’ut manustab vähiravi kogemusega arst haiglas või kliinikus.

Tecentriq’ul on kaks erinevat ravimvormi (tüüpi):

• ühte manustatakse infusiooni teel veeni (intravenoosne infusioon);

• teist manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste).

Arst võib kaaluda teie üleviimist Tecentriq’u veenisiseselt ravilt Tecentriq’u nahaalusele ravile (ja vastupidi), kui ta seda teie puhul sobivaks peab. Kui palju Tecentriq’u veenisisest ravimvormi manustatakse

Soovitatav annus on kas:

• 840 milligrammi (mg) iga kahe nädala järel või
• 1200 milligrammi (mg) iga kolme nädala järel või
• 1680 milligrammi (mg) iga nelja nädala järel.

Kuidas Tecentriq’u veenisisest ravimvormi manustatakse Tecentriq’ut tilgutatakse veeni (nimetatakse veeniinfusiooniks).

Esimene infusioon kestab 60 minutit.

• Esimese infusiooni ajal jälgib arst teid hoolikalt.
• Kui teil ei teki esimese infusiooni ajal infusiooniga seotud reaktsiooni, kestavad järgmised infusioonid 30 minutit.

Kui kaua ravi kestab

Tecentriq’u manustamine kestab senikaua, kui te sellest kasu saate. Kuid ravi võidakse lõpetada, kui kõrvaltoimed on liiga suureks probleemiks.

Kui Tecentriq’u annus jääb vahele

Kui visiit jääb vahele, leppige kohe kokku uue visiidi toimumise aeg. Et ravi oleks igati tõhus, on väga tähtis infusioonidega jätkata.

Kui te lõpetate ravi Tecentriq’uga

Ärge lõpetage ravi Tecentriq’uga enne, kui olete seda arutanud oma arstiga, sest ravi lõpetamisel võib ravimi toime lakata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teavitage oma arsti otsekohe sellest, kui märkate mõnda allpool loetletud kõrvaltoimetest või kui need süvenevad. Need võivad tekkida nädalaid või kuid pärast viimast annust. Ärge püüdke ennast ise teiste ravimitega ravida.

Ainult Tecentriq’u kasutamisel

Kliinilistes uuringutes, milles manustati vaid Tecentriq’ut, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage: võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st

• palavik;
• iiveldus;
• oksendamine;
• tugev väsimus koos energiapuudusega (kurnatus);

• energiapuudus;
• naha sügelemine;
• kõhulahtisus;
• liigesevalu;
• lööve;
• söögiisu kaotus;
• hingeldus;
• kuseteede infektsioon;
• seljavalu;
• köha;
• peavalu;
• vere punaliblede väike arv, mis võib põhjustada väsimust ja hingeldust.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st

• kopsupõletik (pneumoniit);
• madal hapnikutase, mis võib põhjustada hingeldust kopsupõletiku tulemusena (hüpoksia);
• kõhuvalu;
• valu lihastes ja luudes;
• maksapõletik;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (mida näitavad analüüsid), mis võib olla maksapõletiku ilming;
• neelamisraskus;
• vereanalüüsid näitavad madalat kaaliumi- (hüpokaleemia) või naatriumisisaldust (hüponatreemia);
• madal vererõhk (hüpotensioon);
• kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoos);
• ravimi infusiooniga seotud reaktsioonid (infusiooniga seotud reaktsioon, ülitundlikkus, tsütokiinide vabanemise sündroom või anafülaksia);
• gripitaoline haigus;
• külmavärinad;
• soolepõletik;
• madal trombotsüütide arv, mille tõttu võib suureneda verevalumite või verejooksu tekkevõimalus (trombotsütopeenia);
• kõrge veresuhkru tase;
• külmetushaigus (nasofarüngiit);
• suu ja neelu valu või suukuivus;
• naha kuivus;
• kõrvalekalded neerufunktsiooni testides (võimalik neerukahjustus);

• kilpnäärme ületalitlus (hüpertüreoos);
• südamepauna põletik koos vedeliku kogunemisega südamepaunas (mõnel juhul) (perikardi häired);
• närvikahjustus, mis võib põhjustada tuimust, valu ja/või liigutusfunktsiooni kadumist (perifeerne neuropaatia);
• liigesepõletik (artriit);
• vere valgeliblede väike arv, koos palavikuga või ilma, mis võib suurendada nakkusriski (neuropaatia);
• gammaglutamüüli transferaasi suurenenud aktiivsus vereanalüüsides;
• väike albumiini- (hüpoalbumineemia), fosfaadi- (hüpofosfateemia) või kaltsiumisisaldus (hüpokaltseemia) vereanalüüsides.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st

• kõhunäärmepõletik;
• tuimus või halvatus, mis võivad olla Guillaini-Barré sündroomi nähud;
• ajukelmepõletik;

• neerupealiste hormoonide madal tase;
• I tüüpi suhkurtõbi (sh diabeetiline ketoatsidoos);
• müosiit (lihasepõletik);
• punased, kuivad, ketendavad paksenenud laigud nahal (psoriaas);
• neerupõletik;
• sügelus, villide teke nahal, naha mahakoorumine või nahahaavandid ja/või haavandid suus või nina, kurgu või suguelundite limaskestal, mis võivad olla tõsised (rasked nahareaktsioonid);
• ajupõhimikul paikneva ajuripatsi põletik;
• kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres (nähtav analüüsides), mis võib olla lihaste või südame põletiku näht;
• muutused naha- ja/või suguelundite mis tahes piirkonnas, millega kaasuvad kuivamine, õhenemine, sügelus ja valu (lihhenoidsed häired);
• silmapõletik (uveiit);
• kõõluseümbruse põletik (tenosünoviit).

Harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000st

• südamelihase põletik;
• myasthenia gravis, haigus, mis võib põhjustada lihasnõrkust;
• hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, seisund, mille puhul immuunsüsteem toodab liiga palju nakkuste vastu võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks, mis võivad põhjustada erinevaid sümptomeid;
• seljaajupõletik (müeliit);
• näo närvide ja lihaste nõrkus (näonärvihalvatus);
• tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid, nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist);
• herpesviirusinfektsiooni liik (tsütomegaloviirusinfektsioon);
• põhiliselt nahka, kopse ja silmi kahjustav põletikuline haigus (sarkoidoos);
• ebanormaalne vere punaliblede lagunemine (autoimmuunne hemolüütiline aneemia).

Muud teatatud kõrvaltoimed, esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• põiepõletik; nähud ja sümptomid võivad olla näiteks sage ja/või valulik urineerimine, pakiline urineerimine, veri uriinis, valu või surve alakõhus;
• pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus).

Tecentriq’u kasutamisel koos vähivastaste ravimitega

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes Tecentriq’u manustamisel koos vähivastaste ravimitega:

Väga sage: võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st

• vere punaliblede väike arv, mis võib põhjustada väsimust ja õhupuudust;
• vere valgeliblede väike arv koos palavikuga või ilma, mille tõttu võib suureneda infektsioonioht (neutropeenia, leukopeenia);
• vereliistakute väike arv, mille tagajärjel võivad suurema tõenäosusega tekkida verevalumid või verejooks (trombotsütopeenia);
• kõhukinnisus;
• närvikahjustus, mis võib põhjustada tuimust, valu ja/või liigutusfunktsiooni kadumist (perifeerne neuropaatia);
• kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoos);
• söögiisu kaotus;
• hingeldus;
• kõhulahtisus;
• iiveldus;
• nahasügelus;

• lööve;
• liigesevalu;
• tugev väsimus (kurnatus);
• palavik;
• peavalu;
• köha;
• valu lihastes ja luudes;
• oksendamine;
• seljavalu;
• energiapuudus;
• kopsuinfektsioon;
• külmetushaigus (nasofarüngiit);
• juuste väljalangemine;
• kõrge vererõhk (hüpertensioon);
• käte või jalgade turse.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st

• vereanalüüsides madal kaaliumi- (hüpokaleemia) või naatriumisisaldus (hüponatreemia);
• suu või huulte põletik;
• häälekähedus (düsfoonia);
• madal magneesiumisisaldus (hüpomagneseemia), mis võib põhjustada nõrkust ja lihaskrampe, tuimust ja valu kätes ja jalgades;
• valk uriinis (proteinuuria);
• soolepõletik;
• minestus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (mida näitavad analüüsid), mis võib olla maksapõletiku ilming;
• maitsetundlikkuse muutus (düsgeusia);
• lümfotsüütide (teatud tüüpi vere valgeliblede) väike arv, mille tõttu võib suureneda infektsioonioht;
• kõrvalekalded neerufunktsiooni testis (võimalik neerukahjustus);
• kilpnäärme ületalitlus (hüpertüreoos);
• pearinglus;
• ravimi infusiooniga seotud reaktsioonid (infusiooniga seotud reaktsioon, ülitundlikkus, tsütokiinide vabanemise sündroom või anafülaksia);
• raske verenakkus (sepsis);
• liigesepõletik (artriit);
• gammaglutamüüli transferaasi suurenenud aktiivsus vereanalüüsides;

• väike albumiini- (hüpoalbumineemia), fosfaadi- (hüpofosfateemia) või kaltsiumisisaldus (hüpokaltseemia) vereanalüüsides.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st

• punased, kuivad, ketendavad paksenenud laigud nahal (psoriaas);
• sügelus, villide teke nahal, naha mahakoorumine või nahahaavandid ja/või haavandid suus või nina, kurgu või suguelundite limaskestal, mis võivad olla tõsised (rasked nahareaktsioonid);
• südamepauna põletik koos vedeliku kogunemisega südamepaunas (mõnel juhul) (perikardi häired);
• ajupõhimikul paikneva ajuripatsi põletik;
• kõõluseümbruse põletik (tenosünoviit).

Harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000st

• hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, seisund, mille puhul immuunsüsteem toodab liiga palju nakkuste vastu võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks, mis võivad põhjustada erinevaid sümptomeid;

• näo närvide ja lihaste nõrkus (näonärvihalvatus);
• tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid, nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist);
• muutused naha- ja/või suguelundite mis tahes piirkonnas, millega kaasuvad kuivamine, õhenemine, sügelus ja valu (lihhenoidsed häired);
• silmapõletik (uveiit);
• herpesviirusinfektsiooni liik (tsütomegaloviirusinfektsioon);
• ebanormaalne vere punaliblede lagunemine (autoimmuunne hemolüütiline aneemia).

Muud teatatud kõrvaltoimed, esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus).

Kui märkate mõnda ülalloetletud kõrvaltoimetest või kui need süvenevad, teavitage sellest otsekohe oma arsti.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tecentriq’ut säilitada

Tecentriq’ut säilitavad tervishoiutöötajad haiglas või kliinikus vastavalt järgmistele tingimustele:

• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.
• Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult.
• Lahjendatud lahust ei tohi hoida üle 24 tunni temperatuuril 2 °C...8 °C või üle 8 tunni toatemperatuuril (≤ 25 °C), välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
• Ärge kasutage ravimit, mis on hägune, mille värvus on muutunud või mis sisaldab võõrosakesi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Ravimid, mida enam ei kasutata, hävitab tervishoiutöötaja. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tecentriq sisaldab

• Toimeaine on atesolizumab. 1 ml sisaldab 60 mg atesolizumabi. Üks 14 ml viaal sisaldab 840 mg atesolizumabi. Üks 20 ml viaal sisaldab 1200 mg atesolizumabi.
• Pärast lahjendamist peab lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon jääma vahemikku 3,2...16,8 mg/ml.
• Teised abiained on histidiin, jää-äädikhape, sahharoos, polüsorbaat 20 (E 432) (vt lõik 2 „Tecentriq sisaldab polüsorbaati“) ja süstevesi.

Kuidas Tecentriq välja näeb ja pakendi sisu

Tecentriq on infusioonilahuse kontsentraat. See on selge, värvitu kuni kergelt kollakas vedelik.

Tecentriq on saadaval ühte klaasviaali sisaldavas pakendis.

Müügiloa hoidja Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Tootja

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien, Lietuva Luxembourg/Luxemburg UAB “Roche Lietuva” N.V. Roche S.A. Tel: +370 5 2546799 België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България Magyarország Рош България ЕООД Roche (Magyarország) Kft. Тел: +359 2 474 5444 Tel.: +36 - 1 279 4500

Česká republika Nederland Roche s. r. O. Roche Nederland B.V. Tel: +420 - 2 20382111 Tel: +31 (0) 348 438000

Danmark Norge Roche Pharmaceuticals A/S Roche Norge AS Tlf.: +45 - 36 39 99 99 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Deutschland Österreich Roche Pharma AG Roche Austria GmbH Tel: +49 (0) 7624 140 Tel: +43 (0) 1 27739 Eesti Polska Roche Eesti OÜ Roche Polska Sp.z o.o. Tel: + 372 - 6 177 380 Tel.: +48 - 22 345 18 88

Ελλάδα, Κύπρος Portugal Roche (Hellas) A.E. Roche Farmacêutica Química, Lda Ελλάδα Tel: +351 - 21 425 70 00 Τηλ: +30 210 61 66 100

España România Roche Farma S.A. Roche România S.R.L. Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +40 21 206 47 01

France Slovenija Roche Roche farmacevtska družba d.o.o. Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Tel: +386 - 1 360 26 00

Hrvatska Slovenská republika Roche d.o.o. Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +385 1 4722 333 Tel: +421 - 2 52638201 Ireland, Malta Suomi/Finland Roche Products (Ireland) Ltd. Roche Oy Ireland/L-Irlanda Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Sverige Roche Pharmaceuticals A/S Roche AB c/o Icepharma hf Tel: +46 (0) 8 726 1200 Sími: +354 540 8000

Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele: Lahjendamisjuhised

Soovitatava annuse 840 mg saamiseks tuleb viaalist välja tõmmata 14 ml Tecentriq’u kontsentraati ja lahjendada see polüvinüülkloriidist (PVC), polüolefiinist (PO), polüetüleenist (PE) või polüpropüleenist (PP) infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Soovitatava annuse 1200 mg saamiseks tuleb viaalist välja tõmmata 20 ml Tecentriq’u kontsentraati ja lahjendada see polüvinüülkloriidist (PVC), polüolefiinist (PO), polüetüleenist (PE) või polüpropüleenist (PP) infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Soovitatava annuse 1680 mg saamiseks tuleb kahest Tecentriq’u 840 mg viaalist välja tõmmata 28 ml Tecentriq’u kontsentraati ja lahjendada see polüvinüülkloriidist (PVC), polüolefiinist (PO), polüetüleenist (PE) või polüpropüleenist (PP) infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Pärast lahjendamist peab lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon jääma vahemikku 3,2...16,8 mg/ml. Kotti tuleb pöörata ettevaatlikult, et vältida vahu teket. Lahus tuleb manustada kohe pärast valmistamist.

Parenteraalselt manustatavaid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Võõrosakeste või värvuse muutuse esinemise korral ei tohi lahust kasutada.

Sobimatust ei ole täheldatud Tecentriq’u ja intravenoosse lahuse kottide vahel, mille ravimiga kokkupuutuvad pinnad on PVC-st, PO-st, PE-st või PP-st. Lisaks ei ole sobimatust täheldatud polüeetersulfoonist või polüsulfoonist süsteemisiseste filtermembraanidega või PVC-st, PE-st, polübutadieenist või polüeeteruretaanist infusioonisüsteemide ja muude infusioonitarvikutega. Süsteemisiseste filtermembraanide kasutamine on vabalt valitav.

Lahjendatud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24 tunni jooksul temperatuuril ≤ 30 ºC ja kuni 30 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 ºC alates lahuse valmistamisest.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja ning tavaliselt ei tohi temperatuuril 2 °C...8 °C olla säilitusaeg pikem kui 24 tundi või ümbritseva keskkonna temperatuuril (≤ 25 °C) enam kui 8 tundi, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Manustamisviis

Tecentriq’ut manustatakse intravenoosse infusioonina. Ravimit ei tohi manustada intravenoosse süsti või boolusena.

Tecentriq’u algannus tuleb manustada 60 minuti jooksul. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib kõik järgnevad infusioonid manustada 30 minuti jooksul.

Mitte manustada teisi ravimeid sama infusioonisüsteemi kaudu.

Hävitamine

Tecentriq’u keskkonda sattumise oht tuleb viia miinimumini. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Enne ravimi manustamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• On tähtis, et kannaksite patsiendi kaarti ravi ajal kindlasti endaga kaasas.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Tecentriq ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Tecentriq

Tecentriq on vähivastane ravim, mis sisaldab toimeainena atesolizumabi.

• See kuulub monoklonaalseteks antikehadeks nimetatud ravimite rühma.
• Monoklonaalne antikeha on teatud tüüpi valk, mis tunneb ära ja seondub kindla sihtmärgiga organismis.
• See antikeha aitab immuunsüsteemil teie vähi vastu võidelda.

Milleks Tecentriq’ut kasutatakse

Tecentriq’ut kasutatakse järgmiste haiguste raviks täiskasvanutel:

• teatud tüüpi kusepõievähk, mida nimetatakse uroteliaalseks kartsinoomiks.
• teatud tüüpi kopsuvähk, mida nimetatakse mitteväikerakk-kopsuvähiks.
• teatud tüüpi kopsuvähk, mida nimetatakse väikerakk-kopsuvähiks.
• teatud tüüpi rinnavähk, mida nimetatakse kolmiknegatiivseks rinnavähiks.
• teatud tüüpi maksavähk, mida nimetatakse hepatotsellulaarseks kartsinoomiks.

Tecentriq’ut võivad saada patsiendid, kelle vähk on levinud teistesse kehaosadesse või pärast eelnevat ravi tagasi tulnud.

Tecentriq’ut võivad saada patsiendid, kelle kopsuvähk ei ole levinud teistesse kehaosadesse, ning ravi järgneb operatsioonile ja keemiaravile. Operatsioonijärgset ravi nimetatakse adjuvantraviks.

Tecentriq’ut võib kasutada kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega. Tähtis on lugeda ka teiste teie raviks kasutatavate vähivastaste ravimite pakendi infolehti. Kui teil on nende ravimite kohta küsimusi, pöörduge oma arsti poole.

Kuidas Tecentriq toimib Tecentriq seondub toime avaldamiseks organismis kindla valguga, mida nimetatakse programmeeritud rakusurma ligand 1 (PD-L1). See valk pärsib organismi immuunsüsteemi (kaitsesüsteemi), kaitstes seeläbi vähirakke immuunrakkude rünnaku eest. Selle valguga seondudes aitab Tecentriq immuunsüsteemil vähi vastu võidelda.

2. Mida on vaja teada enne Tecentriq’u manustamist

Tecentriq’ut ei tohi manustada

• kui olete atesolizumabi või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

Kui te ei ole kindel, pidage enne Tecentriq’u manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Tecentriq’u manustamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega, kui:

• teil on autoimmuunhaigus (haigus, mille puhul organism ründab oma enda rakke).
• teile on öeldud, et teie vähk on levinud ajju.
• olete kunagi põdenud kopsupõletikku (nimetatakse pneumoniidiks).
• põete või olete põdenud maksa kroonilist viirusnakkust, sealhulgas B-hepatiiti (HBV) või C-hepatiiti (HCV).
• olete nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viirusega (HIV) või teil on omandatud immuunpuudulikkuse sündroom (AIDS).
• teil on oluline kardiovaskulaarne (südame) haigus või verehäired või ebapiisava verevarustuse tagajärjel tekkinud organkahjustus.
• teil on tekkinud tõsised kõrvaltoimed muu antikeharavi suhtes, mis aitab organismil vähi vastu võidelda.
• teile on manustatud immuunsüsteemi stimuleerivaid ravimeid.
• teile on manustatud immuunsüsteemi pärssivaid ravimeid.
• teile on manustatud nõrgestatud elusvaktsiini.
• teile on viimase kahe nädala jooksul antud ravimeid infektsioonide raviks (antibiootikume).

Tecentriq mõjutab teie immuunsüsteemi. See võib põhjustada põletikku teie kehaosades. Teie risk selliste kõrvaltoimete tekkeks võib olla suurem, kui teil juba on autoimmuunhaigus (seisund, kus organism ründab oma rakke). Teil võib ka tihti esineda autoimmuunhaiguse ägenemisi, mis enamikul juhtudest on kerged.

Kui midagi eespool loetletust kehtib teie kohta (või te ei ole kindel), pidage enne Tecentriq’u manustamist nõu oma arsti või meditsiiniõega.

Tecentriq võib põhjustada teatud kõrvaltoimeid, millest tuleb otsekohe teavitada oma arsti. Need võivad ilmneda nädalaid või kuid pärast viimast annust. Öelge otsekohe oma arstile, kui märkate ükskõik millist allpool loetletud sümptomit:

• kopsupõletik (pneumoniit): sümptomiteks võivad olla esmakordselt tekkinud või süvenev köha, hingeldus ja valu rindkeres;
• maksapõletik (hepatiit): sümptomiteks võivad olla naha või silmavalgete kollasus, iiveldus, oksendamine, veritsuse või verevalumi teke, tume uriin ja kõhuvalu;
• soolepõletik (koliit): sümptomiteks võivad olla kõhulahtisus (vesine, vedel või pehme iste), veri väljaheites ja kõhuvalu;

• kilpnäärme, neerupealiste ja ajuripatsi põletik (hüpotüreoos, hüpertüreoos, neerupealiste puudulikkus või hüpofüsiit): sümptomiteks võivad olla väsimus, kehakaalu langus, kehakaalu tõus, meeleolu muutused, juuste väljalangemine, kõhukinnisus, pearinglus, peavalud, suurenenud janu, sagenenud urineerimine ja nägemise muutused;
• I tüüpi suhkurtõbi, sh tõsine ja mõnikord eluohtlik suhkurtõvest tingitud vere happesusega seotud seisund (diabeetiline ketoatsidoos): sümptomiteks võivad olla tavalisest suurem nälg või janu, vajadus sagedamini urineerida, kaalulangus, väsimus või selgelt mõtlemise raskused, magusa või puuviljase lõhnaga hingeõhk, magus või metalli maitse suus või uriini või higi lõhna muutus, iiveldus või oksendamine, kõhuvalu ja sügav või kiire hingamine;
• ajupõletik (entsefaliit) või ajukelmepõletik (meningiit): sümptomiteks võivad olla kaelakangestus, peavalu, palavik, külmavärinad, oksendamine, silmade valgustundlikkus, segasus ja unisus;
• närvipõletik või probleemid närvidega (neuropaatia): sümptomiteks võivad olla käe- ja jalalihaste või näolihaste nõrkus, kahelinägemine, kõnehäired ja mälumisraskused, tuimus ning käte ja jalgade surisemine;
• seljaajupõletik (müeliit): sümptomiteks võivad olla valu, tundlikkuse häired, nagu tuimus, surisemine, külma- või põletustunne, käte või jalgade nõrkus ning põie- ja sooleprobleemid;
• kõhunäärmepõletik (pankreatiit): sümptomiteks võivad olla kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine;
• südamelihase põletik (müokardiit): sümptomite hulka võivad kuuluda õhupuudus, vähenenud koormustaluvus, väsimustunne, valu rindkeres, pahkluude või jalgade paistetus, ebaregulaarne südamerütm ja minestamine;
• neerupõletik (nefriit): sümptomite hulka võivad kuuluda uriini hulga ja värvuse muutused, vaagnavalu ja turse üle kogu keha ning see võib viia neerupuudulikkuse tekkeni;
• lihasepõletik (müosiit): sümptomite hulka võivad kuuluda lihasnõrkus, pärast kõndimist või seismist esinev väsimus, komistamine või kukkumine ja neelamis- või hingamisraskused;
• rasked süstimisega seotud reaktsioonid, sh tõsised allergilised reaktsioonid (reaktsioonid, mis tekivad süstimise ajal või ühe päeva jooksul pärast süstimist): palavik, külmavärinad, õhupuudus ja õhetus;
• rasked nahareaktsioonid (SCAR-id): sümptomite hulka võivad kuuluda lööve, sügelus, villide teke nahal, naha mahakoorumine või nahahaavandid ja/või haavandid suus või nina, kurgu või suguelundite limaskestal;
• südant ümbritseva pauna põletik koos vedeliku kogunemisega paunas (mõnel juhul) (perikardi häired): sümptomid sarnanevad müokardiidi sümptomitele ning nende hulka võivad kuuluda valu rinnus (tavaliselt rindkere eesosas, valu on terav ning tugevneb sügaval hingamisel ja leeveneb istuma tõustes ja ettepoole kummardudes, kui tegemist on südamepauna põletikuga), köha, ebaregulaarne südame löögisagedus, pahkluude, säärte või kõhu paistetus, hingeldus, väsimus ja minestamine;
• seisund (hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos), mille puhul immuunsüsteem toodab liiga palju nakkuste vastu võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks, mis võivad põhjustada erinevaid sümptomeid: sümptomiteks võivad olla maksa ja/või põrna suurenemine, nahalööve, lümfisõlmede suurenemine, hingamisraskused, kergesti tekkivad verevalumid, neerutalitluse häired ja südameprobleemid;
• silma keskmise kihi põletik (uveiit): sümptomiteks võivad olla valulik punetav silm, muutused nägemises või valgustundlikkus;
• ebanormaalne vere punaliblede lagunemine (autoimmuunne hemolüütiline aneemia): nähtude ja sümptomite hulka võivad kuuluda kahvatu nahk, väsimus, hingeldus, tume uriin.

Kui märkate mõnda ülalloetletud sümptomitest, teavitage sellest otsekohe oma arsti. Eriti oluline on teatada kohe oma arstile, kui teil esineb kombinatsioon erinevate ülalnimetatud seisundite sümptomitest, näiteks kui teil esinevad samal ajal südame, lihaste ja nägemisega seotud sümptomid.

Ärge püüdke ennast teiste ravimitega ise ravida. Teie arst võib:

• anda teile teisi ravimeid tüsistuste vältimiseks ja sümptomite leevendamiseks;
• Tecentriq’u järgmise annuse manustamise edasi lükata;
• lõpetada ravi Tecentriq’uga.

Analüüsid ja kontroll Enne ravi alustamist kontrollib arst teie üldist tervislikku seisundit. Ravi ajal tehakse ka vereanalüüse.

Lapsed ja noorukid

Seda ravimit ei tohi manustada lastele ja noorukitele vanuses alla 18 aasta, sest Tecentriq’u ohutus ja efektiivsus antud vanuserühmas ei ole tõestatud.

Muud ravimid ja Tecentriq

Teatage oma arstile või meditsiiniõele, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid. See kehtib ka ravimite kohta, mida saab osta ilma retseptita, sealhulgas taimsete ravimite kohta.

Rasedus ja raseduse vältimine

• Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga.
• Tecentriq’ut ei manustata raseduse ajal, välja arvatud juhul, kuid arst seda vajalikuks peab. See on vajalik sellepärast, et Tecentriq’u toime rasedatel on teadmata – on võimalik, et ravim võib kahjustada veel sündimata last.
• Kui olete rasestumisvõimeline naine, peate kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid: ravi ajal Tecentriq’uga ja 5 kuu jooksul pärast viimase annuse manustamist.
• Kui te jääte ravi ajal Tecentriq’uga rasedaks, teavitage sellest oma arsti.

Imetamine

Ei ole teada, kas Tecentriq eritub rinnapiima. Küsige oma arstilt, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Tecentriq’uga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Tecentriq mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Kui olete väsinud, ärge juhtige autot ega töötage masinatega enne, kui tunnete ennast paremini.

Tecentriq sisaldab polüsorbaati (E 432)

Ravim sisaldab 9 mg polüsorbaat 20 igas 15 ml annuses, mis vastab 0,6 mg/ml-le. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Rääkige oma arstile, kui teil on mis tahes teadaolevaid allergiaid.

Patsiendi kaart

Arst andis teile patsiendi kaardi, mis sisaldab selles infolehes olevat olulist teavet. On tähtis, et te kannaksite seda patsiendi kaarti kindlasti endaga kaasas ja näitaksite seda oma partnerile või hooldajatele.

3. Kuidas Tecentriq’ut manustatakse

Tecentriq’ut manustab vähiravi kogemusega arst.

Tecentriq’ul on kaks erinevat ravimvormi (tüüpi):

• ühte manustatakse infusiooni teel veeni (intravenoosne infusioon);
• teist manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste).

Arst võib kaaluda teie üleviimist Tecentriq’u nahaaluselt ravilt Tecentriq’u veenisisesele ravile (ja vastupidi), kui ta seda teie puhul sobivaks peab. Kui palju Tecentriq’u nahaalust ravimvormi manustatakse

Tecentriq’u süstelahuse soovitatav annus on 1875 mg iga kolme nädala järel.

Kuidas Tecentriq’u nahaalust ravimvormi manustatakse

Tecentriq’ut manustatakse nahaaluse süstena (subkutaanne süste).

• Süsted tehakse reiepiirkonda ligikaudu 7 minuti jooksul.
• Süstekohta vahetatakse vasaku ja parema reiepiirkonna vahel.
• Arst või meditsiiniõde teeb iga süste uude kohta (vähemalt 2,5 cm kaugusele ükskõik millisest eelmisest süstekohast) ning kohta, mis ei ole punetav, verevalumiga, hell või kõva.
• Teiste ravimite manustamiseks tuleb kasutada erinevaid süstekohti.

Kui kaua ravi kestab

Tecentriq’u manustamine kestab senikaua, kui te sellest kasu saate. Kuid ravi võidakse lõpetada, kui kõrvaltoimed on liiga suureks probleemiks.

Kui Tecentriq’u annus jääb vahele

Kui visiit jääb vahele, leppige kohe kokku uue visiidi toimumise aeg. Et ravi oleks igati tõhus, on väga tähtis süstetega jätkata.

Kui te lõpetate ravi Tecentriq’uga

Ärge lõpetage ravi Tecentriq’uga enne, kui olete seda arutanud oma arstiga, sest ravi lõpetamisel võib ravimi toime lakata.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Teavitage oma arsti otsekohe sellest, kui märkate mõnda allpool loetletud kõrvaltoimetest või kui need süvenevad. Need võivad tekkida nädalaid või kuid pärast viimast annust. Ärge püüdke ennast ise teiste ravimitega ravida.

Ainult Tecentriq’u kasutamisel

Kliinilistes uuringutes, milles manustati vaid Tecentriq’ut, on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Väga sage: võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st

• palavik;
• iiveldus;
• oksendamine;
• tugev väsimus koos energiapuudusega (kurnatus);
• energiapuudus;
• naha sügelemine;
• kõhulahtisus;
• liigesevalu;

• lööve;
• söögiisu kaotus;
• hingeldus;
• kuseteede infektsioon;
• seljavalu;
• köha;
• peavalu;
• vere punaliblede väike arv, mis võib põhjustada väsimust ja hingeldust.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st

• kopsupõletik (pneumoniit);
• madal hapnikutase, mis võib põhjustada hingeldust kopsupõletiku tulemusena (hüpoksia);
• kõhuvalu;
• valu lihastes ja luudes;
• maksapõletik;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (mida näitavad analüüsid), mis võib olla maksapõletiku ilming;
• neelamisraskus;
• vereanalüüsid näitavad madalat kaaliumi- (hüpokaleemia) või naatriumisisaldust (hüponatreemia);
• madal vererõhk (hüpotensioon);
• kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoos);
• ravimi infusiooniga seotud reaktsioonid (infusiooniga seotud reaktsioon, ülitundlikkus, tsütokiinide vabanemise sündroom või anafülaksia);
• gripitaoline haigus;
• külmavärinad;
• soolepõletik;
• madal trombotsüütide arv, mille tõttu võib suureneda verevalumite või verejooksu tekkevõimalus (trombotsütopeenia);
• kõrge veresuhkru tase;
• külmetushaigus (nasofarüngiit);
• suu ja neelu valu või suukuivus;
• naha kuivus;
• kõrvalekalded neerufunktsiooni testides (võimalik neerukahjustus);
• kilpnäärme ületalitlus (hüpertüreoos);
• südamepauna põletik koos vedeliku kogunemisega südamepaunas (mõnel juhul) (perikardi häired);
• paikne reaktsioon süstekohas;
• närvikahjustus, mis võib põhjustada tuimust, valu ja/või liigutusfunktsiooni kadumist

(perifeerne neuropaatia);

• liigesepõletik (artriit);
• vere valgeliblede väike arv, koos palavikuga või ilma, mis võib suurendada nakkusriski (neuropaatia);
• gammaglutamüüli transferaasi suurenenud aktiivsus vereanalüüsides;
• väike albumiini- (hüpoalbumineemia), fosfaadi- (hüpofosfateemia) või kaltsiumisisaldus (hüpokaltseemia) vereanalüüsides.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st

• kõhunäärmepõletik;
• tuimus või halvatus, mis võivad olla Guillaini-Barré sündroomi nähud;
• ajukelmepõletik;
• neerupealiste hormoonide madal tase;
• I tüüpi suhkurtõbi (sh diabeetiline ketoatsidoos);
• müosiit (lihasepõletik);

• punased, kuivad, ketendavad paksenenud laigud nahal (psoriaas);
• neerupõletik;
• sügelus, villide teke nahal, naha mahakoorumine või nahahaavandid ja/või haavandid suus või nina, kurgu või suguelundite limaskestal, mis võivad olla tõsised (rasked nahareaktsioonid);
• ajupõhimikul paikneva ajuripatsi põletik;
• kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres (nähtav analüüsides), mis võib olla lihaste või südame põletiku näht;
• muutused naha- ja/või suguelundite mis tahes piirkonnas, millega kaasuvad kuivamine, õhenemine, sügelus ja valu (lihhenoidsed häired);
• silmapõletik (uveiit);
• kõõluseümbruse põletik (tenosünoviit).

Harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000st

• südamelihase põletik;
• myasthenia gravis, haigus, mis võib põhjustada lihasnõrkust;
• hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, seisund, mille puhul immuunsüsteem toodab liiga palju nakkuste vastu võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks, mis võivad põhjustada erinevaid sümptomeid;
• seljaajupõletik (müeliit);
• näo närvide ja lihaste nõrkus (näonärvihalvatus);
• tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid, nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist);
• herpesviirusinfektsiooni liik (tsütomegaloviirusinfektsioon);
• põhiliselt nahka, kopse ja silmi kahjustav põletikuline haigus (sarkoidoos);
• ebanormaalne vere punaliblede lagunemine (autoimmuunne hemolüütiline aneemia).

Muud teatatud kõrvaltoimed, esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• põiepõletik; nähud ja sümptomid võivad olla näiteks sage ja/või valulik urineerimine, pakiline urineerimine, veri uriinis, valu või surve alakõhus;
• pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus).

Tecentriq’u kasutamisel koos vähivastaste ravimitega

Järgmistest kõrvaltoimetest on teatatud kliinilistes uuringutes Tecentriq’u manustamisel koos vähivastaste ravimitega:

Väga sage: võivad tekkida rohkem kui ühel inimesel 10st

• vere punaliblede väike arv, mis võib põhjustada väsimust ja õhupuudust;
• vere valgeliblede väike arv koos palavikuga või ilma, mille tõttu võib suureneda infektsioonioht (neutropeenia, leukopeenia);
• vereliistakute väike arv, mille tagajärjel võivad suurema tõenäosusega tekkida verevalumid või verejooks (trombotsütopeenia);
• kõhukinnisus;
• närvikahjustus, mis võib põhjustada tuimust, valu ja/või liigutusfunktsiooni kadumist (perifeerne neuropaatia);
• kilpnäärme alatalitlus (hüpotüreoos);
• söögiisu kaotus;
• hingeldus;
• kõhulahtisus;
• iiveldus;
• nahasügelus;
• lööve;
• liigesevalu;
• tugev väsimus (kurnatus);

• palavik;
• peavalu;
• köha;
• valu lihastes ja luudes;
• oksendamine;
• seljavalu;
• energiapuudus;
• kopsuinfektsioon;
• külmetushaigus (nasofarüngiit);
• juuste väljalangemine;
• kõrge vererõhk (hüpertensioon);
• käte või jalgade turse.

Sage: võivad tekkida kuni ühel inimesel 10st

• vereanalüüsides madal kaaliumi- (hüpokaleemia) või naatriumisisaldus (hüponatreemia);
• suu või huulte põletik;
• häälekähedus (düsfoonia);
• madal magneesiumisisaldus (hüpomagneseemia), mis võib põhjustada nõrkust ja lihaskrampe, tuimust ja valu kätes ja jalgades;
• valk uriinis (proteinuuria);
• soolepõletik;
• minestus;
• maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (mida näitavad analüüsid), mis võib olla maksapõletiku ilming;
• maitsetundlikkuse muutus (düsgeusia);
• lümfotsüütide (teatud tüüpi vere valgeliblede) väike arv, mille tõttu võib suureneda infektsioonioht;
• kõrvalekalded neerufunktsiooni testis (võimalik neerukahjustus);
• kilpnäärme ületalitlus (hüpertüreoos);
• pearinglus;
• ravimi infusiooniga seotud reaktsioonid (infusiooniga seotud reaktsioon, ülitundlikkus, tsütokiinide vabanemise sündroom või anafülaksia);
• raske verenakkus (sepsis);
• liigesepõletik (artriit);
• gammaglutamüüli transferaasi suurenenud aktiivsus vereanalüüsides;
• väike albumiini- (hüpoalbumineemia), fosfaadi- (hüpofosfateemia) või kaltsiumisisaldus (hüpokaltseemia) vereanalüüsides.

Aeg-ajalt: võivad tekkida kuni ühel inimesel 100st

• punased, kuivad, ketendavad paksenenud laigud nahal (psoriaas);
• sügelus, villide teke nahal, naha mahakoorumine või nahahaavandid ja/või haavandid suus või nina, kurgu või suguelundite limaskestal, mis võivad olla tõsised (rasked nahareaktsioonid);
• südamepauna põletik koos vedeliku kogunemisega südamepaunas (mõnel juhul) (perikardi häired);
• ajupõhimikul paikneva ajuripatsi põletik;
• kõõluseümbruse põletik (tenosünoviit).

Harv: võivad tekkida kuni ühel inimesel 1000st

• hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, seisund, mille puhul immuunsüsteem toodab liiga palju nakkuste vastu võitlevaid rakke, mida nimetatakse histiotsüütideks ja lümfotsüütideks, mis võivad põhjustada erinevaid sümptomeid;
• näo närvide ja lihaste nõrkus (näonärvihalvatus)
• tsöliaakia (mida iseloomustavad sellised sümptomid, nagu kõhuvalu, kõhulahtisus ja kõhupuhitus pärast gluteeni sisaldavate toitude tarbimist);

• muutused nahapiirkonnas ja/või suguelundite mis tahes piirkonnas, millega kaasuvad kuivamine, õhenemine, sügelus ja valu (lihhenoidsed häired);
• silmapõletik (uveiit);
• herpesviirusinfektsiooni liik (tsütomegaloviirusinfektsioon);
• ebanormaalne vere punaliblede lagunemine (autoimmuunne hemolüütiline aneemia).

Muud teatatud kõrvaltoimed, esinemissagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):

• pankreases toodetavate seedeensüümide vaegus või vähesus (pankrease eksokriinne alatalitlus).

Kui märkate mõnda ülalloetletud kõrvaltoimetest või kui need süvenevad, teavitage sellest otsekohe oma arsti.

Kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada riikliku teavitussüsteemi (vt V lisa) kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Tecentriq’ut säilitada

Tecentriq’ut säilitavad tervishoiutöötajad haiglas või kliinikus vastavalt järgmistele tingimustele:

• Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaali sildil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.
• Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.
• Hoida viaal karbis, valguse eest kaitstult.
• Ärge kasutage ravimit, mis on hägune, mille värvus on muutunud või mis sisaldab võõrosakesi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Ravimid, mida enam ei kasutata, hävitab tervishoiutöötaja. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tecentriq sisaldab

• Toimeaine on atesolizumab. 1 ml sisaldab 125 mg atesolizumabi. Üks viaal 15 ml lahusega sisaldab 1875 mg atesolizumabi.
• Teised koostisosad on histidiin, metioniin, äädikhape, sahharoos, polüsorbaat 20 (E 432) (vt lõik 2 „Tecentriq sisaldab polüsorbaati“), rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20) ja süstevesi.

Kuidas Tecentriq välja näeb ja pakendi sisu

Tecentriq on süstelahus. See on selge, värvitu kuni kergelt kollakas vedelik.

Tecentriq on saadaval ühte klaasviaali sisaldavas pakendis.

Müügiloa hoidja

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Tootja Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

België/Belgique/Belgien, Lietuva Luxembourg/Luxemburg UAB “Roche Lietuva” N.V. Roche S.A. Tel: +370 5 2546799 België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

България Magyarország Рош България ЕООД Roche (Magyarország) Kft. Тел: +359 2 474 5444 Tel.: +36 - 1 279 4500

Česká republika Nederland Roche s. r. O. Roche Nederland B.V. Tel: +420 - 2 20382111 Tel: +31 (0) 348 438000

Danmark Norge Roche Pharmaceuticals A/S Roche Norge AS Tlf.: +45 - 36 39 99 99 Tlf: +47 - 22 78 90 00

Deutschland Österreich Roche Pharma AG Roche Austria GmbH Tel: +49 (0) 7624 140 Tel: +43 (0) 1 27739

Eesti Polska Roche Eesti OÜ Roche Polska Sp.z o.o. Tel: + 372 - 6 177 380 Tel.: +48 - 22 345 18 88

Ελλάδα, Κύπρος Portugal Roche (Hellas) A.E. Roche Farmacêutica Química, Lda Ελλάδα Tel: +351 - 21 425 70 00 Τηλ: +30 210 61 66 100 España România Roche Farma S.A. Roche România S.R.L. Tel: +34 - 91 324 81 00 Tel: +40 21 206 47 01

France Slovenija Roche Roche farmacevtska družba d.o.o. Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00 Tel: +386 - 1 360 26 00

Hrvatska Slovenská republika Roche d.o.o. Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +385 1 4722 333 Tel: +421 - 2 52638201

Ireland, Malta Suomi/Finland Roche Products (Ireland) Ltd. Roche Oy Ireland/L-Irlanda Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500 Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland Sverige Roche Pharmaceuticals A/S Roche AB c/o Icepharma hf Tel: +46 (0) 8 726 1200 Sími: +354 540 8000 Italia Roche S.p.A. Tel: +39 - 039 2471

Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7039831

Infoleht on viimati uuendatud

Muud teabeallikad

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele: Ravimivigade vältimiseks on tähtis viaali etikettidelt kontrollida, kas patsiendile manustatakse talle välja kirjutatud õige ravimvorm (intravenoosne või subkutaanne ravimvorm).

Tecentriq’u süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes.

Tecentriq’u süstelahus on kasutusvalmis lahus, mida EI tohi lahjendada ega teiste ravimpreparaatidega segada.

Tecentriq’u süstelahus on ainult ühekordseks kasutamiseks ja selle peab ette valmistama tervishoiutöötaja.

Ei ole täheldatud sobimatust Tecentriq’u süstelahuse ning polüpropüleeni (PP), polükarbonaadi (PC), roostevaba terase (SS), polüvinüülkloriidi (PVC) ja polüuretaanide (PU) vahel.

Süstla ettevalmistamine

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb Tecentriq’u süstelahus ära kasutada kohe pärast selle viaalist süstlasse tõmbamist, sest ravim ei sisalda konservante ega bakteriostaatilisi aineid.

• Võtke viaal külmkapist välja ja laske lahusel soojeneda toatemperatuurini.
• Tõmmake kogu Tecentriq’u süstelahuse viaali sisu ülekandenõela (soovitatav on 18G nõel) kaudu steriilsesse süstlasse.
• Eemaldage ülekandenõel ja kinnitage süstla külge subkutaanne infusioonikomplekt (nt tiibadega/liblikas), mis sisaldab 23...25G roostevabast terasest süstenõela. Kasutage manustamiseks subkutaanset infusioonikomplekti, millesse jääv jääkkogus EI ületa 0,5 ml.
• Eeltäitke subkutaanne infusioonisüsteem ravimpreparaadi lahusega, et eemaldada infusioonisüsteemist õhk, ning peatuge enne vedeliku nõelani jõudmist.
• Pärast eeltäitmist ja lahuse liia süstlast väljutamist veenduge, et süstal sisaldab täpselt 15 ml lahust.
• Manustage ravim kohe, et vältida nõela ummistumist. ÄRGE säilitage ettevalmistatud süstalt nii, et selle külge on kinnitatud juba eeltäidetud s.c. infusioonikomplekt.

Kui annust ei manustata kohe, vt „Süstla säilitamine“ allpool.

Süstla säilitamine

• Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui ettevalmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
• Kui annust ei manustata kohe, kasutage aseptilist tehnikat kogu Tecentriq’u süstelahuse viaalist süstlasse tõmbamisel, võttes arvesse annuse mahtu (15 ml) ja subkutaanse infusioonikomplekti eeltäitmismahtu. Vahetage ülekandenõel süstla sulgurkorgi vastu. ÄRGE kinnitage subkutaanset infusioonikomplekti süstla külge selle säilitamiseks.
• Ettevalmistatud süstalt võib hoida kuni 30 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ning kuni 8 tunni jooksul temperatuuril ≤ 30 °C hajusas päevavalguses, alates ettevalmistamise kellaajast.
• Kui süstalt hoitakse külmkapis, laske süstlal enne ravimi manustamist soojeneda toatemperatuurini.

Manustamisviis

Tecentriq’u süstelahus ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja seda tohib manustada ainult subkutaanse süstena.

Enne manustamist tuleb Tecentriq’u süstelahus külmkapist välja võtta ja lasta lahusel soojeneda toatemperatuurini. Tecentriq’u süstelahuse manustamiseelse kasutamise ja käsitsemise juhised vt ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 6.6. Manustada 15 ml Tecentriq’u süstelahust subkutaanselt reiepiirkonda ligikaudu 7 minuti jooksul. Soovitatav on kasutada subkutaanset infusioonikomplekti (nt tiibadega/liblikas). MITTE manustada patsiendile süsteemi jäänud jääkkogust.

Süstekohta tohib vahetada ainult vasaku ja parema reiepiirkonna vahel. Uus süste tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele varasemast süstekohast ja ravimit ei tohi kunagi süstida piirkonda, kus nahk on punetav, verevalumiga, hell või kõva. Ravikuuri käigus Tecentriq’u subkutaanse ravimvormiga on teiste subkutaanselt manustatavate ravimite süstimiseks eelistatav kasutada erinevaid süstekohti.

Hävitamine

Tecentriq’u keskkonda sattumise oht tuleb viia miinimumini. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecentriq 840 mg infusioonilahuse kontsentraat Tecentriq 1200 mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Tecentriq 840 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks 14 ml kontsentraadi viaal sisaldab 840 mg atesolizumabi*

Tecentriq 1200 mg infusioonilahuse kontsentraat

Üks 20 ml kontsentraadi viaal sisaldab 1200 mg atesolizumabi*

Pärast lahjendamist (vt lõik 6.6) peab lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon jääma vahemikku 3,2...16,8 mg/ml.

*Atesolizumab on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes toodetud Fc-modifikatsiooniga humaniseeritud IgG1 tüüpi programmeeritud rakusurm-ligand 1 (PD-L1) vastane monoklonaalne antikeha.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 840 mg Tecentriq’u viaal sisaldab 5,6 mg polüsorbaat 20. Üks 1200 mg Tecentriq’u viaal sisaldab 8 mg polüsorbaat 20. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kergelt kollakas vedelik. Lahuse pH on 5,5…6,1 ja osmolaalsus on 129…229 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Uroteliaalne kartsinoom (urothelial carcinoma, UC)

Tecentriq on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise UC monoteraapiaks täiskasvanud patsientidele:

• kes on saanud eelnevat plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat või
• kellele ravi tsisplatiiniga on sobimatu ja kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon on ≥ 5% (vt lõik 5.1).

Varajases staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähk (non-small cell lung cancer, NSCLC)

Tecentriq monoteraapiana on näidustatud adjuvantraviks pärast täielikku resektsiooni ja plaatinapõhist kemoteraapiat täiskasvanud patsientidel, kellel on suure retsidiivide riskiga NSCLC ning kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon kasvajarakkudel (tumour cells, TC) on ≥ 50% ja kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (valikukriteeriumid vt lõik 5.1).

Kaugelearenenud NSCLC Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga on näidustatud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele. EGFR-mutantse või ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidele on Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga näidustatud ainult pärast sobiva sihtmärkravi ebaõnnestumist (vt lõik 5.1).

Tecentriq kombinatsioonis nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga on näidustatud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (vt lõik 5.1).

Tecentriq monoteraapiana on näidustatud metastaatilise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon TC rakkudel on ≥ 50% või kasvajat infiltreerivates immuunrakkudes (tumour-infiltrating immune cells, IC) ≥ 10% ning kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (vt lõik 5.1).

Tecentriq monoteraapiana on näidustatud kaugelearenenud NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kellele plaatinapõhine ravi on sobimatu (valikukriteeriumid vt lõik 5.1).

Tecentriq on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC monoteraapiaks täiskasvanud patsientidele pärast eelnevat kemoteraapiat. EGFR-mutantse või ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendid peaksid enne Tecentriq’uga ravi alustamist saama ka sihtmärkravi (vt lõik 5.1).

Väikerakk-kopsuvähk (small cell lung cancer, SCLC)

Tecentriq kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga on näidustatud kaugelearenenud staadiumis väikerakk-kopsuvähi (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele (vt lõik 5.1).

Kolmiknegatiivne rinnanäärmevähk (triple-negative breast cancer, TNBC)

Tecentriq kombinatsioonis nab-paklitakseeliga on näidustatud mitteresetseeritava lokaalselt levinud või metastaatilise TNBC raviks täiskasvanud patsientidele, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon on ≥ 1% ning kes ei ole saanud eelnevat kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks.

Hepatotsellulaarne kartsinoom (hepatocellular carcinoma, HCC)

Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabiga on näidustatud kaugelearenenud või mitteresetseeritava HCC raviks täiskasvanud patsientidele, kes ei ole eelnevat süsteemset ravi saanud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Tecentriq’uga peab alustama ja jälgima vähiravi kogemusega arst.

PD-L1 testimine UC või TNBC või NSCLC-ga patsientidel

Tecentriq’u monoteraapia

Kui see on näidustuses välja toodud, peab kasvaja PD-L1 ekspressioonil põhinev patsiendi valimine raviks Tecentriq’uga olema kinnitatud valideeritud testiga (vt lõigud 4.1 ja 5.1).

Tecentriq osana kombinatsioonravist

Eelnevalt ravimata TNBC-ga patsiente tuleb raviks valida kasvaja PD-L1 ekspressiooni alusel, mis on kinnitatud valideeritud testiga (vt lõik 5.1).

Annustamine Tecentriq’u soovitatav annus on kas 840 mg intravenoosselt iga kahe nädala järel või 1200 mg intravenoosselt iga kolme nädala järel või 1680 mg intravenoosselt iga nelja nädala järel, nagu on toodud tabelis 1.

Kui Tecentriq’ut manustatakse osana kombinatsioonravist, palun vt ka kombineeritud ravimite täielikku ravimiteavet (vt ka lõik 5.1).

Tabel 1: Tecentriq’u soovitatav annus intravenoosseks manustamiseks

Näidustus Soovitatav annus ja Ravi kestus Tecentriq’u monoteraapia 1L UC • 840 mg iga 2 nädala järel või Kuni haiguse progressiooni 1L metastaatiline NSCLC • 1200 mg iga 3 nädala järel või või kontrollimatu 1L plaatinaraviks sobimatu • 1680 mg iga 4 nädala järel toksilisuse tekkimiseni. NSCLC Varajases staadiumis • 840 mg iga 2 nädala järel või 1 aasta, välja arvatud juhul, NSCLC • 1200 mg iga 3 nädala järel või kui tekib haiguse retsidiiv 2L UC • 840 mg iga 2 nädala järel või Kuni kliinilise toime 2L NSCLC • 1680 mg iga 4 nädala järel toksilisuse tekkimiseni.

Tecentriq osana kombinatsioonravist 1L mittelamerakuline Induktsioon- ja säilitusravi faasid: Kuni haiguse progressiooni NSCLC • 840 mg iga 2 nädala järel või või kontrollimatu koos bevatsizumabi, • 1200 mg iga 3 nädala järel või toksilisuse tekkimiseni. paklitakseeli ja • 1680 mg iga 4 nädala järel Ravi jätkamisel karboplatiiniga Tecentriq’uga pärast

1L mittelamerakuline Induktsioon- ja säilitusravi faasid: Kuni haiguse progressiooni NSCLC • 840 mg iga 2 nädala järel või või kontrollimatu koos nab-paklitakseeli ja • 1200 mg iga 3 nädala järel või toksilisuse tekkimiseni. karboplatiiniga • 1680 mg iga 4 nädala järel Ravi jätkamisel

Näidustus Soovitatav annus ja Ravi kestus 1L ES-SCLC Induktsioon- ja säilitusravi faasid: Kuni haiguse progressiooni koos karboplatiini ja • 840 mg iga 2 nädala järel või või kontrollimatu etoposiidiga • 1200 mg iga 3 nädala järel või toksilisuse tekkimiseni.

1L mitteresetseeritav • 840 mg iga 2 nädala järel või Kuni haiguse progressiooni lokaalselt levinud või • 1200 mg iga 3 nädala järel või või kontrollimatu metastaatiline TNBC koos • 1680 mg iga 4 nädala järel toksilisuse tekkimiseni. nab-paklitakseeliga Kaugelearenenud või • 840 mg iga 2 nädala järel või Kuni kliinilise toime mitteresetseeritav HCC koos • 1200 mg iga 3 nädala järel või kadumise või kontrollimatu bevatsizumabiga • 1680 mg iga 4 nädala järel toksilisuse tekkimiseni.

Hilinenud või unustatud annused

Kui Tecentriq’u ettenähtud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Tuleb kohandada manustamisskeemi, et säilitada sobiv intervall annuste vahel.

Annuse muutmine ravi ajal

Tecentriq’u annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Annuse edasilükkamine või ravi lõpetamine (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8)

Tabel 2: Tecentriq’u annuse muutmise soovitused

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Pneumoniit 2. raskusaste Katkestada ravi Tecentriq’uga.

Hepatiit ilma HCC-ta 2. raskusaste: Katkestada ravi Tecentriq’uga. patsientidel (ALAT-i või ASAT-i

Hepatiit HCC-ga Kui ASAT-i/ALAT-i aktiivsus on Katkestada ravi Tecentriq’uga. patsientidel ravieelselt normi piirides ja suureneb

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Koliit 2. või 3. raskusastme kõhulahtisus Katkestada ravi Tecentriq’uga.

Hüpotüreoos või Sümptomaatiline Katkestada ravi Tecentriq’uga. hüpertüreoos

Neerupealiste Sümptomaatiline Katkestada ravi Tecentriq’uga. puudulikkus

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Hüpofüsiit 2. või 3. raskusaste Katkestada ravi Tecentriq’uga.

1. tüüpi melliitdiabeet 3. või 4. raskusastme Katkestada ravi Tecentriq’uga.

Lööve / rasked 3. raskusaste Katkestada ravi Tecentriq’uga. nahareaktsioonid

Müasteeniline 1. või 2. raskusastme Katkestada ravi Tecentriq’uga. sündroom/myasthenia näonärvihalvatus gravis, Guillaini-Barré Ravi võib uuesti alustada, kui sündroom, kõrvaltoime on täielikult meningoentsefaliit ja paranenud. Kui kõrvaltoime ei näonärvihalvatus parane täielikult Tecentriq’u Müeliit 2., 3. või 4. raskusaste Lõpetada ravi Tecentriq’uga

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Pankreatiit 3. või 4. raskusastme seerumi Katkestada ravi Tecentriq’uga. Müokardiit 2. või suurem raskusaste Lõpetada Tecentriq-ravi Nefriit 2. raskusaste: Katkestada ravi Tecentriq’uga.

Müosiit 2. või 3. raskusaste Katkestada ravi Tecentriq’uga. Perikardi häired 1. raskusastme perikardiit Katkestada ravi Hemofagotsütaarne Hemofagotsütaarse Lõpetada Tecentriq-ravi lümfohistiotsütoos lümfohistiotsütoosi kahtlus1 alaliselt. Teised 2. ja 3. raskusaste Ravi katkestada kuni immuunvahendatud sümptomid paranevad 0 astme kõrvaltoimed või 1. astme tasemeni 12

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Muud kõrvaltoimed Raskus Ravi muutmine Infusiooniga seotud 1. või 2. raskusaste Vähendada infusioonikiirust reaktsioonid või katkestada infusioon. Ravi ALAT = alaniini aminotransferaas; ASAT = aspartaadi aminotransferaas; ULN = normi ülemine piir. Märkus: toksilisuse raskusastmed peavad põhinema Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide kehtival versioonil (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE). 1 Sõltumata raskusest 2 Etioloogia väljaselgitamiseks hinnata üksikasjalikult südamefunktsiooni ning ravida sellele vastavalt Patsientide erirühmad

Lapsed

Tecentriq’u ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole 65-aastastel ja vanematel patsientidel vaja Tecentriq’u annust muuta (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Aasia patsiendid

Kuna uuringus IMpower150 täheldati Aasia patsientidel hematoloogiliste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust, on paklitakseeli soovitatav algannus 175 mg/m2 iga kolme nädala järel.

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidelt saadud andmed on liiga vähesed, et teha järeldusi antud patsientide kohta.

Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja annust muuta. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Tecentriq’u kasutamist uuritud (vt lõik 5.2). ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor ≥ 2

TNBC, ES-SCLC, UC ravis teise valiku ravimi kasutamise ja HCC kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid ECOG sooritusvõime skooriga ≥ 2 (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Manustamisviis

Tähtis on ravimpreparaadi etiketilt kontrollida, kas patsiendile manustatakse talle välja kirjutatud õige ravimvorm (intravenoosne või subkutaanne).

Tecentriq’u intravenoosne ravimvorm ei ole ette nähtud subkutaanseks manustamiseks ja seda tohib manustada ainult intravenoosse infusioonina. Ravimit ei tohi manustada intravenoosse süste või boolusena. Praegu Tecentriq’u intravenoosset ravimvormi saavad patsiendid võib üle viia atesolizumabi süstelahusele või vastupidi.

Tecentriq’u intravenoosse ravimvormi algannus tuleb manustada 60 minuti jooksul. Kui esimene infusioon on hästi talutav, võib kõik järgnevad infusioonid manustada 30 minuti jooksul.

Ravimpreparaadi manustamiseelse lahjendamise ja käsitsemise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus atesolizumabi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Immuunvahendatud kõrvaltoimed

Enamus atesolizumabiga ravi ajal ilmnenud immuunvahendatud kõrvaltoimeid olid pöörduvad ravi katkestamise või kortikosteroidravi ja/või toetava ravi alustamise järgselt. Täheldatud on rohkem kui ühte elundsüsteemi haaravaid immuunvahendatud kõrvaltoimeid. Immuunvahendatud kõrvaltoimed võivad ilmneda pärast atesolizumabi viimase annuse manustamist.

Immuunvahendatud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb teostada põhjalik hindamine etioloogia kinnitamiseks või muude põhjuste välistamiseks. Kõrvaltoime raskusastme põhjal tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja manustada kortikosteroide. Kõrvaltoime taandumisel ≤ 1. raskusastmeni tuleb kortikosteroidi annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Kliinilistest uuringutest piiratud hulgal saadud andmete põhjal patsientide kohta, kellel immuunvahendatud kõrvaltoimed ei allunud süsteemsele kortikosteroidravile, võib kaaluda teiste süsteemsete immunosupressantide manustamist.

Ravi atesolizumabiga tuleb alaliselt lõpetada mis tahes 3. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoime korral, mis kordub, ning 4. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete korral, välja arvatud endokrinopaatiad, mis on hormoonasendusraviga kontrolli all (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Olemasoleva autoimmuunhaigusega patsientide puhul näitavad jälgimisuuringute andmed, et neil võib olla suurenenud risk immuunvahendatud kõrvaltoimete tekkeks pärast ravi immuunkontrollpunkti inhibiitoriga võrreldes riskiga patsientidel, kellel ei ole eelnevalt autoimmuunhaigust. Lisaks esines olemasoleva autoimmuunhaiguse ägenemisi tihti, kuid need olid enamasti kerged ja allusid ravile.

Immuunvahendatud pneumoniit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud pneumoniidi juhte, sealhulgas surmaga lõppenud juhte (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes ning välistada muud põhjused peale immuunvahendatud pneumoniidi.

Ravi atesolizumabiga tuleb katkestada 2. raskusastme pneumoniidi tekkimisel ja alustada ravi 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalendiga. Kui sümptomid taanduvad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui pneumoniit paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja

kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 3. või 4. raskusastme pneumoniidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Immuunvahendatud hepatiit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud hepatiidi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida hepatiidi nähtude ja sümptomite suhtes.

Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsust ja bilirubiinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist, regulaarselt atesolizumab-ravi ajal ja vastavalt kliinilisele vajadusele.

Ilma HCC-ta patsientidel tuleb ravi atesolizumabiga katkestada, kui 2. raskusastme kõrvalekalded (ALAT või ASAT > 3...5 x ULN või vere bilirubiinisisaldus > 1,5...3 x ULN) püsib üle 5...7 päeva. Tuleb alustada ravi 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalendiga. Kui kõrvaltoime paraneb raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul.

Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui maksafunktsiooni näitajad paranevad 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisolooni või ekvivalenti ööpäevas. 3. või 4. raskusastme kõrvalekallete korral (ALAT või ASAT > 5,0 x ULN või vere bilirubiinisisaldus > 3 x ULN) tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

HCC-ga patsientidel tuleb ravi atesolizumabiga katkestada, kui ALAT-i või ASAT-i aktiivsus suureneb ravieelse normivahemikuga võrreldes > 3…≤ 10 x ULN või ravieelsest tasemest > 1 ULN…≤ 3 x ULN tasemeni > 5…≤ 10 x ULN või ravieelsest tasemest > 3…≤ 5 x ULN tasemeni > 8…≤ 10 x ULN ning püsib üle 5…7 päeva, samuti tuleb alustada ravi 1…2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalendiga. Kui kõrvaltoime paraneb astmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul.

Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui maksafunktsiooni näitajad paranevad 12 nädala jooksul astmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. Ravi atesolizumabiga tuleb alaliselt lõpetada juhul, kui ALAT-i või ASAT-i aktiivsus suureneb > 10 x ULN või üldbilirubiini sisaldus suureneb > 3 x ULN.

Immuunvahendatud koliit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud kõhulahtisuse või koliidi juhte (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida koliidi nähtude ja sümptomite suhtes. Ravi atesolizumabiga tuleb katkestada 2. või 3. raskusastme kõhulahtisuse (iste sageduse suurenemine ≥ 4 iste võrra ööpäevas võrreldes ravieelsega) või koliidi (sümptomaatiline) tekkimisel. Kui 2. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi sümptomid püsivad üle 5 päeva või korduvad, tuleb alustada ravi 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalendiga. 3. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti). Sümptomite paranemisel tuleb alustada ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Kui sümptomid paranevad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui kõrvaltoime paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 4. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral (eluohtlik; näidustatud on kohene sekkumine) tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Arvestada tuleb võimaliku tüsistusega, milleks on koliidiga seotud seedetrakti perforatsioon.

Immuunvahendatud endokrinopaatiad Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud hüpotüreoosi, hüpertüreoosi, neerupealiste puudulikkust, hüpofüsiiti ja I tüüpi melliitdiabeeti, sealhulgas diabeetilist ketoatsidoosi (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida endokrinopaatiate kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Kilpnäärmetalitlust tuleb kontrollida enne atesolizumabiga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Patsientidel, kellel esinevad ravieelselt kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni analüüsides, tuleb kaaluda sobivat ravi.

Asümptomaatilised patsiendid, kellel esinevad kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni testides, võivad atesolizumabi saada. Sümptomaatilise hüpotüreoosi korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada vajadusel asendusravi kilpnäärmehormoonidega. Isoleeritud hüpotüreoosi korral võib kasutada asendusravi ilma kortikosteroidideta. Sümptomaatilise hüpertüreoosi korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja vajadusel alustada ravi türeostaatilise ravimiga. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui sümptomid on kontrolli all ja kilpnäärmetalitlus paraneb.

Sümptomaatilise neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti). Sümptomite paranemisel järgneb ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Kui sümptomid paranevad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui kõrvaltoime paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas ning patsiendi seisund on asendusraviga (kui see on vajalik) stabiilne.

2. või 3. raskusastme hüpofüsiidi korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti) ning vajadusel hormoonasendusravi. Sümptomite paranemisel järgneb ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Kui sümptomid paranevad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui kõrvaltoime paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas ning patsiendi seisund on asendusraviga (kui see on vajalik) stabiilne. 4. raskusastme hüpofüsiidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

I tüüpi melliitdiabeedi korral tuleb alustada ravi insuliiniga. ≥ 3. raskusastme hüperglükeemia korral (paastuglükoos > 250 mg/dl või 13,9 mmol/l) tuleb ravi atesolizumabiga katkestada. Ravi võib uuesti alustada, kui insuliini asendusraviga on saavutatud metaboolne kontroll. Immuunvahendatud meningoentsefaliit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud meningoentsefaliiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida meningiidi või entsefaliidi kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes.

Mis tahes raskusastme meningiidi või entsefaliidi tekkimisel tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Alustada tuleb ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti). Sümptomite paranemisel järgneb ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Immuunvahendatud neuropaatiad

Atesolizumabi saavatel patsientidel on täheldatud müasteenilise sündroomi/myasthenia gravis’e või Guillaini-Barré sündroomi teket, mis võib olla eluohtlik, ning näonärvihalvatust. Patsiente tuleb jälgida motoorse või sensoorse neuropaatia sümptomite suhtes (vt ka „Immuunvahendatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuv sündroom“ selles lõigus).

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud müeliiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida müeliidile viitavate nähtude ja sümptomite suhtes. Mis tahes raskusastme müasteenilise sündroomi/myasthenia gravis’e või Guillaini-Barré sündroomi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Kaaluda ravi alustamist süsteemsete kortikosteroididega (annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti).

1. või 2. raskusastme näonärvihalvatuse korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja kaaluda ravi süsteemsete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti). Ravi tohib uuesti alustada ainult kõrvaltoime täieliku lahenemise korral. Ravi atesolizumabiga tuleb alaliselt lõpetada 3. või 4. raskusastme näonärvihalvatuse või mis tahes muu neuropaatia korral, mis ei parane täielikult atesolizumabi ravikatkestuse ajal.

2., 3. või 4. raskusastme müeliidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Immuunvahendatud pankreatiit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud pankreatiiti, kaasa arvatud seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ägedale pankreatiidile viitavate nähtude ja sümptomite suhtes.

≥ 3. raskusastme seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemise (> 2 x ULN) või 2. või 3. raskusastme pankreatiidi tekkimisel tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti). Sümptomite paranemisel järgneb ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldus väheneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 või pankreatiidi sümptomid on paranenud ning kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 4. raskusastme pankreatiidi või mis tahes raskusastme korduva pankreatiidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Immuunvahendatud müokardiit

Atesolizumabi kasutamisel on täheldatud müokardiidi teket, sealhulgas surmlõppega juhtusid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida müokardiidi nähtude ja sümptomite suhtes (vt ka „Immuunvahendatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuv sündroom“ selles lõigus).

Kardiaalsete või kardiopulmonaalsete sümptomitega patsiente tuleb hinnata võimaliku müokardiidi suhtes, et tagada sobivate ravimeetmete rakendamine varajases staadiumis. Müokardiidi kahtluse korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada kohe ravi süsteemsete kortikosteroididega annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti, samuti on vajalik kohene kardioloogi konsultatsioon koos diagnostiliste uuringutega vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Kui müokardiidi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ≥ 2. astme müokardiidi korral ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2). Immuunvahendatud nefriit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud nefriiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida neerufunktsiooni muutuste suhtes.

Ravi atesolizumabiga tuleb katkestada 2. raskusastme nefriidi tekkimisel ja alustada ravi süsteemsete kortikosteroididega annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui nefriit paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 3. või 4. raskusastme nefriidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Immuunvahendatud müosiit Atesolizumabi kasutamisel on täheldatud müosiidi teket, sealhulgas surmlõppega juhtusid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida müosiidi nähtude ja sümptomite suhtes (vt ka „Immuunvahendatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuv sündroom“ selles lõigus).

Kui patsiendil tekivad müosiidi nähud ja sümptomid, tuleb rakendada hoolikat jälgimist ning suunata patsient hindamiseks ja raviks kohe spetsialisti konsultatsioonile. 2. või 3. raskusastme müosiidi tekkimisel tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada ravi kortikosteroididega (1 kuni 2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti). Kui sümptomid paranevad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada vastavalt kliinilisele vajadusele. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui kõrvaltoime paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni suukaudset prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 4. raskusastme või 3. raskusastme korduva müosiidi korral või kui kortikosteroidide annust ei ole võimalik 12 nädala jooksul pärast kõrvaltoime tekkimist vähendada annuseni ≤ 10 mg prednisooni ööpäevas, tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Rasked immuunvahendatud nahareaktsioonid

Atesolizumabi saavatel patsientidel on teatatud rasketest immuunvahendatud nahareaktsioonidest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR-id), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) juhtudest. Patsiente tuleb jälgida võimalike raskete nahareaktsioonide suhtes ja muud põhjused välistada. SCAR-ide kahtluse korral tuleb patsiendid suunata diagnoosi täpsustamiseks ja ravi määramiseks spetsialisti konsultatsioonile.

Kõrvaltoime raskusest lähtuvalt tuleb ravi atesolizumabiga katkestada 3. astme nahareaktsioonide korral ning alustada ravi süsteemsete kortikosteroididega annuses 1 kuni 2 mg/kg kk prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. Ravi atesolizumabiga võib taasalustada, kui kõrvaltoime on 12 nädala jooksul taandunud astmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 4. astme nahareaktsioonide korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada ja manustada kortikosteroide.

SJS-i või TEN-i kahtluse korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada. Kui SJS või TEN leiab kinnitust, tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Ettevaatust tuleb rakendada juhul, kui atesolizumabi kasutamist kaalutakse patsiendil, kellel on eelnevalt tekkinud raske või eluohtlik nahareaktsioon varasema ravi ajal teiste immuunsüsteemi stimuleerivate vähivastaste ravimitega. Immuunvahendatud perikardi häired

Atesolizumabi kasutamisel on täheldatud perikardi häireid, sh perikardiit, perikardi efusioon ja südametamponaad, mis mõnel juhul lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida perikardi häirete kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes.

Arvatava 1. raskusastme perikardiidi korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja kohe konsulteerida kardioloogiga, et koostöös alustada seisundi diagnoosimist vastavalt kehtivale ravijuhendile. Arvatavate ≥ 2. raskusastme häirete korral tuleb ravi atesolizumabiga lõpetada, alustada kohe ravi süsteemsete kortikosteroididega annuses, mis vastab 1…2 mg prednisoloonile või selle ekvivalendile kehakaalu kg kohta ööpäevas, ning kohe konsulteerida kardioloogiga, et koostöös alustada seisundi diagnoosimist vastavalt kehtivale ravijuhendile. Niipea kui perikardi häire diagnoos on tuvastatud, tuleb ≥ 2. raskusastme perikardi häirete korral ravi atesolizumabiga jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos Atesolizumabi saavatel patsientidel on teatatud hemofagotsütaarsest lümfohistiotsütoosist (HLH), sealhulgas surmlõppega juhtudest (vt lõik 4.8). HLH võimalusega tuleb arvestada juhul, kui tsütokiinide vabanemise sündroomi ilmingud on atüüpilised või pikaajalised. Patsiente tuleb jälgida HLH kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. HLH kahtluse korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada ning suunata patsient diagnoosi ja ravi täpsustamiseks erialaspetsialisti konsultatsioonile.

Immuunvahendatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuv sündroom

Turuletulekujärgselt ja atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuva sündroomi juhte (mille korral esinevad üheaegselt kas kaks või kõik kolm seisundit), mis mõnel juhul lõppesid surmaga. Seisundist tuleneva haigestumuse ja suremuse riski ohjamiseks on vajalik varajane tuvastamine ja agressiivne ravi.

Oluline on ära tunda osalt kattuvad sümptomid, mis võivad diagnoosimise ja ravi muuta keerulisemaks ning suurendada suremuse riski. Patsiente, kellel esinevad ühe seisundi nähud või sümptomid, tuleb jälgida ka kahe ülejäänud seisundi esinemise suhtes ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele. Iga üksiku seisundi (müokardiit, müosiit, myasthenia gravis) jaoks lugege lõigust 4.2, tabelist 2 soovitusi annuse muutmiseks ja järgige kõige rangemaid soovitusi.

Muud immuunvahendatud kõrvaltoimed

Atesolizumabi toimemehhanismi arvestades võivad tekkida muud immuunvahendatud kõrvaltoimed, sealhulgas mittenakkuslik tsüstiit, uveiit ja autoimmuunne hemolüütiline aneemia.

Hinnake kõiki võimalikke immuunvahendatud kõrvaltoimeid, et välistada muud põhjused. Patsiente tuleb jälgida immuunvahendatud kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes, ning kõrvaltoime raskuse alusel tuleb ravi muuta ja ravida kortikosteroididega vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2 ja lõik 4.8).

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Atesolizumabi kasutamisel on täheldatud infusiooniga seotud reaktsioone, sh anafülaksiat (vt lõik 4.8). Infusiooniga seotud 1. või 2. raskusastmega reaktsioonide korral tuleb infusioonikiirust vähendada või ravi katkestada. Infusiooniga seotud 3. või 4. raskusastmega reaktsioonide korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Infusiooniga seotud 1. või 2. raskusastmega reaktsioonidega patsiendid võivad ravi atesolizumabiga jätkata hoolika jälgimise tingimustes; kaaluda võib premedikatsiooni antipüreetikumi või antihistamiinidega. Haigusspetsiifilised ettevaatusabinõud

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga metastaatilise mittelamerakulise NSCLC korral

Enne ravi alustamist peavad arstid hoolega hindama nelja ravimit – atesolizumabi, bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiini – sisaldava raviskeemi kombineeritud riske (vt lõik 4.8).

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis nab-paklitakseeliga metastaatilise TNBC korral

Atesolizumabi ja nab-paklitakseeliga ravi ajal tekkivad neutropeenia ja perifeersed neuropaatiad võivad olla nab-paklitakseeliga ravi katkestamise järgselt pöörduvad. Ravimiga seotud spetsiifiliste ettevaatusabinõude ja vastunäidustuste kohta peavad arstid lugema nab-paklitakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest.

Atesolizumabi kasutamine eelnevalt ravimata UC-ga patsientidel, kellele ravi tsisplatiiniga on sobimatu Uuringu IMvigor210 kohordi 1 populatsiooni ravieelsed ja prognostilised haigustunnused olid üldiselt võrreldavad patsientidega, kellele tsisplatiinravi peetakse sobimatuks, kuid sobilik on karboplatiini sisaldav kombineeritud keemiaravi. Puuduvad piisavad andmed patsientide alarühma kohta, kellele igasugune keemiaravi on sobimatu; seetõttu peab atesolizumabi nendel patsientidel kasutama ettevaatusega pärast võimaliku riski ja kasu suhte hoolikat individuaalset hindamist.

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga

Olulisest kliinilisest uuringust IMpower150 arvati välja NSCLC-ga patsiendid, kellel esines kuvauuringul selge kasvaja infiltratsioon rindkere suurtesse veresoontesse või kopsukollete selge kavitatsioon, pärast mitmete surmaga lõppenud kopsuverejooksu juhtude ilmnemist, mis on bevatsizumab-ravi teadaolev riskifaktor.

Andmete puudumise tõttu peab atesolizumabi nendel patsientidel kasutama ettevaatusega pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist iga patsiendi puhul.

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga EGFR+ NSCLC-ga patsientidel, kelle haigus on progresseerunud erlotiniibi+bevatsizumabi kasutamise ajal

Uuringus IMpower150 puuduvad andmed atesolizumabi efektiivsuse kohta kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga EGFR+ patsientidel, kelle haigus on eelnevalt progresseerunud erlotiniibi+bevatsizumabi kasutamise ajal.

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabiga HCC korral

Väga vähe andmeid on saadud atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsiooniga ravitud HCC-ga patsientide kohta, kellel on Child-Pugh’ B maksahaigus, ning hetkel ei ole andmeid HCC-ga patsientide kohta, kellel on Child-Pugh’ C maksahaigus.

Bevatsizumabiga ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk verejooksu tekkeks ning atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsiooniga ravitud HCC-ga patsientidel on teatatud raske seedetrakti verejooksu juhtudest, sealhulgas surmlõppest. HCC-ga patsiendid peavad enne atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsiooniga ravi alustamist läbima söögitoru veenilaiendite skriiningu ja järgneva ravi vastavalt kliinilisele ravipraktikale. Ravi bevatsizumabiga tuleb alaliselt lõpetada patsientidel, kellel tekib kombinatsioonravi kasutamisel 3. või 4. astme verejooks. Palun vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõte. Atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsioonravi ajal võib tekkida melliitdiabeet. Arstid peavad kontrollima vere glükoosisisaldust enne atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsioonravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal vastavalt kliinilisele vajadusele.

Atesolizumabi kasutamine monoteraapiana metastaatilise NSCLC esmavaliku raviks

Enne esmavaliku ravi alustamist monoteraapiana NSCLC-ga patsientidel peavad arstid arvestama atesolizumabi toime hilisema algusega. Atesolizumabi kasutamisel täheldati 2,5 kuu jooksul pärast randomiseerimist suuremat surmade arvu kui kemoteraapia puhul, millele järgnes atesolizumabi pikaajaline kasu elulemusele. Varajaste surmadega seotud spetsiifilisi tegureid ei õnnestunud kindlaks teha (vt lõik 5.1).

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendid

Kliinilistest uuringutest jäeti välja järgmiste seisunditega patsiendid: anamneesis autoimmuunhaigus, anamneesis pneumoniit, aktiivsed ajumetastaasid, ECOG sooritusvõime skoor ≥ 2 (välja arvatud kaugelearenenud NSCLC-ga patsiendid, kellele plaatinapõhine ravi on sobimatu), HIV, B- või

C-hepatiit (ilma HCC-ta patsientidel), oluline kardiovaskulaarne haigus ning ebapiisav hematoloogiline ja märklaudorgani funktsioon. Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellele oli 28 päeva jooksul enne uuringusse kaasamist manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, samuti patsiendid, kellele oli 2 nädala jooksul enne uuringuravi alustamist manustatud ravieesmärgil suukaudseid või intravenoosseid antibiootikume. Teadaolevat toimet omavad abiained

Ravim sisaldab polüsorbaat 20. Üks Tecentriq’u 840 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 5,6 mg polüsorbaat 20, mis vastab 0,4 mg/ml-le. Üks Tecentriq’u 1200 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaal sisaldab 8 mg polüsorbaat 20, mis vastab 0,4 mg/ml-le. Polüsorbaat 20 võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Patsiendi kaart

Raviarst peab patsiendiga arutama Tecentriq’u raviga seotud riske. Patsiendile antakse patsiendi kaart, mida tuleb endaga kogu aeg kaasas kanda.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atesolizumabiga ei ole nõuetekohaseid farmakokineetiliste koostoimete uuringuid läbi viidud. Kuna atesolizumab elimineeritakse vereringest katabolismi teel, ei ole metaboolseid koostoimeid oodata.

Enne atesolizumabiga ravi alustamist tuleb vältida süsteemsete kortikosteroidide või immunosupressantide kasutamist, sest need võivad mõjutada atesolizumabi farmakodünaamilist toimet ja efektiivsust. Kuid süsteemseid kortikosteroide või teisi immunosupressante võib kasutada immuunvahendatud kõrvaltoimete raviks pärast atesolizumab-ravi alustamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid atesolizumab-ravi ajal ja 5 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Atesolizumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Atesolizumabiga ei ole arengu- ega reproduktsiooniuuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud, et PD-L1/PD-1 raja inhibeerimine hiire tiinuse mudelites võib viia areneva loote immuunvahendatud äratõukeni, mis lõpeb loote surmaga (vt lõik 5.3). Need tulemused näitavad ravimi toimemehhanismil põhinevat võimalikku riski, et atesolizumabi manustamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustust, sh abortide või surnultsündide esinemissageduse suurenemist. Inimese immunoglobuliin G1 (IgG1) läbib teadaolevalt platsentaarbarjääri ja atesolizumab on IgG1; seetõttu võib atesolizumab üle kanduda emalt lootele.

Atesolizumabi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi atesolizumabiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas atesolizumab eritub rinnapiima. Atesolizumab on monoklonaalne antikeha, mille puhul on oodata sisaldust ternespiimas ja järgnevat väikest sisaldust rinnapiimas. Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Tecentriq’uga, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus Atesolizumabi võimaliku toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Atesolizumabiga ei ole reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid läbi viidud, kuid 26-nädalase korduvtoksilisuse uuringu põhjal oli atesolizumabil toime menstruaaltsüklitele hinnanguliste AUC väärtuste juures, mis olid ligikaudu 6 korda suuremad väärtustest, mis saavutatakse soovitatava annuse kasutamisel, ning see toime oli pöörduv (vt lõik 5.3). Puudus mõju meeste reproduktiivorganitele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tecentriq mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Väsimusega patsientidel on soovitatav mitte juhtida autot ega töötada masinatega kuni sümptomite taandumiseni (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Atesolizumabi ohutus monoteraapiana põhineb 5039-lt patsiendilt erinevate kasvajatüüpide puhul saadud koondandmetel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 10%) olid väsimus (29,3%), söögiisu vähenemine (20,1%), lööve (19,7%), iiveldus (18,8%), köha (18,2%), kõhulahtisus (18,1%), püreksia (17,9%), hingeldus (16,6%), liigesevalu (16,2%), sügelus (13,3%), asteenia (13%), seljavalu (12,2%), oksendamine (11,7%), kuseteede infektsioon (11%) ja peavalu (10,2%).

Atesolizumabi ohutust kombinatsioonis teiste ravimitega on hinnatud 4535-l patsiendil erinevate kasvajatüüpide puhul. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid aneemia (36,8%), neutropeenia (36,6%), iiveldus (35,5%), väsimus (33,1%), alopeetsia (28,1%), lööve (27,8%), kõhulahtisus (27,6%), trombotsütopeenia (27,1%), kõhukinnisus (25,8%), söögiisu vähenemine (24,7%) ja perifeerne neuropaatia (24,4%).

Atesolizumabi kasutamine NSCLC adjuvantravina

Atesolizumabi ohutusprofiil adjuvantravina mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsientide populatsioonis (IMpower010) oli üldiselt kooskõlas üldises monoteraapia koondpopulatsioonis täheldatud ohutusprofiiliga kaugelearenenud haiguse korral. Siiski oli uuringus IMpower010 immuunvahendatud kõrvaltoimete esinemissagedus atesolizumabi rühmas 51,7%, võrreldes 38,4%-ga monoteraapia koondpopulatsioonis kaugelearenenud haiguse korral. Uusi immuunvahendatud kõrvaltoimeid adjuvantravi korral ei tuvastatud. Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga

NSCLC esmavaliku ravi uuringus (IMpower150) täheldati kõrvaltoimete üldist suuremat esinemissagedust neljast ravimist (atesolizumab, bevatsizumab, paklitakseel ja karboplatiin) koosneva raviskeemi kasutamisel võrreldes atesolizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga, sh 3. ja 4. raskusastme juhud (63,6% vs. 57,5%), 5. raskusastme juhud (6,1% vs. 2,5%), atesolizumabiga seoses erilist huvi pakkuvad kõrvaltoimed (52,4% vs. 48,0%), samuti mis tahes uuringuravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed (33,8% vs. 13,3%). Iiveldus, kõhulahtisus, stomatiit, väsimus, palavik, limaskestapõletik, söögiisu vähenemine, kaalulangus, hüpertensioon ja proteinuuria olid kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini (≥5% erinevus) patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga. Muud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini atesolizumabi, bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiini rühmas, olid ninaverejooks, veriköha, tserebrovaskulaarne sündmus, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud.

Lisateave tõsiste kõrvaltoimete kohta on toodud lõigus 4.4.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Tabelis 3 on atesolizumabi manustamisel monoteraapiana ja osana kombinatsioonravist täheldatud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi. Atesolizumabi või keemiaravimite eraldi kasutamisel teadaolevalt esinevad kõrvaltoimed võivad ilmneda ka nende ravimite kombineeritud kasutamisel, isegi kui neid kõrvaltoimeid ei ole kirjeldatud kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes. Kasutatud on järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3: Atesolizumabiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte

Atesolizumabi monoteraapia Atesolizumab osana Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kuseteede infektsioona kopsuinfektsioonb

Sage sepsisaj Harv tsütomegaloviirusinfektsioon tsütomegaloviirusinfektsioon

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemiaaw aneemiaaw, trombotsütopeeniad, Sage trombotsütopeeniad, neutropeeniae lümfopeeniag

Harv hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, autoimmuunne hemolüütiline autoimmuunne hemolüütiline aneemiaav aneemiaav

Immuunsüsteemi häired Sage infusiooniga seotud reaktsioonh infusiooniga seotud reaktsioonh Harv sarkoidoosar

Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoosi Sage hüpotüreoosi, hüpertüreoosj hüpertüreoosj

Aeg-ajalt melliitdiabeetk, neerupealiste hüpofüsiitm puudulikkusl, hüpofüsiitm

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine söögiisu vähenemine Sage hüpokaleemiaae, hüponatreemiaaf, hüpokaleemiaae, hüponatreemiaaf, hüperglükeemia, hüpoalbumineemia, hüpomagneseemian, hüpoalbumineemia, hüpofosfateemia, hüpokaltseemia hüpofosfateemia, hüpokaltseemia

Atesolizumabi monoteraapia Atesolizumab osana Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu perifeerne neuropaatiao, peavalu Sage perifeerne neuropaatiao sünkoop, pearinglus

Aeg-ajalt Guillaini-Barré sündroomp, meningoentsefaliitq Harv müasteeniline sündroomr, näonärvihalvatus näonärvihalvatus, müeliit

Silma kahjustused Aeg-ajalt uveiitas

Harv uveiitas

Südame häired Sage perikardi häiredao

Aeg-ajalt perikardi häiredao Harv müokardiits

Vaskulaarsed häired Väga sage hüpertensioonai

Sage hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage hingeldus, köha hingeldus, köha, nasofarüngiitam

Sage pneumoniitt, hüpoksiaag, düsfoonia nasofarüngiitam Seedetrakti häired Väga sage iiveldus, oksendamine, kõhulahtisusu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisusu, Sage koliitv, kõhuvalu, düsfaagia, stomatiit, düsgeusia, koliitv orofarüngeaalne valuw, suukuivus

Aeg-ajalt pankreatiitx Harv tsöliaakia tsöliaakia

Maksa ja sapiteede häired Sage ASAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, ALAT-i ALAT-i aktiivsuse suurenemine, aktiivsuse suurenemine hepatiity Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage löövez, sügelus löövez, sügelus, alopeetsiaah

Sage naha kuivusap

Aeg-ajalt rasked nahareaktsioonidak, psoriaasan, rasked nahareaktsioonidak, psoriaasan lihhenoidsed häiredaq Harv pemfigoid pemfigoid, lihhenoidsed häiredaq

Atesolizumabi monoteraapia Atesolizumab osana Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage liigesevalu, seljavalu liigesevalu, lihaste ja luustiku valuaa, Sage lihaste ja luustiku valuaa, artriitat artriitat

Aeg-ajalt müosiitab, tenosünoviitau tenosünoviitau Neerude ja kuseteede häired Sage vere kreatiniinisisalduse suureneminec proteinuuriaac, vere kreatiniinisisalduse

Aeg-ajalt nefriitad Teadmata mittenakkuslik tsüstiital

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage palavik, väsimus, asteenia palavik, väsimus, asteenia, perifeersed Sage gripitaoline haigus, külmavärinad

Uuringud Sage gammaglutamüüli transferaasi alkaalse fosfataasi aktiivsuse aktiivsuse suurenemine suurenemine veres, gammaglutamüüli

Aeg-ajalt kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres

a Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kuseteede infektsioon, tsüstiit, püelonefriit, Escherichia kuseteede infektsioon, bakteriaalne kuseteede infektsioon, neerupõletik, äge püelonefriit, krooniline püelonefriit, püeliit, neeruabstsess, streptokokiline kuseteede infektsioon, uretriit, kuseteede seeninfektsioon, pseudomoonase põhjustatud kuseteede infektsioon. b Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kopsupõletik, bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon, infektsioosne pleuraefusioon, trahheobronhiit, atüüpiline pneumoonia, kopsuabstsess, kroonilise obstruktiivse hingamisteede haiguse infektsioosne ägenemine, parakantseroosne pneumoonia, püopneumotooraks, pleura infektsioon, protseduurijärgne pneumoonia. c Hõlmab vere kreatiniinisisalduse suurenemise, hüperkreatinineemia teateid. d Hõlmab immuuntrombotsütopeenia (teatatud uuringutes väljaspool koondandmekogumit), trombotsütopeenia, trombotsüütide arvu vähenemise teateid. e Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine, febriilne neutropeenia, neutropeeniline sepsis, granulotsütopeenia. f Hõlmab valgevereliblede arvu vähenemise, leukopeenia teateid. g Hõlmab lümfopeenia, lümfotsüütide arvu vähenemise teateid. h Hõlmab infusiooniga seotud reaktsiooni, tsütokiini vabanemise sündroomi, ülitundlikkuse ja anafülaksia teateid.

i Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: positiivne kilpnäärme vastaste antikehade leid,

autoimmuunne hüpotüreoos, autoimmuunne türeoidiit, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse vähenemine veres, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine veres, eutüroidhaiguse sündroom, struuma, hüpotüreoos, immuunvahendatud hüpotüreoos, immuunvahendatud türeoidiit, müksödeem, primaarne hüpotüreoos, kilpnäärme häire, kilpnäärmehormoonide sisalduse vähenemine, kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni analüüsides, türeoidiit, äge türeoidiit, türoksiini sisalduse vähenemine, vaba türoksiini sisalduse vähenemine, vaba türoksiini sisalduse suurenemine, türoksiini sisalduse suurenemine, trijoodtüroniini sisalduse vähenemine, trijoodtüroniini sisalduse suurenemine, vaba trijoodtüroniini sisalduse kõrvalekalded, vaba trijoodtüroniini sisalduse vähenemine, vaba trijoodtüroniini sisalduse suurenemine, latentne türeoidiit. j Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: hüpertüreoos, Basedowi tõbi, endokriinne oftalmopaatia, eksoftalm. k Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: melliitdiabeet, 1. tüüpi melliitdiabeet, diabeetiline ketoatsidoos, ketoatsidoos. l Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: neerupealiste puudulikkus, kortikotropiini sisalduse vähenemine veres, glükokortikoidide defitsiit, primaarne neerupealiste puudulikkus, sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus. m Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: hüpofüsiit, hüpopituitarism, sekundaarne neerupealiste puudulikkus, kehatemperatuuri regulatsiooni häire. n Hõlmab hüpomagneseemia, vere magneesiumisisalduse vähenemise teateid. o Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: perifeerne neuropaatia, autoimmuunne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia, vöötohatis, perifeerne motoorne neuropaatia, neuralgiline amüotroofia, perifeerne sensomotoorne neuropaatia, toksiline neuropaatia, aksonaalne neuropaatia, lumbosakraalne pleksopaatia, neuropaatiline artropaatia, perifeerse närvisüsteemi infektsioon, neuriit, immuunvahendatud neuropaatia. p Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: Guillaini-Barré sündroom, ülenev lõtv halvatus, demüeliniseeriv polüneuropaatia. q Hõlmab entsefaliidi, autoimmuunse entsefaliidi, meningiidi, aseptilise meningiidi, fotofoobia teateid. r Hõlmab myasthenia gravis’e teateid. s Hõlmab müokardiidi, autoimmuunse müokardiidi ja immuunvahendatud müokardiidi teateid. t Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: pneumoniit, kopsu infiltratsioon, bronhioliit, immuunvahendatud kopsuhaigus, immuunvahendatud pneumoniit, interstitsiaalne kopsuhaigus, alveoliit, kopsuvarjustus, kopsufibroos, kopsukahjustus, kiirituspneumoniit. u Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kõhulahtisus, roojapakitsus, sage roojamine, seedetrakti hüperperistaltika. v Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: koliit, autoimmuunne koliit, isheemiline koliit, mikroskoopiline koliit, haavandiline koliit, diversioonkoliit, eosinofiilne koliit, immuunvahendatud enterokoliit. w Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: orofarüngeaalne valu, orofarüngeaalne ebamugavustunne, kurguärritus. x Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: autoimmuunne pankreatiit, pankreatiit, äge pankreatiit, lipaasisisalduse suurenemine, amülaasisisalduse suurenemine. y Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: astsiit, autoimmuunne hepatiit, maksa tsütolüüs, hepatiit, äge hepatiit, toksiline hepatiit, hepatotoksilisus, immuunvahendatud hepatiit, maksahaigus, ravimi poolt indutseeritud maksakahjustus, maksapuudulikkus, maksa steatoos, maksalesioonid, maksakahjustus, söögitoru vaariksite verejooks, söögitoru veenilaiendid, spontaanne bakteriaalne peritoniit. z Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: akne, vill, dermatiit, akneformne dermatiit, allergiline dermatiit, ravimlööve, ekseem, infitseerunud ekseem, erüteem, silmalau erüteem, silmalau lööve, fikseerunud lööve, follikuliit, furunkul, käte dermatiit, immuunvahendatud dermatiit, huulevill, suuõõne verivill, palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom, pemfigoid, lööve, erütematoosne lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, papuloskvamoosne lööve, sügelev lööve, pustuloosne lööve, vesikulaarne lööve, skrootumi dermatiit, seborroiline dermatiit, naha eksfoliatsioon, nahakahjustus, nahahaavand, lööve veenitee rajamise kohas. aa Hõlmab lihas-skeleti valu, müalgia, luuvalu teateid.

ab Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: müosiit, rabdomüolüüs, reumaatiline polümüalgia,

dermatomüosiit, lihase abstsess, müoglobiini esinemine uriinis, müopaatia, polümüosiit. ac Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: proteinuuria, valgu leid uriinis, hemoglobinuuria, kõrvalekalded uriini analüüsitulemustest, nefrootiline sündroom, albuminuuria. ad Hõlmab teateid nefriidi, autoimmuunse nefriidi, Henoch-Schönleini purpuriga kaasneva nefriidi, paraneoplastilise glomerulonefriidi, tubulointerstitsiaalse nefriidi tekkest. ae Hõlmab teateid hüpokaleemia, vere kaaliumisisalduse vähenemise tekkest. af Hõlmab teateid hüponatreemia, vere naatriumisisalduse vähenemise tekkest. ag Hõlmab teateid hüpoksia, hapnikusaturatsiooni vähenemise, pO vähenemise tekkest. ah Hõlmab teateid alopeetsia, madaroosi, areaatse alopeetsia, täieliku alopeetsia, hüpotrihhoosi tekkest. ai Hõlmab teateid hüpertensiooni, vererõhu tõusu, hüpertensiivse kriisi, süstoolse vererõhu tõusu, diastoolse hüpertensiooni, ebapiisavalt kontrollitud vererõhu, hüpertensiivse retinopaatia, hüpertensiivse nefropaatia, essentsiaalse hüpertensiooni, ortostaatilise hüpertensiooni tekkest. aj Hõlmab teateid sepsise, septilise šoki, urosepsise, neutropeenilise sepsise, pulmonaalse sepsise, bakteriaalse sepsise, Klebsiella sepsise, abdominaalse sepsise, Candida sepsise, Escherichia sepsise, pseudomoonase sepsise, stafülokokk-sepsise tekkest. ak Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: bulloosne dermatiit, eksfoliatiivne lööve, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit, toksiline nahalööve, Stevensi-Johnsoni sündroom, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon, toksiline epidermaalne nekrolüüs, naha vaskuliit. al Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: mittenakkuslik tsüstiit ja immuunvahendatud tsüstiit. am Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit, ninakinnisus ja vesine nohu. an Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: psoriaas, psoriasiformne dermatiit. ao Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: perikardiit, perikardi efusioon, südametamponaad ja konstriktiivne perikardiit. ap Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kuiv nahk, kseroos. aq Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: lihhenoidne keratoos, sklerootiline lihhen ja lame lihhen. ar Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: sarkoidoos, kopsu sarkoidoos ja lümfisõlmede sarkoidoos. as Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: uveiit, iridotsükliit ja iriit. at Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: artriit, liigeseturse, osteoartriit, reumatoidartriit, polüartriit, lülisamba osteoartriit, autoimmuunne artriit, immuunvahendatud artriit, spondüliit, liigese efusioon, artropaatia, oligoartriit, reumaatiline kahjustus. au Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kõõlusepõletik, kõõlusevalu, tenosünoviit ja sünoviit. av Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: autoimmuunne hemolüütiline aneemia, hemolüütiline aneemia. aw Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: aneemia, hemoglobiini sisalduse vähenemine ja erütrotsüütide arvu vähenemine. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Järgnevalt on toodud teave kliinilistes uuringutes atesolizumabi monoteraapia kasutamisel esinenud oluliste kõrvaltoimete kohta (vt lõik 5.1). Teave oluliste kõrvaltoimete kohta atesolizumabi kasutamisel osana kombinatsioonravist on toodud juhul, kui täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes atesolizumabi monoteraapiaga. Nende kõrvaltoimete puhul ettenähtud tegutsemisjuhiseid on kirjeldatud lõikudes 4.2 ja 4.4. Immuunvahendatud pneumoniit

Pneumoniit tekkis 3,0%-l (151/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Nende patsientide hulgas täheldati kolme surmajuhtu. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 3,7 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 29,8 kuud). Kestuse mediaan oli 1,7 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 27,8+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Pneumoniidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 41 patsienti (0,8%). Pneumoniidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 1,8%-l (92/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Immuunvahendatud hepatiit Hepatiit tekkis 1,7%-l (88/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. 88 patsiendi seas esines kolm surmajuhtumit. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 26,3 kuud). Kestuse mediaan oli 1 kuu (vahemik: 0 päeva kuni 52,1+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Hepatiidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 46 patsienti (0,9%). Hepatiidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 2,6%-l (130/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Immuunvahendatud koliit

Koliit tekkis 1,2%-l (62/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,5 kuud (vahemik: 15 päeva kuni 36,4 kuud). Kestuse mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 50,2+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Koliidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 24 patsienti (0,5%). Koliidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 0,6%-l (30/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Immuunvahendatud endokrinopaatiad

Kilpnäärmehäired

Hüpotüreoos tekkis 8,5%-l (427/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,2 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 38,5 kuud). Hüpotüreoos tekkis 17,4%-l (86/495) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat NSCLC adjuvantravina. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,0 kuud (vahemik: 22 päeva kuni 11,8 kuud).

Hüpertüreoos tekkis 2,4%-l (121/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 2,7 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 24,3 kuud). Hüpertüreoos tekkis 6,5%-l (32/495) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat NSCLC adjuvantravina. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 2,8 kuud (vahemik: 1 päev kuni 9,9 kuud).

Neerupealiste puudulikkus

Neerupealiste puudulikkus tekkis 0,5%-l (25/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 6,2 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 21,4 kuud). Neerupealiste puudulikkuse tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 5 patsienti (0,1%). Neerupealiste puudulikkuse tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 0,4%-l (20/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Hüpofüsiit Hüpofüsiit tekkis 0,2%-l (9/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5,3 kuud (vahemik: 21 päeva kuni 13,7 kuud). Kuus (0,1%) patsienti vajas ravi kortikosteroididega ja ravi atesolizumabiga lõpetas 1 (< 0,1%) patsient.

Hüpofüsiit tekkis 1,4%-l (15/1093) patsientidest, kes said atesolizumabi kombinatsioonis paklitakseeliga, millele järgnesid atesolizumab, tihedama annustamisega doksorubitsiin või epirubitsiin ja tsüklofosfamiid. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 3,8 kuud (vahemik: 2,4 kuni 10,7 kuud). Üksteist patsienti (1,0%) vajasid ravi kortikosteroididega. Ravi atesolizumabiga lõpetati 7 (0,6%) patsiendil.

Hüpofüsiit tekkis 0,8%-l (3/393) patsientidest, kes said atesolizumabi koos bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 7,7 kuud (vahemik: 5,0...8,8 kuud). Kaks patsienti vajasid ravi kortikosteroididega.

Hüpofüsiit tekkis 0,4%-l (2/473) patsientidest, kes said atesolizumabi koos nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5,2 kuud (vahemik: 5,1...5,3 kuud). Mõlemad patsiendid vajasid ravi kortikosteroididega.

Melliitdiabeet Melliitdiabeet tekkis 0,6%-l (30/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5,5 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 29,0 kuud). Melliitdiabeedi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga < 0,1% (3/5039) patsientidest. Neli (< 0,1%) patsienti vajasid ravi kortikosteroididega.

Melliitdiabeet tekkis 2,0%-l (10/493) HCC-ga patsientidest, kes said atesolizumabi kombinatsioonis bevatsizumabiga. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,4 kuud (vahemik: 1,2 kuud kuni 8,3 kuud). Melliitdiabeedi tõttu ei olnud vaja ravi atesolizumabiga lõpetada.

Immuunvahendatud meningoentsefaliit

Meningoentsefaliit tekkis 0,4%-l (22/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 15 päeva (vahemik: 0 päeva kuni 12,5 kuud). Kestuse mediaan oli 24 päeva (vahemik: 6 päeva kuni 14,5+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust).

Meningoentsefaliidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 0,2%-l (12/5039) atesolizumabi saanud patsientidest ja kaheksa patsienti (0,2%) lõpetasid ravi atesolizumabiga.

Immuunvahendatud neuropaatiad

Guillaini-Barré sündroom ja demüeliniseeriv polüneuropaatia

Guillaini-Barré sündroom ja demüeliniseeriv polüneuropaatia tekkisid 0,1%-l (6/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,1 kuud (vahemik: 18 päeva kuni 8,1 kuud). Kestuse mediaan oli 8,0 kuud (vahemik: 18 päeva kuni 24,5+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Guillaini-Barré sündroomi tõttu lõpetas atesolizumab-ravi 1 patsient (< 0,1%). Guillaini-Barré sündroomi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada < 0,1%-l (3/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Immuunvahendatud näonärvihalvatus

Näonärvihalvatus tekkis < 0,1%-l (1/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aeg oli 29 päeva. Kestus oli 1,1 kuud. Kõrvaltoime tõttu ei olnud vaja kortikosteroide kasutada ega ravi atesolizumabiga lõpetada.

Immuunvahendatud müeliit Müeliit tekkis < 0,1%-l (1/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aeg oli 3 päeva. Kõrvaltoime tõttu oli vaja kasutada kortikosteroide, kuid ravi atesolizumabiga ei olnud vaja lõpetada.

Müasteeniline sündroom

Myasthenia gravis tekkis < 0,1%-l (2/5039) patsientidest (sealhulgas 1 surmajuhtum), kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 2,6 kuud (vahemik: 1,2 kuud kuni 4 kuud).

Immuunvahendatud pankreatiit

Pankreatiit, sealhulgas amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine tekkis 0,8%-l (40/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 24,8 kuud). Kestuse mediaan oli 24 päeva (vahemik: 3 päeva kuni 40,4+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Pankreatiidi tõttu lõpetas atesolizumab-ravi 3 (< 0,1%) patsienti. Pankreatiidi

tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 0,2%-l (8/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest. Immuunvahendatud müokardiit

Müokardiit tekkis < 0,1%-l (5/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. NSCLC adjuvantravi korral esines 5 patsiendi seas üks surmajuhtum. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 3,7 kuud (vahemik: 1,5 kuni 4,9 kuud). Kestuse mediaan oli 14 päeva (vahemik: 12 päeva kuni 2,8 kuud). Müokardiidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 3 patsienti (< 0,1%). Kortikosteroide vajas kolm patsienti (< 0,1%).

Immuunvahendatud nefriit

Nefriit tekkis 0,2%-l (11/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5,1 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 17,5 kuud). Nefriidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 5 patsienti (< 0,1%). Kortikosteroide oli vaja kasutada viiel patsiendil (0,1%).

Immuunvahendatud müosiit

Müosiit tekkis 0,6%-l (32/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 3,5 kuud (vahemik: 12 päeva kuni 11,5 kuud). Kestuse mediaan oli 3,2 kuud (vahemik: 9 päeva kuni 51,1+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Müosiidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 6 patsienti (0,1%). Kortikosteroide vajas kümme patsienti (0,2%).

Rasked immuunvahendatud nahareaktsioonid

Rasked nahareaktsioonid (SCAR-id) tekkisid 0,6%-l (30/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. 30 patsiendist ühel esines surmaga lõppenud reaktsioon. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,8 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 15,5 kuud). Kestuse mediaan oli 2,4 kuud (vahemik: 1 päev kuni 37,5+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). SCAR-ide tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 3 patsienti (< 0,1%). SCAR-ide tõttu vajas ravi süsteemsete kortikosteroididega 0,2% (9/5039) atesolizumabi monoteraapiat saavatest patsientidest.

Immuunvahendatud perikardi häired

Perikardi häireid esines 1%-l (49/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest. Avaldumisaja mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 6 päeva kuni 17,5 kuud). Kestuse mediaan oli 2,5 kuud (vahemik: 0 kuni 51,5+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Perikardi häirete tõttu katkestati ravi Tecentriq’uga 3 (< 0,1%) patsiendil. Perikardi häireid, mille tõttu oli vaja kasutada kortikosteroide, esines 0,2%-l (7/5039) patsientidest. Immuunkontrollpunkti inhibiitorite klassi toimed

Muude immuunkontrollpunkti inhibiitorite kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis võivad esineda ka atesolizumabiga tehtava ravi ajal: pankrease eksokriinne alatalitlus.

Immunogeensus

Arvukate II ja III faasi uuringute lõikes tekkisid ravist tingitud ravimivastased antikehad (anti-drug antibodies, ADAd) 13,1...54,1%-l patsientidest. Patsientidel, kellel tekkisid ravist tingitud ADAd, oli üldjuhul uuringueelselt kehvem tervis ja raskemad haigustunnused. Selline uuringueelse üldseisundi ja haigustunnuste tasakaalustamatus võib takistada farmakokineetilise (FK), efektiivsuse ja ohutuse analüüside tõlgendamist. Et hinnata ADAde mõju efektiivsusele, viidi läbi eksperimentaalanalüüsid, milles korrigeeriti uuringueelse üldseisundi ja haigustunnuste tasakaalustamatus. Need analüüsid ei välistanud võimalikku vähenenud efektiivsuskasu patsientidel, kellel tekkisid ADAd, võrreldes

patsientidega, kellel ADAsid ei tekkinud. Aja mediaan ADAde tekkeni jäi vahemikku 3 nädalat kuni 5 nädalat. Atesolizumabi monoteraapiat (N=3460) ja kombinatsioonravi (N=2285) saanud patsientide koondandmebaasi lõikes täheldati vastavalt järgmisi kõrvaltoimete esinemissagedusi ADA-positiivsete populatsioonis võrreldes ADA-negatiivsete populatsiooniga: 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed 46,2% vs. 39,4%, tõsised kõrvaltoimed 39,6% vs. 33,3%, ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed 8,5% vs. 7,8% (monoteraapia); 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed 63,9% vs. 60,9%, tõsised kõrvaltoimed 43,9% vs. 35,6%, ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed 22,8% vs. 18,4% (kombinatsioonravi). Siiski ei saa olemasolevate andmete alusel teha kindlaid järeldusi võimaliku kõrvaltoimete mustri kohta.

Lapsed

Atesolizumabi ohutus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. 69 lapse (vanuses < 18 aastat) osalusega kliinilises uuringus uusi ohutussignaale ei täheldatud ning ravimi ohutusprofiil oli võrreldav täiskasvanutel täheldatuga.

Eakad

Alla 65-aastaste, 65...74-aastaste ja 75...84-aastaste atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuse osas. ≥ 85-aastaste patsientide kohta saadud andmeid on liiga piiratud hulgal, et teha paljutähendavaid järeldusi selle populatsiooni kohta.

Uuringus IMpower150 oli vanus ≥ 65 aastat seotud suurema riskiga kõrvaltoimete tekkeks patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis bevatsizumabi, karboplatiini ja paklitakseeliga. Uuringutest IMpower150, IMpower133 ja IMpower110 75-aastaste ja vanemate patsientide kohta saadud andmeid oli järelduste tegemiseks liiga piiratud hulgal. Uuringus IPSOS 1L plaatinaraviks sobimatutel NSCLC-ga patsientidel ei esinenud üldisi erinevusi 1L atesolizumabi monoteraapia ohutusprofiilis erinevas vanuses patsientide alarühmade vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Atesolizumabi üleannustamise kohta andmed puuduvad. Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolega jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, Pd-1/pdl-1 (programmeeritud rakusurma valk 1/surmaligand 1) inhibiitorid. ATC-kood: L01FF05.

Toimemehhanism

Programmeeritud rakusurm-ligand 1 (PD-L1) võib olla ekspresseeritud kasvajarakkudel ja/või kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel ning see võib soodustada kasvajavastase immuunvastuse inhibeerimist kasvaja mikrokeskkonnas. PD-L1 seondumine T-rakkudel ja antigeeni esitlevatel

rakkudel leiduvate PD-1 ja B7.1 retseptoritega pärsib tsütotoksiliste T-rakkude aktiivsust, T-rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide tootmist. Atesolizumab on Fc-modifikatsiooniga humaniseeritud immunoglobuliin G1 (IgG1) monoklonaalne antikeha, mis seondub otseselt PD-L1-ga, blokeerides selle interakteerumist PD-1 ja B7.1 retseptoritega. Selle tulemusel lõppeb PD-L1/PD-1 vahendatud immuunvastuse inhibeerimine, sh reaktiveerub kasvajavastane immuunvastus, kutsumata esile antikehast sõltuvat tsellulaarset tsütotoksilisust. Atesolizumab ei mõjuta PD-L2/PD-1 interaktsioone, lubades PD-L2/PD-1 vahetatud inhibeerivatel signaalidel püsida.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uroteliaalne kartsinoom

IMvigor211 (GO29294): randomiseeritud uuring lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud keemiaravi

III faasi avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud uuring (IMvigor211) viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes keemiaraviga (uurija valikul vinfluniin, dotsetakseel või paklitakseel) lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsientidel, kelle haigus progresseerus plaatinapreparaati sisaldava raviskeemi saamise ajal või pärast seda. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis autoimmuunhaigus, aktiivsed või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid, kellele oli 28 päeva jooksul enne uuringusse kaasamist manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante. Kasvaja hindamised tehti iga 9 nädala järel esimese 54 nädala jooksul ja seejärel iga 12 nädala tagant. Kasvajaproove hinnati prospektiivselt PD-L1 ekspressiooni suhtes kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel ning tulemusi kasutati PD-L1 ekspressiooni alarühmade määratlemiseks järgnevalt kirjeldatud analüüsideks.

Uuringusse kaasati kokku 931 patsienti. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama kas atesolizumabi või keemiaravi. Randomiseerimine stratifitseeriti keemiaravi (vinfluniin vs. taksaan), PD-L1 ekspressiooni staatuse järgi kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (< 5% vs. ≥ 5%), prognostiliste riskifaktorite arvu (0 vs. 1...3) ja maksametastaaside (jah vs. ei) järgi. Prognostilisteks riskifaktoriteks olid eelmisest keemiaravist kulunud aeg < 3 kuud, ECOG sooritusvõime skoor > 0 ja hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl.

Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel. Annuse vähendamine ei olnud lubatud. Patsiente raviti kuni kliinilise toime kadumiseni, mida hindas uurija, või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vinfluniini manustati annuses 320 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Paklitakseeli manustati annuses 175 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel 3 tunni jooksul iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Dotsetakseeli manustati annuses 75 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kõikide ravi saanud patsientide seas oli ravi kestuse mediaan 2,8 kuud atesolizumabi rühmas. 2,1 kuud vinfluniini ja paklitakseeli rühmades ning 1,6 kuud dotsetakseeli rühmas. Esmase analüüsi populatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 67 aastat (vahemik: 31...88) ja 77,1% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (72,1%), 53,9% keemiaravi rühma patsientidest said vinfluniini, 71,4%-l patsientidest oli vähemalt üks halb prognostiline riskifaktor ja 28,8%-l esinesid ravieelselt maksametastaasid. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (45,6%) või 1 (54,4%). Kusepõis oli esmane kasvajapaige 71,1%-l patsientidest ning 25,4%-l patsientidest oli ülemiste kuseteede UC. 24,2% patsientidest olid saanud ainult ühte eelnevat plaatinapreparaati sisaldavat adjuvant- või neoadjuvantravi ja kelle haigus oli progresseerunud 12 kuu jooksul.

Uuringu IMvigor211 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja on üldine elulemus (overall survival, OS). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad, mida hindas uurija RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral) v1.1 alusel, on objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR). Võrdlusi OS-i suhtes ravirühma ja kontrollrühma vahel IC2/3, IC1/2/3 ja ITT (intention-to-treat, st kõik osalejad) populatsioonides testiti hierarhilist fikseeritud järjestusega protseduuri kasutades, mis põhines stratifitseeritud logaritmilise astaktesti 5% kahepoolsel nivool järgmiselt: 1. etapp) IC2/3 populatsioon; 2. etapp) IC1/2/3 populatsioon; 3. etapp) kõiki osalejaid hõlmav populatsioon. OS-i tulemusi teise ja kolmanda etapi kohta sai vormikohaselt statistilise olulisuse suhtes testida ainult juhul, kui eelneva etapi tulemus oli statistiliselt oluline. Elulemuse järelkontrolli mediaan on 17 kuud. Uuringu IMvigor211 esmane analüüs ei saavutanud esmast OS-i tulemusnäitajat. Atesolizumabi puhul ei demonstreeritud statistiliselt olulist elulemuse kasu võrreldes keemiaraviga eelnevalt ravitud, lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsientidel. Vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud hierarhilise testimise järjekorrale testiti esimesena IC2/3 populatsiooni OS-i riskitiheduste suhtega (HR) 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; OS mediaan oli vastavalt 11,1 vs. 10,6 kuud vastavalt atesolizumabi ja kemoteraapia puhul). Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus oli 0,41 ja seetõttu loetakse antud populatsioonis saadud tulemused statistiliselt mitteolulisteks. Selle tulemusena ei teostatud OS-i kohta statistilise olulisuse vormikohaseid teste IC1/2/3 või kõigi osalejate populatsioonis ning nende analüüside tulemused loetakse uurimuslikeks. Tabelis 4 on toodud kokkuvõte põhilistest tulemustest kõigi osalejate populatsioonis. OS-i Kaplani-Meieri kõverad kõigi osalejate populatsioonis on esitatud joonisel 1.

ITT populatsioonis viidi läbi uuriv ajakohastatud elulemuse analüüs, kus elulemuse järelkontrolli kestuse mediaan oli 34 kuud. OS-i mediaan oli atesolizumabi rühmas 8,6 kuud (95% CI: 7,8; 9,6) ja kemoteraapia rühmas 8,0 kuud (95% CI: 7,2; 8,6); riskitiheduste suhe oli 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Sarnaselt 12 kuu OS-i määrade esmases analüüsis ilmnenud tendentsile täheldati ITT populatsiooni atesolizumabi rühmas arvuliselt suuremat 24 kuu ja 30 kuu OS-i määra kui kemoteraapia rühmas. 24. kuul elusolevate patsientide protsent (KM hinnang) oli kemoteraapia rühmas 12,7% ja atesolizumabi rühmas 22,5%; 30. kuul oli elulemus (KM hinnang) kemoteraapia rühmas 9,8% ja atesolizumabi rühmas 18,1%.

Tabel 4: Uuringu IMvigor211 efektiivsusandmete kokkuvõte

Efektiivsuse tulemusnäitaja Atesolizumab Keemiaravi Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Üldine elulemus *

Surmade arv (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 8,6 8,0 95% CI 7,8; 9,6 7,2; 8,6 Stratifitseeritudǂ riskitiheduste suhe 0,85 (0,73; 0,99) (95% CI)

12 kuu OS (%)** 39,2% 32,4% Teisesed ja uurivad tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) Juhtumite arv (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud) 2,1 4,0 95% CI 2,1; 2,2 3,4; 4,2 Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI) Uurija hinnatud ORR (RECIST v1.1) n = 462 n = 461 Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv (%) 95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,91 Täielike ravivastuste arv (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%) Osaliste ravivastuste arv (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%) Stabiilne haigus 92 (19,9%) 162 (35,1%) Uurija hinnatud DOR (RECIST v1.1) n = 62 n = 62 Mediaan kuudes *** 21,7 7,4 95% CI 13,0; 21,7 6,1; 10,3 CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; IC = kasvajat infiltreerivad immuunrakud; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1. * OS-i analüüs kõigi osalejate populatsioonis viidi läbi stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal ning tulemused on esitatud ainult kirjeldavatel eesmärkidel (p = 0,0378); vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi hierarhiale ei saa OS-i analüüsi p-väärtust kõigi osalejate populatsioonis pidada statistiliselt oluliseks.

ǂ Stratifitseeritud keemiaravi (vinfluniin vs. taksaan), staatuse järgi IC-del (< 5% vs. ≥ 5%), prognostiliste riskifaktorite arvu (0 vs. 1...3) ja maksametastaaside (jah vs. ei) järgi. ** Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul. *** Ravivastused püsisid 63%-l ravile reageerinutest atesolizumabi rühmas ja 21%-l ravile reageerinutest keemiaravi rühmas.

Joonis 1: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): ühe uuringuharuga uuring eelnevalt ravimata uroteliaalse kartsinoomiga patsientidel, kellele ravi tsisplatiiniga on sobimatu, ja eelnevalt keemiaravi saanud uroteliaalse kartsinoomiga patsientidel

II faasi mitmekeskuseline rahvusvaheline kahe kohordi ja ühe uuringuharuga kliiniline uuring IMvigor210 viidi läbi lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga (nimetatakse ka uroteliaalseks põievähiks) patsientidel.

Uuringusse kaasati kokku 438 patsienti ja uuringus oli kaks patsientide kohorti. Kohorti 1 kuulusid eelnevalt ravimata lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsiendid, kellele tsisplatiini sisaldav kemoteraapia oli sobimatu või kellel oli haigus progresseerunud vähemalt 12 kuud pärast ravi plaatinapreparaati sisaldava neoadjuvantse või adjuvantse kemoteraapia skeemiga. Kohorti 2 kuulusid patsiendid, kes said lokaalselt levinud või metastaatilise UC ravi vähemalt ühe plaatinapreparaati sisaldava kemoteraapia skeemiga või kellel tekkis haiguse progresseerumine 12-kuulise ravi jooksul plaatinapreparaati sisaldava neoadjuvantse või adjuvantse kemoteraapia skeemiga.

Kohordis 1 said 119 patsienti ravi atesolizumabiga annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala jooksul kuni haiguse progresseerumiseni. Vanuse mediaan oli 73 aastat. Enamik patsiente olid mehed (81%) ja valge rassi esindajad (91%).

Kohorti 1 kuulus 45 patsienti (38%) ECOG sooritusvõime skooriga 0, 50 patsienti (42%) ECOG sooritusvõime skooriga 1 ja 24 patsienti (20%) ECOG sooritusvõime skooriga 2, 35 patsienti (29%) ilma Bajorini riskifaktoriteta (ECOG sooritusvõime skoor ≥ 2 ja vistseraalsed metastaasid), 66 patsienti (56%) ühe Bajorini riskifaktoriga ja 18 patsienti (15%) kahe Bajorini riskifaktoriga, 84 patsienti (71%) neerufunktsiooni langusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 60 ml/min) ning 25 maksametastaasidega patsienti (21%). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja kohordis 1 oli kinnitatud objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), mida hindas sõltumatu hindamiskogu (independent review facility, IRF) RECIST v1.1 alusel.

Esmane analüüs tehti siis, kui kõigi patsientide järelkontroll oli kestnud vähemalt 24 nädalat. Ravi kestuse mediaan oli 15,0 nädalat ja elulemuse järelkontrolli kestuse mediaan oli 8,5 kuud kõigil osalejatel. Näidati kliiniliselt olulisi IRF-i hinnatud objektiivse ravivastuse määrasid RECIST v1.1 alusel, kuid võrreldes varem täheldatud ravivastuse kontrollmääraga 10% esmase tulemusnäitaja osas statistilist olulisust ei saavutatud. Kinnitatud ORR-id IRF-RECIST v1.1 alusel olid 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ning 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) kõigil osalejatel. Ravivastuse kestuse (DOR) mediaani ei saavutatud üheski PD-L1 ekspressiooni alarühmas ega kõigil osalejatel. Üldise elulemuse (OS) andmed ei olnud valmis (juhtumi/patsienti suhtarv ligikaudu 40%). OS-i mediaan kõigis patsientide alarühmades (PD-L1 ekspressioon ≥ 5% ja ≥ 1%) ja kõigil osalejatel oli 10,6 kuud. Ajakohastatud analüüs viidi läbi elulemuse järelkontrolli mediaankestusega 17,2 kuud kohordis 1, mille kokkuvõte on esitatud tabelis 5. DOR-i mediaani ei saavutatud üheski PD-L1 ekspressiooni alarühmas ega kõigil osalejatel.

Tabel 5: Uuringu IMvigor210 kohordist 1 saadud ajakohastatud efektiivsusandmete kokkuvõte

Efektiivsuse tulemusnäitaja ≥ 5% IC-des ≥ 1% IC-des

ORR (IRF-i hinnatud; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119 Ravile reageerinute arv (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%) 95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3

Täielike ravivastuste arv (%) 4 (12,5%) 8 (10,0%) 11 (9,2%) 95% CI (3,5; 29,0) (4,4; 18,8) (4,7; 15,9) Osaliste ravivastuste arv (%) 5 (15,6%) 11 (13,8%) 16 (13,4%)

95% CI (5,3; 32,8) (7,1; 23,3) (7,9; 20,9) DOR (IRF-i hinnatud; RECIST v1.1) n = 9 n = 19 n = 27 Juhtumiga patsiendid (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)

Mediaan (kuud) (95% CI) NE (11,1; NE) NE (NE) NE (14,1; NE) PFS (IRF-i hinnatud; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119 Juhtumiga patsiendid (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)

Mediaan (kuud) (95% CI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2) OS n = 32 n = 80 n = 119 Juhtumiga patsiendid (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)

Mediaan (kuud) (95% CI) 12,3 (6,0; NE) 14,1 (9,2; NE) 15,9 (10,4; NE) 1 aasta OS-i määr (%) 52,4% 54,8% 57,2% CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; IC = kasvajat infiltreerivad immuunrakud; IRF = sõltumatu hindamiskogu; NE = mittehinnatav; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.

Kohordis 1 oli lõppanalüüsi ajal patsientide elulemuse jälgimisaja mediaan 96,4 kuud. Patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5% (ravinäidustusega hõlmatud patsiendid) oli OS-i mediaan 12,3 kuud (95% CI: 6,0; 49,8).

Kohordis 2 olid esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad kinnitatud ORR, mida hindas IRF RECIST v1.1 alusel ja uurija hinnatud ORR vastavalt modifitseeritud RECIST (mRECIST) kriteeriumidele. 310 patsienti said ravi atesolizumabiga annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel kuni kliinilise toime kadumiseni. Kohordi 2 esmane analüüs tehti siis, kui kõigi patsientide

järelkontroll oli kestnud vähemalt 24 nädalat. Uuring saavutas kohordis 2 esmased liittulemusnäitajad, demonstreerides statistiliselt olulisi objektiivse ravivastuse määrasid vastavalt IRF-i hinnangule (RECIST v1.1) ja uurija hinnangule (mRECIST) võrreldes varem täheldatud ravivastuse kontrollmääraga 10%. Analüüs viidi läbi ka elulemuse järelkontrolli mediaankestusega 21,1 kuud kohordis 2. Kinnitatud ORR-id IRF-RECIST v1.1 alusel olid 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ja 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) kõigil osalejatel. Kinnitatud ORR uurija hinnatud mRECIST alusel oli 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ja 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) kõigil osalejatel. Täieliku ravivastuse määr IRF-RECIST v1.1 alusel kõigi osalejate populatsioonis oli 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). Kohordis 2 ei saavutatud DOR-i mediaani üheski PD-L1 ekspressiooni alarühmas ega kõigi osalejate seas, kuid see saavutati patsientidel PD-L1 ekspressiooniga < 1% (13,3 kuud; 95% CI 4,2; NE). OS-i määr kõigi osalejate seas oli 12. kuul 37%.

Kohordis 2 oli lõppanalüüsi ajal patsientide elulemuse jälgimisaja mediaan 46,2 kuud. OS-i mediaan oli patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5% 11,9 kuud (95% CI: 9,0; 22,8), patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% 9,0 kuud (95% CI: 7,1; 11,1) ja kõigil osalejatel 7,9 kuud (95% CI: 6,7; 9,3).

IMvigor130 (WO30070): III faasi uuring, milles kasutati atesolizumabi monoteraapiana ja kombinatsioonis plaatinapõhise kemoteraapiaga patsientidel, kellel ei olnud eelnevalt ravitud lokaalselt arenenud või metastaatilist uroteliaalset kartsinoomi.

III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud platseebokontrolliga osaliselt pimendatud (ainult rühmad A ja C) uuring IMvigor130 viidi läbi hindamaks atesolizumabi + plaatinapõhise kombineeritud keemiaravi (st kas tsisplatiin või karboplatiin koos gemtsitabiiniga) (rühm A) või atesolizumabi monoteraapia (rühm B, avatud ravi rühm) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + plaatinapõhise kombineeritud keemiaraviga (rühm C) lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsientidel, kes ei olnud metastaatilise haiguse tõttu eelnevat süsteemset ravi saanud. Esmased efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) rühmas A vs. rühmas C ning üldine elulemus (OS) rühmas A vs. rühmas C ja seejärel rühmas B vs. rühmas C, analüüsituna hierarhilisel viisil. Üldine elulemus ei olnud rühma A ja rühma C võrdluses statistiliselt oluline ning seetõttu ei saanud läbi viia edasist vormikohast testimist vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud hierarhilise testimise järjekorrale.

Sõltumatu Andmejärelevalvekomitee (independent Data Monitoring Committee, iDMC) soovituse järgselt pärast elulemuse andmete esmast läbivaatamist atesolizumabi monoteraapia raviga patsientide rühmas, kelle tuumoritel oli PD-L1 ekspressioon madal (vähem kui 5%-l immuunrakkudest tuvastati immunohistokeemilisel värvimisel PD-L1, kasutades VENTANA PD-L1 [SP142] analüüsi), peatati ravi vähenenud üldise elulemuse tulemusena antud alarühmas, mida täheldati plaanivälise varajase analüüsi põhjal, kuid see leidis aset pärast seda, kui suur enamus patsientidest oli juba uuringusse kaasatud. 719-st atesolizumabi monoteraapia (n = 360) ja ainult keemiaravi (n = 359) rühma kaasatud patsiendist vastavalt 50-le ja 43-le patsiendile oli Galsky kriteeriumide alusel ravi tsisplatiiniga sobimatu ja nende kasvajatel oli kõrge PD-L1 ekspressioon (≥ 5%-l immuunrakkudest tuvastati immunohistokeemilisel värvimisel PD-L1, kasutades VENTANA PD-L1 [SP142] analüüsi). Selle patsientide alarühma uuriva analüüsi põhjal oli OS-i stratifitseerimata HR 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). OS-i mediaan atesolizumabi monoteraapia rühmas oli 18,6 kuud (95% CI: 14,0; 49,4) ja ainult keemiaravi rühmas 10,0 kuud (95% CI: 7,4; 18,1) (vt joonis 2).

Joonis 2: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kellele oli ravi tsisplatiiniga sobimatu ja kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon oli kõrge (rühm B vs. rühm C)

Mitteväikerakk-kopsuvähk Varajases staadiumis NSCLC adjuvantravi

IMpower010 (GO29527): randomiseeritud III faasi uuring resetseeritud NSCLC-ga patsientidel pärast tsisplatiinipõhist kemoteraapiat

Viidi läbi III faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud uuring GO29527 (IMpower010), et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust adjuvantravina IB (kasvajad ≥ 4 cm) kuni IIIA staadiumi NSCLC-ga patsientidel (UICC [Union for International Cancer Control] / AJCC [American Joint Committee on Cancer] staadiumi määramise süsteemi 7. väljaande alusel).

Järgmised valikukriteeriumid määratlevad suure retsidiivide riskiga patsiente, kellele on ravi näidustatud, ning need vastavad II…IIIA staadiumiga patsiendipopulatsioonile staadiumi määramise süsteemi 7. väljaande alusel:

Kasvaja suurus ≥ 5 cm; või mis tahes suurusega kasvaja, millel on kas N1 või N2 staatus; või rindkerestruktuuridesse invaseeruvad kasvajad (vahetu sissekasv parietaalsesse pleurasse, rindkereseina, vahelihasesse, vahelihase närvi, mediastiinumi pleurasse, parietaalsesse perikardi, mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehasse, kariini (bifurkatsiooni alune piirkond)); või kasvajad, mis hõlmavad peabronhi < 2 cm kaugusel kariinist, kuid ilma kariini haaratuseta; või kasvajad, millega kaasuvad atelektaasid või obstruktiivne pneumoniit kogu kopsus; või kasvajad, millel on eraldi sõlm(ed) samas sagaras või teises samapoolses sagaras esmase kasvajaga.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli N2 staatus ja kasvaja sissekasv mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehasse, kariini või kellel olid eraldi kasvajasõlmed teises samapoolses sagaras.

Kokku 1280-le uuringusse kaasatud patsiendile oli tehtud täielik kasvaja resektsioon ning nad olid sobivad saama kuni 4 tsüklit tsisplatiinipõhist kemoteraapiat. Tsisplatiinipõhise kemoteraapia skeeme on kirjeldatud tabelis 6.

Tabel 6: Adjuvantse kemoteraapia skeemid (IMpower010)

Adjuvantne tsisplatiinipõhine kemoteraapia: Dotsetakseel 75 mg/m2 intravenoosselt, 1. päeval tsisplatiin 75 mg/m2 intravenoosselt iga 21-päevase tsükli 1. päeval koos ühega järgmistest raviskeemidest Pemetrekseed 500 mg/m2 intravenoosselt, 1. päeval Pärast tsisplatiinipõhise kemoteraapia lõppu (kuni neli tsüklit) randomiseeriti kokku 1005 patsienti vahekorras 1:1 saama atesolizumabi (rühm A) või parimat toetusravi (best supportive care, BSC) (rühm B). Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg veeniinfusioonina iga 3 nädala järel 16 tsüklit, välja arvatud juhul, kui tekkis haiguse retsidiiv või vastuvõetamatu toksilisus. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, haiguse staadiumi, histoloogia ja PD-L1 ekspressiooni järgi.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 28 päeva jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante. Kasvaja hindamised tehti randomiseerimisfaasi alguses ning iga 4 kuu järel esimese aasta jooksul pärast esimese tsükli 1. päeva, seejärel kuni viienda aastani iga 6 kuu järel ning pärast seda üks kord aastas.

ITT populatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 26...84) ja 67% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid europiidse rassi esindajad (73%) ja 24% olid asiaadid. Enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (78%) ning patsientide ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (55%) või 1 (44%). Kokku 12%-l patsientidest oli IB staadiumi, 47%-l II staadiumi ja 41%-l IIIA staadiumi haigus. Patsientide protsent, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1% ja ≥ 50% TC rakkudel, oli VENTANA PD-L1 (SP263) analüüsi abil mõõdetuna vastavalt 55% ja 26%. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija hinnatud haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS). DFS-i määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni ükskõik millise järgnevalt loetletud sündmuse tekke kuupäevani: esimene dokumenteeritud haiguse retsidiiv, uus primaarne NSCLC või mis tahes põhjusel surm, ükskõik mis saabus esimesena. Esmane efektiivsuse eesmärk oli hinnata DFS-i PD-L1 ≥ 1% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis. Põhilised teisesed efektiivsuse eesmärgid olid hinnata DFS-i PD-L1 ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis ja üldist elulemust (overall survival, OS) ITT populatsioonis.

DFS-i vaheanalüüsi ajal saavutas uuring esmase tulemusnäitaja. Ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide (n = 209) analüüs näitas DFS-i paranemist atesolizumabi rühmas BSC rühmaga võrreldes. Lõpliku DFS-i analüüsi ajal jälgimisaja mediaaniga 65 kuud olid tulemused samalaadsed.

Tabelis 7 on toodud kokkuvõte DFS-i ja OS-i põhilistest efektiivsustulemustest ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis. Joonisel 3 on toodud DFS-i Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 7: Efektiivsuse kokkuvõte ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ekspressiooniga ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis (IMpower010)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Rühm A Rühm B Uurija hinnatud DFS* n = 106 n = 103 Juhtude arv (%) 34 (32,1%) 55 (53,4%) DFS-i kestuse mediaan (kuud) NE 42,9

95% CI (NE) (32,0; NE) Stratifitseeritudǂ riskitiheduste suhe (95% CI) OS* n = 106 n = 103 Juhtude arv (%) 22 (20,8%) 41 (39,8%) OS-i mediaan (kuud) NE 87,1 95% CI (NE) (72,0; NE) Stratifitseeritudǂ riskitiheduste suhe (95% CI) DFS = haigusvaba elulemus; CI = usaldusvahemik; NE = mittehinnatav * Ajakohastatud DFS-i ja OS-analüüs kliiniliste andmete lõppkuupäevaga 26. jaanuar 2024 ǂ Stratifitseeritud staadiumi, soo ja histoloogia järgi.

Joonis 3: Haigusvaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ekspressiooniga ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis (IMpower010)

Atesolizumabi rühmas täheldatud DFS-i paranemist võrreldes BSC rühmaga näidati järjepidevalt enamikes eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis, sealhulgas nii

mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel (stratifitseerimata HR 0,40; 95% CI: 0,23; 0,70; DFS-i mediaan NE vs. 36,8 kuud) kui ka lamerakulise NSCLC-ga patsientidel (stratifitseerimata HR 0,67; 95% CI: 0,34; 1,32; DFS-i mediaani ei saanud hinnata). Kaugelearenenud NSCLC esmavaliku ravi

IMpower150 (GO29436): randomiseeritud III faasi uuring varem kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja karboplatiiniga ning koos bevatsizumabiga või ilma

III faasi avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud uuring IMpower150 viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis paklitakseeli ja karboplatiiniga ning koos bevatsizumabiga või ilma varem kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 28 päeva jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, kellel olid aktiivsed või ravimata KNS metastaasid, esines selge kasvaja infiltratsioon rindkere suurtesse veresoontesse või kopsukollete selge kavitatsioon, mis tuvastati kuvauuringul. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning seejärel iga 9 nädala tagant. Kasvajaproove hinnati PD-L1 ekspressiooni suhtes kasvajarakkudel (tumour cells, TC) ja kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (tumour-infiltrating immune cells, IC) ning tulemusi kasutati PD-L1 ekspressiooni alamrühmade määratlemiseks allpool kirjeldatud analüüsideks.

Uuringusse kaasati kokku 1202 patsienti, kes randomiseeriti (1:1:1) saama ühte tabelis 8 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, maksametastaaside olemasolu ning PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel.

Tabel 8: Intravenoossed raviskeemid (IMpower150)

Raviskeem Induktsioonravi Säilitusravi A Atesolizumaba (1200 mg) + paklitakseel Atesolizumaba (1200 mg) B Atesolizumaba (1200 mg) + bevacizumabd Atesolizumaba (1200 mg) + (15 mg/kg kk) + paklitakseel (200 mg/m2)b,c + bevatsizumabd C Bevatsizumabd (15 mg/kg kk) + paklitakseel Bevatsizumabd a Atesolizumabi manustatakse seni, kuni patsient ei saa enam uurija hinnangul ravist kliinilist kasu b Paklitakseeli algannus asiaatidel on 175 mg/m2, kuna Aasia riikidest pärit patsientidel on suurem üldine hematoloogiliste kõrvaltoimete esinemus võrreldes mitteasiaatidega c Paklitakseeli ja karboplatiini manustatakse kuni 4 või 6 tsükli saamiseni või haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, ükskõik mis saabub esimesena d. Bevatsizumabi manustatakse kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni Uuringupopulatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 31...90) ja 60% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (82%). Ligikaudu 10%-l patsientidest esines teadaolev EGFR mutatsioon, 4%-l esinesid teadaolevad ALK ümberkorraldused, 14%-l ravieelsed maksametastaasid ning enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (80%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (43%) või 1 (57%). 51% patsientide kasvajatel esines PD-L1 ekspressioon ≥ 1% TC või ≥ 1% IC rakkudel ning 49% patsientide kasvajatel esines PD-L1 ekspressioon < 1% TC või < 1% IC rakkudel.

Progressioonivaba elulemuse (PFS) lõpliku analüüsi ajal oli patsientide järelkontrolli kestuse mediaan 15,3 kuud. ITT populatsioonis, sealhulgas EGFR mutatsioonide ja ALK ümberkorraldustega patsientidel, keda pidi olema eelnevalt ravitud türosiinkinaasi inhibiitoritega, ilmnes kliiniliselt oluline PFS-i pikenemine rühmas B võrreldes rühmaga C (HR 0,61; 95% CI: 0,52; 0,72; PFS-i mediaan 8,3 vs. 6,8 kuud). Üldise elulemuse (OS) vaheanalüüsi ajal oli patsientide järelkontrolli kestuse mediaan 19,7 kuud. Selle analüüsi ning ITT populatsiooni ajakohastatud PFS-i analüüsi põhilised tulemused on kokku võetud tabelites 9 ja 10. OS-i Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis on esitatud joonisel 4. Joonis 5 võtab kokku OS-i tulemused ITT ja PD-L1 alamrühmades. Uuendatud PFS-i tulemused on esitatud ka joonistel 6 ja 7.

Tabel 9: Uuendatud efektiivsusandmete kokkuvõte ITT populatsioonis (IMpower150)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Rühm A Rühm B Rühm C Teisesed tulemusnäitajad# Uurija hinnatud PFS (RECIST n = 402 n = 400 n = 400 v1.1)* Juhtumite arv (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 6,7 8,4 6,8 95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡^ 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) --- (95% CI) 0,2194 < 0,0001 p-väärtus1,2 12 kuu PFS (%) 24 38 20 OS-i vaheanalüüs* n = 402 n = 400 n = 400 Surmade arv (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 19,5 19,8 14,9 95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡^ 0,85 (0,71; 1,03) 0,76 (0,63; 0,93) --- (95% CI) 0,0983 0,006 p-väärtus1,2 6 kuu OS (%) 84 85 81 12 kuu OS (%) 66 68 61 Uurija hinnatud üldine parim n = 401 n = 397 n = 393 ravivastus3* (RECIST 1.1) Ravivastuse saavutanute arv (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%) 95% CI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2) Täieliku ravivastuse saavutanute arv 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%) (%) Osalise ravivastuse saavutanute arv 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%) (%) Uurija hinnatud DOR* (RECIST n = 163 n = 224 n = 158 v1.1) Mediaan kuudes 8,3 11,5 6,0 95% CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9) # PFS ja OS esmaseid tulemusnäitajad hinnati metsikut tüüpi (WT) ITTpopulatsioonis, st EGFR mutatsioonidega või ALK ümberkorraldustega patsiendid olid välja arvatud. 1 Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. 2 Teadmiseks: ITT populatsioonis ei ole võrdlusi rühma B ja rühma C ning rühma A ja rühma C vahel veel ametlikult testitud, mis vastab eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi mudelile. 3 Üldine parim ravivastus täieliku ja osalise ravivastuse puhul. ‡ Stratifitseeritud soo, maksametastaaside olemasolu ja PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel. ^ Rühm C on võrdlusrühm kõigi riskitiheduse suhete puhul. * Ajakohastatud PFS-i analüüs ja OS-i vaheanalüüs kliiniliste vaheandmetega 22. jaanuarist 2018. PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1. CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; OS = üldine elulemus.

Tabel 10: Uuendatud efektiivsusandmete kokkuvõte (rühm A vs. rühm B) ITT populatsioonis (IMpower150) Efektiivsuse tulemusnäitaja Rühm A Rühm B Uurija hinnatud PFS (RECIST n = 402 n = 400 v1.1)* Juhtumite arv (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 6,7 8,4 95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡^ 0,67 (0,57; 0,79) (95% CI) p-väärtus1,2 < 0,0001 OS-i vaheanalüüs* n = 402 n = 400 Surmade arv (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 19,5 19,8 95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡^ 0,90 (0,74; 1,10) (95% CI) p-väärtus1,2 0,3000 1Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil 2Teadmiseks: ITT populatsioonis ei hõlmanud eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi mudel võrdlusi rühma A ja rühma B vahel ‡ Stratifitseeritud soo, maksametastaaside olemasolu ja PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel * Ajakohastatud PFS-i analüüs ja OS-i vaheanalüüs kliiniliste vaheandmetega 22. jaanuarist 2018 ^ Rühm A on võrdlusrühm kõigi riskitiheduse suhete puhul

Joonis 4: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis (IMpower150)

Joonis 5: Üldise elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi ITT populatsioonis, rühm B vs. C (IMpower150)

Joonis 6: PFS-i Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis (IMpower150)

Joonis 7: Progressioonivaba elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi ITT populatsioonis, rühm B vs. C (IMpower150)

Rühmas B võrreldes rühmaga C näitasid OS-i vaheanalüüsi eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsid OS-i paranemist EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega (riskitihenduste suhe [HR] 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; OS-i mediaan saavutamata vs. 17,5 kuud) ja maksametastaasidega (HR 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; OS-i mediaan 13,3 vs. 9,4 kuud) patsientidel. EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega (HR 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; PFS-i mediaan 10,0 vs. 6,1 kuud) ja maksametastaasidega (HR 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; PFS-i mediaan 8,2 vs. 5,4 kuud) patsientidel täheldati ka PFS-i paranemist. < 65-aastaste ja ≥ 65-aastaste patsientide alarühmades olid OS-i tulemused sarnased. ≥ 75-aastaste patsientide kohta järelduste tegemiseks on andmeid liiga piiratud hulgal. Alarühma analüüside puhul ei kavandatud vormikohast statistilist testimist. IMpower130 (GO29537): randomiseeritud III faasi uuring varem kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga

III faasi avatud randomiseeritud uuring GO29537 (IMpower130) viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga varem kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel. EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega patsiendid pidi olema eelnevalt saanud ravi türosiinkinaasi inhibiitoritega.

Haiguse staadium määrati AJCC (American Joint Committee on Cancer) klassifikatsiooni 7. väljaande alusel. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 28 päeva jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante ning kellel olid aktiivsed või ravimata KNS metastaasid. Uuringus osalema ei sobinud patsiendid, kes olid saanud eelnevat ravi CD137 agonistide või immuunkontrollpunkti inhibiitoritega (PD-1 ja PD-L1 vastased terapeutilised antikehad). Kuid uuringusse võis kaasata eelnevat CTLA-4 vastast ravi saanud patsiendid, kui viimane annus oli manustatud vähemalt 6 nädalat enne randomiseerimist ja ei olnud esinenud CTLA-4 vastasest ravist tingitud raskeid (NCI CTCAE 3. või 4. raskusastme) immuunvahendatud kõrvaltoimeid. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul pärast 1. tsüklit ning seejärel iga 9 nädala tagant. Kasvajaproove hinnati PD-L1 ekspressiooni suhtes kasvajarakkudel (TC) ja kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (IC) ning tulemusi kasutati PD-L1 ekspressiooni alamrühmade määratlemiseks allpool kirjeldatud analüüsideks.

Uuringusse kaasatud patsiendid (sealhulgas EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega patsiendid) randomiseeriti vahekorras 2:1 saama ühte tabelis 11 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, maksametastaaside olemasolu ning PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel. Raviskeemi B saanud patsiendid said haiguse progresseerumise järgselt vahetada ravi atesolizumabi monoteraapia vastu.

Tabel 11: Intravenoossed raviskeemid (IMpower130)

Raviskeem Induktsioonravi Säilitusravi (neli või kuus 21-päevast tsüklit) (21-päevased tsüklid) A Atesolizumab (1200 mg)a + nab-paklitakseel Atesolizumab (1200 mg)a (100 mg/m2)b,c + karboplatiin (AUC 6)c B Nab-paklitakseel (100 mg/m2)b,c + karboplatiin Parim toetusravi või pemetrekseed (AUC 6)c a Atesolizumabi manustatakse seni, kuni patsient ei saa enam uurija hinnangul ravist kliinilist kasu b Nab-paklitakseeli manustatakse iga tsükli 1., 8. ja 15. päeval c Nab-paklitakseeli ja karboplatiini manustatakse kuni 4...6 tsükli saamiseni või haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, ükskõik mis saabub esimesena

Uuringupopulatsiooni, mida määratleti kui ITT-WT populatsiooni (n=679), demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik: 18...86 aastat). Enamik patsiente olid mehed (59%) ja valge rassi esindajad (90%). 14,7%-l

patsientidest esinesid ravieelsed maksametastaasid ning enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (90%). Suuremal osal patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 1 (59%) ja PD-L1 ekspressioon < 1% (ligikaudu 52%). 107 raviskeemi B saanud patsiendi seas, kellel oli induktsioonravi järgne ravivastuse staatus stabiilne haigus, osaline ravivastus või täielik ravivastus, said 40 patsienti ülemineku-säilitusravi pemetrekseediga. Esmane analüüs hõlmas kõiki patsiente peale EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega patsientide, keda määratleti kui ITT-WT populatsiooni (n=679). Patsientide elulemuse järelkontrolli kestuse mediaan 18,6 kuud ning atesolizumabi, nab-paklitakseeli ja karboplatiini puhul demonstreeriti OS-i ja PFS-i pikenemist kontrollrühmaga võrreldes. Põhilised tulemused on kokku võetud tabelis 12 ning OS-i ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on toodud vastavalt joonistel 8 ja 10. OS-i ja PFS-i uurivad tulemused PD-L1 ekspressiooni järgi on kokku võetud vastavalt joonistel 9 ja 11. Maksametastaasidega patsientidel ei täheldatud PFS-i või OS-i pikenemist atesolizumabi, nab-paklitakseeli ja karboplatiini kasutamisel nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga võrreldes (PFS-i puhul HR 0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 ja OS-i puhul HR 1,04, 95% CI: 0,63; 1,72).

59% nab-paklitakseeli ja karboplatiini rühma patsientidest said haiguse progresseerumise järgselt vähi immuunravi, kaasa arvatud atesolizumabi vahetusravina (41% kõigist patsientidest), võrreldes 7,3%-ga atesolizumabi, nab-paklitakseeli ja karboplatiini rühmas.

Pikema järelkontrolli kestusega (mediaan: 24,1 kuud) uuriva analüüsi põhjal püsis OS-i mediaan mõlemas rühmas muutumatuna esmase analüüsiga võrreldes; HR = 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01).

Tabel 12: Efektiivsuse kokkuvõte uuringu IMpower130 esmase analüüsi põhjal (ITT-WT populatsioon)

Efektiivsuse tulemusnäitajad Rühm A Rühm B Esmased liittulemusnäitajad

OS n=451 n=228 Surmade arv (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 18,6 13,9

95% CI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98) p-väärtus 0,033

12 kuu OS (%) 63 56 Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) n=451 n=228 Juhtumite arv (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud) 7,0 5,5 95% CI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,64 (0,54; 0,77)

p-väärtus < 0,0001 12 kuu PFS (%) 29% 14% Muud tulemusnäitajad

Uurija hinnatud ORR (RECIST v1.1)^ n=447 n=226 Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%) 95% CI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)

Täieliku ravivastuse saavutanute arv (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%) Osalise ravivastuse saavutanute arv (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%)

Uurija hinnatud kinnitatud DOR (RECIST 1.1)^ n=220 n=72 Mediaan kuudes 8,4 6,1 95% CI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9) ‡ Stratifitseeritud soo ja PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel ^ Kinnitatud ORR ja DoR on uurivad tulemusnäitajad PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST=ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.; CI=usaldusvahemik; ORR=objektiivse ravivastuse määr; DOR=ravivastuse kestus; OS=üldine elulemus

Joonis 8: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMpower130)

Joonis 9: Üldise elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi (IMpower130)

Joonis 10: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMpower130)

Joonis 11: Progressioonivaba elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): randomiseeritud III faasi uuring kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise NSCLC-ga patsientidel

III faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud uuring IMpower110 viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise NSCLC-ga patsientidel. Patsientidel oli PD-L1 ekspressioon ≥ 1% TC (PD-L1 värvumine ≥ 1% kasvajarakkudes) või ≥ 1% IC (PD-L1 värvumine kasvajat infiltreerivates immuunrakkudes, mis katavad ≥ 1% kasvaja pinnast) VENTANA PD-L1 (SP142) analüüsi põhjal.

Kokku randomiseeriti 572 patsienti vahekorras 1:1 saama atesolizumabi (rühm A) või kemoteraapiat (rühm B). Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel kuni uurija hinnatud kliinilise kasu kadumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse

tekkimiseni. Kemoteraapia raviskeeme on kirjeldatud tabelis 13. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, ECOG sooritusvõime skoori, histoloogia ning kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudes. Tabel 13: Kemoteraapia intravenoossed raviskeemid (IMpower110)

Induktsioonravi Säilitusravi (neli või kuus 21-päevast tsüklit) (21-päevased Raviskeem tsüklid) B (mitte- Tsisplatiina (75 mg/m²) + pemetrekseeda (500 mg/m²) lamerakuline) VÕI karboplatiina(AUC 6) + pemetrekseeda (500 mg/m²) B Tsisplatiina (75 mg/m²) + gemtsitabiina,c (1250 mg/m2) (lamerakuline) VÕI karboplatiina (AUC 5) + gemtsitabiina,c Parim toetusravid (1000 mg/m2) a Tsisplatiini, karboplatiini, pemetrekseedi ja gemtsitabiini manustatakse kuni 4 või 6 tsükli lõppemiseni või haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. b Pemetrekseedi manustatakse säilitusravina iga 21 päeva järel kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. c Gemtsitabiini manustatakse iga tsükli 1. ja 8. päeval. d Üleminek kontrollrühmast (plaatinapõhine kemoteraapia) atesolizumabi rühma (rühm A) ei olnud lubatud. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 28 päeva jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, samuti kellel olid aktiivsed või ravimata KNS metastaasid. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning pärast seda iga 9 nädala järel.

PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% TC või ≥ 1% IC ning ilma EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldusteta patsientidel (n=554) olid demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 64,5 aastat (vahemik: 30...87) ja 70% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid europiidse rassi esindajad (84%) ja asiaadid (14%). Enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (87%) ning patsientide ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (36%) või 1 (64%). Kokku 69%-l patsientidest oli mittelamerakuline ja 31%-l lamerakuline haigus. Suure PD-L1 ekspressiooniga (PD-L1 ≥ 50% TC või ≥ 10% IC) ning ilma EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldusteta patsientidel (n=205) olid demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused üldjuhul iseloomulikud laiemas uuringupopulatsioonis täheldatutele ning ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud.

Esmane tulemusnäitaja oli OS. OS-i vaheanalüüsi ajal näidati suure PD-L1 ekspressiooniga ja ilma EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldusteta patsientidel (n=205) OS-i statistiliselt olulist paranemist atesolizumabi rühma (rühm A) randomiseeritud patsientidel kemoteraapia rühmaga (rühm B) võrreldes (HR 0,59; 95% CI: 0,40; 0,89; OS-i mediaan 20,2 kuud vs. 13,1 kuud) kahepoolse p-väärtusega 0,0106. Suure PD-L1 ekspressiooniga patsientidel oli elulemuse jälgimisaja mediaan 15,7 kuud. Uurivas OS-i analüüsis, kus nende patsientide jälgimisaeg oli pikem (mediaan: 31,3 kuud), ei olnud OS-i mediaan atesolizumabi rühmas esmase OS-i vaheanalüüsiga võrreldes muutunud (20,2 kuud) ning kemoteraapia rühmas oli see 14,7 kuud (HR 0,76; 95% CI: 0,54; 1,09). Uuriva analüüsi põhilised tulemused on kokku võetud tabelis 14. OS-i ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad suure PD-L1 ekspressiooniga patsientidel on toodud joonistel 12 ja 13. Esimese 2,5 kuu jooksul suri rohkem patsiente atesolizumabi rühmas (16/107; 15,0%) kui kemoteraapia rühmas (10/98; 10,2%). Varajaste surmadega seotud spetsiifilisi tegureid ei õnnestunud kindlaks teha.

Tabel 14: Efektiivsuse kokkuvõte suure PD-L1 ekspressiooniga (≥ 50% TC või ≥ 10% IC) patsientidel (IMpower110)

Efektiivsuse tulemusnäitajad Rühm A Rühm B Esmane tulemusnäitaja Üldine elulemus n = 107 n = 98 Surmade arv (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%) Juhtude tekkeni kulunud aja mediaan (kuud) 20,2 14,7 95% CI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,76 (0,54; 1,09) 12 kuu OS (%) 66,1 52,3 Teisesed tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) n = 107 n = 98 Juhtude arv (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 8,2 5,0 95% CI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,59 (0,43; 0,81) 12 kuu PFS (%) 39,2 19,2 Uurija hinnatud ORR (RECIST 1.1) n = 107 n = 98 Ravivastuse saavutanute arv (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%) 95% CI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6) Täielike ravivastuste arv (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%) Osaliste ravivastuste arv (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%) Uurija hinnatud DOR (RECIST 1.1) n = 43 n = 28 Mediaan kuudes 38,9 8,3 95% CI (16,1; NE) (5,6; 11,0) ‡ Stratifitseeritud soo ja ECOG sooritusvõime skoori (0 vs. 1) alusel PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1; CI = usaldusvahemik; ORR = objektiivse ravivastuse määr; DOR = ravivastuse kestus; OS = üldine elulemus; NE = mittehinnatav. Joonis 12: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver suure PD-L1 ekspressiooniga (≥ 50% TC või ≥ 10% IC) patsientidel (IMpower110)

Joonis 13: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver suure PD-L1 ekspressiooniga (≥ 50% TC või ≥ 10% IC) patsientidel (IMpower110)

Atesolizumabi rühmas kemoteraapia rühmaga võrreldes täheldatud OS-i paranemist näidati järjekindlalt kõigis suure PD-L1 ekspressiooniga patsientide alamrühmades, sealhulgas nii mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel (riskitiheduste suhe [HR] 0,62; 95% CI: 0,40; 0,96; OS-i mediaan 20,2 vs. 10,5 kuud) kui ka lamerakulise NSCLC-ga patsientidel (HR 0,56; 95% CI: 0,23; 1,37; OS-i mediaan saabumata vs. 15,3 kuud). ≥ 75-aastaste patsientide ja mitte kunagi suitsetanud patsientide kohta järelduste tegemiseks on andmeid nende alamrühmade kohta liiga piiratud hulgal.

Uuring IPSOS (MO29872): randomiseeritud III faasi uuring varem ravi mittesaanud lokaalselt kaugelearenenud mitteresetseeritava või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kellele plaatinapõhine keemiaravi on sobimatu

III faasi avatud randomiseeritud kontrolliga uuring MO29872 (IPSOS) viidi läbi hindamaks atesolizumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes monokemoteraapia skeemiga (uurija valikul vinorelbiin või gemtsitabiin) varem ravi mittesaanud kaugelearenenud või retsidiveerunud (IIIB staadium [AJCC 7. väljaande alusel], mis ei allu multimodaalsele ravile) või metastaatilise (IV staadium) NSCLC-ga patsientidel, kelle puhul loeti plaatinapõhine kemoteraapia sobimatuks.

Järgmised valikukriteeriumid määratlevad plaatinapõhise kemoteraapia jaoks sobimatud patsiendid, keda hõlmab ravimi näidustus: patsiendid vanuses üle 80 aasta või kelle ECOG sooritusvõime skoor on 3 või patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime skoor on 2 pluss esinevad olulised kaasuvad haigused või kelle vanus on suurem (≥ 70 aastat) pluss esinevad olulised kaasuvad haigused. Olulised kaasuvad haigused on seotud südame häirete, närvisüsteemi häirete, psühhiaatriliste häirete, vaskulaarsete häirete, neeruhäirete, ainevahetus- ja toitumishäirete või pulmonaalsete häiretega, mille tõttu on raviarsti hinnangul plaatinapõhine ravi vastunäidustatud.

Uuringust jäeti välja alla 70-aastased patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1, aktiivsete või ravimata KNS metastaasidega patsiendid, samuti patsiendid, kellele oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, süsteemseid immunostimulaatoreid või süsteemseid immunosupressante. Uuringust jäeti välja ka EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega patsiendid. Patsiendid olid uuringusse sobivad olenemata nende kasvaja PD-L1 staatusest.

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2 : 1 saama atesolizumabi (rühm A) või kemoteraapiat (rühm B). Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel. Kemoteraapia skeeme on kirjeldatud tabelis 15. Ravi manustati kuni haiguse progressioonini RECIST v1.1 alusel või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Randomiseerimine stratifitseeriti

histoloogilise leiu (lamerakuline/mittelamerakuline), PD-L1 ekspressiooni (VENTANA PD-L1 (SP142) analüüsi abil mõõdetud PD-L1 IHC staatus: TC3 või IC3 vs. TC0/1/2 ja IC0/1/2 vs. teadmata) ja ajumetastaaside (jah/ei) alusel. Tabel 15: Raviskeemid (IPSOS)

Raviskeem

A Atesolizumab 1200 mg intravenoosse infusioonina iga 21-päevase tsükli 1. päeval.

B Vinorelbiin: 25...30 mg/m2 intravenoosse infusioonina või 60...80 mg/m2 suukaudselt iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval või iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval või üks kord nädalas või gemtsitabiin: 1000...1250 mg/m2 intravenoosse infusioonina iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval või iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval.

Uuringusse kaasati kokku 453 patsienti (ITT populatsioon). Uuringupopulatsioon koosnes peamiselt europiidsesse rassi kuuluvatest (65,8%) ja meessoost (72,4%) patsientidest. Patsientide vanuse mediaan oli 75 aastat ja 72,8% patsientidest olid 70-aastased või vanemad. Patsientide osakaal ECOG sooritusvõime skooriga 0, 1, 2 ja 3 oli vastavalt 1,5%, 15%, 75,9% ja 7,5%. Kokku 13,7%-l patsientidest oli IIIB staadiumi haigus, mis ei allunud multimodaalsele ravile, ja 86,3%-l oli IV staadiumi haigus. Patsientide protsent, kelle kasvajatel oli VENTANA PD-L1 (SP263) analüüsi abil mõõdetud PD-L1 ekspressioon TC < 1%, 1...49% ja ≥ 50%, oli vastavalt 46,8%, 28,7% ja 16,6%, samal ajal kui 7,9%-l patsientidest oli PD-L1 ekspressiooni staatus teadmata.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Lõpliku OS-i analüüsi ajal oli järelkontrolli mediaan 41,0 kuud. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 16 ja joonisel 14.

Tabel 16: Efektiivsuse kokkuvõte plaatinapõhise kemoteraapia jaoks sobimatute NSCLC-ga patsientide puhul (IPSOS)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane tulemusnäitaja OS Juhtude arv (%) 249 (82,5%) 130 (86,1%) Juhtude tekkeni kulunud aja mediaan (kuud) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2) (95% CI) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI) ǂ p-väärtus (logaritmiline astaktest) p = 0,028 Teisesed tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (RECIST 1.1) Juhtude arv (%) 276 (91,4%) 138 (91,4%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud) (95% CI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI) ǂ 0,87 (0,70; 1,07) ORR (RECIST 1.1)

Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv (%) 51 (16,9%) 12 (7,9%) DOR (RECIST 1.1) Mediaan kuudes (95% CI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7) CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.

ǂ Hinnanguline riskitiheduste suhe ja 95% CI on saadud Coxi mudeli abil, kus ravirühm on kaasmuutuja. Stratifitseeritud analüüsil lisati stratifitseeritavate tegurite hulka histoloogiline alatüüp, PD-L1 IHC staatus ja ajumetastaasid (jah/ei).

Joonis 14: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad plaatinapõhise kemoteraapia jaoks sobimatute NSCLC-ga patsientide puhul (IPSOS)

NSCLC teise valiku ravi

OAK (GO28915): randomiseeritud III faasi uuring lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud keemiaravi III faasi avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud uuring OAK viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes dotsetakseeliga lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kelle haigus progresseerus plaatinapreparaati sisaldava raviskeemi saamise ajal või pärast seda. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis autoimmuunhaigus, aktiivsed või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid, kellele oli 28 päeva jooksul enne uuringusse kaasamist manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 36 nädala jooksul ja seejärel iga 9 nädala tagant. Kasvajaproove hinnati prospektiivselt PD-L1 ekspressiooni suhtes kasvajarakkudel (tumour cells, TC) ja kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (tumour-infiltrating immune cells, IC).

Uuringusse kaasati kokku 1225 patsienti ning analüüsiplaani kohaselt kaasati esimesed 850 randomiseeritud patsienti efektiivsuse analüüsi. Randomiseerimine stratifitseeriti järgmiste näitajate järgi: PD-L1 ekspressiooni staatus kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel, eelnevate kemoteraapia skeemide arv ja histoloogiline leid. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama kas atesolizumabi või dotsetakseeli.

Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel. Annuse vähendamine ei olnud lubatud. Patsiente raviti kuni kliinilise toime kadumiseni, mida hindas uurija. Dotsetakseeli manustati annuses 75 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Kõikide ravi saanud patsientide seas oli ravi kestuse mediaan 2,1 kuud dotsetakseeli rühmas ja 3,4 kuud atesolizumabi rühmas.

Esmase analüüsi populatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik: 33...85) ja 61% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (70%). Ligikaudu kolmel neljandikul patsientidest oli mittelamerakuline histoloogiline leid (74%), 10%-l esines teadaolev EGFR mutatsioon, 0,2%-l

esinesid teadaolevad ALK ümberkorraldused, 10%-l ravieelsed kesknärvisüsteemi metastaasid ning enamik patsiente olid endised või praegused suitsetajad (82%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (37%) või 1 (63%). Seitsekümmend viis protsenti patsientidest olid saanud ainult ühte eelnevat plaatinapreparaati sisaldavat raviskeemi. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Tabelis 17 on esitatud kokkuvõte selle uuringu põhilistest tulemustest 21-kuulise elulemuse järelkontrolli mediaani puhul. Joonisel 15 on esitatud OS-i Kaplani-Meieri kõverad ITT populatsioonis. Joonisel 16 on kokku võetud OS-i tulemused ITT ja PD-L1 alarühmades, mis näitavad OS-i kasu atesolizumabi puhul kõigis alarühmades, sealhulgas patsientidel PD-L1 ekspressiooniga < 1% kasvajarakkudel ja kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel.

Tabel 17: Efektiivsuse kokkuvõte esmase analüüsi populatsioonis (kõik osalejad)* (OAK)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Atesolizumab Dotsetakseel

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Elulemus Surmade arv (%) 271 (64%) 298 (70%)

Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 13,8 9,6 95% CI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2) Stratifitseeritudǂ riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus** 0,0003 12 kuu OS (%)*** 218 (55%) 151 (41%) 18 kuu OS (%)*** 157 (40%) 98 (27%) Teisesed tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1)

Surmade arv (%) 380 (89%) 375 (88%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 2,8 4,0 95% CI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI) Uurija hinnatud ORR (RECIST v1.1) Ravile reageerinute arv (%) 58 (14%) 57 (13%) 95% CI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0) Uurija hinnatud DOR (RECIST v1.1) n = 58 n = 57

Mediaan kuudes 16,3 6,2 95% CI (10,0; NE) (4,9; 7,6) CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; NE = mittehinnatav; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1. *Esmase analüüsi populatsioon koosnes esimesest 850 randomiseeritud patsiendist. ǂStratifitseeritud järgmiste näitajate järgi: PD-L1 ekspressioon kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel, eelnevate kemoteraapia skeemide arv ja histoloogiline leid. ** Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. *** Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul

Joonis 15: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver esmase analüüsi populatsioonis (kõik osalejad) (OAK)

Joonis 16: Üldise elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi esmase analüüsi populatsioonis (OAK)

Atesolizumabi puhul täheldati dotsetakseeliga võrreldes OS-i pikenemist nii mittelamerakulise NSCLC (riskitiheduste suhe [HR] 0,73; 95% CI: 0,60; 0,89; OS-i mediaan 15,6 vs. 11,2 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul) kui lamerakulise NSCLC-ga patsientidel (HR 0,73; 95% CI: 0,54; 0,98; OS-i mediaan 8,9 vs. 7,7 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul). Täheldatud OS-i pikenemist demonstreeriti järjekindlalt patsientide alarühmade lõikes, kaasa arvatud ravieelsete ajumetastaasidega patsientidel (HR 0,54; 95 CI: 0,31; 0,94; OS-i mediaan 20,1 vs. 11,9 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul) ning mitte kunagi suitsetanud patsientidel (HR 0,71; 95% CI: 0,47; 1,08; OS-i mediaan 16,3 vs. 12,6 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul). Kuid EGFR mutatsioonidega patsientidel ei ilmnenud OS-i pikenemist atesolizumabi puhul võrreldes

dotsetakseeliga (HR 1,24; 95% CI: 0,71; 2,18; OS-i mediaan 10,5 vs. 16,2 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul). Atesolizumabi puhul täheldati patsiendi kirjeldatud rindkerevalu süvenemiseni kulunud aja pikenemist, mida mõõdeti EORTC QLQ-LC13 põhjal, võrreldes dotsetakseeliga (HR 0,71; 95% CI: 0,49; 1,05; mediaani ei saavutatud kummaski rühmas). Teiste EORTC QLQ-LC13 põhjal mõõdetud kopsuvähi sümptomite (st köha, hingelduse ja käe-/õlavalu) süvenemiseni kulunud aeg oli sarnane atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul. Neid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega uuringu avatud ülesehituse tõttu.

POPLAR (GO28753): randomiseeritud II faasi uuring lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud keemiaravi

II faasi mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud avatud kontrollitud uuring POPLAR viidi läbi lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kelle haigus progresseerus plaatinapreparaati sisaldava raviskeemi saamise ajal või pärast seda hoolimata PD-L1 ekspressiooni staatusest. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Kokku 287 patsienti randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas atesolizumabi (1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel kuni kliinilise toime kadumiseni) või dotsetakseeli (75 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumiseni). Randomiseerimine stratifitseeriti PD-L1 ekspressiooni staatuse järgi kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel, eelnevate kemoteraapia skeemide arvu ja histoloogilise leiu järgi. Ajakohastatud analüüs kokku 200 täheldatud surma ja 22-kuulise elulemuse järelkontrolli mediaaniga näitas OS-i mediaani 12,6 kuud atesolizumabiga ravitud patsientidel vs. 9,7 kuud dotsetakseeliga ravitud patsientidel (HR 0,69; 95% CI: 0,52; 0,92). ORR oli 15,3% vs. 14,7% ning DOR-i mediaan 18,6 kuud vs. 7,2 kuud vastavalt atesolizumabi vs. dotsetakseeli puhul.

Väikerakk-kopsuvähk

IMpower133 (GO30081): randomiseeritud I/III faasi uuring varem kemoteraapiat mittesaanud kaugelearenenud staadiumis SCLC-ga patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga

I/III faasi randomiseeritud mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrolliga uuring IMpower133 viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga varem kemoteraapiat mittesaanud ES-SCLC-ga patsientidel.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid aktiivsed või ravimata KNS metastaasid, kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini või 1 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning seejärel iga 9 nädala tagant. Patsientidele, kes vastasid ettenähtud kriteeriumidele ja andsid nõusoleku raviks pärast haiguse progresseerumist, tehti kasvaja hindamised iga 6 nädala järel kuni ravi lõpetamiseni. Uuringusse kaasati kokku 403 patsienti, kes randomiseeriti (1:1) saama ühte tabelis 18 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, ECOG sooritusvõime skoori ja ajumetastaaside olemasolu järgi.

Tabel 18: Intravenoossed raviskeemid (IMpower133)

Raviskeem A atesolizumab (1200 mg) a B platseebo a Atesolizumabi manustati seni, kuni patsient ei saanud enam uurija hinnangul ravist kliinilist kasu b Karboplatiini ja etoposiidi manustati kuni 4 tsükli saamiseni või haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, ükskõik mis saabus esimesena c. Etoposiidi manustati iga tsükli 1., 2. ja 3. päeval Uuringupopulatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik: 26...90 aastat) ja 10% patsientidest olid 75-aastased ja vanemad. Enamik patsiente olid mehed (65%), valge rassi esindajad (80%) ja 9%-l olid ajumetastaasid ning enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (97%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (35%) või 1 (65%). Esmase analüüsi ajal oli patsientide elulemuse järelkontrolli kestuse mediaan 13,9 kuud. Atesolizumabi kasutamisel kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga täheldati OS-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes kontrollrühmaga (HR 0,70; 95% CI: 0,54; 0,91; OS-i mediaan 12,3 kuud vs. 10,3 kuud). Pikema järelkontrolliga (mediaan: 22,9 kuud) uurivas OS-i lõplikus analüüsis jäi OS-i mediaan mõlemas rühmas muutumatuks võrreldes OS-i esmase vaheanalüüsiga. Esmasest analüüsist ja uurivast lõplikust OS-i analüüsist saadud PFS-i, ORR-i ja DOR-i tulemused on kokku võetud tabelis 19. OS-i ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on toodud joonistel 17 ja 18. Peaaju metastaasidega patsientide kohta on liiga vähe andmeid järelduste tegemiseks selles populatsioonis.

Tabel 19: Efektiivsusandmete kokkuvõte (IMpower133)

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Rühm A Rühm B Esmased liittulemusnäitajad OS-i analüüs* n=201 n=202 Surmade arv (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 12,3 10,3 95% CI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,76 (0,60; 0,95) p-väärtus 0,0154*** 12 kuu OS (%) 51,9 39,0 Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1)** n=201 n=202 Juhtumite arv (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 5,2 4,3 95% CI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96) p-väärtus 0,0170 6 kuu PFS (%) 30,9 22,4 12 kuu PFS (%) 12,6 5,4 Muud tulemusnäitajad Uurija hinnatud ORR (RECIST 1.1)**^ n=201 n=202 Ravivastuse saavutanute arv (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%) 95% CI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0) Täieliku ravivastuse saavutanute arv (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%) Osalise ravivastuse saavutanute arv (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%) Uurija hinnatud DOR (RECIST 1.1)**^ n =121 n = 130 Mediaan kuudes 4,2 3,9 95% CI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2) PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST=ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.; CI=usaldusvahemik; ORR=objektiivse ravivastuse määr; DOR=ravivastuse kestus; OS=üldine elulemus ‡ Stratifitseeritud soo ja ECOG sooritusvõime skoori järgi * Uuriva OS-i lõpliku analüüsi kliiniliste vaheandmete kuupäev: 24. jaanuar 2019 ** PFS-i, ORR-i ja DOR-i analüüside kliiniliste vaheandmete kuupäev: 24. aprill 2018 *** Ainult kirjeldavatel eesmärkidel ^ Kinnitatud ORR ja DoR on uurivad tulemusnäitajad

Joonis 17: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMpower133)

Joonis 18: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMpower133)

Kolmiknegatiivne rinnanäärmevähk

IMpassion130 (WO29522): randomiseeritud III faasi uuring lokaalselt levinud või metastaatilise TNBC-ga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt metastaatilise haiguse ravi saanud

Viidi läbi III faasi topeltpime kahe uuringurühmaga mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud platseebokontrolliga uuring IMpassion130, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis nab-paklitakseeliga mitteresetseeritava lokaalselt levinud või metastaatilise TNBC-ga patsientidel, kes eelnevalt ei olnud saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks. Patsientidele pidi sobima monoteraapia taksaaniga (st puudusid kiire kliiniline progressioon, eluohtlikud vistseraalsed metastaasid või vajadus kiire sümptomite ja/või haiguskontrolli järele) ning uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid saanud eelnevat kemoteraapiat neoadjuvant- või adjuvantravina viimase 12 kuu jooksul, kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul

süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, kellel olid ravimata, sümptomaatilised või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid. Kasvaja hindamised viidi läbi iga 8 nädala järel (± 1 nädal) esimese 12 kuu jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning pärast seda iga 12 nädala järel (± 1 nädal). Uuringusse kaasati kokku 902 patsienti, kes stratifitseeriti maksametastaaside esinemise, eelneva taksaanravi ja PD-L1 ekspressiooni staatuse järgi kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (PD-L1 värvunud kasvajat infiltreerivad immuunrakud [immune cells, IC] < 1% kasvaja pinnast vs. ≥ 1% kasvaja pinnast), hinnatuna VENTANA PD-L1 (SP142) analüüsi abil.

Patsiendid randomiseeriti saama 840 mg atesolizumabi või platseebot intravenoosse infusioonina iga 28-päevase tsükli 1. ja 15. päeval pluss nab-paklitakseeli (100 mg/m2) intravenoosse infusioonina iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Patsiendid said ravi kuni haiguse radioloogilise progresseerumiseni RECIST v1.1 alusel või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kui nab-paklitakseeli manustamine lõpetati vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise tõttu, võis ravi atesolizumabiga jätkata. Ravitsüklite arvu mediaan oli 7 atesolizumabi ja 6 nab-paklitakseeli puhul kummaski ravirühmas.

Uuringupopulatsiooni demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Enamik patsiente olid naised (99,6%), 67,5% olid europiidse rassi esindajad ja 17,8% asiaadid. Vanuse mediaan oli 55 aastat (vahemik: 20...86). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (58,4%) või 1 (41,3%). Kokku 41%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli uuringu alguses PD-L1 ekspressioon ≥ 1%, 27%-l esinesid maksametastaasid ja 7%-l asümptomaatilised ajumetastaasid. Ligikaudu pooled patsiendid olid saanud (neo)adjuvantravina taksaani (51%) või antratsükliini (54%). Patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% olid demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused üldiselt iseloomulikud laiemas uuringupopulatsioonis täheldatutele.

Esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad olid uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) ITT populatsioonis ja patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% RECIST v1.1 alusel, samuti üldine elulemus (overall survival, OS) ITT populatsioonis ja patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1%. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR) RECIST v1.1 alusel.

Uuringus IMpassion130 patsientidelt PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% lõpliku PFS-i analüüsi ajal saadud PFS, ORR ja DOR tulemused 13-kuulise elulemuse järelkontrolli mediaani puhul on kokku võetud tabelis 20 ning PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 19. Patsientidel PD-L1 ekspressiooniga < 1% ei ilmnenud atesolizumabi lisamisel nab-paklitakseelile PFS-i pikenemist (HR 0,94; 95% CI 0,78; 1,13). Lõplik OS-i analüüs viidi läbi patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ja järelkontrolli mediaaniga 19,12 kuud. OS-i tulemused on esitatud tabelis 20 ja Kaplani-Meieri kõverad joonisel 20. Patsientidel PD-L1 ekspressiooniga < 1% ei ilmnenud atesolizumabi lisamisel nab-paklitakseelile OS-i pikenemist (HR 1,02; 95% CI 0,84; 1,24).

Uurivad alarühma analüüsid viidi läbi patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1%, mis hindasid eelnevat (neo)adjuvantravi, BRCA1/2 mutatsiooni ja asümptomaatiliste ajumetastaaside ravieelset esinemist.

Eelnevat (neo)adjuvantravi saanud patsientidel (n=242) oli peamise (lõpliku) PFS-i riskitiheduste suhe 0,79 ja lõpliku OS-i puhul 0,77, samal ajal kui eelnevat (neo)adjuvantravi mittesaanud patsientidel (n=127) oli peamise (lõpliku) PFS-i riskitiheduste suhe 0,44 ja lõpliku OS-i puhul 0,54.

Uuringus IMpassion130 kandsid 614 uuritud patsiendist patogeenseid BRCA1/2 mutatsioone 89 patsienti (15%). PD-L1+/BRCA1/2 mutatsiooniga patsientide alarühmas said 19 patsienti atesolizumabi pluss nab-paklitakseeli ja 26 platseebot pluss nab-paklitakseeli. Uuriva analüüsi põhjal ja võttes arvesse väikest valimi suurust, ei tundu BRCA1/2 mutatsioonil olevat mõju atesolizumabi ja nab-paklitakseeliga saavutatavale kliinilisele PFS-i kasule.

Ravieelsete asümptomaatiliste ajumetastaasidega patsientidel puudusid tõendid efektiivsuse kohta, kuigi ravitud patsientide arv oli väike; atesolizumabi pluss nab-paklitakseeli rühmas (n=15) oli PFS-i mediaan 2,2 kuud ja platseebo pluss nab-paklitakseeli rühmas (n=11) 5,6 kuud (HR 1,40; 95% CI 0,57; 3,44). Tabel 20: Efektiivsusandmete kokkuvõte patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% (IMpassion130)

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Atesolizumab + Platseebo + Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad n=185 n=184 Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) – esmane analüüs3

Juhtude arv (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 7,5 5,0 95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)

Stratifitseeritud riskitiheduste 0,62 (0,49; 0,78) suhe‡ (95% CI) p-väärtus1 <0,0001 12 kuu PFS (%) 29,1 16,4

Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) – ajakohastatud uuriv analüüs4 Juhtude arv (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 7,5 5,3

95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6) Stratifitseeritud riskitiheduste 0,63 (0,50…0,80) suhe‡ (95% CI) p-väärtus1 <0,0001 12 kuu PFS (%) 30,3 17,3

OS 1,2,5 Surmade arv (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%)

Mediaanaeg juhtude tekkeni (kuud) 25,4 17,9 95% CI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% 0,67 (0,53; 0,86) CI) Teisesed ja uurivad tulemusnäitajad

Uurija hinnatud ORR (RECIST 1.1)3 n=185 n=183 Ravivastuse saavutanute arv (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%)

95% CI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1) Täielike ravivastuste arv (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%) Osaliste ravivastuste arv (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%)

Stabiilne haigus 38 (20,5%) 49 (26,8%)

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Atesolizumab + Platseebo + Uurija hinnatud DOR3 n=109 n=78 Mediaan kuudes 8,5 5,5

95% CI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1) 1. Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. 2. Vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi hierarhiale ei testitud patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% formaalselt ravirühmadevahelisi OS-i võrdlusi. 3. Vastavalt PFS-i, ORR-i ja DOR-i lõplikule analüüsile ning OS-i esimesele vaheanalüüsile (kliinilised andmed seisuga 17. aprill 2018). 4. Vastavalt uurivale PFS-i analüüsile (kliinilised andmed seisuga 2. jaanuar 2019). 5. Vastavalt OS lõplikule analüüsile (kliinilised andmed seisuga 14. aprill 2020). ‡ Stratifitseeritud maksametastaaside esinemise ja eelneva taksaanravi järgi. PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST=ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.; CI=usaldusvahemik; ORR=objektiivse ravivastuse määr; DOR=ravivastuse kestus; OS=üldine elulemus, NE=mittehinnatav

Joonis 19: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% (IMpassion130)

Joonis 20: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% (IMpassion130)

EORTC QLQ-C30 põhjal mõõdetud patsientide raporteeritud üldise terviseseisundi/tervisega seotud elukvaliteedi (health-related quality of life, HRQoL) halvenemiseni (püsiv ≥ 10-punktiline halvenemine võrreldes ravieelse skooriga) kulunud aeg oli mõlemas ravirühmas sarnane, mis näitab, et kõigil patsientidel säilis ravieelne HRQoL võrreldava aja vältel. Hepatotsellulaarne kartsinoom

IMbrave150 (YO40245): randomiseeritud III faasi uuring mitteresetseeritava HCC-ga patsientidel, kes ei olnud eelnevat süsteemset ravi saanud, kombinatsioonis bevatsizumabiga

III faasi randomiseeritud mitmekeskuselise rahvusvahelise avatud uuringu IMbrave150 eesmärk oli hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bevatsizumabiga lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise ja/või mitteresetseeritava HCC-ga patsientidel, kes ei olnud eelnevat süsteemset ravi saanud. Kokku 501 patsienti randomiseeriti (2:1) saama kas atesolizumabi (1200 mg) ja 15 mg/kg kk bevatsizumabi iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina või sorafeniibi 400 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas. Randomiseerimine stratifitseeriti geograafilise piirkonna, makrovaskulaarse invasiooni ja/või maksavälise leviku, α-fetoproteiini (AFP) algväärtuse ja ECOG sooritusvõime skoori alusel. Mõlema raviharu patsiendid said ravi kuni kliinilise kasu kadumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Patsiendid võisid lõpetada ravi kas atesolizumabi või bevatsizumabiga (nt kõrvaltoimete tõttu) ja jätkata monoteraapiat kuni kliinilise kasu kadumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni monoteraapia kasutamisel.

Uuringusse kaasati täiskasvanud, kelle haigus ei olnud kirurgilisele ja/või lokoregionaalsele ravile allunud või oli pärast seda progresseerunud, kellel oli Child-Pugh’ A, ECOG 0/1 ja kes ei olnud eelnevat süsteemset ravi saanud. Verejooks (sh surmlõppega juhud) on bevatsizumabi teadaolev kõrvaltoime ning seedetrakti ülaosa verejooks on sage ja eluohtlik komplikatsioon HCC-ga patsientidel. Seega pidi patsiente olema kontrollitud veenilaiendite olemasolu suhtes 6 kuu jooksul enne ravi ning uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelse 6 kuu jooksul esinenud verejooksu veenilaienditest, verejooksu või suure verejooksuohuga veenilaiendeid ei olnud ravitud või oli mittetäielikult ravitud. Aktiivse B-hepatiidiga patsientidel pidi HBV DNA olema < 500 RÜ/ml 28 päeva jooksul enne uuringuravi alustamist ning nad pidid saama HBV vastast standardravi vähemalt 14 päeva jooksul enne uuringuga liitumist ja kogu uuringu kestel.

Patsiendid jäeti uuringust välja ka juhul, kui neil oli mõõdukas või raske astsiit, anamneesis hepaatiline entsefalopaatia, teadaolev fibrolamellaarne HCC, sarkomatoidne HCC, segatüüpi kolangiokartsinoom ja HCC, aktiivne HBV ja HCV koinfektsioon, anamneesis autoimmuunhaigus, neile oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, neil esinesid ravimata või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 54 nädala jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning seejärel iga 9 nädala järel. Uuringupopulatsiooni demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused olid raviharude vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 26...88 aastat) ja 83% olid mehed. Enamik patsiente olid asiaadid (57%) ja europiidse rassi esindajad (35%). 40% olid Aasiast (välja arvatud Jaapanist) ning 60% mujalt maailmast. Ligikaudu 75%-l patsientidest esines makrovaskulaarne invasioon ja/või maksaväline levik ning 37%-l oli AFP algväärtus ≥ 400 ng/ml. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (62%) või 1 (38%). HCC peamised riskifaktorid olid B-hepatiidi infektsioon 48%-l, C-hepatiidi infektsioon 22%-l ja mitteviiruslik haigus 31%-l patsientidest. HCC klassifikatsiooni BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) alusel esines staadium C 82%-l, staadium B 16%-l ja staadium A 3%-l patsientidest.

Esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad olid OS ja IRF-i hinnatud PFS vastavalt RECIST v1.1-le. Esmase analüüsi ajal oli patsientide elulemuse järelkontrolli aja mediaan 8,6 kuud. Andmed näitasid IRF-i poolt RECIST v1.1 alusel hinnatud OS-i ja PFS-i statistiliselt olulist paranemist atesolizumabi + bevatsizumabi puhul võrreldes sorafeniibiga. Täheldati ka IRF-i poolt RECIST v1.1 ja HCC modifitseeritud RECIST (mRECIST) alusel hinnatud kinnitatud objektiivse ravivastuse määra (ORR) statistiliselt olulist paranemist. Esmase analüüsi põhilised efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 21.

Kirjeldav ajakohastatud efektiivsusanalüüs viidi läbi elulemuse jälgimisaja mediaaniga 15,6 kuud. OS-i mediaan oli 19,2 kuud (95% CI: 17,0; 23,7) atesolizumabi + bevatsizumabi harus võrreldes 13,4 kuuga (95% CI: 11,4; 16,9) sorafeniibi harus, HR oli 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). PFS-i mediaan IRF-i hinnangul RECIST v1.1 alusel oli 6,9 kuud (95% CI: 5,8; 8,6) atesolizumabi + bevatsizumabi harus võrreldes 4,3 kuuga (95% CI: 4,0; 5,6) sorafeniibi harus, HR oli 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81).

IRF-i poolt RECIST v1.1 alusel hinnatud ORR oli 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) atesolizumabi + bevatsizumabi harus ja 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) sorafeniibi harus. Ravivastuse kestuse (DOR) mediaan IRF-i hinnangul RECIST v1.1 alusel kinnitatud ravivastusega isikutel oli 18,1 kuud (95% CI: 14,6; NE) atesolizumabi + bevatsizumabi harus võrreldes 14,9 kuuga (95% CI: 4,9; 17,0) sorafeniibi harus. OS-i (ajakohastatud analüüs) ja PFS-i (esmane analüüs) Kaplani-Meieri kõverad on toodud vastavalt joonistel 21 ja 22.

Tabel 21: Efektiivsuse kokkuvõte (IMbrave150 esmane analüüs)

Põhilised efektiivsuse Atesolizumab + Sorafeniib tulemusnäitajad bevatsizumab OS n=336 n=165 Surmade arv (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%) Mediaanaeg juhu tekkeni (kuud) NE 13,2 95% CI (NE; NE) (10,4; NE) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ 0,58 (0,42; 0,79) (95% CI) p-väärtus1 0,0006 6 kuu OS (%) 84,8% 72,3% IRF-i hinnatud PFS, RECIST 1.1 n=336 n=165 Juhtude arv (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 6,8 4,3 95% CI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ 0,59 (0,47; 0,76) (95% CI) p-väärtus1 < 0,0001 6 kuu PFS 54,5% 37,2% IRF-i hinnatud ORR, RECIST 1.1 n=326 n=159 Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv 89 (27,3%) 19 (11,9%) (%) 95% CI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0) p-väärtus2 < 0,0001 Täielike ravivastuste arv (%) 18 (5,5%) 0 Osaliste ravivastuste arv (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%) Stabiilse haigusega patsientide arv (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%) IRF-i hinnatud DOR, RECIST 1.1 n=89 n=19 Mediaan kuudes NE 6,3 95% CI (NE; NE) (4,7; NE) Vahemik (kuud) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+) IRF-i hinnatud ORR, HCC n=325 n=158 mRECIST Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv 108 (33,2%) 21 (13,3%) (%) 95% CI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6) p-väärtus2 < 0,0001 Täielike ravivastuste arv (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%) Osaliste ravivastuste arv (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%) Stabiilse haigusega patsientide arv (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%) IRF-i hinnatud DOR, HCC n=108 n=21 mRECIST Mediaan kuudes NE 6,3 95% CI (NE; NE) (4,9; NE) Vahemik (kuud) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+) ‡ Stratifitseeritud geograafilise piirkonna (Aasia [välja arvatud Jaapan] vs. ülejäänud maailm), makrovaskulaarse invasiooni ja/või maksavälise leviku (esineb vs. puudub) ning AFP algväärtuse (< 400 vs. ≥ 400 ng/ml) alusel 1 Põhineb kahepoolsel stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil 2 Kahepoolsel Cochran-Mantel-Haenszeli testil põhinevad nominaalsed p-väärtused + Tähistab tsenseeritud väärtust PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST=ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1; HCC mRECIST = modifitseeritud RECIST hepatotsellulaarse kartsinoomi hindamiseks; CI=usaldusvahemik; ORR=objektiivse ravivastuse määr; DOR=ravivastuse kestus; OS=üldine elulemus; NE=mittehinnatav

Joonis 21: OS-i Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis (IMbrave150 ajakohastatud analüüs)

Joonis 22: IRF-i poolt RECIST v1.1 alusel hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis (IMbrave150 esmane analüüs)

Efektiivsus eakatel

≥ 65-aastaste ja nooremate atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi efektiivsuse osas. Uuringus IMpower150 oli vanus ≥ 65 eluaastat seotud atesolizumabi vähenenud toimega patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga.

Uuringutest IMpower150, IMpower133 ja IMpower110 ≥ 75-aastaste patsientide kohta saadud andmeid on järelduste tegemiseks liiga piiratud hulgal.

Lapsed Atesolizumabi ohutuse ja farmakokineetika hindamiseks viidi läbi varase faasi mitmekeskuseline avatud uuring retsidiveerunud või progresseeruvate soliidtuumorite ning samuti Hodgkini ja mitte-Hodgkini lümfoomiga lastel (vanuses < 18 aastat, n=69) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 18…30 aastat, n=18). Patsiente raviti atesolizumabi intravenoosse annusega 15 mg/kg kk iga 3 nädala järel (vt lõik 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Atesolizumabi ekspositsioon suurenes proportsionaalselt annusega annusevahemiku 1...20 mg/kg kehakaalu kohta, sealhulgas fikseeritud annuse 1200 mg manustamisel iga 3 nädala järel. 472 patsienti hõlmanud populatsioonianalüüs kirjeldas atesolizumabi farmakokineetikat annusevahemiku 1...20 mg/kg kehakaalu kohta puhul lineaarse kahekambrilise jaotusmudeli ja esimese järgu eliminatsiooniga. Atesolizumabi intravenoossel manustamisel annuses 840 mg iga 2 nädala järel, 1200 mg iga 3 nädala järel ja 1680 mg iga 4 nädala järel on farmakokineetilised omadused ühesugused; nimetatud kolme annustamisskeemi puhul on oodata üldise ekspositsiooni võrreldavate väärtuste saavutamist. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et püsiseisund saabub pärast 6...9 nädalat kestnud korduvat annustamist. Kontsentratsioonikõvera aluse pindala, maksimaalse kontsentratsiooni ja minimaalse kontsentratsiooni osas oli süsteemne akumulatsioon vastavalt 1,91-, 1,46- ja 2,75-kordne.

Imendumine

Atesolizumabi manustatakse intravenoosse infusioonina.

Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et tüüpilisel patsiendil on tsentraalne jaotusruumala 3,28 l ja püsiseisundi jaotusruumala 6,91 l.

Biotransformatsioon

Atesolizumabi metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad erituvad põhiliselt katabolismi teel.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et atesolizumabi kliirens on 0,200 l ööpäevas ja tüüpiline terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on 27 päeva. Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilise ja ekspositsiooni-ravivastuse analüüsi põhjal puudub vanusel (21...89 aastat), piirkonnal, etnilisel kuuluvusel, neerukahjustusel, kergel maksakahjustusel, PD-L1 ekspressiooni tasemel või ECOG sooritusvõime skooril mõju atesolizumabi farmakokineetikale. Kehakaalul, sool, positiivsel ADA leiul, albumiinisisaldusel ja kasvajakoormusel on statistiliselt oluline, kuid kliiniliselt mitteoluline toime atesolizumabi farmakokineetikale. Annuse kohandamist ei soovitata.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole atesolizumabiga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni FK analüüsis hinnati vanuse mõju atesolizumabi farmakokineetikale. Vanusevahemikku 21...89 aastat kuuluvate patsientide (n=472), kelle mediaanvanus oli 62 aastat, põhjal ei tuvastatud vanust atesolizumabi farmakokineetikat mõjutava olulise kaasmuutujana. Alla 65-aastaste (n=274), 65...75-aastaste (n=152) ja üle 75-aastaste patsientide (n=46) vahel atesolizumabi farmakokineetika kliiniliselt olulist erinevust ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Lapsed Lastel (vanuses < 18 aastat, n=69) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 18…30 aastat, n=18) läbi viidud ühest varase faasi mitmekeskuselisest avatud uuringust saadud farmakokineetilised tulemused näitavad, et atesolizumabi kliirens ja jaotusruumala olid võrreldavad iga 3 nädala järel 15 mg/kg kk saanud lastel ja iga 3 nädala järel 1200 mg saanud noortel täiskasvanud patsientidel, kui tulemusi normaliseeriti kehakaalu järgi, ning lastel oli ravimi ekspositsioon pigem madalam väiksema kehakaalu tõttu. Need erinevused ei olnud seotud atesolizumabi kontsentratsiooni vähenemisega allapoole terapeutilisi eesmärkväärtusi. Alla 2-aastaste laste kohta saadud andmeid on piiratud hulgal, mistõttu ei saa teha lõplikke järeldusi.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole atesolizumabiga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei leitud atesolizumabi kliirensi kliiniliselt olulisi erinevusi kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] 60...89 ml/min/1,73 m2; n=208) või mõõduka (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2; n=116) neerukahjustusega patsientidel normaalse neerufunktsiooniga (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n=140) patsientidega võrreldes. Vaid üksikutel patsientidel oli raske neerukahjustus (eGFR 15...29 ml/min/1,72 m2; n=8) (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustuse mõju atesolizumabi farmakokineetikale on teadmata

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole atesolizumabiga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud atesolizumabi kliirensi kliiniliselt olulisi erinevusi kerge maksakahjustuse (bilirubiinisisaldus ≤ ULN ja ASAT > ULN või bilirubiinisisaldus > 1,0...1,5 x ULN ja ASAT-i mis tahes aktiivsus) või mõõduka maksakahjustusega (bilirubiinisisaldus > 1,5...3 x ULN ja ASAT-i mis tahes aktiivsus) patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga (bilirubiinisisaldus ≤ ULN ja ASAT ≤ ULN) patsientidega. Raske maksakahjustusega (bilirubiinisisaldus > 3 x ULN ja ASAT-i mis tahes aktiivsus) patsientide kohta andmed puuduvad. Maksakahjustust defineeriti Riikliku Vähiinstituudi organdüsfunktsiooni töörühma (NCI-ODWG) maksa düsfunktsiooni kriteeriumide alusel (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustuse (bilirubiinisisaldus > 3 x ULN ja ASAT-i mis tahes aktiivsus) mõju atesolizumabi farmakokineetikale on teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Atesolizumabi kartsinogeense potentsiaali tuvastamiseks ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

Mutageensus

Atesolizumabi mutageense potentsiaali tuvastamiseks ei ole mutageensusuuringuid läbi viidud. Kuid monoklonaalsete antikehade puhul ei ole oodata mõju DNA-le või kromosoomidele.

Fertiilsus

Atesolizumabiga ei ole fertiilsusuuringuid läbi viidud, kuid kroonilise toksilisuse uuringus hinnati mõju isaste ja emaste Jaava makaakide reproduktiivorganitele. Atesolizumabi üks kord nädalas manustamine emastele ahvidele hinnangulise AUC juures, mis oli ligikaudu 6 korda suurem soovitatavat annust saavatel patsientidel täheldatust, viis ebaregulaarse menstruaaltsükli tekkeni ja äsjamoodustunud kollakehade puudumiseni munasarjades, mis olid pöörduvad. Puudus mõju isaste loomade reproduktiivorganitele.

Teratogeensus Atesolizumabiga ei ole loomadel reproduktsiooni- ega teratogeensusuuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud, et PD-L1/PD-1 raja inhibeerimine võib viia areneva loote immuunvahendatud äratõukeni, mis põhjustab loote surma. Atesolizumabi manustamine võib põhjustada lootekahjustust, sh embrüo/loote surma.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Histidiin Jää-äädikhape Sahharoos Polüsorbaat 20 (E 432) Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Lahjendatud lahus

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 24 tunni jooksul temperatuuril ≤ 30 ºC ja kuni 30 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 ºC alates lahuse valmistamisest.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja ning tavaliselt ei tohi temperatuuril 2 ° C...8 ° C olla säilitusaeg pikem kui 24 tundi või ümbritseva keskkonna temperatuuril (≤ 25 °C) enam kui 8 tundi, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumrõngaga kinnitatud ja plastmassist halli või rohekassinise äratõmmatava kaanega butüülkummist punnkorgiga I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 14 ml või 20 ml infusioonilahuse kontsentraati.

Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Tecentriq ei sisalda konservante ega bakteriostaatilisi aineid ja selle peab ette valmistama tervishoiutöötaja kasutades aseptilist tehnikat, et tagada valmislahuste steriilsus. Kasutage Tecentriq’u ettevalmistamiseks steriilset nõela ja süstalt.

Aseptiline ettevalmistamine, käsitsemine ja säilitamine

Infusioonilahuse ettevalmistamisel peab järgima aseptilise käsitsemise nõudeid. Ettevalmistus:

• viiakse läbi väljaõppinud töötaja poolt aseptilistes tingimustes vastavalt hea tava eeskirjadele, eriti mis puudutab parenteraalsete ravimite aseptilist ettevalmistamist;
• peab toimuma laminaarse õhuvooluga tõmbekapis või bioohutuskapis, järgides standardseid ettevaatusabinõusid veenisiseselt manustatavate ainete ohutul käsitsemisel;
• sellele peab järgnema ettevalmistatud intravenoosse infusioonilahuse õige säilitamine, et tagada aseptiliste tingimuste säilimine.

Mitte loksutada.

Lahjendamisjuhised

Soovitatava annuse 840 mg saamiseks tuleb viaalist välja tõmmata 14 ml Tecentriq’u kontsentraati ja lahjendada see polüvinüülkloriidist (PVC), polüolefiinist (PO), polüetüleenist (PE) või polüpropüleenist (PP) infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Soovitatava annuse 1200 mg saamiseks tuleb viaalist välja tõmmata 20 ml Tecentriq’u kontsentraati ja lahjendada see polüvinüülkloriidist (PVC), polüolefiinist (PO), polüetüleenist (PE) või polüpropüleenist (PP) infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Soovitatava annuse 1680 mg saamiseks tuleb kahest Tecentriq’u 840 mg viaalist välja tõmmata 28 ml Tecentriq’u kontsentraati ja lahjendada see polüvinüülkloriidist (PVC), polüolefiinist (PO), polüetüleenist (PE) või polüpropüleenist (PP) infusioonikotis, mis sisaldab naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust.

Pärast lahjendamist peab lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon jääma vahemikku 3,2...16,8 mg/ml.

Kotti tuleb pöörata ettevaatlikult, et vältida vahu teket. Lahus tuleb manustada kohe pärast valmistamist (vt lõik 6.3).

Parenteraalselt manustatavaid ravimpreparaate tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes. Võõrosakeste või värvuse muutuse esinemise korral ei tohi lahust kasutada.

Sobimatust ei ole täheldatud Tecentriq’u ja intravenoosse lahuse kottide vahel, mille ravimiga kokkupuutuvad pinnad on PVC-st, PO-st, PE-st või PP-st. Lisaks ei ole sobimatust täheldatud polüeetersulfoonist või polüsulfoonist süsteemisiseste filtermembraanidega või PVC-st, PE-st, polübutadieenist või polüeeteruretaanist infusioonisüsteemide ja muude infusioonitarvikutega. Süsteemisiseste filtermembraanide kasutamine on vabalt valitav. Mitte manustada teisi ravimeid sama infusioonisüsteemi kaudu.

Hävitamine Tecentriq’u sattumist keskkonda tuleb viia miinimumini. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1220/001 EU/1/17/1220/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. september 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecentriq 1875 mg süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 15 ml süstelahusega sisaldab 1875 mg atesolizumabi. Üks ml lahust sisaldab 125 mg atesolizumabi.

Atesolizumab on rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes toodetud Fc-modifikatsiooniga humaniseeritud IgG1 tüüpi programmeeritud rakusurm-ligand 1 (PD-L1) vastane monoklonaalne antikeha.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks 1875 mg Tecentriq’u viaal sisaldab 9 mg polüsorbaat 20. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge, värvitu kuni kergelt kollakas vedelik. Lahuse pH on 5,5…6,1 ja osmolaalsus on 359…459 mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Uroteliaalne kartsinoom (urothelial carcinoma, UC)

Tecentriq on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise UC monoteraapiaks täiskasvanud patsientidele:

• kes on saanud eelnevat plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat või
• kellele ravi tsisplatiiniga on sobimatu ja kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon on ≥ 5% (vt lõik 5.1).

Varajases staadiumis mitteväikerakk-kopsuvähk (non-small cell lung cancer, NSCLC)

Tecentriq monoteraapiana on näidustatud adjuvantraviks pärast täielikku resektsiooni ja plaatinapõhist kemoteraapiat täiskasvanud patsientidel, kellel on suure retsidiivide riskiga NSCLC ning kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon kasvajarakkudel (tumour cells, TC) on ≥ 50% ja kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (valikukriteeriumid vt lõik 5.1). Kaugelearenenud NSCLC

Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga on näidustatud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele. EGFR-mutantse või ALK-positiivse NSCLC-ga patsientidele on Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga näidustatud ainult pärast sobiva sihtmärkravi ebaõnnestumist (vt lõik 5.1).

Tecentriq kombinatsioonis nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga on näidustatud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (vt lõik 5.1). Tecentriq monoteraapiana on näidustatud metastaatilise NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon TC rakkudel on ≥ 50% või kasvajat infiltreerivates immuunrakkudes (tumour-infiltrating immune cells, IC) ≥ 10% ning kellel ei ole EGFR-mutantne või ALK-positiivne NSCLC (vt lõik 5.1).

Tecentriq monoteraapiana on näidustatud kaugelearenenud NSCLC esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele, kellele plaatinapõhine ravi on sobimatu (valikukriteeriumid vt lõik 5.1).

Tecentriq on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC monoteraapiaks täiskasvanud patsientidele pärast eelnevat kemoteraapiat. EGFR-mutantse või ALK-positiivse NSCLC-ga patsiendid peaksid enne Tecentriq’uga ravi alustamist saama ka sihtmärkravi (vt lõik 5.1).

Väikerakk-kopsuvähk (small cell lung cancer, SCLC)

Tecentriq kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga on näidustatud kaugelearenenud staadiumis väikerakk-kopsuvähi (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) esmavaliku raviks täiskasvanud patsientidele (vt lõik 5.1).

Kolmiknegatiivne rinnanäärmevähk (triple-negative breast cancer, TNBC)

Tecentriq kombinatsioonis nab-paklitakseeliga on näidustatud mitteresetseeritava lokaalselt levinud või metastaatilise TNBC raviks täiskasvanud patsientidele, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon on ≥ 1% ning kes ei ole saanud eelnevat kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks.

Hepatotsellulaarne kartsinoom (hepatocellular carcinoma, HCC)

Tecentriq kombinatsioonis bevatsizumabiga on näidustatud kaugelearenenud või mitteresetseeritava HCC raviks täiskasvanud patsientidele, kes ei ole eelnevat süsteemset ravi saanud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Tecentriq’uga peab alustama ja jälgima vähiravi kogemusega arst.

Praegu intravenoosset atesolizumabi saavad patsiendid võib üle viia Tecentriq’u süstelahusele ja vastupidi. PD-L1 testimine UC või TNBC või NSCLC-ga patsientidel

Tecentriq’u monoteraapia

Kui see on näidustuses välja toodud, peab kasvaja PD-L1 ekspressioonil põhinev patsiendi valimine raviks Tecentriq’uga olema kinnitatud valideeritud testiga (vt lõigud 4.1 ja 5.1).

Tecentriq osana kombinatsioonravist

Eelnevalt ravimata TNBC-ga patsiente tuleb raviks valida kasvaja PD-L1 ekspressiooni alusel, mis on kinnitatud valideeritud testiga (vt lõik 5.1).

Annustamine

Tecentriq’u süstelahuse soovitatav annus on 1875 mg manustatuna iga kolme nädala järel, nagu on toodud tabelis 1.

Kui Tecentriq’ut manustatakse osana kombinatsioonravist, palun vt ka kombineeritud ravimite täielikku ravimiteavet (vt ka lõik 5.1). Tabel 1: Tecentriq’u soovitatav annus subkutaanseks manustamiseks

Näidustus Soovitatav annus ja Ravi kestus Tecentriq’u monoteraapia 1L UC 1875 mg iga 3 nädala järel Kuni haiguse progressiooni 1L metastaatiline NSCLC või kontrollimatu 1L plaatinaraviks sobimatu toksilisuse tekkimiseni. NSCLC Varajases staadiumis 1875 mg iga 3 nädala järel 1 aasta, välja arvatud juhul, NSCLC kui tekib haiguse retsidiiv 2L UC 1875 mg iga 3 nädala järel Kuni kliinilise toime 2L NSCLC toksilisuse tekkimiseni.

Tecentriq osana kombinatsioonravist 1L mittelamerakuline Induktsioon- ja säilitusravi faasid: Kuni haiguse progressiooni NSCLC 1875 mg iga 3 nädala järel või kontrollimatu koos bevatsizumabi, Samal päeval manustades tuleb toksilisuse tekkimiseni. paklitakseeli ja Tecentriq’ut manustada esimesena. Ravi jätkamisel karboplatiiniga Tecentriq’uga pärast 1L mittelamerakuline Induktsioon- ja säilitusravi faasid: Kuni haiguse progressiooni NSCLC 1875 mg iga 3 nädala järel või kontrollimatu koos nab-paklitakseeli ja Samal päeval manustades tuleb toksilisuse tekkimiseni. karboplatiiniga Tecentriq’ut manustada esimesena. Ravi jätkamisel

Näidustus Soovitatav annus ja Ravi kestus 1L ES-SCLC Induktsioon- ja säilitusravi faasid: Kuni haiguse progressiooni koos karboplatiini ja 1875 mg iga 3 nädala järel või kontrollimatu etoposiidiga Samal päeval manustades tuleb toksilisuse tekkimiseni. 1L mitteresetseeritav 1875 mg iga 3 nädala järel Kuni haiguse progressiooni lokaalselt levinud või Samal päeval manustades tuleb või kontrollimatu metastaatiline TNBC koos Tecentriq’ut manustada enne toksilisuse tekkimiseni. nab-paklitakseeliga nab-paklitakseeli. Nab-paklitakseeli Kaugelearenenud või 1875 mg iga 3 nädala järel Kuni kliinilise toime mitteresetseeritav HCC koos Samal päeval manustades tuleb kadumise või kontrollimatu bevatsizumabiga Tecentriq’ut manustada enne toksilisuse tekkimiseni. Hilinenud või unustatud annused

Kui Tecentriq’u ettenähtud annus jääb manustamata, tuleb see manustada niipea kui võimalik. Tuleb kohandada manustamisskeemi, et säilitada sobiv intervall annuste vahel.

Annuse muutmine ravi ajal

Tecentriq’u annuse vähendamine ei ole soovitatav.

Annuse edasilükkamine või ravi lõpetamine (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8)

Tabel 2: Tecentriq’u annuse muutmise soovitused

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Pneumoniit 2. raskusaste Katkestada ravi Tecentriq’uga. Hepatiit ilma HCC-ta 2. raskusaste: Katkestada ravi Tecentriq’uga. patsientidel (ALAT-i või ASAT-i

Hepatiit HCC-ga Kui ASAT-i/ALAT-i aktiivsus on Katkestada ravi Tecentriq’uga. patsientidel ravieelselt normi piirides ja

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Koliit 2. või 3. raskusastme kõhulahtisus Katkestada ravi Tecentriq’uga. Hüpotüreoos või Sümptomaatiline Katkestada ravi Tecentriq’uga. hüpertüreoos

Neerupealiste Sümptomaatiline Katkestada ravi Tecentriq’uga. puudulikkus Hüpofüsiit 2. või 3. raskusaste Katkestada ravi Tecentriq’uga.

1. tüüpi melliitdiabeet 3. või 4. raskusastme Katkestada ravi Tecentriq’uga.

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Lööve / rasked 3. raskusaste Katkestada ravi Tecentriq’uga. nahareaktsioonid Müasteeniline 1. või 2. raskusastme Katkestada ravi Tecentriq’uga. sündroom/myasthenia näonärvihalvatus gravis, Guillaini-Barré Ravi võib uuesti alustada, kui sündroom, kõrvaltoime on täielikult meningoentsefaliit ja paranenud. Kui kõrvaltoime ei näonärvihalvatus parane täielikult Tecentriq’u Müeliit 2., 3. või 4. raskusaste Lõpetada ravi Tecentriq’uga Pankreatiit 3. või 4. raskusastme seerumi Katkestada ravi Tecentriq’uga. Müokardiit 2. või suurem raskusaste Lõpetada Tecentriq-ravi

Immuunvahendatud Raskus Ravi muutmine kõrvaltoime Nefriit 2. raskusaste: Katkestada ravi Tecentriq’uga. Müosiit 2. või 3. raskusaste Katkestada ravi Tecentriq’uga. Perikardi häired 1. raskusastme perikardiit Katkestada ravi Tecentriq’uga2. Hemofagotsütaarne Hemofagotsütaarse Lõpetada Tecentriq-ravi lümfohistiotsütoos lümfohistiotsütoosi kahtlus1 alaliselt. Teised 2. ja 3. raskusaste Ravi katkestada kuni sümptomid immuunvahendatud paranevad 0 astme või 1. astme kõrvaltoimed tasemeni 12 nädala jooksul ja Muud kõrvaltoimed Raskus Ravi muutmine Infusiooniga seotud 1. või 2. raskusaste Vähendada süstimise kiirust või reaktsioonid katkestada süstimine. Ravi võib ALAT = alaniini aminotransferaas; ASAT = aspartaadi aminotransferaas; ULN = normi ülemine piir. Märkus: toksilisuse raskusastmed peavad põhinema Riikliku Vähiinstituudi kõrvaltoimete üldiste terminoloogiliste kriteeriumide kehtival versioonil (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE). 1 Sõltumata raskusest 2 Etioloogia väljaselgitamiseks hinnata üksikasjalikult südamefunktsiooni ning ravida sellele vastavalt Patsientide erirühmad

Lapsed

Tecentriq’u ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed intravenoosse atesolizumabi kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Eakad Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole 65-aastastel ja vanematel patsientidel vaja Tecentriq’u annust muuta (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Aasia patsiendid

Kuna uuringus IMpower150 täheldati Aasia patsientidel hematoloogiliste kõrvaltoimete suuremat esinemissagedust, on paklitakseeli soovitatav algannus 175 mg/m2 iga kolme nädala järel.

Neerukahjustus

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel vaja annust muuta (vt lõik 5.2). Raske neerukahjustusega patsientidelt saadud andmed on liiga vähesed, et teha järeldusi antud patsientide kohta.

Maksakahjustus

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi põhjal ei ole kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel vaja annust muuta. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole Tecentriq’u kasutamist uuritud (vt lõik 5.2).

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor ≥ 2

TNBC, ES-SCLC, UC ravis teise valiku ravimi kasutamise ja HCC kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid ECOG sooritusvõime skooriga ≥ 2 (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Manustamisviis

Tähtis on ravimpreparaadi etiketilt kontrollida, kas patsiendile manustatakse talle välja kirjutatud õige ravimvorm (intravenoosne või subkutaanne).

Tecentriq’u süstelahus ei ole ette nähtud intravenoosseks manustamiseks ja seda tohib manustada ainult subkutaanse süstena.

Enne manustamist tuleb Tecentriq’u süstelahus külmkapist välja võtta ja lasta lahusel soojeneda toatemperatuurini. Tecentriq’u süstelahuse manustamiseelse kasutamise ja käsitsemise juhised vt lõik 6.6. Manustada 15 ml Tecentriq’u süstelahust subkutaanselt reiepiirkonda ligikaudu 7 minuti jooksul. Soovitatav on kasutada subkutaanset infusioonikomplekti (nt tiibadega/liblikas). MITTE manustada patsiendile süsteemi jäänud jääkkogust.

Süstekohta tohib vahetada ainult vasaku ja parema reiepiirkonna vahel. Uus süste tuleb teha vähemalt 2,5 cm kaugusele varasemast süstekohast ja ravimit ei tohi kunagi süstida piirkonda, kus nahk on punetav, verevalumiga, hell või kõva. Ravikuuri käigus Tecentriq’u süstelahusega on teiste subkutaanselt manustatavate ravimite süstimiseks eelistatav kasutada erinevaid süstekohti.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus atesolizumabi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Immuunvahendatud kõrvaltoimed

Enamus atesolizumabiga ravi ajal ilmnenud immuunvahendatud kõrvaltoimeid olid pöörduvad ravi katkestamise või kortikosteroidravi ja/või toetava ravi alustamise järgselt. Täheldatud on rohkem kui ühte elundsüsteemi haaravaid immuunvahendatud kõrvaltoimeid. Immuunvahendatud kõrvaltoimed võivad ilmneda pärast atesolizumabi viimase annuse manustamist.

Immuunvahendatud kõrvaltoimete kahtluse korral tuleb teostada põhjalik hindamine etioloogia kinnitamiseks või muude põhjuste välistamiseks. Kõrvaltoime raskusastme põhjal tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja manustada kortikosteroide. Kõrvaltoime taandumisel ≤ 1. raskusastmeni tuleb kortikosteroidi annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Kliinilistest uuringutest piiratud hulgal saadud andmete põhjal patsientide kohta, kellel immuunvahendatud kõrvaltoimed ei allunud süsteemsele kortikosteroidravile, võib kaaluda teiste süsteemsete immunosupressantide manustamist.

Ravi atesolizumabiga tuleb alaliselt lõpetada mis tahes 3. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoime korral, mis kordub, ning 4. raskusastme immuunvahendatud kõrvaltoimete korral, välja arvatud endokrinopaatiad, mis on hormoonasendusraviga kontrolli all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Olemasoleva autoimmuunhaigusega patsientide puhul näitavad jälgimisuuringute andmed, et neil võib olla suurenenud risk immuunvahendatud kõrvaltoimete tekkeks pärast ravi immuunkontrollpunkti inhibiitoriga võrreldes riskiga patsientidel, kellel ei ole eelnevalt autoimmuunhaigust. Lisaks esines olemasoleva autoimmuunhaiguse ägenemisi tihti, kuid need olid enamasti kerged ja allusid ravile.

Immuunvahendatud pneumoniit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud pneumoniidi juhte, sealhulgas surmaga lõppenud juhte (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida pneumoniidi nähtude ja sümptomite suhtes ning välistada muud põhjused peale immuunvahendatud pneumoniidi.

Ravi atesolizumabiga tuleb katkestada 2. raskusastme pneumoniidi tekkimisel ja alustada ravi 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalendiga. Kui sümptomid taanduvad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui pneumoniit paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 3. või 4. raskusastme pneumoniidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Immuunvahendatud hepatiit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud hepatiidi juhte, millest mõned on lõppenud surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida hepatiidi nähtude ja sümptomite suhtes.

Aspartaadi aminotransferaasi (ASAT) ja alaniini aminotransferaasi (ALAT) aktiivsust ja bilirubiinisisaldust tuleb kontrollida enne ravi alustamist, regulaarselt atesolizumab-ravi ajal ja vastavalt kliinilisele vajadusele.

Ilma HCC-ta patsientidel tuleb ravi atesolizumabiga katkestada, kui 2. raskusastme kõrvalekalded (ALAT või ASAT > 3...5 x ULN või vere bilirubiinisisaldus > 1,5...3 x ULN) püsib üle 5...7 päeva. Tuleb alustada ravi 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalendiga. Kui kõrvaltoime paraneb raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul.

Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui maksafunktsiooni näitajad paranevad 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisolooni või ekvivalenti ööpäevas. 3. või 4. raskusastme kõrvalekallete korral (ALAT või ASAT > 5,0 x ULN või vere bilirubiinisisaldus > 3 x ULN) tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. HCC-ga patsientidel tuleb ravi atesolizumabiga katkestada, kui ALAT-i või ASAT-i aktiivsus suureneb ravieelse normivahemikuga võrreldes > 3…≤ 10 x ULN või ravieelsest tasemest > 1 ULN…≤ 3 x ULN tasemeni > 5…≤ 10 x ULN või ravieelsest tasemest > 3…≤ 5 x ULN tasemeni > 8…≤ 10 x ULN ning püsib üle 5…7 päeva, samuti tuleb alustada ravi 1…2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalendiga. Kui kõrvaltoime paraneb astmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul.

Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui maksafunktsiooni näitajad paranevad 12 nädala jooksul astmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. Ravi atesolizumabiga tuleb alaliselt lõpetada juhul, kui ALAT-i või ASAT-i aktiivsus suureneb > 10 x ULN või üldbilirubiini sisaldus suureneb > 3 x ULN.

Immuunvahendatud koliit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud kõhulahtisuse või koliidi juhte (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida koliidi nähtude ja sümptomite suhtes.

Ravi atesolizumabiga tuleb katkestada 2. või 3. raskusastme kõhulahtisuse (iste sageduse suurenemine ≥ 4 iste võrra ööpäevas võrreldes ravieelsega) või koliidi (sümptomaatiline) tekkimisel. Kui 2. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi sümptomid püsivad üle 5 päeva või korduvad, tuleb alustada ravi 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalendiga. 3. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral tuleb alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti). Sümptomite paranemisel tuleb alustada ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Kui sümptomid paranevad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui kõrvaltoime paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 4. raskusastme kõhulahtisuse või koliidi korral (eluohtlik; näidustatud on kohene sekkumine) tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Arvestada tuleb võimaliku tüsistusega, milleks on koliidiga seotud seedetrakti perforatsioon.

Immuunvahendatud endokrinopaatiad Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud hüpotüreoosi, hüpertüreoosi, neerupealiste puudulikkust, hüpofüsiiti ja I tüüpi melliitdiabeeti, sealhulgas diabeetilist ketoatsidoosi (vt lõik 4.8).

Patsiente tuleb jälgida endokrinopaatiate kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. Kilpnäärmetalitlust tuleb kontrollida enne atesolizumabiga ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal. Patsientidel, kellel esinevad ravieelselt kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni analüüsides, tuleb kaaluda sobivat ravi.

Asümptomaatilised patsiendid, kellel esinevad kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni testides, võivad atesolizumabi saada. Sümptomaatilise hüpotüreoosi korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada vajadusel asendusravi kilpnäärmehormoonidega. Isoleeritud hüpotüreoosi korral võib kasutada asendusravi ilma kortikosteroidideta. Sümptomaatilise hüpertüreoosi korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja vajadusel alustada ravi türeostaatilise ravimiga. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui sümptomid on kontrolli all ja kilpnäärmetalitlus paraneb.

Sümptomaatilise neerupealiste puudulikkuse korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti). Sümptomite paranemisel järgneb ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Kui sümptomid paranevad raskusastmeni ≤ 1, tuleb

kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui kõrvaltoime paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas ning patsiendi seisund on asendusraviga (kui see on vajalik) stabiilne. 2. või 3. raskusastme hüpofüsiidi korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti) ning vajadusel hormoonasendusravi. Sümptomite paranemisel järgneb ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Kui sümptomid paranevad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada ≥ 1 kuu jooksul. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui kõrvaltoime paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas ning patsiendi seisund on asendusraviga (kui see on vajalik) stabiilne. 4. raskusastme hüpofüsiidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

I tüüpi melliitdiabeedi korral tuleb alustada ravi insuliiniga. ≥ 3. raskusastme hüperglükeemia korral (paastuglükoos > 250 mg/dl või 13,9 mmol/l) tuleb ravi atesolizumabiga katkestada. Ravi võib uuesti alustada, kui insuliini asendusraviga on saavutatud metaboolne kontroll.

Immuunvahendatud meningoentsefaliit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud meningoentsefaliiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida meningiidi või entsefaliidi kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes.

Mis tahes raskusastme meningiidi või entsefaliidi tekkimisel tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Alustada tuleb ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti). Sümptomite paranemisel järgneb ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Immuunvahendatud neuropaatiad

Atesolizumabi saavatel patsientidel on täheldatud müasteenilise sündroomi/myasthenia gravis’e või Guillaini-Barré sündroomi teket, mis võib olla eluohtlik, ning näonärvihalvatust. Patsiente tuleb jälgida motoorse või sensoorse neuropaatia sümptomite suhtes (vt ka „Immuunvahendatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuv sündroom“ selles lõigus).

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud müeliiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida müeliidile viitavate nähtude ja sümptomite suhtes. Mis tahes raskusastme müasteenilise sündroomi/myasthenia gravis’e või Guillaini-Barré sündroomi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Kaaluda ravi alustamist süsteemsete kortikosteroididega (annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti).

1. või 2. raskusastme näonärvihalvatuse korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja kaaluda ravi süsteemsete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti). Ravi tohib uuesti alustada ainult kõrvaltoime täieliku lahenemise korral. Ravi atesolizumabiga tuleb alaliselt lõpetada 3. või 4. raskusastme näonärvihalvatuse või mis tahes muu neuropaatia korral, mis ei parane täielikult atesolizumabi ravikatkestuse ajal.

2., 3. või 4. raskusastme müeliidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Immuunvahendatud pankreatiit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud pankreatiiti, kaasa arvatud seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemist (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ägedale pankreatiidile viitavate nähtude ja sümptomite suhtes.

≥ 3. raskusastme seerumi amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemise (> 2 x ULN) või 2. või 3. raskusastme pankreatiidi tekkimisel tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada ravi intravenoossete kortikosteroididega (1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas metüülprednisolooni või ekvivalenti). Sümptomite paranemisel järgneb ravi prednisooni või ekvivalendiga annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui seerumi amülaasi- ja lipaasisisaldus väheneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 või pankreatiidi sümptomid on paranenud ning kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 4. raskusastme pankreatiidi või mis tahes raskusastme korduva pankreatiidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Immuunvahendatud müokardiit

Atesolizumabi kasutamisel on täheldatud müokardiidi teket, sealhulgas surmlõppega juhtusid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida müokardiidi nähtude ja sümptomite suhtes (vt ka „Immuunvahendatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuv sündroom“ selles lõigus).

Kardiaalsete või kardiopulmonaalsete sümptomitega patsiente tuleb hinnata võimaliku müokardiidi suhtes, et tagada sobivate ravimeetmete rakendamine varajases staadiumis. Müokardiidi kahtluse korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada kohe ravi süsteemsete kortikosteroididega annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti, samuti on vajalik kohene kardioloogi konsultatsioon koos diagnostiliste uuringutega vastavalt kehtivatele ravijuhenditele. Kui müokardiidi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ≥ 2. astme müokardiidi korral ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada (vt lõik 4.2).

Immuunvahendatud nefriit

Atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud nefriiti (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida neerufunktsiooni muutuste suhtes.

Ravi atesolizumabiga tuleb katkestada 2. raskusastme nefriidi tekkimisel ja alustada ravi süsteemsete kortikosteroididega annuses 1...2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui nefriit paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 3. või 4. raskusastme nefriidi korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Immuunvahendatud müosiit

Atesolizumabi kasutamisel on täheldatud müosiidi teket, sealhulgas surmlõppega juhtusid (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida müosiidi nähtude ja sümptomite suhtes (vt ka „Immuunvahendatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuv sündroom“ selles lõigus). Kui patsiendil tekivad müosiidi nähud ja sümptomid, tuleb rakendada hoolikat jälgimist ning suunata patsient hindamiseks ja raviks kohe spetsialisti konsultatsioonile. 2. või 3. raskusastme müosiidi tekkimisel tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja alustada ravi kortikosteroididega (1 kuni 2 mg/kg kehakaalu kohta ööpäevas prednisooni või ekvivalenti). Kui sümptomid paranevad raskusastmeni ≤ 1, tuleb kortikosteroidide annust astmeliselt vähendada vastavalt kliinilisele vajadusele. Ravi atesolizumabiga võib uuesti alustada, kui kõrvaltoime paraneb 12 nädala jooksul raskusastmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg-ni suukaudset prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 4. raskusastme või 3. raskusastme korduva müosiidi korral või kui kortikosteroidide annust ei ole võimalik 12 nädala jooksul pärast kõrvaltoime tekkimist vähendada annuseni ≤ 10 mg prednisooni ööpäevas, tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Rasked immuunvahendatud nahareaktsioonid

Atesolizumabi saavatel patsientidel on teatatud rasketest immuunvahendatud nahareaktsioonidest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR-id), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomi (SJS) ja toksilise epidermaalse nekrolüüsi (TEN) juhtudest. Patsiente tuleb jälgida võimalike raskete

nahareaktsioonide suhtes ja muud põhjused välistada. SCAR-ide kahtluse korral tuleb patsiendid suunata diagnoosi täpsustamiseks ja ravi määramiseks spetsialisti konsultatsioonile. Kõrvaltoime raskusest lähtuvalt tuleb ravi atesolizumabiga katkestada 3. astme nahareaktsioonide korral ning alustada ravi süsteemsete kortikosteroididega annuses 1 kuni 2 mg/kg kk prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. Ravi atesolizumabiga võib taasalustada, kui kõrvaltoime on 12 nädala jooksul taandunud astmeni ≤ 1 ja kortikosteroidide annust on vähendatud ≤ 10 mg prednisooni või ekvivalenti ööpäevas. 4. astme nahareaktsioonide korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada ja manustada kortikosteroide.

SJS-i või TEN-i kahtluse korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada. Kui SJS või TEN leiab kinnitust, tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada.

Ettevaatust tuleb rakendada juhul, kui atesolizumabi kasutamist kaalutakse patsiendil, kellel on eelnevalt tekkinud raske või eluohtlik nahareaktsioon varasema ravi ajal teiste immuunsüsteemi stimuleerivate vähivastaste ravimitega.

Immuunvahendatud perikardi häired

Atesolizumabi kasutamisel on täheldatud perikardi häireid, sh perikardiit, perikardi efusioon ja südametamponaad, mis mõnel juhul lõppesid surmaga (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb jälgida perikardi häirete kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes.

Arvatava 1. raskusastme perikardiidi korral tuleb ravi atesolizumabiga katkestada ja kohe konsulteerida kardioloogiga, et koostöös alustada seisundi diagnoosimist vastavalt kehtivale ravijuhendile. Arvatavate ≥ 2. raskusastme häirete korral tuleb ravi atesolizumabiga lõpetada, alustada kohe ravi süsteemsete kortikosteroididega annuses, mis vastab 1…2 mg prednisoloonile või selle ekvivalendile kehakaalu kg kohta ööpäevas, ning kohe konsulteerida kardioloogiga, et koostöös alustada seisundi diagnoosimist vastavalt kehtivale ravijuhendile. Niipea kui perikardi häire diagnoos on tuvastatud, tuleb ≥ 2. raskusastme perikardi häirete korral ravi atesolizumabiga jäädavalt lõpetada (vt lõik 4.2).

Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos

Atesolizumabi saavatel patsientidel on teatatud hemofagotsütaarsest lümfohistiotsütoosist (HLH), sealhulgas surmlõppega juhtudest (vt lõik 4.8). HLH võimalusega tuleb arvestada juhul, kui tsütokiinide vabanemise sündroomi ilmingud on atüüpilised või pikaajalised. Patsiente tuleb jälgida HLH kliiniliste nähtude ja sümptomite suhtes. HLH kahtluse korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada ning suunata patsient diagnoosi ja ravi täpsustamiseks erialaspetsialisti konsultatsioonile. Immuunvahendatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuv sündroom

Turuletulekujärgselt ja atesolizumabi kliinilistes uuringutes on täheldatud müokardiidi-müosiidi-myasthenia gravis’e osalt kattuva sündroomi juhte (mille korral esinevad üheaegselt kas kaks või kõik kolm seisundit), mis mõnel juhul lõppesid surmaga. Seisundist tuleneva haigestumuse ja suremuse riski ohjamiseks on vajalik varajane tuvastamine ja agressiivne ravi.

Oluline on ära tunda osalt kattuvad sümptomid, mis võivad diagnoosimise ja ravi muuta keerulisemaks ning suurendada suremuse riski. Patsiente, kellel esinevad ühe seisundi nähud või sümptomid, tuleb jälgida ka kahe ülejäänud seisundi esinemise suhtes ja ravida vastavalt kliinilisele näidustusele. Iga üksiku seisundi (müokardiit, müosiit, myasthenia gravis) jaoks lugege lõigust 4.2, tabelist 2 soovitusi annuse muutmiseks ja järgige kõige rangemaid soovitusi.

Muud immuunvahendatud kõrvaltoimed

Atesolizumabi toimemehhanismi arvestades võivad tekkida muud immuunvahendatud kõrvaltoimed, sealhulgas mittenakkuslik tsüstiit, uveiit ja autoimmuunne hemolüütiline aneemia.

Hinnake kõiki võimalikke immuunvahendatud kõrvaltoimeid, et välistada muud põhjused. Patsiente tuleb jälgida immuunvahendatud kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes, ning kõrvaltoime raskuse alusel tuleb ravi muuta ja ravida kortikosteroididega vastavalt kliinilisele näidustusele (vt lõik 4.2 ja lõik 4.8). Infusiooniga seotud reaktsioonid

Atesolizumabi kasutamisel on täheldatud infusiooniga seotud reaktsioone, sh anafülaksiat (vt lõik 4.8). Süstimisega seotud 1. või 2. raskusastmega reaktsioonide korral tuleb süstimise kiirust vähendada või süstimine katkestada. Infusiooniga seotud 3. või 4. raskusastmega reaktsioonide korral tuleb ravi atesolizumabiga alaliselt lõpetada. Infusiooniga seotud 1. või 2. raskusastmega reaktsioonidega patsiendid võivad ravi atesolizumabiga jätkata hoolika jälgimise tingimustes; kaaluda võib premedikatsiooni antipüreetikumi või antihistamiinidega.

Haigusspetsiifilised ettevaatusabinõud

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga metastaatilise mittelamerakulise NSCLC korral

Enne ravi alustamist peavad arstid hoolega hindama nelja ravimit – atesolizumabi, bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiini – sisaldava raviskeemi kombineeritud riske (vt lõik 4.8).

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis nab-paklitakseeliga metastaatilise TNBC korral

Atesolizumabi ja nab-paklitakseeliga ravi ajal tekkivad neutropeenia ja perifeersed neuropaatiad võivad olla nab-paklitakseeliga ravi katkestamise järgselt pöörduvad. Ravimiga seotud spetsiifiliste ettevaatusabinõude ja vastunäidustuste kohta peavad arstid lugema nab-paklitakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest.

Atesolizumabi kasutamine eelnevalt ravimata UC-ga patsientidel, kellele ravi tsisplatiiniga on sobimatu

Uuringu IMvigor210 kohordi 1 populatsiooni ravieelsed ja prognostilised haigustunnused olid üldiselt võrreldavad patsientidega, kellele tsisplatiinravi peetakse sobimatuks, kuid sobilik on karboplatiini sisaldav kombineeritud keemiaravi. Puuduvad piisavad andmed patsientide alarühma kohta, kellele igasugune keemiaravi on sobimatu; seetõttu peab atesolizumabi nendel patsientidel kasutama ettevaatusega pärast võimaliku riski ja kasu suhte hoolikat individuaalset hindamist. Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga

Olulisest kliinilisest uuringust IMpower150 arvati välja NSCLC-ga patsiendid, kellel esines kuvauuringul selge kasvaja infiltratsioon rindkere suurtesse veresoontesse või kopsukollete selge kavitatsioon, pärast mitmete surmaga lõppenud kopsuverejooksu juhtude ilmnemist, mis on bevatsizumab-ravi teadaolev riskifaktor.

Andmete puudumise tõttu peab atesolizumabi nendel patsientidel kasutama ettevaatusega pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist iga patsiendi puhul.

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga EGFR+ NSCLC-ga patsientidel, kelle haigus on progresseerunud erlotiniibi+bevatsizumabi kasutamise ajal

Uuringus IMpower150 puuduvad andmed atesolizumabi efektiivsuse kohta kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga EGFR+ patsientidel, kelle haigus on eelnevalt progresseerunud erlotiniibi+bevatsizumabi kasutamise ajal.

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabiga HCC korral Väga vähe andmeid on saadud atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsiooniga ravitud HCC-ga patsientide kohta, kellel on Child-Pugh’ B maksahaigus, ning hetkel ei ole andmeid HCC-ga patsientide kohta, kellel on Child-Pugh’ C maksahaigus.

Bevatsizumabiga ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk verejooksu tekkeks ning atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsiooniga ravitud HCC-ga patsientidel on teatatud raske seedetrakti verejooksu juhtudest, sealhulgas surmlõppest. HCC-ga patsiendid peavad enne atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsiooniga ravi alustamist läbima söögitoru veenilaiendite skriiningu ja järgneva ravi vastavalt kliinilisele ravipraktikale. Ravi bevatsizumabiga tuleb alaliselt lõpetada patsientidel, kellel tekib kombinatsioonravi kasutamisel 3. või 4. astme verejooks. Palun vt bevatsizumabi ravimi omaduste kokkuvõte.

Atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsioonravi ajal võib tekkida melliitdiabeet. Arstid peavad kontrollima vere glükoosisisaldust enne atesolizumabi ja bevatsizumabi kombinatsioonravi alustamist ja perioodiliselt ravi ajal vastavalt kliinilisele vajadusele.

Atesolizumabi kasutamine monoteraapiana metastaatilise NSCLC esmavaliku raviks

Enne esmavaliku ravi alustamist monoteraapiana NSCLC-ga patsientidel peavad arstid arvestama atesolizumabi toime hilisema algusega. Atesolizumabi kasutamisel täheldati 2,5 kuu jooksul pärast randomiseerimist suuremat surmade arvu kui kemoteraapia puhul, millele järgnes atesolizumabi pikaajaline kasu elulemusele. Varajaste surmadega seotud spetsiifilisi tegureid ei õnnestunud kindlaks teha (vt lõik 5.1).

Kliinilistest uuringutest välja jäetud patsiendid

Kliinilistest uuringutest jäeti välja järgmiste seisunditega patsiendid: anamneesis autoimmuunhaigus, anamneesis pneumoniit, aktiivsed ajumetastaasid, ECOG sooritusvõime skoor ≥ 2 (välja arvatud kaugelearenenud NSCLC-ga patsiendid, kellele plaatinapõhine ravi on sobimatu), HIV, B- või C-hepatiit (ilma HCC-ta patsientidel), oluline kardiovaskulaarne haigus ning ebapiisav hematoloogiline ja märklaudorgani funktsioon. Kliinilistest uuringutest jäeti välja patsiendid, kellele oli 28 päeva jooksul enne uuringusse kaasamist manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, samuti patsiendid, kellele oli 2 nädala jooksul enne uuringuravi alustamist manustatud ravieesmärgil suukaudseid või intravenoosseid antibiootikume.

Teadaolevat toimet omavad abiained Ravim sisaldab polüsorbaat 20. Üks Tecentriq’u 1875 mg süstelahuse viaal sisaldab 9 mg polüsorbaat 20, mis vastab 0,6 mg/ml-le. Polüsorbaat 20 võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Patsiendi kaart

Raviarst peab patsiendiga arutama Tecentriq’u raviga seotud riske. Patsiendile antakse patsiendi kaart, mida tuleb endaga kogu aeg kaasas kanda.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Atesolizumabiga ei ole nõuetekohaseid farmakokineetiliste koostoimete uuringuid läbi viidud. Kuna atesolizumab elimineeritakse vereringest katabolismi teel, ei ole metaboolseid koostoimeid oodata.

Enne atesolizumabiga ravi alustamist tuleb vältida süsteemsete kortikosteroidide või immunosupressantide kasutamist, sest need võivad mõjutada atesolizumabi farmakodünaamilist toimet ja efektiivsust. Kuid süsteemseid kortikosteroide või teisi immunosupressante võib kasutada immuunvahendatud kõrvaltoimete raviks pärast atesolizumab-ravi alustamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised

Rasestumisvõimelised naised peavad kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid atesolizumab-ravi ajal ja 5 kuud pärast ravi lõppu.

Rasedus

Atesolizumabi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Atesolizumabiga ei ole arengu- ega reproduktsiooniuuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud, et PD-L1/PD-1 raja inhibeerimine hiire tiinuse mudelites võib viia areneva loote immuunvahendatud äratõukeni, mis lõpeb loote surmaga (vt lõik 5.3). Need tulemused näitavad ravimi toimemehhanismil põhinevat võimalikku riski, et atesolizumabi manustamine raseduse ajal võib põhjustada lootekahjustust, sh abortide või surnultsündide esinemissageduse suurenemist.

Inimese immunoglobuliin G1 (IgG1) läbib teadaolevalt platsentaarbarjääri ja atesolizumab on IgG1; seetõttu võib atesolizumab üle kanduda emalt lootele.

Atesolizumabi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi atesolizumabiga.

Imetamine

Ei ole teada, kas atesolizumab eritub rinnapiima. Atesolizumab on monoklonaalne antikeha, mille puhul on oodata sisaldust ternespiimas ja järgnevat väikest sisaldust rinnapiimas. Ei saa välistada riski vastsündinutele/imikutele. Tuleb teha otsus, kas lõpetada rinnaga toitmine või ravi Tecentriq’uga, võttes arvesse imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Atesolizumabi võimaliku toime kohta fertiilsusele kliinilised andmed puuduvad. Atesolizumabiga ei ole reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse uuringuid läbi viidud, kuid 26-nädalase korduvtoksilisuse uuringu põhjal oli atesolizumabil toime menstruaaltsüklitele hinnanguliste AUC väärtuste juures, mis olid ligikaudu 6 korda suuremad väärtustest, mis saavutatakse soovitatava annuse kasutamisel, ning see toime oli pöörduv (vt lõik 5.3). Puudus mõju meeste reproduktiivorganitele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tecentriq mõjutab kergelt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Väsimusega patsientidel on soovitatav mitte juhtida autot ega töötada masinatega kuni sümptomite taandumiseni (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Atesolizumabi ohutus monoteraapiana põhineb koondandmetel, mis saadi 5039-lt erinevat tüüpi kasvajatega patsiendilt, kellele manustati atesolizumabi intravenoosselt, ning 247-lt NSCLC-ga patsiendilt, kellele manustati atesolizumabi subkutaanselt. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (> 10%) olid väsimus (29,3%), söögiisu vähenemine (20,1%), lööve (19,7%), iiveldus (18,8%), köha (18,2%), kõhulahtisus (18,1%), püreksia (17,9%), hingeldus (16,6%), liigesevalu (16,2%), sügelus (13,3%), asteenia (13%), seljavalu (12,2%), oksendamine (11,7%), kuseteede infektsioon (11%) ja peavalu (10,2%).

Intravenoosse atesolizumabi ohutust kombinatsioonis teiste ravimitega on hinnatud 4535-l patsiendil erinevate kasvajatüüpide puhul. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (≥ 20%) olid aneemia (36,8%),

neutropeenia (36,6%), iiveldus (35,5%), väsimus (33,1%), alopeetsia (28,1%), lööve (27,8%), kõhulahtisus (27,6%), trombotsütopeenia (27,1%), kõhukinnisus (25,8%), söögiisu vähenemine (24,7%) ja perifeerne neuropaatia (24,4%). Tecentriq’u süstelahuse ohutusprofiil oli üldiselt sarnane intravenoosse ravimvormi puhul teadaoleva ohutusprofiiliga; täiendavaks kõrvaltoimeks oli süstekoha reaktsioon (4,5% subkutaanse Tecentriq’u rühmas vs. 0% intravenoosse atesolizumabi rühmas).

Atesolizumabi kasutamine NSCLC adjuvantravina

Atesolizumabi ohutusprofiil adjuvantravina mitteväikerakk-kopsuvähiga (NSCLC) patsientide populatsioonis (IMpower010) oli üldiselt kooskõlas üldises monoteraapia koondpopulatsioonis täheldatud ohutusprofiiliga kaugelearenenud haiguse korral. Siiski oli uuringus IMpower010 immuunvahendatud kõrvaltoimete esinemissagedus atesolizumabi rühmas 51,7%, võrreldes 38,4%-ga monoteraapia koondpopulatsioonis kaugelearenenud haiguse korral. Uusi immuunvahendatud kõrvaltoimeid adjuvantravi korral ei tuvastatud.

Atesolizumabi kasutamine kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga

NSCLC esmavaliku ravi uuringus (IMpower150) täheldati kõrvaltoimete üldist suuremat esinemissagedust neljast ravimist (atesolizumab, bevatsizumab, paklitakseel ja karboplatiin) koosneva raviskeemi kasutamisel võrreldes atesolizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga, sh 3. ja 4. raskusastme juhud (63,6% vs. 57,5%), 5. raskusastme juhud (6,1% vs. 2,5%), atesolizumabiga seoses erilist huvi pakkuvad kõrvaltoimed (52,4% vs. 48,0%), samuti mis tahes uuringuravi katkestamiseni viinud kõrvaltoimed (33,8% vs. 13,3%). Iiveldus, kõhulahtisus, stomatiit, väsimus, palavik, limaskestapõletik, söögiisu vähenemine, kaalulangus, hüpertensioon ja proteinuuria olid kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini (≥5% erinevus) patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga. Muud kliiniliselt olulised kõrvaltoimed, millest teatati sagedamini atesolizumabi, bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiini rühmas, olid ninaverejooks, veriköha, tserebrovaskulaarne sündmus, kaasa arvatud surmaga lõppenud juhud.

Lisateave tõsiste kõrvaltoimete kohta on toodud lõigus 4.4.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 3 on atesolizumabi (intravenoosne ja subkutaanne) manustamisel monoteraapiana ja osana kombinatsioonravist täheldatud kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooriate järgi. Atesolizumabi või keemiaravimite eraldi kasutamisel teadaolevalt esinevad kõrvaltoimed võivad ilmneda ka nende ravimite kombineeritud kasutamisel, isegi kui neid kõrvaltoimeid ei ole kirjeldatud kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes. Kasutatud on järgmisi esinemissageduse kategooriaid: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 3: Atesolizumabiga ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimete kokkuvõte Atesolizumabi monoteraapia Atesolizumab osana Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage kuseteede infektsioona kopsuinfektsioonb

Sage sepsisaj

Harv tsütomegaloviirusinfektsioon tsütomegaloviirusinfektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage aneemiaax aneemiaax, trombotsütopeeniad,

Sage trombotsütopeeniad, neutropeeniae lümfopeeniag Harv hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos, autoimmuunne hemolüütiline autoimmuunne hemolüütiline aneemiaaw aneemiaaw

Immuunsüsteemi häired Sage infusiooniga seotud reaktsioonh infusiooniga seotud reaktsioonh Harv sarkoidoosas

Endokriinsüsteemi häired Väga sage hüpotüreoosi

Sage hüpotüreoosi, hüpertüreoosj hüpertüreoosj Aeg-ajalt melliitdiabeetk, neerupealiste hüpofüsiitm puudulikkusl, hüpofüsiitm

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage söögiisu vähenemine söögiisu vähenemine Sage hüpokaleemiaae, hüponatreemiaaf, hüpokaleemiaae, hüponatreemiaaf, hüperglükeemia, hüpoalbumineemia, hüpomagneseemian, hüpoalbumineemia, hüpofosfateemia, hüpokaltseemia hüpofosfateemia, hüpokaltseemia

Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu perifeerne neuropaatiao, peavalu Sage perifeerne neuropaatiao sünkoop, pearinglus

Aeg-ajalt Guillaini-Barré sündroomp, meningoentsefaliitq

Harv müasteeniline sündroomr, näonärvihalvatus näonärvihalvatus, müeliit Silma kahjustused

Aeg-ajalt uveiitat Harv uveiitat

Südame häired

Sage perikardi häiredao Aeg-ajalt perikardi häiredao

Harv müokardiits

Atesolizumabi monoteraapia Atesolizumab osana Vaskulaarsed häired Väga sage hüpertensioonai Sage hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga sage hingeldus, köha hingeldus, köha, nasofarüngiitam Sage pneumoniitt, hüpoksiaag, düsfoonia nasofarüngiitam

Seedetrakti häired Väga sage iiveldus, oksendamine, kõhulahtisusu iiveldus, oksendamine, kõhulahtisusu, Sage koliitv, kõhuvalu, düsfaagia, stomatiit, düsgeusia, koliitv orofarüngeaalne valuw, suukuivus Aeg-ajalt pankreatiitx

Harv tsöliaakia tsöliaakia Maksa ja sapiteede häired Sage ASAT-i aktiivsuse suurenemine, ASAT-i aktiivsuse suurenemine, ALAT-i aktiivsuse suurenemine, ALAT-i aktiivsuse suurenemine hepatiity

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Väga sage löövez, sügelus löövez, sügelus, alopeetsiaah Sage naha kuivusaq

Aeg-ajalt rasked nahareaktsioonidak, psoriaasan, rasked nahareaktsioonidak, psoriaasan lihhenoidsed häiredar

Harv pemfigoid pemfigoid, lihhenoidsed häiredar Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage liigesevalu, seljavalu liigesevalu, lihaste ja luustiku valuaa,

Sage lihaste ja luustiku valuaa, artriitau artriitau Aeg-ajalt müosiitab, tenosünoviitav tenosünoviitav

Neerude ja kuseteede häired Sage vere kreatiniinisisalduse suureneminec proteinuuriaac, vere kreatiniinisisalduse Aeg-ajalt nefriitad

Teadmata mittenakkuslik tsüstiital

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Väga sage palavik, väsimus, asteenia palavik, väsimus, asteenia, perifeersed

Sage gripitaoline haigus, külmavärinad, süstekoha reaktsioonap

Atesolizumabi monoteraapia Atesolizumab osana Uuringud Sage gammaglutamüüli transferaasi alkaalse fosfataasi aktiivsuse aktiivsuse suurenemine suurenemine veres, gammaglutamüüli

Aeg-ajalt kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres a Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kuseteede infektsioon, tsüstiit, püelonefriit, Escherichia kuseteede infektsioon, bakteriaalne kuseteede infektsioon, neerupõletik, äge püelonefriit, krooniline püelonefriit, püeliit, neeruabstsess, streptokokiline kuseteede infektsioon, uretriit, kuseteede seeninfektsioon, pseudomoonase põhjustatud kuseteede infektsioon. b Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kopsupõletik, bronhiit, alumiste hingamisteede infektsioon, infektsioosne pleuraefusioon, trahheobronhiit, atüüpiline pneumoonia, kopsuabstsess, kroonilise obstruktiivse hingamisteede haiguse infektsioosne ägenemine, parakantseroosne pneumoonia, püopneumotooraks, pleura infektsioon, protseduurijärgne pneumoonia. c Hõlmab vere kreatiniinisisalduse suurenemise, hüperkreatinineemia teateid. d Hõlmab immuuntrombotsütopeenia (teatatud uuringutes väljaspool koondandmekogumit), trombotsütopeenia, trombotsüütide arvu vähenemise teateid. e Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine, febriilne neutropeenia, neutropeeniline sepsis, granulotsütopeenia. f Hõlmab valgevereliblede arvu vähenemise, leukopeenia teateid. g Hõlmab lümfopeenia, lümfotsüütide arvu vähenemise teateid. h Hõlmab infusiooniga seotud reaktsiooni, tsütokiini vabanemise sündroomi, ülitundlikkuse ja anafülaksia teateid. i Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: positiivne kilpnäärme vastaste antikehade leid, autoimmuunne hüpotüreoos, autoimmuunne türeoidiit, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse vähenemine veres, kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine veres, eutüroidhaiguse sündroom, struuma, hüpotüreoos, immuunvahendatud hüpotüreoos, immuunvahendatud türeoidiit, müksödeem, primaarne hüpotüreoos, kilpnäärme häire, kilpnäärmehormoonide sisalduse vähenemine, kõrvalekalded kilpnäärmefunktsiooni analüüsides, türeoidiit, äge türeoidiit, türoksiini sisalduse vähenemine, vaba türoksiini sisalduse vähenemine, vaba türoksiini sisalduse suurenemine, türoksiini sisalduse suurenemine, trijoodtüroniini sisalduse vähenemine, trijoodtüroniini sisalduse suurenemine, vaba trijoodtüroniini sisalduse kõrvalekalded, vaba trijoodtüroniini sisalduse vähenemine, vaba trijoodtüroniini sisalduse suurenemine, latentne türeoidiit. j Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: hüpertüreoos, Basedowi tõbi, endokriinne oftalmopaatia, eksoftalm. k Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: melliitdiabeet, 1. tüüpi melliitdiabeet, diabeetiline ketoatsidoos, ketoatsidoos. l Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: neerupealiste puudulikkus, kortikotropiini sisalduse vähenemine veres, glükokortikoidide defitsiit, primaarne neerupealiste puudulikkus, sekundaarne adrenokortikaalne puudulikkus. m Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: hüpofüsiit, hüpopituitarism, sekundaarne neerupealiste puudulikkus, kehatemperatuuri regulatsiooni häire. n Hõlmab hüpomagneseemia, vere magneesiumisisalduse vähenemise teateid. o Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: perifeerne neuropaatia, autoimmuunne neuropaatia, perifeerne sensoorne neuropaatia, polüneuropaatia, vöötohatis, perifeerne motoorne neuropaatia, neuralgiline amüotroofia, perifeerne sensomotoorne neuropaatia, toksiline neuropaatia, aksonaalne neuropaatia, lumbosakraalne pleksopaatia, neuropaatiline artropaatia, perifeerse närvisüsteemi infektsioon, neuriit, immuunvahendatud neuropaatia. p Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: Guillaini-Barré sündroom, ülenev lõtv halvatus, demüeliniseeriv polüneuropaatia. q Hõlmab entsefaliidi, autoimmuunse entsefaliidi, meningiidi, aseptilise meningiidi, fotofoobia teateid. r Hõlmab myasthenia gravis’e teateid. s Hõlmab müokardiidi, autoimmuunse müokardiidi ja immuunvahendatud müokardiidi teateid.

t Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: pneumoniit, kopsu infiltratsioon, bronhioliit,

immuunvahendatud kopsuhaigus, immuunvahendatud pneumoniit, interstitsiaalne kopsuhaigus, alveoliit, kopsuvarjustus, kopsufibroos, kopsukahjustus, kiirituspneumoniit. u Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kõhulahtisus, roojapakitsus, sage roojamine, seedetrakti hüperperistaltika. v Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: koliit, autoimmuunne koliit, isheemiline koliit, mikroskoopiline koliit, haavandiline koliit, diversioonkoliit, eosinofiilne koliit, immuunvahendatud enterokoliit. w Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: orofarüngeaalne valu, orofarüngeaalne ebamugavustunne, kurguärritus. x Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: autoimmuunne pankreatiit, pankreatiit, äge pankreatiit, lipaasisisalduse suurenemine, amülaasisisalduse suurenemine. y Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: astsiit, autoimmuunne hepatiit, maksa tsütolüüs, hepatiit, äge hepatiit, toksiline hepatiit, hepatotoksilisus, immuunvahendatud hepatiit, maksahaigus, ravimi poolt indutseeritud maksakahjustus, maksapuudulikkus, maksa steatoos, maksalesioonid, maksakahjustus, söögitoru vaariksite verejooks, söögitoru veenilaiendid, spontaanne bakteriaalne peritoniit. z Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: akne, vill, dermatiit, akneformne dermatiit, allergiline dermatiit, ravimlööve, ekseem, infitseerunud ekseem, erüteem, silmalau erüteem, silmalau lööve, fikseerunud lööve, follikuliit, furunkul, käte dermatiit, immuunvahendatud dermatiit, huulevill, suuõõne verivill, palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom, pemfigoid, lööve, erütematoosne lööve, makuloosne lööve, makulopapuloosne lööve, morbilliformne lööve, papuloosne lööve, papuloskvamoosne lööve, sügelev lööve, pustuloosne lööve, vesikulaarne lööve, skrootumi dermatiit, seborroiline dermatiit, naha eksfoliatsioon, nahakahjustus, nahahaavand, lööve veenitee rajamise kohas. aa Hõlmab lihas-skeleti valu, müalgia, luuvalu teateid. ab Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: müosiit, rabdomüolüüs, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit, lihase abstsess, müoglobiini esinemine uriinis, müopaatia, polümüosiit. ac Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: proteinuuria, valgu leid uriinis, hemoglobinuuria, kõrvalekalded uriini analüüsitulemustest, nefrootiline sündroom, albuminuuria. ad Hõlmab teateid nefriidi, autoimmuunse nefriidi, Henoch-Schönleini purpuriga kaasneva nefriidi, paraneoplastilise glomerulonefriidi, tubulointerstitsiaalse nefriidi tekkest. ae Hõlmab teateid hüpokaleemia, vere kaaliumisisalduse vähenemise tekkest. af Hõlmab teateid hüponatreemia, vere naatriumisisalduse vähenemise tekkest. ag Hõlmab teateid hüpoksia, hapnikusaturatsiooni vähenemise, pO vähenemise tekkest. ah Hõlmab teateid alopeetsia, madaroosi, areaatse alopeetsia, täieliku alopeetsia, hüpotrihhoosi tekkest. ai Hõlmab teateid hüpertensiooni, vererõhu tõusu, hüpertensiivse kriisi, süstoolse vererõhu tõusu, diastoolse hüpertensiooni, ebapiisavalt kontrollitud vererõhu, hüpertensiivse retinopaatia, hüpertensiivse nefropaatia, essentsiaalse hüpertensiooni, ortostaatilise hüpertensiooni tekkest. aj Hõlmab teateid sepsise, septilise šoki, urosepsise, neutropeenilise sepsise, pulmonaalse sepsise, bakteriaalse sepsise, Klebsiella sepsise, abdominaalse sepsise, Candida sepsise, Escherichia sepsise, pseudomoonase sepsise, stafülokokk-sepsise tekkest. ak Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: bulloosne dermatiit, eksfoliatiivne lööve, multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit, generaliseerunud eksfoliatiivne dermatiit, toksiline nahalööve, Stevensi-Johnsoni sündroom, eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega ravimireaktsioon, toksiline epidermaalne nekrolüüs, naha vaskuliit. al Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: mittenakkuslik tsüstiit ja immuunvahendatud tsüstiit. am Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: nasofarüngiit, ninakinnisus ja vesine nohu. an Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: psoriaas, psoriasiformne dermatiit. ao Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: perikardiit, perikardi efusioon, südametamponaad ja konstriktiivne perikardiit. ap Teatatud uuringus väljaspool koondandmestikku (subkutaanse manustamisega seotud). Esinemissagedus põhineb Tecentriq’u süstelahuse kasutamisel uuringus IMscin001 ja IMscin002 ja hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: süstekoha reaktsioon, süstekoha valu, süstekoha punetus ja süstekoha lööve. aq Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kuiv nahk, kseroos.

ar Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: lihhenoidne keratoos, sklerootiline lihhen ja lame

lihhen. as Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: sarkoidoos, kopsu sarkoidoos ja lümfisõlmede sarkoidoos. at Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: uveiit, iridotsükliit ja iriit. au Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: artriit, liigeseturse, osteoartriit, reumatoidartriit, polüartriit, lülisamba osteoartriit, autoimmuunne artriit, immuunvahendatud artriit, spondüliit, liigese efusioon, artropaatia, oligoartriit, reumaatiline kahjustus. av Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: kõõlusepõletik, kõõlusevalu, tenosünoviit ja sünoviit. aw Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: autoimmuunne hemolüütiline aneemia, hemolüütiline aneemia. ax Hõlmab teateid järgmistest kõrvaltoimetest: aneemia, hemoglobiini sisalduse vähenemine ja erütrotsüütide arvu vähenemine. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Järgnevalt on toodud teave kliinilistes uuringutes atesolizumabi monoteraapia kasutamisel esinenud oluliste kõrvaltoimete kohta (vt lõik 5.1). Teave oluliste kõrvaltoimete kohta atesolizumabi kasutamisel osana kombinatsioonravist on toodud juhul, kui täheldati kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes atesolizumabi monoteraapiaga. Nende kõrvaltoimete puhul ettenähtud tegutsemisjuhiseid on kirjeldatud lõikudes 4.2 ja 4.4.

Immuunvahendatud pneumoniit

Pneumoniit tekkis 3,0%-l (151/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Nende patsientide hulgas täheldati kolme surmajuhtu. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 3,7 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 29,8 kuud). Kestuse mediaan oli 1,7 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 27,8+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Pneumoniidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 41 patsienti (0,8%). Pneumoniidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 1,8%-l (92/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Immuunvahendatud hepatiit

Hepatiit tekkis 1,7%-l (88/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. 88 patsiendi seas esines kolm surmajuhtumit. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 26,3 kuud). Kestuse mediaan oli 1 kuu (vahemik: 0 päeva kuni 52,1+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Hepatiidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 46 patsienti (0,9%). Hepatiidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 2,6%-l (130/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest. Immuunvahendatud koliit

Koliit tekkis 1,2%-l (62/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,5 kuud (vahemik: 15 päeva kuni 36,4 kuud). Kestuse mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 50,2+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Koliidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 24 patsienti (0,5%). Koliidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 0,6%-l (30/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Immuunvahendatud endokrinopaatiad

Kilpnäärmehäired

Hüpotüreoos tekkis 8,5%-l (427/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,2 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 38,5 kuud). Hüpotüreoos tekkis 17,4%-l (86/495) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat NSCLC adjuvantravina. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,0 kuud (vahemik: 22 päeva kuni 11,8 kuud).

Hüpertüreoos tekkis 2,4%-l (121/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 2,7 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 24,3 kuud). Hüpertüreoos tekkis 6,5%-l (32/495) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat NSCLC adjuvantravina. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 2,8 kuud (vahemik: 1 päev kuni 9,9 kuud). Neerupealiste puudulikkus

Neerupealiste puudulikkus tekkis 0,5%-l (25/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 6,2 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 21,4 kuud). Neerupealiste puudulikkuse tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 5 patsienti (0,1%). Neerupealiste puudulikkuse tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 0,4%-l (20/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Hüpofüsiit

Hüpofüsiit tekkis 0,2%-l (9/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5,3 kuud (vahemik: 21 päeva kuni 13,7 kuud). Kuus (0,1%) patsienti vajas ravi kortikosteroididega ja ravi atesolizumabiga lõpetas 1 (< 0,1%) patsient.

Hüpofüsiit tekkis 1,4%-l (15/1093) patsientidest, kes said atesolizumabi kombinatsioonis paklitakseeliga, millele järgnesid atesolizumab, tihedama annustamisega doksorubitsiin või epirubitsiin ja tsüklofosfamiid. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 3,8 kuud (vahemik: 2,4 kuni 10,7 kuud). Üksteist patsienti (1,0%) vajasid ravi kortikosteroididega. Ravi atesolizumabiga lõpetati 7 (0,6%) patsiendil.

Hüpofüsiit tekkis 0,8%-l (3/393) patsientidest, kes said atesolizumabi koos bevatsizumabi, paklitakseeli ja karboplatiiniga. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 7,7 kuud (vahemik: 5,0...8,8 kuud). Kaks patsienti vajasid ravi kortikosteroididega.

Hüpofüsiit tekkis 0,4%-l (2/473) patsientidest, kes said atesolizumabi koos nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5,2 kuud (vahemik: 5,1...5,3 kuud). Mõlemad patsiendid vajasid ravi kortikosteroididega.

Melliitdiabeet

Melliitdiabeet tekkis 0,6%-l (30/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5,5 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 29,0 kuud). Melliitdiabeedi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga < 0,1% (3/5039) patsientidest. Neli (< 0,1%) patsienti vajasid ravi kortikosteroididega. Melliitdiabeet tekkis 2,0%-l (10/493) HCC-ga patsientidest, kes said atesolizumabi kombinatsioonis bevatsizumabiga. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,4 kuud (vahemik: 1,2 kuud kuni 8,3 kuud). Melliitdiabeedi tõttu ei olnud vaja ravi atesolizumabiga lõpetada.

Immuunvahendatud meningoentsefaliit

Meningoentsefaliit tekkis 0,4%-l (22/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 15 päeva (vahemik: 0 päeva kuni 12,5 kuud). Kestuse mediaan oli 24 päeva (vahemik: 6 päeva kuni 14,5+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust).

Meningoentsefaliidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 0,2%-l (12/5039) atesolizumabi saanud patsientidest ja kaheksa patsienti (0,2%) lõpetasid ravi atesolizumabiga.

Immuunvahendatud neuropaatiad Guillaini-Barré sündroom ja demüeliniseeriv polüneuropaatia

Guillaini-Barré sündroom ja demüeliniseeriv polüneuropaatia tekkisid 0,1%-l (6/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,1 kuud (vahemik: 18 päeva kuni 8,1 kuud). Kestuse mediaan oli 8,0 kuud (vahemik: 18 päeva kuni 24,5+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Guillaini-Barré sündroomi tõttu lõpetas atesolizumab-ravi 1 patsient (< 0,1%). Guillaini-Barré sündroomi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada < 0,1%-l (3/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Immuunvahendatud näonärvihalvatus

Näonärvihalvatus tekkis < 0,1%-l (1/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aeg oli 29 päeva. Kestus oli 1,1 kuud. Kõrvaltoime tõttu ei olnud vaja kortikosteroide kasutada ega ravi atesolizumabiga lõpetada.

Immuunvahendatud müeliit

Müeliit tekkis < 0,1%-l (1/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aeg oli 3 päeva. Kõrvaltoime tõttu oli vaja kasutada kortikosteroide, kuid ravi atesolizumabiga ei olnud vaja lõpetada.

Müasteeniline sündroom

Myasthenia gravis tekkis < 0,1%-l (2/5039) patsientidest (sealhulgas 1 surmajuhtum), kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 2,6 kuud (vahemik: 1,2 kuud kuni 4 kuud).

Immuunvahendatud pankreatiit

Pankreatiit, sealhulgas amülaasi- ja lipaasisisalduse suurenemine tekkis 0,8%-l (40/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5 kuud (vahemik: 0 päeva kuni 24,8 kuud). Kestuse mediaan oli 24 päeva (vahemik: 3 päeva kuni 40,4+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Pankreatiidi tõttu lõpetas atesolizumab-ravi 3 (< 0,1%) patsienti. Pankreatiidi tõttu oli vaja kortikosteroide kasutada 0,2%-l (8/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest.

Immuunvahendatud müokardiit Müokardiit tekkis < 0,1%-l (5/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. NSCLC adjuvantravi korral esines 5 patsiendi seas üks surmajuhtum. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 3,7 kuud (vahemik: 1,5 kuni 4,9 kuud). Kestuse mediaan oli 14 päeva (vahemik: 12 päeva kuni 2,8 kuud). Müokardiidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 3 patsienti (< 0,1%). Kortikosteroide vajas kolm patsienti (< 0,1%).

Immuunvahendatud nefriit

Nefriit tekkis 0,2%-l (11/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 5,1 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 17,5 kuud). Nefriidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 5 patsienti (< 0,1%). Kortikosteroide oli vaja kasutada viiel patsiendil (0,1%).

Immuunvahendatud müosiit

Müosiit tekkis 0,6%-l (32/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 3,5 kuud (vahemik: 12 päeva kuni 11,5 kuud). Kestuse mediaan oli 3,2 kuud

(vahemik: 9 päeva kuni 51,1+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Müosiidi tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 6 patsienti (0,1%). Kortikosteroide vajas kümme patsienti (0,2%). Rasked immuunvahendatud nahareaktsioonid

Rasked nahareaktsioonid (SCAR-id) tekkisid 0,6%-l (30/5039) patsientidest, kes said atesolizumabi monoteraapiat. 30 patsiendist ühel esines surmaga lõppenud reaktsioon. Avaldumiseni kulunud aja mediaan oli 4,8 kuud (vahemik: 3 päeva kuni 15,5 kuud). Kestuse mediaan oli 2,4 kuud (vahemik: 1 päev kuni 37,5+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). SCAR-ide tõttu lõpetas ravi atesolizumabiga 3 patsienti (< 0,1%). SCAR-ide tõttu vajas ravi süsteemsete kortikosteroididega 0,2% (9/5039) atesolizumabi monoteraapiat saavatest patsientidest.

Immuunvahendatud perikardi häired

Perikardi häireid esines 1%-l (49/5039) atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientidest. Avaldumisaja mediaan oli 1,4 kuud (vahemik: 6 päeva kuni 17,5 kuud). Kestuse mediaan oli 2,5 kuud (vahemik: 0 kuni 51,5+ kuud; + tähistab tsenseeritud väärtust). Perikardi häirete tõttu katkestati ravi Tecentriq’uga 3 (< 0,1%) patsiendil. Perikardi häireid, mille tõttu oli vaja kasutada kortikosteroide, esines 0,2%-l (7/5039) patsientidest.

Immuunkontrollpunkti inhibiitorite klassi toimed

Muude immuunkontrollpunkti inhibiitorite kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest, mis võivad esineda ka atesolizumabiga tehtava ravi ajal: pankrease eksokriinne alatalitlus.

Immunogeensus

Subkutaanne ravimvorm

Uuringus IMscin001 oli pärast 2,8-kuulist ravi kestuse mediaani ravist tingitud atesolizumabivastaste antikehade esinemissagedus subkutaanse ja intravenoosse Tecentriq’uga ravitud patsientide seas võrreldav (vastavalt 19,5% [43/221] ja 13,9% [15/108]). Ravist tingitud rHuPH20-vastaste antikehade esinemissagedus subkutaanse Tecentriq’uga ravitud patsientide seas oli 5,4% (12/224). rHuPH20-vastaste antikehade tekke kliiniline tähtsus pärast ravi Tecentriq’u süstelahusega on teadmata.

Intravenoosne ravimvorm Arvukate II ja III faasi uuringute lõikes tekkisid ravist tingitud ravimivastased antikehad (anti-drug antibodies, ADAd) 13,1...54,1%-l patsientidest. Patsientidel, kellel tekkisid ravist tingitud ADAd, oli üldjuhul uuringueelselt kehvem tervis ja raskemad haigustunnused. Selline uuringueelse üldseisundi ja haigustunnuste tasakaalustamatus võib takistada FK, efektiivsuse ja ohutuse analüüside tõlgendamist. Et hinnata ADAde mõju efektiivsusele, viidi läbi eksperimentaalanalüüsid, milles korrigeeriti uuringueelse üldseisundi ja haigustunnuste tasakaalustamatus. Need analüüsid ei välistanud võimalikku vähenenud efektiivsuskasu patsientidel, kellel tekkisid ADAd, võrreldes patsientidega, kellel ADAsid ei tekkinud. Aja mediaan ADAde tekkeni jäi vahemikku 3 nädalat kuni 5 nädalat.

Atesolizumabi monoteraapiat (N=3460) ja kombinatsioonravi (N=2285) saanud patsientide koondandmebaasi lõikes täheldati vastavalt järgmisi kõrvaltoimete esinemissagedusi ADA-positiivsete populatsioonis võrreldes ADA-negatiivsete populatsiooniga: 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed 46,2% vs. 39,4%, tõsised kõrvaltoimed 39,6% vs. 33,3%, ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed 8,5% vs. 7,8% (monoteraapia); 3. kuni 4. astme kõrvaltoimed 63,9% vs. 60,9%, tõsised kõrvaltoimed 43,9% vs. 35,6%, ravi lõpetamiseni viinud kõrvaltoimed 22,8% vs. 18,4% (kombinatsioonravi). Siiski ei saa olemasolevate andmete alusel teha kindlaid järeldusi võimaliku kõrvaltoimete mustri kohta.

Lapsed Atesolizumabi ohutus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. 69 lapse (vanuses < 18 aastat) osalusega kliinilises uuringus uusi ohutussignaale ei täheldatud ning ravimi ohutusprofiil oli võrreldav täiskasvanutel täheldatuga.

Eakad

Alla 65-aastaste, 65...74-aastaste ja 75...84-aastaste atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi ohutuse osas. ≥ 85-aastaste patsientide kohta saadud andmeid on liiga piiratud hulgal, et teha paljutähendavaid järeldusi selle populatsiooni kohta.

Uuringus IMpower150 oli vanus ≥ 65 aastat seotud suurema riskiga kõrvaltoimete tekkeks patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis bevatsizumabi, karboplatiini ja paklitakseeliga. Uuringutest IMpower150, IMpower133, IMpower110 ja IMscin001 75-aastaste ja vanemate patsientide kohta saadud andmeid oli järelduste tegemiseks liiga piiratud hulgal. Uuringus IPSOS 1L plaatinaraviks sobimatutel NSCLC-ga patsientidel ei esinenud üldisi erinevusi 1L atesolizumabi monoteraapia ohutusprofiilis erinevas vanuses patsientide alarühmade vahel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Atesolizumabi üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Üleannustamise korral tuleb patsiente hoolega jälgida kõrvaltoimete nähtude ja sümptomite suhtes ning alustada sobivat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, monoklonaalsed antikehad ja antikeha-ravimi konjugaadid, Pd-1/pdl-1 (programmeeritud rakusurma valk 1/surmaligand 1) inhibiitorid. ATC-kood: L01FF05. Tecentriq’u süstelahus sisaldab toimeainet atesolizumabi ning selle subkutaansel manustamisel avaldub selle ravimpreparaadi ja rekombinantse inimese hüaluronidaasi (rHuPH20; ensüüm, mis suurendab sama ravimpreparaadi koostisse kuuluvate ainete dispersiooni ja imendumist) terapeutiline toime.

Toimemehhanism

Programmeeritud rakusurm-ligand 1 (PD-L1) võib olla ekspresseeritud kasvajarakkudel ja/või kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel ning see võib soodustada kasvajavastase immuunvastuse inhibeerimist kasvaja mikrokeskkonnas. PD-L1 seondumine T-rakkudel ja antigeeni esitlevatel rakkudel leiduvate PD-1 ja B7.1 retseptoritega pärsib tsütotoksiliste T-rakkude aktiivsust, T-rakkude proliferatsiooni ja tsütokiinide tootmist.

Atesolizumab on Fc-modifikatsiooniga humaniseeritud immunoglobuliin G1 (IgG1) monoklonaalne antikeha, mis seondub otseselt PD-L1-ga, blokeerides selle interakteerumist PD-1 ja B7.1 retseptoritega. Selle tulemusel lõppeb PD-L1/PD-1 vahendatud immuunvastuse inhibeerimine, sh

reaktiveerub kasvajavastane immuunvastus, kutsumata esile antikehast sõltuvat tsellulaarset tsütotoksilisust. Atesolizumab ei mõjuta PD-L2/PD-1 interaktsioone, lubades PD-L2/PD-1 vahetatud inhibeerivatel signaalidel püsida. Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Uroteliaalne kartsinoom

Intravenoosne ravimvorm

IMvigor211 (GO29294): randomiseeritud uuring lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud keemiaravi

III faasi avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud uuring (IMvigor211) viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes keemiaraviga (uurija valikul vinfluniin, dotsetakseel või paklitakseel) lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsientidel, kelle haigus progresseerus plaatinapreparaati sisaldava raviskeemi saamise ajal või pärast seda. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis autoimmuunhaigus, aktiivsed või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid, kellele oli 28 päeva jooksul enne uuringusse kaasamist manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante. Kasvaja hindamised tehti iga 9 nädala järel esimese 54 nädala jooksul ja seejärel iga 12 nädala tagant. Kasvajaproove hinnati prospektiivselt PD-L1 ekspressiooni suhtes kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel ning tulemusi kasutati PD-L1 ekspressiooni alarühmade määratlemiseks järgnevalt kirjeldatud analüüsideks.

Uuringusse kaasati kokku 931 patsienti. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama kas atesolizumabi või keemiaravi. Randomiseerimine stratifitseeriti keemiaravi (vinfluniin vs. taksaan), PD-L1 ekspressiooni staatuse järgi kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (< 5% vs. ≥ 5%), prognostiliste riskifaktorite arvu (0 vs. 1...3) ja maksametastaaside (jah vs. ei) järgi. Prognostilisteks riskifaktoriteks olid eelmisest keemiaravist kulunud aeg < 3 kuud, ECOG sooritusvõime skoor > 0 ja hemoglobiinisisaldus < 10 g/dl.

Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel. Annuse vähendamine ei olnud lubatud. Patsiente raviti kuni kliinilise toime kadumiseni, mida hindas uurija, või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Vinfluniini manustati annuses 320 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Paklitakseeli manustati annuses 175 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel 3 tunni jooksul iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Dotsetakseeli manustati annuses 75 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kõikide ravi saanud patsientide seas oli ravi kestuse mediaan 2,8 kuud atesolizumabi rühmas. 2,1 kuud vinfluniini ja paklitakseeli rühmades ning 1,6 kuud dotsetakseeli rühmas. Esmase analüüsi populatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 67 aastat (vahemik: 31...88) ja 77,1% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (72,1%), 53,9% keemiaravi rühma patsientidest said vinfluniini, 71,4%-l patsientidest oli vähemalt üks halb prognostiline riskifaktor ja 28,8%-l esinesid ravieelselt maksametastaasid. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (45,6%) või 1 (54,4%). Kusepõis oli esmane kasvajapaige 71,1%-l patsientidest ning 25,4%-l patsientidest oli ülemiste kuseteede UC. 24,2% patsientidest olid saanud ainult ühte eelnevat plaatinapreparaati sisaldavat adjuvant- või neoadjuvantravi ja kelle haigus oli progresseerunud 12 kuu jooksul.

Uuringu IMvigor211 esmane efektiivsuse tulemusnäitaja on üldine elulemus (overall survival, OS). Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad, mida hindas uurija RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral) v1.1 alusel, on objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), progressioonivaba elulemus (progression-free survival, PFS) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR). Võrdlusi OS-i suhtes ravirühma ja

kontrollrühma vahel IC2/3, IC1/2/3 ja ITT (intention-to-treat, st kõik osalejad) populatsioonides testiti hierarhilist fikseeritud järjestusega protseduuri kasutades, mis põhines stratifitseeritud logaritmilise astaktesti 5% kahepoolsel nivool järgmiselt: 1. etapp) IC2/3 populatsioon; 2. etapp) IC1/2/3 populatsioon; 3. etapp) kõiki osalejaid hõlmav populatsioon. OS-i tulemusi teise ja kolmanda etapi kohta sai vormikohaselt statistilise olulisuse suhtes testida ainult juhul, kui eelneva etapi tulemus oli statistiliselt oluline. Elulemuse järelkontrolli mediaan on 17 kuud. Uuringu IMvigor211 esmane analüüs ei saavutanud esmast OS-i tulemusnäitajat. Atesolizumabi puhul ei demonstreeritud statistiliselt olulist elulemuse kasu võrreldes keemiaraviga eelnevalt ravitud, lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsientidel. Vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud hierarhilise testimise järjekorrale testiti esimesena IC2/3 populatsiooni OS-i riskitiheduste suhtega (hazard ratio, HR) 0,87 (95% CI: 0,63; 1,21; OS mediaan oli vastavalt 11,1 vs. 10,6 kuud vastavalt atesolizumabi ja kemoteraapia puhul). Stratifitseeritud logaritmilise astaktesti p-väärtus oli 0,41 ja seetõttu loetakse antud populatsioonis saadud tulemused statistiliselt mitteolulisteks. Selle tulemusena ei teostatud OS-i kohta statistilise olulisuse vormikohaseid teste IC1/2/3 või kõigi osalejate populatsioonis ning nende analüüside tulemused loetakse uurimuslikeks. Tabelis 4 on toodud kokkuvõte põhilistest tulemustest kõigi osalejate populatsioonis. OS-i Kaplani-Meieri kõverad kõigi osalejate populatsioonis on esitatud joonisel 1.

ITT populatsioonis viidi läbi uuriv ajakohastatud elulemuse analüüs, kus elulemuse järelkontrolli kestuse mediaan oli 34 kuud. OS-i mediaan oli atesolizumabi rühmas 8,6 kuud (95% CI: 7,8; 9,6) ja kemoteraapia rühmas 8,0 kuud (95% CI: 7,2; 8,6); riskitiheduste suhe oli 0,82 (95% CI: 0,71; 0,94). Sarnaselt 12 kuu OS-i määrade esmases analüüsis ilmnenud tendentsile täheldati ITT populatsiooni atesolizumabi rühmas arvuliselt suuremat 24 kuu ja 30 kuu OS-i määra kui kemoteraapia rühmas. 24. kuul elusolevate patsientide protsent (KM hinnang) oli kemoteraapia rühmas 12,7% ja atesolizumabi rühmas 22,5%; 30. kuul oli elulemus (KM hinnang) kemoteraapia rühmas 9,8% ja atesolizumabi rühmas 18,1%.

Tabel 4: Uuringu IMvigor211 efektiivsusandmete kokkuvõte

Efektiivsuse tulemusnäitaja Atesolizumab Keemiaravi Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Üldine elulemus *

Surmade arv (%) 324 (69,4%) 350 (75,4%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 8,6 8,0 95% CI 7,8; 9,6 7,2; 8,6 Stratifitseeritudǂ riskitiheduste suhe 0,85 (0,73; 0,99) (95% CI)

12 kuu OS (%)** 39,2% 32,4% Teisesed ja uurivad tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) Juhtumite arv (%) 407 (87,2%) 410 (88,4%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud) 2,1 4,0 95% CI 2,1; 2,2 3,4; 4,2 Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI) Uurija hinnatud ORR (RECIST v1.1) n = 462 n = 461 Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv (%) 95% CI 10,45; 16,87 10,47; 16,91 Täielike ravivastuste arv (%) 16 (3,5%) 16 (3,5%) Osaliste ravivastuste arv (%) 46 (10,0%) 46 (10,0%) Stabiilne haigus 92 (19,9%) 162 (35,1%) Uurija hinnatud DOR (RECIST v1.1) n = 62 n = 62 Mediaan kuudes *** 21,7 7,4 95% CI 13,0; 21,7 6,1; 10,3 CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; IC = kasvajat infiltreerivad immuunrakud; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1. * OS-i analüüs kõigi osalejate populatsioonis viidi läbi stratifitseeritud logaritmilise astaktesti põhjal ning tulemused on esitatud ainult kirjeldavatel eesmärkidel (p = 0,0378); vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi hierarhiale ei saa OS-i analüüsi p-väärtust kõigi osalejate populatsioonis pidada statistiliselt oluliseks.

ǂ Stratifitseeritud keemiaravi (vinfluniin vs. taksaan), staatuse järgi IC-del (< 5% vs. ≥ 5%), prognostiliste riskifaktorite arvu (0 vs. 1...3) ja maksametastaaside (jah vs. ei) järgi. ** Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul. *** Ravivastused püsisid 63%-l ravile reageerinutest atesolizumabi rühmas ja 21%-l ravile reageerinutest keemiaravi rühmas.

Joonis 1: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMvigor211)

IMvigor210 (GO29293): ühe uuringuharuga uuring eelnevalt ravimata uroteliaalse kartsinoomiga patsientidel, kellele ravi tsisplatiiniga on sobimatu, ja eelnevalt keemiaravi saanud uroteliaalse kartsinoomiga patsientidel

II faasi mitmekeskuseline rahvusvaheline kahe kohordi ja ühe uuringuharuga kliiniline uuring IMvigor210 viidi läbi lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga (nimetatakse ka uroteliaalseks põievähiks) patsientidel.

Uuringusse kaasati kokku 438 patsienti ja uuringus oli kaks patsientide kohorti. Kohorti 1 kuulusid eelnevalt ravimata lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsiendid, kellele tsisplatiini sisaldav kemoteraapia oli sobimatu või kellel oli haigus progresseerunud vähemalt 12 kuud pärast ravi plaatinapreparaati sisaldava neoadjuvantse või adjuvantse kemoteraapia skeemiga. Kohorti 2 kuulusid patsiendid, kes said lokaalselt levinud või metastaatilise UC ravi vähemalt ühe plaatinapreparaati sisaldava kemoteraapia skeemiga või kellel tekkis haiguse progresseerumine 12-kuulise ravi jooksul plaatinapreparaati sisaldava neoadjuvantse või adjuvantse kemoteraapia skeemiga.

Kohordis 1 said 119 patsienti ravi atesolizumabiga annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala jooksul kuni haiguse progresseerumiseni. Vanuse mediaan oli 73 aastat. Enamik patsiente olid mehed (81%) ja valge rassi esindajad (91%).

Kohorti 1 kuulus 45 patsienti (38%) ECOG sooritusvõime skooriga 0, 50 patsienti (42%) ECOG sooritusvõime skooriga 1 ja 24 patsienti (20%) ECOG sooritusvõime skooriga 2, 35 patsienti (29%) ilma Bajorini riskifaktoriteta (ECOG sooritusvõime skoor ≥ 2 ja vistseraalsed metastaasid), 66 patsienti (56%) ühe Bajorini riskifaktoriga ja 18 patsienti (15%) kahe Bajorini riskifaktoriga, 84 patsienti (71%) neerufunktsiooni langusega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 60 ml/min) ning 25 maksametastaasidega patsienti (21%). Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja kohordis 1 oli kinnitatud objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR), mida hindas sõltumatu hindamiskogu (independent review facility, IRF) RECIST v1.1 alusel.

Esmane analüüs tehti siis, kui kõigi patsientide järelkontroll oli kestnud vähemalt 24 nädalat. Ravi kestuse mediaan oli 15,0 nädalat ja elulemuse järelkontrolli kestuse mediaan oli 8,5 kuud kõigil osalejatel. Näidati kliiniliselt olulisi IRF-i hinnatud objektiivse ravivastuse määrasid RECIST v1.1 alusel, kuid võrreldes varem täheldatud ravivastuse kontrollmääraga 10% esmase tulemusnäitaja osas statistilist olulisust ei saavutatud. Kinnitatud ORR-id IRF-RECIST v1.1 alusel olid 21,9% (95% CI: 9,3; 40,0) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5%, 18,8% (95% CI: 10,9; 29,0) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ning 19,3% (95% CI: 12,7; 27,6) kõigil osalejatel. Ravivastuse kestuse (DOR) mediaani ei saavutatud üheski PD-L1 ekspressiooni alarühmas ega kõigil osalejatel. Üldise elulemuse (OS) andmed ei olnud valmis (juhtumi/patsienti suhtarv ligikaudu 40%). OS-i mediaan kõigis patsientide alarühmades (PD-L1 ekspressioon ≥ 5% ja ≥ 1%) ja kõigil osalejatel oli 10,6 kuud. Ajakohastatud analüüs viidi läbi elulemuse järelkontrolli mediaankestusega 17,2 kuud kohordis 1, mille kokkuvõte on esitatud tabelis 5. DOR-i mediaani ei saavutatud üheski PD-L1 ekspressiooni alarühmas ega kõigil osalejatel.

Tabel 5: Uuringu IMvigor210 kohordist 1 saadud ajakohastatud efektiivsusandmete kokkuvõte

Efektiivsuse tulemusnäitaja ≥ 5% IC-des ≥ 1% IC-des

ORR (IRF-i hinnatud; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119 Ravile reageerinute arv (%) 9 (28,1%) 19 (23,8%) 27 (22,7%) 95% CI 13,8; 46,8 15,0; 34,6 15,5; 31,3

Täielike ravivastuste arv (%) 4 (12,5%) 8 (10,0%) 11 (9,2%) 95% CI (3,5; 29,0) (4,4; 18,8) (4,7; 15,9) Osaliste ravivastuste arv (%) 5 (15,6%) 11 (13,8%) 16 (13,4%)

95% CI (5,3; 32,8) (7,1; 23,3) (7,9; 20,9) DOR (IRF-i hinnatud; RECIST v1.1) n = 9 n = 19 n = 27 Juhtumiga patsiendid (%) 3 (33,3%) 5 (26,3%) 8 (29,6%)

Mediaan (kuud) (95% CI) NE (11,1; NE) NE (NE) NE (14,1; NE) PFS (IRF-i hinnatud; RECIST v1.1) n = 32 n = 80 n = 119 Juhtumiga patsiendid (%) 24 (75,0%) 59 (73,8%) 88 (73,9%)

Mediaan (kuud) (95% CI) 4,1 (2,3; 11,8) 2,9 (2,1; 5,4) 2,7 (2,1; 4,2) OS n = 32 n = 80 n = 119 Juhtumiga patsiendid (%) 18 (56,3%) 42 (52,5%) 59 (49,6%)

Mediaan (kuud) (95% CI) 12,3 (6,0; NE) 14,1 (9,2; NE) 15,9 (10,4; NE) 1 aasta OS-i määr (%) 52,4% 54,8% 57,2% CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; IC = kasvajat infiltreerivad immuunrakud; IRF = sõltumatu hindamiskogu; NE = mittehinnatav; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.

Kohordis 1 oli lõppanalüüsi ajal patsientide elulemuse jälgimisaja mediaan 96,4 kuud. PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5% patsientidel (ravinäidustusega hõlmatud patsiendid) oli OS-i mediaan 12,3 kuud (95% CI: 6,0; 49,8).

Kohordis 2 olid esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad kinnitatud ORR, mida hindas IRF RECIST v1.1 alusel ja uurija hinnatud ORR vastavalt modifitseeritud RECIST (mRECIST) kriteeriumidele. 310 patsienti said ravi atesolizumabiga annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel kuni kliinilise toime kadumiseni. Kohordi 2 esmane analüüs tehti siis, kui kõigi patsientide

järelkontroll oli kestnud vähemalt 24 nädalat. Uuring saavutas kohordis 2 esmased liittulemusnäitajad, demonstreerides statistiliselt olulisi objektiivse ravivastuse määrasid vastavalt IRF-i hinnangule (RECIST v1.1) ja uurija hinnangule (mRECIST) võrreldes varem täheldatud ravivastuse kontrollmääraga 10%. Analüüs viidi läbi ka elulemuse järelkontrolli mediaankestusega 21,1 kuud kohordis 2. Kinnitatud ORR-id IRF-RECIST v1.1 alusel olid 28,0% (95% CI: 19,5; 37,9) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5%, 19,3% (95% CI: 14,2; 25,4) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ja 15,8% (95% CI: 11,9; 20,4) kõigil osalejatel. Kinnitatud ORR uurija hinnatud mRECIST alusel oli 29,0% (95% CI: 20,4; 38,9) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5%, 23,7% (95% CI: 18,1; 30,1) patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ja 19,7% (95% CI: 15,4; 24,6) kõigil osalejatel. Täieliku ravivastuse määr IRF-RECIST v1.1 alusel kõigi osalejate populatsioonis oli 6,1% (95% CI: 3,7; 9,4). Kohordis 2 ei saavutatud DOR-i mediaani üheski PD-L1 ekspressiooni alarühmas ega kõigi osalejate seas, kuid see saavutati patsientidel PD-L1 ekspressiooniga < 1% (13,3 kuud; 95% CI 4,2; NE). OS-i määr kõigi osalejate seas oli 12. kuul 37%.

Kohordis 2 oli lõppanalüüsi ajal patsientide elulemuse jälgimisaja mediaan 46,2 kuud. OS-i mediaan oli patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 5% 11,9 kuud (95% CI: 9,0; 22,8), patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% 9,0 kuud (95% CI: 7,1; 11,1) ja kõigil osalejatel 7,9 kuud (95% CI: 6,7; 9,3).

IMvigor130 (WO30070): III faasi uuring, milles kasutati atesolizumabi monoteraapiana ja kombinatsioonis plaatinapõhise kemoteraapiaga patsientidel, kellel ei olnud eelnevalt ravitud lokaalselt arenenud või metastaatilist uroteliaalset kartsinoomi.

III faasi mitmekeskuseline randomiseeritud platseebokontrolliga osaliselt pimendatud (ainult rühmad A ja C) uuring IMvigor130 viidi läbi hindamaks atesolizumabi + plaatinapõhise kombineeritud keemiaravi (st kas tsisplatiin või karboplatiin koos gemtsitabiiniga) (rühm A) või atesolizumabi monoteraapia (rühm B, avatud ravi rühm) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + plaatinapõhise kombineeritud keemiaraviga (rühm C) lokaalselt levinud või metastaatilise UC-ga patsientidel, kes ei olnud metastaatilise haiguse tõttu eelnevat süsteemset ravi saanud. Esmased efektiivsuse kaastulemusnäitajad olid uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) rühmas A vs. rühmas C ning üldine elulemus (OS) rühmas A vs. rühmas C ja seejärel rühmas B vs. rühmas C, analüüsituna hierarhilisel viisil. Üldine elulemus ei olnud rühma A ja rühma C võrdluses statistiliselt oluline ning seetõttu ei saanud läbi viia edasist vormikohast testimist vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud hierarhilise testimise järjekorrale.

Sõltumatu Andmejärelevalvekomitee (independent Data Monitoring Committee, iDMC) soovituse järgselt pärast elulemuse andmete esmast läbivaatamist atesolizumabi monoteraapia raviga patsientide rühmas, kelle tuumoritel oli PD-L1 ekspressioon madal (vähem kui 5%-l immuunrakkudest tuvastati immunohistokeemilisel värvimisel PD-L1, kasutades VENTANA PD-L1 [SP142] analüüsi), peatati ravi vähenenud üldise elulemuse tulemusena antud alarühmas, mida täheldati plaanivälise varajase analüüsi põhjal, kuid see leidis aset pärast seda, kui suur enamus patsientidest oli juba uuringusse kaasatud. 719-st atesolizumabi monoteraapia (n = 360) ja ainult keemiaravi (n = 359) rühma kaasatud patsiendist vastavalt 50-le ja 43-le patsiendile oli Galsky kriteeriumide alusel ravi tsisplatiiniga sobimatu ja nende kasvajatel oli kõrge PD-L1 ekspressioon (≥ 5%-l immuunrakkudest tuvastati immunohistokeemilisel värvimisel PD-L1, kasutades VENTANA PD-L1 [SP142] analüüsi). Selle patsientide alarühma uuriva analüüsi põhjal oli OS-i stratifitseerimata HR 0,56 (95% CI: 0,34; 0,91). OS-i mediaan atesolizumabi monoteraapia rühmas oli 18,6 kuud (95% CI: 14,0; 49,4) ja ainult keemiaravi rühmas 10,0 kuud (95% CI: 7,4; 18,1) (vt joonis 2).

Joonis 2: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad patsientidel, kellele oli ravi tsisplatiiniga sobimatu ja kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon oli kõrge (rühm B vs. rühm C)

Mitteväikerakk-kopsuvähk Varajases staadiumis NSCLC adjuvantravi

Intravenoosne ravimvorm

IMpower010 (GO29527): randomiseeritud III faasi uuring resetseeritud NSCLC-ga patsientidel pärast tsisplatiinipõhist kemoteraapiat

Viidi läbi III faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud uuring GO29527 (IMpower010), et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust adjuvantravina IB (kasvajad ≥ 4 cm) kuni IIIA staadiumi NSCLC-ga patsientidel (UICC [Union for International Cancer Control] / AJCC [American Joint Committee on Cancer] staadiumi määramise süsteemi 7. väljaande alusel).

Järgmised valikukriteeriumid määratlevad suure retsidiivide riskiga patsiente, kellele on ravi näidustatud, ning need vastavad II…IIIA staadiumiga patsiendipopulatsioonile staadiumi määramise süsteemi 7. väljaande alusel:

Kasvaja suurus ≥ 5 cm; või mis tahes suurusega kasvaja, millel on kas N1 või N2 staatus; või rindkerestruktuuridesse invaseeruvad kasvajad (vahetu sissekasv parietaalsesse pleurasse, rindkereseina, vahelihasesse, vahelihase närvi, mediastiinumi pleurasse, parietaalsesse perikardi, mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehasse, kariini (bifurkatsiooni alune piirkond)); või kasvajad, mis hõlmavad peabronhi < 2 cm kaugusel kariinist, kuid ilma kariini haaratuseta; või kasvajad, millega kaasuvad atelektaasid või obstruktiivne pneumoniit kogu kopsus; või kasvajad, millel on eraldi sõlm(ed) samas sagaras või teises samapoolses sagaras esmase kasvajaga.

Uuringusse ei kaasatud patsiente, kellel oli N2 staatus ja kasvaja sissekasv mediastiinumisse, südamesse, suurtesse veresoontesse, hingetorusse, tagasikulgevasse kõrinärvi, söögitorusse, lülikehasse, kariini või kellel olid eraldi kasvajasõlmed teises samapoolses sagaras.

Kokku 1280-le uuringusse kaasatud patsiendile oli tehtud täielik kasvaja resektsioon ning nad olid sobivad saama kuni 4 tsüklit tsisplatiinipõhist kemoteraapiat. Tsisplatiinipõhise kemoteraapia skeeme on kirjeldatud tabelis 6.

Tabel 6: Adjuvantse kemoteraapia skeemid (IMpower010)

Adjuvantne tsisplatiinipõhine kemoteraapia: Dotsetakseel 75 mg/m2 intravenoosselt, 1. päeval tsisplatiin 75 mg/m2 intravenoosselt iga 21-päevase tsükli 1. päeval koos ühega järgmistest raviskeemidest Pemetrekseed 500 mg/m2 intravenoosselt, 1. päeval Pärast tsisplatiinipõhise kemoteraapia lõppu (kuni neli tsüklit) randomiseeriti kokku 1005 patsienti vahekorras 1:1 saama atesolizumabi (rühm A) või parimat toetusravi (best supportive care, BSC) (rühm B). Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg veeniinfusioonina iga 3 nädala järel 16 tsüklit, välja arvatud juhul, kui tekkis haiguse retsidiiv või vastuvõetamatu toksilisus. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, haiguse staadiumi, histoloogia ja PD-L1 ekspressiooni järgi.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 28 päeva jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante. Kasvaja hindamised tehti randomiseerimisfaasi alguses ning iga 4 kuu järel esimese aasta jooksul pärast esimese tsükli 1. päeva, seejärel kuni viienda aastani iga 6 kuu järel ning pärast seda üks kord aastas.

ITT populatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 62 aastat (vahemik: 26...84) ja 67% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid europiidse rassi esindajad (73%) ja 24% olid asiaadid. Enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (78%) ning patsientide ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (55%) või 1 (44%). Kokku 12%-l patsientidest oli IB staadiumi, 47%-l II staadiumi ja 41%-l IIIA staadiumi haigus. Patsientide protsent, kelle kasvajate PD-L1 ekspressioon oli ≥ 1% ja ≥ 50% TC rakkudel, oli VENTANA PD-L1 (SP263) analüüsi abil mõõdetuna vastavalt 55% ja 26%. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli uurija hinnatud haigusvaba elulemus (disease-free survival, DFS). DFS-i määratleti kui aega randomiseerimise kuupäevast kuni ükskõik millise järgnevalt loetletud sündmuse tekke kuupäevani: esimene dokumenteeritud haiguse retsidiiv, uus primaarne NSCLC või mis tahes põhjusel surm, ükskõik mis saabus esimesena. Esmane efektiivsuse eesmärk oli hinnata DFS-i PD-L1 ≥ 1% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis. Põhilised teisesed efektiivsuse eesmärgid olid hinnata DFS-i PD-L1 ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis ja üldist elulemust (overall survival, OS) ITT populatsioonis.

DFS-i vaheanalüüsi ajal saavutas uuring esmase tulemusnäitaja. Ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide (n = 209) analüüs näitas DFS-i paranemist atesolizumabi rühmas BSC rühmaga võrreldes. Lõpliku DFS-i analüüsi ajal jälgimisaja mediaaniga 65 kuud olid tulemused samalaadsed.

Tabelis 7 on toodud kokkuvõte DFS-i ja OS-i põhilistest efektiivsustulemustest ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis. Joonisel 3 on toodud DFS-i Kaplani-Meieri kõver.

Tabel 7: Efektiivsuse kokkuvõte ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ekspressiooniga ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis (IMpower010)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Rühm A Rühm B Uurija hinnatud DFS* n = 106 n = 103 Juhtude arv (%) 34 (32,1%) 55 (53,4%) DFS-i kestuse mediaan (kuud) NE 42,9

95% CI (NE) (32,0; NE) Stratifitseeritudǂ riskitiheduste suhe (95% CI) OS* n = 106 n = 103 Juhtude arv (%) 22 (20,8%) 41 (39,8%) OS-i mediaan (kuud) NE 87,1 95% CI (NE) (72,0; NE) Stratifitseeritudǂ riskitiheduste suhe (95% CI) 0,47 (0,28; 0,80)

DFS = haigusvaba elulemus; CI = usaldusvahemik; NE = mittehinnatav * Ajakohastatud DFS-i ja OS-analüüs kliiniliste andmete lõppkuupäevaga 26. jaanuar 2024 ǂ Stratifitseeritud staadiumi, soo ja histoloogia järgi.

Joonis 3: Haigusvaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ekspressiooniga ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis (IMpower010)

Atesolizumabi rühmas täheldatud DFS-i paranemist võrreldes BSC rühmaga näidati järjepidevalt enamikes eelnevalt kindlaksmääratud alarühmades ilma EGFR mutatsioonideta või ALK ümberkorraldusteta PD-L1 ≥ 50% TC II…IIIA staadiumi patsientide populatsioonis, sealhulgas nii

mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel (stratifitseerimata HR 0,40; 95% CI: 0,23; 0,70; DFS-i mediaan NE vs. 36,8 kuud) kui ka lamerakulise NSCLC-ga patsientidel (stratifitseerimata HR 0,67; 95% CI: 0,34; 1,32; DFS-i mediaani ei saanud hinnata). Kaugelearenenud NSCLC esmavaliku ravi

Intravenoosne ravimvorm

IMpower150 (GO29436): randomiseeritud III faasi uuring varem kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis paklitakseeli ja karboplatiiniga ning koos bevatsizumabiga või ilma

III faasi avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud uuring IMpower150 viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis paklitakseeli ja karboplatiiniga ning koos bevatsizumabiga või ilma varem kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel.

Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 28 päeva jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, kellel olid aktiivsed või ravimata KNS metastaasid, esines selge kasvaja infiltratsioon rindkere suurtesse veresoontesse või kopsukollete selge kavitatsioon, mis tuvastati kuvauuringul. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning seejärel iga 9 nädala tagant. Kasvajaproove hinnati PD-L1 ekspressiooni suhtes kasvajarakkudel (tumour cells, TC) ja kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (tumour-infiltrating immune cells, IC) ning tulemusi kasutati PD-L1 ekspressiooni alamrühmade määratlemiseks allpool kirjeldatud analüüsideks.

Uuringusse kaasati kokku 1202 patsienti, kes randomiseeriti (1:1:1) saama ühte tabelis 8 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, maksametastaaside olemasolu ning PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel.

Tabel 8: Intravenoossed raviskeemid (IMpower150)

Raviskeem Induktsioonravi Säilitusravi A Atesolizumaba (1200 mg) + paklitakseel Atesolizumaba (1200 mg) B Atesolizumaba (1200 mg) + bevacizumabd Atesolizumaba (1200 mg) + (15 mg/kg kk) + paklitakseel (200 mg/m2)b,c + bevatsizumabd C Bevatsizumabd (15 mg/kg kk) + paklitakseel Bevatsizumabd a Atesolizumabi manustatakse seni, kuni patsient ei saa enam uurija hinnangul ravist kliinilist kasu b Paklitakseeli algannus asiaatidel on 175 mg/m2, kuna Aasia riikidest pärit patsientidel on suurem üldine hematoloogiliste kõrvaltoimete esinemus võrreldes mitteasiaatidega c Paklitakseeli ja karboplatiini manustatakse kuni 4 või 6 tsükli saamiseni või haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, ükskõik mis saabub esimesena d. Bevatsizumabi manustatakse kuni haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni Uuringupopulatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 63 aastat (vahemik: 31...90) ja 60% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (82%). Ligikaudu 10%-l patsientidest esines teadaolev EGFR mutatsioon, 4%-l esinesid teadaolevad ALK ümberkorraldused, 14%-l ravieelsed maksametastaasid ning enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (80%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (43%) või 1 (57%). 51% patsientide kasvajatel esines PD-L1

ekspressioon ≥ 1% TC või ≥ 1% IC rakkudel ning 49% patsientide kasvajatel esines PD-L1 ekspressioon < 1% TC või < 1% IC rakkudel.

Progressioonivaba elulemuse (PFS) lõpliku analüüsi ajal oli patsientide järelkontrolli kestuse mediaan 15,3 kuud. ITT populatsioonis, sealhulgas EGFR mutatsioonide ja ALK ümberkorraldustega patsientidel, keda pidi olema eelnevalt ravitud türosiinkinaasi inhibiitoritega, ilmnes kliiniliselt oluline PFS-i pikenemine rühmas B võrreldes rühmaga C (HR 0,61; 95% CI: 0,52; 0,72; PFS-i mediaan 8,3 vs. 6,8 kuud). Üldise elulemuse (OS) vaheanalüüsi ajal oli patsientide järelkontrolli kestuse mediaan 19,7 kuud. Selle analüüsi ning ITT populatsiooni ajakohastatud PFS-i analüüsi põhilised tulemused on kokku võetud tabelites 9 ja 10. OS-i Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis on esitatud joonisel 4. Joonis 5 võtab kokku OS-i tulemused ITT ja PD-L1 alamrühmades. Uuendatud PFS-i tulemused on esitatud ka joonistel 6 ja 7.

Tabel 9: Uuendatud efektiivsusandmete kokkuvõte ITT populatsioonis (IMpower150)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Rühm A Rühm B Rühm C Teisesed tulemusnäitajad# Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1)* n = 402 n = 400 n = 400 Juhtumite arv (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) 355 (88,8%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 6,7 8,4 6,8 95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) (6,0; 7,0) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡^ 0,91 (0,78; 1,06) 0,59 (0,50; 0,69) --- (95% CI) 0,2194 < 0,0001 p-väärtus1,2 12 kuu PFS (%) 24 38 20 OS-i vaheanalüüs* n = 402 n = 400 n = 400 Surmade arv (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) 230 (57,5%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 19,5 19,8 14,9 95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) (13,4; 17,1) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡^ 0,85 (0,71; 1,03) 0,76 (0,63; 0,93) --- (95% CI) 0,0983 0,006 p-väärtus1,2 6 kuu OS (%) 84 85 81 12 kuu OS (%) 66 68 61 Uurija hinnatud üldine parim n = 401 n = 397 n = 393 ravivastus3* (RECIST 1.1) Ravivastuse saavutanute arv (%) 163 (40,6%) 224 (56,4%) 158 (40,2%) 95% CI (35,8; 45,6) (51,4; 61,4) (35,3; 45,2) Täieliku ravivastuse saavutanute arv 8 (2,0%) 11 (2,8%) 3 (0,8%) (%) Osalise ravivastuse saavutanute arv 155 (38,7%) 213 (53,7%) 155 (39,4%) (%) Uurija hinnatud DOR* (RECIST n = 163 n = 224 n = 158 v1.1) Mediaan kuudes 8,3 11,5 6,0 95% CI (7,1; 11,8) (8,9; 15,7) (5,5; 6,9) # PFS ja OS esmaseid tulemusnäitajad hinnati metsikut tüüpi (WT) ITTpopulatsioonis, st EGFR mutatsioonidega või ALK ümberkorraldustega patsiendid olid välja arvatud. 1 Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. 2 Teadmiseks: ITT populatsioonis ei ole võrdlusi rühma B ja rühma C ning rühma A ja rühma C vahel veel ametlikult testitud, mis vastab eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi mudelile. 3 Üldine parim ravivastus täieliku ja osalise ravivastuse puhul. ‡ Stratifitseeritud soo, maksametastaaside olemasolu ja PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel. ^ Rühm C on võrdlusrühm kõigi riskitiheduse suhete puhul. * Ajakohastatud PFS-i analüüs ja OS-i vaheanalüüs kliiniliste vaheandmetega 22. jaanuarist 2018. PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1. CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; OS = üldine elulemus.

Tabel 10: Uuendatud efektiivsusandmete kokkuvõte (rühm A vs. rühm B) ITT populatsioonis (IMpower150)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Rühm A Rühm B Uurija hinnatud PFS (RECIST n = 402 n = 400 v1.1)* Juhtumite arv (%) 330 (82,1%) 291 (72,8%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 6,7 8,4 95% CI (5,7; 6,9) (8,0; 9,9) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡^ 0,67 (0,57; 0,79) (95% CI) p-väärtus1,2 < 0,0001 OS-i vaheanalüüs* n = 402 n = 400 Surmade arv (%) 206 (51,2%) 192 (48,0%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 19,5 19,8 95% CI (16,3; 21,3) (17,4; 24,2) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡^ 0,90 (0,74; 1,10) (95% CI) p-väärtus1,2 0,3000 1Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil 2Teadmiseks: ITT populatsioonis ei hõlmanud eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi mudel võrdlusi rühma A ja rühma B vahel ‡ Stratifitseeritud soo, maksametastaaside olemasolu ja PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel * Ajakohastatud PFS-i analüüs ja OS-i vaheanalüüs kliiniliste vaheandmetega 22. jaanuarist 2018 ^ Rühm A on võrdlusrühm kõigi riskitiheduse suhete puhul Joonis 4: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis (IMpower150)

Joonis 5: Üldise elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi ITT populatsioonis, rühm B vs. C (IMpower150)

Joonis 6: PFS-i Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis (IMpower150)

Joonis 7: Progressioonivaba elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi ITT populatsioonis, rühm B vs. C (IMpower150)

Rühmas B võrreldes rühmaga C näitasid OS-i vaheanalüüsi eelnevalt kindlaksmääratud alarühma analüüsid OS-i paranemist EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega (riskitihenduste suhe [HR] 0,54, 95% CI: 0,29; 1,03; OS-i mediaan saavutamata vs. 17,5 kuud) ja maksametastaasidega (HR 0,52, 95% CI: 0,33; 0,82; OS-i mediaan 13,3 vs. 9,4 kuud) patsientidel. EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega (HR 0,55, 95% CI: 0,35; 0,87; PFS-i mediaan 10,0 vs. 6,1 kuud) ja maksametastaasidega (HR 0,41, 95% CI: 0,26; 0,62; PFS-i mediaan 8,2 vs. 5,4 kuud) patsientidel täheldati ka PFS-i paranemist. < 65-aastaste ja ≥ 65-aastaste patsientide alarühmades olid OS-i tulemused sarnased. ≥ 75-aastaste patsientide kohta järelduste tegemiseks on andmeid liiga piiratud hulgal. Alarühma analüüside puhul ei kavandatud vormikohast statistilist testimist. IMpower130 (GO29537): randomiseeritud III faasi uuring varem kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga

III faasi avatud randomiseeritud uuring GO29537 (IMpower130) viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga varem kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel. EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega patsiendid pidi olema eelnevalt saanud ravi türosiinkinaasi inhibiitoritega.

Haiguse staadium määrati AJCC (American Joint Committee on Cancer) klassifikatsiooni 7. väljaande alusel. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 28 päeva jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante ning kellel olid aktiivsed või ravimata KNS metastaasid. Uuringus osalema ei sobinud patsiendid, kes olid saanud eelnevat ravi CD137 agonistide või immuunkontrollpunkti inhibiitoritega (PD-1 ja PD-L1 vastased terapeutilised antikehad). Kuid uuringusse võis kaasata eelnevat CTLA-4 vastast ravi saanud patsiendid, kui viimane annus oli manustatud vähemalt 6 nädalat enne randomiseerimist ja ei olnud esinenud CTLA-4 vastasest ravist tingitud raskeid (NCI CTCAE 3. või 4. raskusastme) immuunvahendatud kõrvaltoimeid. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul pärast 1. tsüklit ning seejärel iga 9 nädala tagant. Kasvajaproove hinnati PD-L1 ekspressiooni suhtes kasvajarakkudel (TC) ja kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (IC) ning tulemusi kasutati PD-L1 ekspressiooni alamrühmade määratlemiseks allpool kirjeldatud analüüsideks.

Uuringusse kaasatud patsiendid (sealhulgas EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega patsiendid) randomiseeriti vahekorras 2:1 saama ühte tabelis 11 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, maksametastaaside olemasolu ning PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel. Raviskeemi B saanud patsiendid said haiguse progresseerumise järgselt vahetada ravi atesolizumabi monoteraapia vastu.

Tabel 11: Intravenoossed raviskeemid (IMpower130)

Raviskeem Induktsioonravi Säilitusravi (neli või kuus 21-päevast tsüklit) (21-päevased tsüklid) A Atesolizumab (1200 mg)a + nab-paklitakseel Atesolizumab (1200 mg)a (100 mg/m2)b,c + karboplatiin (AUC 6)c B Nab-paklitakseel (100 mg/m2)b,c + karboplatiin Parim toetusravi või pemetrekseed (AUC 6)c a Atesolizumabi manustatakse seni, kuni patsient ei saa enam uurija hinnangul ravist kliinilist kasu b Nab-paklitakseeli manustatakse iga tsükli 1., 8. ja 15. päeval c Nab-paklitakseeli ja karboplatiini manustatakse kuni 4...6 tsükli saamiseni või haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, ükskõik mis saabub esimesena

Uuringupopulatsiooni, mida määratleti kui ITT-WT populatsiooni (n=679), demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik: 18...86 aastat). Enamik patsiente olid mehed (59%) ja valge rassi esindajad (90%). 14,7%-l

patsientidest esinesid ravieelsed maksametastaasid ning enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (90%). Suuremal osal patsientidest oli ravieelne ECOG sooritusvõime skoor 1 (59%) ja PD-L1 ekspressioon < 1% (ligikaudu 52%). 107 raviskeemi B saanud patsiendi seas, kellel oli induktsioonravi järgne ravivastuse staatus stabiilne haigus, osaline ravivastus või täielik ravivastus, said 40 patsienti ülemineku-säilitusravi pemetrekseediga. Esmane analüüs hõlmas kõiki patsiente peale EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega patsientide, keda määratleti kui ITT-WT populatsiooni (n=679). Patsientide elulemuse järelkontrolli kestuse mediaan 18,6 kuud ning atesolizumabi, nab-paklitakseeli ja karboplatiini puhul demonstreeriti OS-i ja PFS-i pikenemist kontrollrühmaga võrreldes. Põhilised tulemused on kokku võetud tabelis 12 ning OS-i ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on toodud vastavalt joonistel 8 ja 10. OS-i ja PFS-i uurivad tulemused PD-L1 ekspressiooni järgi on kokku võetud vastavalt joonistel 9 ja 11. Maksametastaasidega patsientidel ei täheldatud PFS-i või OS-i pikenemist atesolizumabi, nab-paklitakseeli ja karboplatiini kasutamisel nab-paklitakseeli ja karboplatiiniga võrreldes (PFS-i puhul HR 0,93, 95% CI: 0,59; 1,47 ja OS-i puhul HR 1,04, 95% CI: 0,63; 1,72).

59% nab-paklitakseeli ja karboplatiini rühma patsientidest said haiguse progresseerumise järgselt vähi immuunravi, kaasa arvatud atesolizumabi vahetusravina (41% kõigist patsientidest), võrreldes 7,3%-ga atesolizumabi, nab-paklitakseeli ja karboplatiini rühmas.

Pikema järelkontrolli kestusega (mediaan: 24,1 kuud) uuriva analüüsi põhjal püsis OS-i mediaan mõlemas rühmas muutumatuna esmase analüüsiga võrreldes; HR = 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01).

Tabel 12: Efektiivsuse kokkuvõte uuringu IMpower130 esmase analüüsi põhjal (ITT-WT populatsioon)

Efektiivsuse tulemusnäitajad Rühm A Rühm B Esmased liittulemusnäitajad

OS n=451 n=228 Surmade arv (%) 226 (50,1%) 131 (57,5%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 18,6 13,9

95% CI (16,0; 21,2) (12,0; 18,7) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98) p-väärtus 0,033

12 kuu OS (%) 63 56 Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) n=451 n=228 Juhtumite arv (%) 347 (76,9%) 198 (86,8%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud) 7,0 5,5 95% CI (6,2; 7,3) (4,4; 5,9) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,64 (0,54; 0,77)

p-väärtus < 0,0001 12 kuu PFS (%) 29% 14% Muud tulemusnäitajad

Uurija hinnatud ORR (RECIST v1.1)^ n=447 n=226 Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv (%) 220 (49,2%) 72 (31,9%) 95% CI (44,5; 54,0) (25,8; 38,4)

Täieliku ravivastuse saavutanute arv (%) 11 (2,5%) 3 (1,3%) Osalise ravivastuse saavutanute arv (%) 209 (46,8%) 69 (30,5%)

Uurija hinnatud kinnitatud DOR (RECIST 1.1)^ n=220 n=72 Mediaan kuudes 8,4 6,1 95% CI (6,9; 11,8) (5,5; 7,9) ‡ Stratifitseeritud soo ja PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudel ^ Kinnitatud ORR ja DoR on uurivad tulemusnäitajad PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST=ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.; CI=usaldusvahemik; ORR=objektiivse ravivastuse määr; DOR=ravivastuse kestus; OS=üldine elulemus

Joonis 8: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMpower130)

Joonis 9: Üldise elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi (IMpower130)

Joonis 10: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMpower130)

Joonis 11: Progressioonivaba elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi (IMpower130)

IMpower110 (GO29431): randomiseeritud III faasi uuring kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise NSCLC-ga patsientidel

III faasi avatud mitmekeskuseline randomiseeritud uuring IMpower110 viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kemoteraapiat mittesaanud metastaatilise NSCLC-ga patsientidel. Patsientidel oli PD-L1 ekspressioon ≥ 1% TC (PD-L1 värvumine ≥ 1% kasvajarakkudes) või ≥ 1% IC (PD-L1 värvumine kasvajat infiltreerivates immuunrakkudes, mis katavad ≥ 1% kasvaja pinnast) VENTANA PD-L1 (SP142) analüüsi põhjal.

Kokku randomiseeriti 572 patsienti vahekorras 1:1 saama atesolizumabi (rühm A) või kemoteraapiat (rühm B). Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel kuni uurija hinnatud kliinilise kasu kadumiseni või vastuvõetamatu toksilisuse

tekkimiseni. Kemoteraapia raviskeeme on kirjeldatud tabelis 13. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, ECOG sooritusvõime skoori, histoloogia ning kasvaja PD-L1 ekspressiooni järgi TC ja IC rakkudes. Tabel 13: Kemoteraapia intravenoossed raviskeemid (IMpower110)

Induktsioonravi Säilitusravi (neli või kuus 21-päevast tsüklit) (21-päevased Raviskeem tsüklid) B (mitte- Tsisplatiina (75 mg/m²) + pemetrekseeda (500 mg/m²) lamerakuline) VÕI karboplatiina(AUC 6) + pemetrekseeda (500 mg/m²) B Tsisplatiina (75 mg/m²) + gemtsitabiina,c (1250 mg/m2) (lamerakuline) VÕI karboplatiina (AUC 5) + gemtsitabiina,c Parim toetusravid (1000 mg/m2) a Tsisplatiini, karboplatiini, pemetrekseedi ja gemtsitabiini manustatakse kuni 4 või 6 tsükli lõppemiseni või haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. b Pemetrekseedi manustatakse säilitusravina iga 21 päeva järel kuni haiguse progressiooni või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. c Gemtsitabiini manustatakse iga tsükli 1. ja 8. päeval. d Üleminek kontrollrühmast (plaatinapõhine kemoteraapia) atesolizumabi rühma (rühm A) ei olnud lubatud. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 28 päeva jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, samuti kellel olid aktiivsed või ravimata KNS metastaasid. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning pärast seda iga 9 nädala järel.

PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% TC või ≥ 1% IC ning ilma EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldusteta patsientidel (n=554) olid demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 64,5 aastat (vahemik: 30...87) ja 70% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid europiidse rassi esindajad (84%) ja asiaadid (14%). Enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (87%) ning patsientide ECOG sooritusvõime algskoor oli 0 (36%) või 1 (64%). Kokku 69%-l patsientidest oli mittelamerakuline ja 31%-l lamerakuline haigus. Suure PD-L1 ekspressiooniga (PD-L1 ≥ 50% TC või ≥ 10% IC) ning ilma EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldusteta patsientidel (n=205) olid demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused üldjuhul iseloomulikud laiemas uuringupopulatsioonis täheldatutele ning ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud.

Esmane tulemusnäitaja oli OS. OS-i vaheanalüüsi ajal näidati suure PD-L1 ekspressiooniga ja ilma EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldusteta patsientidel (n=205) OS-i statistiliselt olulist paranemist atesolizumabi rühma (rühm A) randomiseeritud patsientidel kemoteraapia rühmaga (rühm B) võrreldes (HR 0,59; 95% CI: 0,40; 0,89; OS-i mediaan 20,2 kuud vs. 13,1 kuud) kahepoolse p-väärtusega 0,0106. Suure PD-L1 ekspressiooniga patsientidel oli elulemuse jälgimisaja mediaan 15,7 kuud. Uurivas OS-i analüüsis, kus nende patsientide jälgimisaeg oli pikem (mediaan: 31,3 kuud), ei olnud OS-i mediaan atesolizumabi rühmas esmase OS-i vaheanalüüsiga võrreldes muutunud (20,2 kuud) ning kemoteraapia rühmas oli see 14,7 kuud (HR 0,76; 95% CI: 0,54; 1,09). Uuriva analüüsi põhilised tulemused on kokku võetud tabelis 14. OS-i ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad suure PD-L1 ekspressiooniga patsientidel on toodud joonistel 12 ja 13. Esimese 2,5 kuu jooksul suri rohkem patsiente atesolizumabi rühmas (16/107; 15,0%) kui kemoteraapia rühmas (10/98; 10,2%). Varajaste surmadega seotud spetsiifilisi tegureid ei õnnestunud kindlaks teha.

Tabel 14: Efektiivsuse kokkuvõte suure PD-L1 ekspressiooniga (≥ 50% TC või ≥ 10% IC) patsientidel (IMpower110)

Efektiivsuse tulemusnäitajad Rühm A Rühm B Esmane tulemusnäitaja Üldine elulemus n = 107 n = 98 Surmade arv (%) 64 (59,8%) 64 (65,3%) Juhtude tekkeni kulunud aja mediaan (kuud) 20,2 14,7 95% CI (17,2; 27,9) (7,4; 17,7) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,76 (0,54; 1,09) 12 kuu OS (%) 66,1 52,3 Teisesed tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) n = 107 n = 98 Juhtude arv (%) 82 (76,6%) 87 (88,8%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 8,2 5,0 95% CI (6,8; 11,4) (4,2; 5,7) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,59 (0,43; 0,81) 12 kuu PFS (%) 39,2 19,2 Uurija hinnatud ORR (RECIST 1.1) n = 107 n = 98 Ravivastuse saavutanute arv (%) 43 (40,2%) 28 (28,6%) 95% CI (30,8; 50,1) (19,9; 38,6) Täielike ravivastuste arv (%) 1 (0,9%) 2 (2,0%) Osaliste ravivastuste arv (%) 42 (39,3%) 26 (26,5%) Uurija hinnatud DOR (RECIST 1.1) n = 43 n = 28 Mediaan kuudes 38,9 8,3 95% CI (16,1; NE) (5,6; 11,0) ‡ Stratifitseeritud soo ja ECOG sooritusvõime skoori (0 vs. 1) alusel PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1; CI = usaldusvahemik; ORR = objektiivse ravivastuse määr; DOR = ravivastuse kestus; OS = üldine elulemus; NE = mittehinnatav. Joonis 12: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver suure PD-L1 ekspressiooniga (≥ 50% TC või ≥ 10% IC) patsientidel (IMpower110)

Joonis 13: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver suure PD-L1 ekspressiooniga (≥ 50% TC või ≥ 10% IC) patsientidel (IMpower110)

Atesolizumabi rühmas kemoteraapia rühmaga võrreldes täheldatud OS-i paranemist näidati järjekindlalt kõigis suure PD-L1 ekspressiooniga patsientide alamrühmades, sealhulgas nii mittelamerakulise NSCLC-ga patsientidel (riskitiheduste suhe [HR] 0,62; 95% CI: 0,40; 0,96; OS-i mediaan 20,2 vs. 10,5 kuud) kui ka lamerakulise NSCLC-ga patsientidel (HR 0,56; 95% CI: 0,23; 1,37; OS-i mediaan saabumata vs. 15,3 kuud). ≥ 75-aastaste patsientide ja mitte kunagi suitsetanud patsientide kohta järelduste tegemiseks on andmeid nende alamrühmade kohta liiga piiratud hulgal.

Uuring IPSOS (MO29872): randomiseeritud III faasi uuring varem ravi mittesaanud lokaalselt kaugelearenenud mitteresetseeritava või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kellele plaatinapõhine keemiaravi on sobimatu

III faasi avatud randomiseeritud kontrolliga uuring MO29872 (IPSOS) viidi läbi hindamaks atesolizumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes monokemoteraapia skeemiga (uurija valikul vinorelbiin või gemtsitabiin) varem ravi mittesaanud kaugelearenenud või retsidiveerunud (IIIB staadium [AJCC 7. väljaande alusel], mis ei allu multimodaalsele ravile) või metastaatilise (IV staadium) NSCLC-ga patsientidel, kelle puhul loeti plaatinapõhine kemoteraapia sobimatuks.

Järgmised valikukriteeriumid määratlevad plaatinapõhise kemoteraapia jaoks sobimatud patsiendid, keda hõlmab ravimi näidustus: patsiendid vanuses üle 80 aasta või kelle ECOG sooritusvõime skoor on 3 või patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime skoor on 2 pluss esinevad olulised kaasuvad haigused või kelle vanus on suurem (≥ 70 aastat) pluss esinevad olulised kaasuvad haigused. Olulised kaasuvad haigused on seotud südame häirete, närvisüsteemi häirete, psühhiaatriliste häirete, vaskulaarsete häirete, neeruhäirete, ainevahetus- ja toitumishäirete või pulmonaalsete häiretega, mille tõttu on raviarsti hinnangul plaatinapõhine ravi vastunäidustatud.

Uuringust jäeti välja alla 70-aastased patsiendid, kelle ECOG sooritusvõime skoor oli 0 või 1, aktiivsete või ravimata KNS metastaasidega patsiendid, samuti patsiendid, kellele oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, süsteemseid immunostimulaatoreid või süsteemseid immunosupressante. Uuringust jäeti välja ka EGFR mutatsioonide või ALK ümberkorraldustega patsiendid. Patsiendid olid uuringusse sobivad olenemata nende kasvaja PD-L1 staatusest.

Patsiendid randomiseeriti vahekorras 2 : 1 saama atesolizumabi (rühm A) või kemoteraapiat (rühm B). Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel. Kemoteraapia skeeme on kirjeldatud tabelis 15. Ravi manustati kuni haiguse progressioonini RECIST v1.1 alusel või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Randomiseerimine stratifitseeriti

histoloogilise leiu (lamerakuline/mittelamerakuline), PD-L1 ekspressiooni (VENTANA PD-L1 (SP142) analüüsi abil mõõdetud PD-L1 IHC staatus: TC3 või IC3 vs. TC0/1/2 ja IC0/1/2 vs. teadmata) ja ajumetastaaside (jah/ei) alusel. Tabel 15: Raviskeemid (IPSOS)

Raviskeem

A Atesolizumab 1200 mg intravenoosse infusioonina iga 21-päevase tsükli 1. päeval.

B Vinorelbiin: 25...30 mg/m2 intravenoosse infusioonina või 60...80 mg/m2 suukaudselt iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval või iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval või üks kord nädalas või gemtsitabiin: 1000...1250 mg/m2 intravenoosse infusioonina iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval või iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval.

Uuringusse kaasati kokku 453 patsienti (ITT populatsioon). Uuringupopulatsioon koosnes peamiselt europiidsesse rassi kuuluvatest (65,8%) ja meessoost (72,4%) patsientidest. Patsientide vanuse mediaan oli 75 aastat ja 72,8% patsientidest olid 70-aastased või vanemad. Patsientide osakaal ECOG sooritusvõime skooriga 0, 1, 2 ja 3 oli vastavalt 1,5%, 15%, 75,9% ja 7,5%. Kokku 13,7%-l patsientidest oli IIIB staadiumi haigus, mis ei allunud multimodaalsele ravile, ja 86,3%-l oli IV staadiumi haigus. Patsientide protsent, kelle kasvajatel oli VENTANA PD-L1 (SP263) analüüsi abil mõõdetud PD-L1 ekspressioon TC < 1%, 1...49% ja ≥ 50%, oli vastavalt 46,8%, 28,7% ja 16,6%, samal ajal kui 7,9%-l patsientidest oli PD-L1 ekspressiooni staatus teadmata.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS). Lõpliku OS-i analüüsi ajal oli järelkontrolli mediaan 41,0 kuud. Efektiivsustulemused on esitatud tabelis 16 ja joonisel 14.

Tabel 16: Efektiivsuse kokkuvõte plaatinapõhise kemoteraapia jaoks sobimatute NSCLC-ga patsientide puhul (IPSOS)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Esmane tulemusnäitaja OS Juhtude arv (%) 249 (82,5%) 130 (86,1%) Juhtude tekkeni kulunud aja mediaan (kuud) 10,3 (9,4; 11,9) 9,2 (5,9; 11,2) (95% CI) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe 0,78 (0,63; 0,97) (95% CI) ǂ

p-väärtus (logaritmiline astaktest) p = 0,028 Teisesed tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (RECIST 1.1) Juhtude arv (%) 276 (91,4%) 138 (91,4%)

PFS-i kestuse mediaan (kuud) (95% CI) 4,2 (3,7; 5,5) 4,0 (2,9; 5,4) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI) ǂ ORR (RECIST 1.1) Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv (%) 51 (16,9%) 12 (7,9%) DOR (RECIST 1.1) Mediaan kuudes (95% CI) 14,0 (8,1; 20,3) 7,8 (4,8; 9,7) CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.

ǂ Hinnanguline riskitiheduste suhe ja 95% CI on saadud Coxi mudeli abil, kus ravirühm on kaasmuutuja. Stratifitseeritud analüüsil lisati stratifitseeritavate tegurite hulka histoloogiline alatüüp, PD-L1 IHC staatus ja ajumetastaasid (jah/ei).

Joonis 14: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõverad plaatinapõhise kemoteraapia jaoks sobimatute NSCLC-ga patsientide puhul (IPSOS)

NSCLC teise valiku ravi

Subkutaanne ravimvorm

IMscin001 (BP40657): randomiseeritud Ib/III faasi uuring lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kes olid varem saanud plaatinapõhist keemiaravi Avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud Ib/III faasi uuring BP40657 (IMscin001) viidi läbi, hindamaks subkutaanse Tecentriq’u farmakokineetikat, efektiivsust ja ohutust võrreldes intravenoosse atesolizumabiga lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kes ei olnud saanud vähi immuunravi (cancer immunotherapy, CIT) ja kellel oli ebaõnnestunud eelnev plaatinapõhine ravi. IMscin001 kavandati näitama atesolizumabi 1. tsükli (enne 2. tsükli annust) seerumi C ja mudelprognoositud AUC mittehalvemust 1. tsükli päevadel 0...21 subkutaanse min atesolizumabi manustamisel võrreldes intravenoosse atesolizumabiga (esmane kaastulemusnäitaja). Teisesed tulemusnäitajad olid efektiivsus [PFS, ORR, OS, DOR] ja ohutus. 2. ossa (III faas) kaasati kokku 371 patsienti, kes randomiseeriti 2:1 saama kas 1875 mg subkutaanset Tecentriq’ut iga 3 nädala järel või 1200 mg intravenoosset atesolizumabi iga 3 nädala järel. Annuse vähendamine ei olnud lubatud.

Patsiendid jäeti uuringust välja juhul, kui neil oli anamneesis autoimmuunhaigus, esinesid aktiivsed või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid, neile oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante.

Vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik: 27...85) ja 69% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid europiidse rassi esindajad (67%). Ligikaudu kahel kolmandikul patsientidest (65%) oli mittelamerakuline haigus, 5%-l esines teadaolev EGFR mutatsioon, 2%-l esinesid teadaolevad ALK ümberkorraldused, 40% olid PD-L1 positiivsed (≥ 1% TC ja/või ≥ 1% IC rakkudel), 16%-l esinesid uuringueelselt mitteaktiivsed KNS metastaasid, 26%-l oli ECOG PS 0 ja 74%-l oli ECOG PS 1 ning enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (70%). 80% olid saanud ühte eelnevat raviskeemi.

Esmase analüüsi ajal oli elulemuse järelkontrolli mediaan 4,7 kuud ja OS-i tulemused ei olnud valmis. Subkutaanse Tecentriq’u ravimvormi rühmas täheldati 86 (35%) ja intravenoosse atesolizumabi rühmas 37 (30%) surmajuhtu. Post-hoc ajakohastatud analüüs viidi läbi 9 kuud pärast esmast analüüsi, mil elulemuse kestuse järelkontrolli mediaan oli 9,5 kuud. Ajakohastatud analüüside efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 17 allpool. Tabel 17: Ajakohastatud efektiivsusanalüüside kokkuvõte (IMscin001)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Subkutaanne Intravenoosne Uurija hinnatud ORR (RECIST v1.1)* n = 245 n = 124 Ravivastuse saavutanute arv (%) 27 (11,0%) 13 (10,5%) 95% CI (7,39; 15,63) (5,70; 17,26) Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1)* n = 247 n = 124 Juhtude arv (%) 219 (88,7%) 107 (86,3%) Mediaan (kuud) (95% CI) 2,8 (2,7; 4,1) 2,9 (1,8; 4,2) OS* n = 247 n = 124 Juhtude arv (%) 144 (58,3%) 79 (63,7%) Mediaan (kuud) (95% CI) 10,7 (8,5; 13,8) 10,1 (7,5; 12,1) CI = usaldusvahemik; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral, v1.1 * kirjeldavad analüüsid

Intravenoosne ravimvorm

OAK (GO28915): randomiseeritud III faasi uuring lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud keemiaravi

III faasi avatud mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud uuring OAK viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust võrreldes dotsetakseeliga lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kelle haigus progresseerus plaatinapreparaati sisaldava raviskeemi saamise ajal või pärast seda. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid anamneesis autoimmuunhaigus, aktiivsed või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid, kellele oli 28 päeva jooksul enne uuringusse kaasamist manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 36 nädala jooksul ja seejärel iga 9 nädala tagant. Kasvajaproove hinnati prospektiivselt PD-L1 ekspressiooni suhtes kasvajarakkudel (tumour cells, TC) ja kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (tumour-infiltrating immune cells, IC).

Uuringusse kaasati kokku 1225 patsienti ning analüüsiplaani kohaselt kaasati esimesed 850 randomiseeritud patsienti efektiivsuse analüüsi. Randomiseerimine stratifitseeriti järgmiste näitajate järgi: PD-L1 ekspressiooni staatus kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel, eelnevate kemoteraapia skeemide arv ja histoloogiline leid. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama kas atesolizumabi või dotsetakseeli. Atesolizumabi manustati fikseeritud annuses 1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel. Annuse vähendamine ei olnud lubatud. Patsiente raviti kuni kliinilise toime kadumiseni, mida hindas uurija. Dotsetakseeli manustati annuses 75 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumiseni. Kõikide ravi saanud patsientide seas oli ravi kestuse mediaan 2,1 kuud dotsetakseeli rühmas ja 3,4 kuud atesolizumabi rühmas.

Esmase analüüsi populatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik: 33...85) ja 61% patsientidest olid mehed. Enamik patsiente olid valge rassi esindajad (70%). Ligikaudu kolmel neljandikul patsientidest oli mittelamerakuline histoloogiline leid (74%), 10%-l esines teadaolev EGFR mutatsioon, 0,2%-l esinesid teadaolevad ALK ümberkorraldused, 10%-l ravieelsed kesknärvisüsteemi metastaasid ning

enamik patsiente olid endised või praegused suitsetajad (82%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (37%) või 1 (63%). Seitsekümmend viis protsenti patsientidest olid saanud ainult ühte eelnevat plaatinapreparaati sisaldavat raviskeemi. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli OS. Tabelis 18 on esitatud kokkuvõte selle uuringu põhilistest tulemustest 21-kuulise elulemuse järelkontrolli mediaani puhul. Joonisel 15 on esitatud OS-i Kaplani-Meieri kõverad ITT populatsioonis. Joonisel 16 on kokku võetud OS-i tulemused ITT ja PD-L1 alarühmades, mis näitavad OS-i kasu atesolizumabi puhul kõigis alarühmades, sealhulgas patsientidel PD-L1 ekspressiooniga < 1% kasvajarakkudel ja kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel.

Tabel 18: Efektiivsuse kokkuvõte esmase analüüsi populatsioonis (kõik osalejad)* (OAK)

Efektiivsuse tulemusnäitaja Atesolizumab Dotsetakseel

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja Elulemus Surmade arv (%) 271 (64%) 298 (70%)

Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 13,8 9,6 95% CI (11,8; 15,7) (8,6; 11,2) Stratifitseeritudǂ riskitiheduste suhe (95% CI) p-väärtus** 0,0003 12 kuu OS (%)*** 218 (55%) 151 (41%) 18 kuu OS (%)*** 157 (40%) 98 (27%) Teisesed tulemusnäitajad Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1)

Surmade arv (%) 380 (89%) 375 (88%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 2,8 4,0 95% CI (2,6; 3,0) (3,3; 4,2) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe (95% CI) Uurija hinnatud ORR (RECIST v1.1) Ravile reageerinute arv (%) 58 (14%) 57 (13%) 95% CI (10,5; 17,3) (10,3; 17,0) Uurija hinnatud DOR (RECIST v1.1) n = 58 n = 57

Mediaan kuudes 16,3 6,2 95% CI (10,0; NE) (4,9; 7,6) CI = usaldusvahemik; DOR = ravivastuse kestus; NE = mittehinnatav; ORR = objektiivse ravivastuse määr; OS = üldine elulemus; PFS = progressioonivaba elulemus; RECIST = ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1. *Esmase analüüsi populatsioon koosnes esimesest 850 randomiseeritud patsiendist. ǂStratifitseeritud järgmiste näitajate järgi: PD-L1 ekspressioon kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel, eelnevate kemoteraapia skeemide arv ja histoloogiline leid. ** Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. *** Põhineb Kaplani-Meieri hinnangul

Joonis 15: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver esmase analüüsi populatsioonis (kõik osalejad) (OAK)

Joonis 16: Üldise elulemuse blobogramm (Forest plot) PD-L1 ekspressiooni järgi esmase analüüsi populatsioonis (OAK)

Atesolizumabi puhul täheldati dotsetakseeliga võrreldes OS-i pikenemist nii mittelamerakulise NSCLC (riskitiheduste suhe [HR] 0,73; 95% CI: 0,60; 0,89; OS-i mediaan 15,6 vs. 11,2 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul) kui lamerakulise NSCLC-ga patsientidel (HR 0,73; 95% CI: 0,54; 0,98; OS-i mediaan 8,9 vs. 7,7 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul). Täheldatud OS-i pikenemist demonstreeriti järjekindlalt patsientide alarühmade lõikes, kaasa arvatud ravieelsete ajumetastaasidega patsientidel (HR 0,54; 95 CI: 0,31; 0,94; OS-i mediaan 20,1 vs. 11,9 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul) ning mitte kunagi suitsetanud patsientidel (HR 0,71; 95% CI: 0,47; 1,08; OS-i mediaan 16,3 vs. 12,6 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul). Kuid EGFR mutatsioonidega patsientidel ei ilmnenud OS-i pikenemist atesolizumabi puhul võrreldes

dotsetakseeliga (HR 1,24; 95% CI: 0,71; 2,18; OS-i mediaan 10,5 vs. 16,2 kuud vastavalt atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul). Atesolizumabi puhul täheldati patsiendi kirjeldatud rindkerevalu süvenemiseni kulunud aja pikenemist, mida mõõdeti EORTC QLQ-LC13 põhjal, võrreldes dotsetakseeliga (HR 0,71; 95% CI: 0,49; 1,05; mediaani ei saavutatud kummaski rühmas). Teiste EORTC QLQ-LC13 põhjal mõõdetud kopsuvähi sümptomite (st köha, hingelduse ja käe-/õlavalu) süvenemiseni kulunud aeg oli sarnane atesolizumabi ja dotsetakseeli puhul. Neid tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatusega uuringu avatud ülesehituse tõttu.

POPLAR (GO28753): randomiseeritud II faasi uuring lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kes olid eelnevalt saanud keemiaravi

II faasi mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud avatud kontrollitud uuring POPLAR viidi läbi lokaalselt levinud või metastaatilise NSCLC-ga patsientidel, kelle haigus progresseerus plaatinapreparaati sisaldava raviskeemi saamise ajal või pärast seda hoolimata PD-L1 ekspressiooni staatusest. Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja oli üldine elulemus. Kokku 287 patsienti randomiseeriti vahekorras 1:1 saama kas atesolizumabi (1200 mg intravenoosse infusiooni teel iga 3 nädala järel kuni kliinilise toime kadumiseni) või dotsetakseeli (75 mg/m2 intravenoosse infusiooni teel iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval kuni haiguse progresseerumiseni). Randomiseerimine stratifitseeriti PD-L1 ekspressiooni staatuse järgi kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel, eelnevate kemoteraapia skeemide arvu ja histoloogilise leiu järgi. Ajakohastatud analüüs kokku 200 täheldatud surma ja 22-kuulise elulemuse järelkontrolli mediaaniga näitas OS-i mediaani 12,6 kuud atesolizumabiga ravitud patsientidel vs. 9,7 kuud dotsetakseeliga ravitud patsientidel (HR 0,69; 95% CI: 0,52; 0,92). ORR oli 15,3% vs. 14,7% ning DOR-i mediaan 18,6 kuud vs. 7,2 kuud vastavalt atesolizumabi vs. dotsetakseeli puhul.

Väikerakk-kopsuvähk

Intravenoosne ravimvorm

IMpower133 (GO30081): randomiseeritud I/III faasi uuring varem kemoteraapiat mittesaanud kaugelearenenud staadiumis SCLC-ga patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga

I/III faasi randomiseeritud mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrolliga uuring IMpower133 viidi läbi selleks, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga varem kemoteraapiat mittesaanud ES-SCLC-ga patsientidel. Uuringust jäeti välja patsiendid, kellel olid aktiivsed või ravimata KNS metastaasid, kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini või 1 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 48 nädala jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning seejärel iga 9 nädala tagant. Patsientidele, kes vastasid ettenähtud kriteeriumidele ja andsid nõusoleku raviks pärast haiguse progresseerumist, tehti kasvaja hindamised iga 6 nädala järel kuni ravi lõpetamiseni.

Uuringusse kaasati kokku 403 patsienti, kes randomiseeriti (1:1) saama ühte tabelis 19 kirjeldatud raviskeemidest. Randomiseerimine stratifitseeriti soo, ECOG sooritusvõime skoori ja ajumetastaaside olemasolu järgi.

Tabel 19: Intravenoossed raviskeemid (IMpower133)

Raviskeem A atesolizumab (1200 mg) a B platseebo a Atesolizumabi manustati seni, kuni patsient ei saanud enam uurija hinnangul ravist kliinilist kasu b Karboplatiini ja etoposiidi manustati kuni 4 tsükli saamiseni või haiguse progresseerumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni, ükskõik mis saabus esimesena c. Etoposiidi manustati iga tsükli 1., 2. ja 3. päeval Uuringupopulatsiooni demograafilised ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 64 aastat (vahemik: 26...90 aastat) ja 10% patsientidest olid 75-aastased ja vanemad. Enamik patsiente olid mehed (65%), valge rassi esindajad (80%) ja 9%-l olid ajumetastaasid ning enamik patsiente olid praegused või endised suitsetajad (97%). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (35%) või 1 (65%). Esmase analüüsi ajal oli patsientide elulemuse järelkontrolli kestuse mediaan 13,9 kuud. Atesolizumabi kasutamisel kombinatsioonis karboplatiini ja etoposiidiga täheldati OS-i statistiliselt olulist paranemist võrreldes kontrollrühmaga (HR 0,70; 95% CI: 0,54; 0,91; OS-i mediaan 12,3 kuud vs. 10,3 kuud). Pikema järelkontrolliga (mediaan: 22,9 kuud) uurivas OS-i lõplikus analüüsis jäi OS-i mediaan mõlemas rühmas muutumatuks võrreldes OS-i esmase vaheanalüüsiga. Esmasest analüüsist ja uurivast lõplikust OS-i analüüsist saadud PFS-i, ORR-i ja DOR-i tulemused on kokku võetud tabelis 20. OS-i ja PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on toodud joonistel 17 ja 18. Peaaju metastaasidega patsientide kohta on liiga vähe andmeid järelduste tegemiseks selles populatsioonis.

Tabel 20: Efektiivsusandmete kokkuvõte (IMpower133)

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Rühm A Rühm B Esmased liittulemusnäitajad OS-i analüüs* n=201 n=202 Surmade arv (%) 142 (70,6%) 160 (79,2%) Mediaanaeg juhtumite tekkeni (kuud) 12,3 10,3 95% CI (10,8; 15,8) (9,3; 11,3) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,76 (0,60; 0,95) p-väärtus 0,0154*** 12 kuu OS (%) 51,9 39,0 Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1)** n=201 n=202 Juhtumite arv (%) 171 (85,1%) 189 (93,6%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 5,2 4,3 95% CI (4,4; 5,6) (4,2; 4,5) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,77 (0,62; 0,96) p-väärtus 0,0170 6 kuu PFS (%) 30,9 22,4 12 kuu PFS (%) 12,6 5,4 Muud tulemusnäitajad Uurija hinnatud ORR (RECIST 1.1)**^ n=201 n=202 Ravivastuse saavutanute arv (%) 121 (60,2%) 130 (64,4%) 95% CI (53,1; 67,0) (57,3; 71,0) Täieliku ravivastuse saavutanute arv (%) 5 (2,5%) 2 (1,0%) Osalise ravivastuse saavutanute arv (%) 116 (57,7%) 128 (63,4%) Uurija hinnatud DOR (RECIST 1.1)**^ n =121 n = 130 Mediaan kuudes 4,2 3,9 95% CI (4,1; 4,5) (3,1; 4,2) PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST=ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.; CI=usaldusvahemik; ORR=objektiivse ravivastuse määr; DOR=ravivastuse kestus; OS=üldine elulemus ‡ Stratifitseeritud soo ja ECOG sooritusvõime skoori järgi * Uuriva OS-i lõpliku analüüsi kliiniliste vaheandmete kuupäev: 24. jaanuar 2019 ** PFS-i, ORR-i ja DOR-i analüüside kliiniliste vaheandmete kuupäev: 24. aprill 2018 *** Ainult kirjeldavatel eesmärkidel ^ Kinnitatud ORR ja DoR on uurivad tulemusnäitajad

Joonis 17: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMpower133)

Joonis 18: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver (IMpower133)

Kolmiknegatiivne rinnanäärmevähk

Intravenoosne ravimvorm

IMpassion130 (WO29522): randomiseeritud III faasi uuring lokaalselt levinud või metastaatilise TNBC-ga patsientidel, kes ei olnud eelnevalt metastaatilise haiguse ravi saanud Viidi läbi III faasi topeltpime kahe uuringurühmaga mitmekeskuseline rahvusvaheline randomiseeritud platseebokontrolliga uuring IMpassion130, et hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis nab-paklitakseeliga mitteresetseeritava lokaalselt levinud või metastaatilise TNBC-ga patsientidel, kes eelnevalt ei olnud saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks. Patsientidele pidi sobima monoteraapia taksaaniga (st puudusid kiire kliiniline progressioon, eluohtlikud vistseraalsed metastaasid või vajadus kiire sümptomite ja/või haiguskontrolli järele) ning uuringust jäeti välja patsiendid, kes olid saanud eelnevat kemoteraapiat neoadjuvant- või

adjuvantravina viimase 12 kuu jooksul, kellel oli anamneesis autoimmuunhaigus, kellele oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, kellel olid ravimata, sümptomaatilised või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid. Kasvaja hindamised viidi läbi iga 8 nädala järel (± 1 nädal) esimese 12 kuu jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning pärast seda iga 12 nädala järel (± 1 nädal). Uuringusse kaasati kokku 902 patsienti, kes stratifitseeriti maksametastaaside esinemise, eelneva taksaanravi ja PD-L1 ekspressiooni staatuse järgi kasvajat infiltreerivatel immuunrakkudel (PD-L1 värvunud kasvajat infiltreerivad immuunrakud [immune cells, IC] < 1% kasvaja pinnast vs. ≥ 1% kasvaja pinnast), hinnatuna VENTANA PD-L1 (SP142) analüüsi abil.

Patsiendid randomiseeriti saama 840 mg atesolizumabi või platseebot intravenoosse infusioonina iga 28-päevase tsükli 1. ja 15. päeval pluss nab-paklitakseeli (100 mg/m2) intravenoosse infusioonina iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval. Patsiendid said ravi kuni haiguse radioloogilise progresseerumiseni RECIST v1.1 alusel või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Kui nab-paklitakseeli manustamine lõpetati vastuvõetamatu toksilisuse tekkimise tõttu, võis ravi atesolizumabiga jätkata. Ravitsüklite arvu mediaan oli 7 atesolizumabi ja 6 nab-paklitakseeli puhul kummaski ravirühmas.

Uuringupopulatsiooni demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused olid ravirühmade vahel hästi tasakaalustatud. Enamik patsiente olid naised (99,6%), 67,5% olid europiidse rassi esindajad ja 17,8% asiaadid. Vanuse mediaan oli 55 aastat (vahemik: 20...86). Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (58,4%) või 1 (41,3%). Kokku 41%-l uuringusse kaasatud patsientidest oli uuringu alguses PD-L1 ekspressioon ≥ 1%, 27%-l esinesid maksametastaasid ja 7%-l asümptomaatilised ajumetastaasid. Ligikaudu pooled patsiendid olid saanud (neo)adjuvantravina taksaani (51%) või antratsükliini (54%). Patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% olid demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused üldiselt iseloomulikud laiemas uuringupopulatsioonis täheldatutele.

Esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad olid uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (progression free survival, PFS) ITT populatsioonis ja patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% RECIST v1.1 alusel, samuti üldine elulemus (overall survival, OS) ITT populatsioonis ja patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1%. Teisesed efektiivsuse tulemusnäitajad olid objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR) ja ravivastuse kestus (duration of response, DOR) RECIST v1.1 alusel.

Uuringus IMpassion130 patsientidelt PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% lõpliku PFS-i analüüsi ajal saadud PFS, ORR ja DOR tulemused 13-kuulise elulemuse järelkontrolli mediaani puhul on kokku võetud tabelis 21 ning PFS-i Kaplani-Meieri kõverad on esitatud joonisel 19. Patsientidel PD-L1 ekspressiooniga < 1% ei ilmnenud atesolizumabi lisamisel nab-paklitakseelile PFS-i pikenemist (HR 0,94; 95% CI 0,78; 1,13). Lõplik OS-i analüüs viidi läbi patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% ja järelkontrolli mediaaniga 19,12 kuud. OS-i tulemused on esitatud tabelis 21 ja Kaplani-Meieri kõverad joonisel 20. Patsientidel PD-L1 ekspressiooniga < 1% ei ilmnenud atesolizumabi lisamisel nab-paklitakseelile OS-i pikenemist (HR 1,02; 95% CI 0,84; 1,24).

Uurivad alarühma analüüsid viidi läbi patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1%, mis hindasid eelnevat (neo)adjuvantravi, BRCA1/2 mutatsiooni ja asümptomaatiliste ajumetastaaside ravieelset esinemist.

Eelnevat (neo)adjuvantravi saanud patsientidel (n=242) oli peamise (lõpliku) PFS-i riskitiheduste suhe 0,79 ja lõpliku OS-i puhul 0,77, samal ajal kui eelnevat (neo)adjuvantravi mittesaanud patsientidel (n=127) oli peamise (lõpliku) PFS-i riskitiheduste suhe 0,44 ja lõpliku OS-i puhul 0,54.

Uuringus IMpassion130 kandsid 614 uuritud patsiendist patogeenseid BRCA1/2 mutatsioone 89 patsienti (15%). PD-L1+/BRCA1/2 mutatsiooniga patsientide alarühmas said 19 patsienti atesolizumabi pluss nab-paklitakseeli ja 26 platseebot pluss nab-paklitakseeli. Uuriva analüüsi põhjal

ja võttes arvesse väikest valimi suurust, ei tundu BRCA1/2 mutatsioonil olevat mõju atesolizumabi ja nab-paklitakseeliga saavutatavale kliinilisele PFS-i kasule. Ravieelsete asümptomaatiliste ajumetastaasidega patsientidel puudusid tõendid efektiivsuse kohta, kuigi ravitud patsientide arv oli väike; atesolizumabi pluss nab-paklitakseeli rühmas (n=15) oli PFS-i mediaan 2,2 kuud ja platseebo pluss nab-paklitakseeli rühmas (n=11) 5,6 kuud (HR 1,40; 95% CI 0,57; 3,44).

Tabel 21 – Efektiivsusandmete kokkuvõte patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% (IMpassion130)

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Atesolizumab + Platseebo + nab-paklitakseel

Esmased efektiivsuse tulemusnäitajad n=185 n=184 Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) – esmane analüüs3 Juhtude arv (%) 138 (74,6%) 157 (85,3%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 7,5 5,0

95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ 0,62 (0,49; 0,78) (95% CI) p-väärtus1 <0,0001 12 kuu PFS (%) 29,1 16,4

Uurija hinnatud PFS (RECIST v1.1) – ajakohastatud uuriv analüüs4 Juhtude arv (%) 149 (80,5%) 163 (88,6%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 7,5 5,3 95% CI (6,7; 9,2) (3,8; 5,6)

Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ 0,63 (0,50…0,80) (95% CI) p-väärtus1 <0,0001 12 kuu PFS (%) 30,3 17,3 OS 1,2,5 Surmade arv (%) 120 (64,9%) 139 (75,5%)

Mediaanaeg juhtude tekkeni (kuud) 25,4 17,9 95% CI (19,6; 30,7) (13,6; 20,3) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ (95% CI) 0,67 (0,53; 0,86) Teisesed ja uurivad tulemusnäitajad

Uurija hinnatud ORR (RECIST 1.1)3 n=185 n=183 Ravivastuse saavutanute arv (%) 109 (58,9%) 78 (42,6%) 95% CI (51,5; 66,1) (35,4; 50,1) Täielike ravivastuste arv (%) 19 (10,3%) 2 (1,1%)

Osaliste ravivastuste arv (%) 90 (48,6%) 76 (41,5%) Stabiilne haigus 38 (20,5%) 49 (26,8%)

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Atesolizumab + Platseebo + nab-paklitakseel Uurija hinnatud DOR3 n=109 n=78 Mediaan kuudes 8,5 5,5 95% CI (7,3; 9,7) (3,7; 7,1)

1. Põhineb stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil. 2. Vastavalt eelnevalt kindlaksmääratud analüüsi hierarhiale ei testitud patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% formaalselt ravirühmadevahelisi OS-i võrdlusi. 3. Vastavalt PFS-i, ORR-i ja DOR-i lõplikule analüüsile ning OS-i esimesele vaheanalüüsile (kliinilised andmed seisuga 17. aprill 2018). 4. Vastavalt uurivale PFS-i analüüsile (kliinilised andmed seisuga 2. jaanuar 2019). 5. Vastavalt OS lõplikule analüüsile (kliinilised andmed seisuga 14. aprill 2020). ‡ Stratifitseeritud maksametastaaside esinemise ja eelneva taksaanravi järgi. PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST=ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1.; CI=usaldusvahemik; ORR=objektiivse ravivastuse määr; DOR=ravivastuse kestus; OS=üldine elulemus, NE=mittehinnatav Joonis 19: Progressioonivaba elulemuse Kaplani-Meieri kõver patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% (IMpassion130)

Joonis 20: Üldise elulemuse Kaplani-Meieri kõver patsientidel PD-L1 ekspressiooniga ≥ 1% (IMpassion130)

EORTC QLQ-C30 põhjal mõõdetud patsientide raporteeritud üldise terviseseisundi/tervisega seotud elukvaliteedi (health-related quality of life, HRQoL) halvenemiseni (püsiv ≥ 10-punktiline halvenemine võrreldes ravieelse skooriga) kulunud aeg oli mõlemas ravirühmas sarnane, mis näitab, et kõigil patsientidel säilis ravieelne HRQoL võrreldava aja vältel. Hepatotsellulaarne kartsinoom

Intravenoosne ravimvorm

IMbrave150 (YO40245): randomiseeritud III faasi uuring mitteresetseeritava HCC-ga patsientidel, kes ei olnud eelnevat süsteemset ravi saanud, kombinatsioonis bevatsizumabiga

III faasi randomiseeritud mitmekeskuselise rahvusvahelise avatud uuringu IMbrave150 eesmärk oli hinnata atesolizumabi efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis bevatsizumabiga lokaalselt kaugelearenenud või metastaatilise ja/või mitteresetseeritava HCC-ga patsientidel, kes ei olnud eelnevat süsteemset ravi saanud. Kokku 501 patsienti randomiseeriti (2:1) saama kas atesolizumabi (1200 mg) ja 15 mg/kg kk bevatsizumabi iga 3 nädala järel intravenoosse infusioonina või sorafeniibi 400 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas. Randomiseerimine stratifitseeriti geograafilise piirkonna, makrovaskulaarse invasiooni ja/või maksavälise leviku, α-fetoproteiini (AFP) algväärtuse ja ECOG sooritusvõime skoori alusel. Mõlema raviharu patsiendid said ravi kuni kliinilise kasu kadumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni. Patsiendid võisid lõpetada ravi kas atesolizumabi või bevatsizumabiga (nt kõrvaltoimete tõttu) ja jätkata monoteraapiat kuni kliinilise kasu kadumise või vastuvõetamatu toksilisuse tekkimiseni monoteraapia kasutamisel.

Uuringusse kaasati täiskasvanud, kelle haigus ei olnud kirurgilisele ja/või lokoregionaalsele ravile allunud või oli pärast seda progresseerunud, kellel oli Child-Pugh’ A, ECOG 0/1 ja kes ei olnud eelnevat süsteemset ravi saanud. Verejooks (sh surmlõppega juhud) on bevatsizumabi teadaolev kõrvaltoime ning seedetrakti ülaosa verejooks on sage ja eluohtlik komplikatsioon HCC-ga patsientidel. Seega pidi patsiente olema kontrollitud veenilaiendite olemasolu suhtes 6 kuu jooksul enne ravi ning uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli ravieelse 6 kuu jooksul esinenud verejooksu veenilaienditest, verejooksu või suure verejooksuohuga veenilaiendeid ei olnud ravitud või oli mittetäielikult ravitud. Aktiivse B-hepatiidiga patsientidel pidi HBV DNA olema < 500 RÜ/ml

28 päeva jooksul enne uuringuravi alustamist ning nad pidid saama HBV vastast standardravi vähemalt 14 päeva jooksul enne uuringuga liitumist ja kogu uuringu kestel. Patsiendid jäeti uuringust välja ka juhul, kui neil oli mõõdukas või raske astsiit, anamneesis hepaatiline entsefalopaatia, teadaolev fibrolamellaarne HCC, sarkomatoidne HCC, segatüüpi kolangiokartsinoom ja HCC, aktiivne HBV ja HCV koinfektsioon, anamneesis autoimmuunhaigus, neile oli randomiseerimisele eelneva 4 nädala jooksul manustatud nõrgestatud elusvaktsiini, 4 nädala jooksul süsteemseid immunostimulaatoreid või 2 nädala jooksul süsteemseid immunosupressante, neil esinesid ravimata või kortikosteroid-sõltuvad ajumetastaasid. Kasvaja hindamised tehti iga 6 nädala järel esimese 54 nädala jooksul pärast 1. tsükli 1. päeva ning seejärel iga 9 nädala järel.

Uuringupopulatsiooni demograafilised andmed ja ravieelsed haigustunnused olid raviharude vahel hästi tasakaalustatud. Vanuse mediaan oli 65 aastat (vahemik: 26...88 aastat) ja 83% olid mehed. Enamik patsiente olid asiaadid (57%) ja europiidse rassi esindajad (35%). 40% olid Aasiast (välja arvatud Jaapanist) ning 60% mujalt maailmast. Ligikaudu 75%-l patsientidest esines makrovaskulaarne invasioon ja/või maksaväline levik ning 37%-l oli AFP algväärtus ≥ 400 ng/ml. Ravieelne ECOG sooritusvõime skoor oli 0 (62%) või 1 (38%). HCC peamised riskifaktorid olid B-hepatiidi infektsioon 48%-l, C-hepatiidi infektsioon 22%-l ja mitteviiruslik haigus 31%-l patsientidest. HCC klassifikatsiooni BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) alusel esines staadium C 82%-l, staadium B 16%-l ja staadium A 3%-l patsientidest.

Esmased efektiivsuse liittulemusnäitajad olid OS ja IRF-i hinnatud PFS vastavalt RECIST v1.1-le. Esmase analüüsi ajal oli patsientide elulemuse järelkontrolli aja mediaan 8,6 kuud. Andmed näitasid IRF-i poolt RECIST v1.1 alusel hinnatud OS-i ja PFS-i statistiliselt olulist paranemist atesolizumabi + bevatsizumabi puhul võrreldes sorafeniibiga. Täheldati ka IRF-i poolt RECIST v1.1 ja HCC modifitseeritud RECIST (mRECIST) alusel hinnatud kinnitatud objektiivse ravivastuse määra (ORR) statistiliselt olulist paranemist. Esmase analüüsi põhilised efektiivsustulemused on kokku võetud tabelis 22.

Kirjeldav ajakohastatud efektiivsusanalüüs viidi läbi elulemuse jälgimisaja mediaaniga 15,6 kuud. OS-i mediaan oli 19,2 kuud (95% CI: 17,0; 23,7) atesolizumabi + bevatsizumabi harus võrreldes 13,4 kuuga (95% CI: 11,4; 16,9) sorafeniibi harus, HR oli 0,66 (95% CI: 0,52; 0,85). PFS-i mediaan IRF-i hinnangul RECIST v1.1 alusel oli 6,9 kuud (95% CI: 5,8; 8,6) atesolizumabi + bevatsizumabi harus võrreldes 4,3 kuuga (95% CI: 4,0; 5,6) sorafeniibi harus, HR oli 0,65 (95% CI: 0,53; 0,81).

IRF-i poolt RECIST v1.1 alusel hinnatud ORR oli 29,8% (95% CI: 24,8; 35,0) atesolizumabi + bevatsizumabi harus ja 11,3% (95% CI: 6,9; 17,3) sorafeniibi harus. Ravivastuse kestuse (DOR) mediaan IRF-i hinnangul RECIST v1.1 alusel kinnitatud ravivastusega isikutel oli 18,1 kuud (95% CI: 14,6; NE) atesolizumabi + bevatsizumabi harus võrreldes 14,9 kuuga (95% CI: 4,9; 17,0) sorafeniibi harus. OS-i (ajakohastatud analüüs) ja PFS-i (esmane analüüs) Kaplani-Meieri kõverad on toodud vastavalt joonistel 21 ja 22.

Tabel 22: Efektiivsuse kokkuvõte (IMbrave150 esmane analüüs)

Põhilised efektiivsuse tulemusnäitajad Atesolizumab + Sorafeniib OS n=336 n=165 Surmade arv (%) 96 (28,6%) 65 (39,4%) Mediaanaeg juhu tekkeni (kuud) NE 13,2 95% CI (NE; NE) (10,4; NE) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ 0,58 (0,42; 0,79) (95% CI) p-väärtus1 0,0006 6 kuu OS (%) 84,8% 72,3% IRF-i hinnatud PFS, RECIST 1.1 n=336 n=165 Juhtude arv (%) 197 (58,6%) 109 (66,1%) PFS-i kestuse mediaan (kuud) 6,8 4,3 95% CI (5,8; 8,3) (4,0; 5,6) Stratifitseeritud riskitiheduste suhe‡ 0,59 (0,47; 0,76) (95% CI) p-väärtus1 < 0,0001 6 kuu PFS 54,5% 37,2% IRF-i hinnatud ORR, RECIST 1.1 n=326 n=159 Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv 89 (27,3%) 19 (11,9%) (%) 95% CI (22,5; 32,5) (7,4; 18,0) p-väärtus2 < 0,0001 Täielike ravivastuste arv (%) 18 (5,5%) 0 Osaliste ravivastuste arv (%) 71 (21,8%) 19 (11,9%) Stabiilse haigusega patsientide arv (%) 151 (46,3%) 69 (43,4%) IRF-i hinnatud DOR, RECIST 1.1 n=89 n=19 Mediaan kuudes NE 6,3 95% CI (NE; NE) (4,7; NE) Vahemik (kuud) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+) IRF-i hinnatud ORR, HCC mRECIST n=325 n=158 Kinnitatud ravivastuse saavutanute arv 108 (33,2%) 21 (13,3%) (%) 95% CI (28,1; 38,6) (8,4; 19,6) p-väärtus2 < 0,0001 Täielike ravivastuste arv (%) 33 (10,2%) 3 (1,9%) Osaliste ravivastuste arv (%) 75 (23,1%) 18 (11,4%) Stabiilse haigusega patsientide arv (%) 127 (39,1%) 66 (41,8%) IRF-i hinnatud DOR, HCC mRECIST n=108 n=21 Mediaan kuudes NE 6,3 95% CI (NE; NE) (4,9; NE) Vahemik (kuud) (1,3+; 13,4+) (1,4+; 9,1+) ‡ Stratifitseeritud geograafilise piirkonna (Aasia [välja arvatud Jaapan] vs. ülejäänud maailm), makrovaskulaarse invasiooni ja/või maksavälise leviku (esineb vs. puudub) ning AFP algväärtuse (< 400 vs. ≥ 400 ng/ml) alusel 1 Põhineb kahepoolsel stratifitseeritud logaritmilisel astaktestil 2 Kahepoolsel Cochran-Mantel-Haenszeli testil põhinevad nominaalsed p-väärtused + Tähistab tsenseeritud väärtust PFS=progressioonivaba elulemus; RECIST=ravivastuse hindamise kriteeriumid soliidtuumorite korral v1.1; HCC mRECIST = modifitseeritud RECIST hepatotsellulaarse kartsinoomi hindamiseks ; CI=usaldusvahemik; ORR=objektiivse ravivastuse määr; DOR=ravivastuse kestus; OS=üldine elulemus; NE=mittehinnatav

Joonis 21: OS-i Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis (IMbrave150 ajakohastatud analüüs)

Joonis 22: IRF-i poolt RECIST v1.1 alusel hinnatud PFS-i Kaplani-Meieri kõver ITT populatsioonis (IMbrave150 esmane analüüs)

Efektiivsus eakatel

≥ 65-aastaste ja nooremate atesolizumabi monoteraapiat saanud patsientide vahel ei täheldatud üldisi erinevusi efektiivsuse osas. Uuringus IMpower150 oli vanus ≥ 65 eluaastat seotud atesolizumabi vähenenud toimega patsientidel, kes said atesolizumabi kombinatsioonis karboplatiini ja paklitakseeliga.

Uuringutest IMpower150, IMpower133, IMpower110 ja IMscin001 ≥ 75-aastaste patsientide kohta saadud andmeid on järelduste tegemiseks liiga piiratud hulgal.

Lapsed Intravenoosne ravimvorm

Atesolizumabi ohutuse ja farmakokineetika hindamiseks viidi läbi varase faasi mitmekeskuseline avatud uuring retsidiveerunud või progresseeruvate soliidtuumorite ning samuti Hodgkini ja mitte-Hodgkini lümfoomiga lastel (vanuses < 18 aastat, n=69) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 18…30 aastat, n=18). Patsiente raviti atesolizumabi intravenoosse annusega 15 mg/kg kk iga 3 nädala järel (vt lõik 5.2).

Subkutaanne ravimvorm

Lastel ei ole Tecentriq’u süstelahusega spetsiaalseid uuringuid läbi viidud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tabelis 23 on näidatud atesolizumabi mudelprognoositud ekspositsiooni näitajad pärast subkutaanse Tecentriq’u 1875 mg annuse manustamist iga 3 nädala järel ja intravenoosse atesolizumabi (1200 mg iga 3 nädala järel) manustamist uuringus IMscin001.

Atesolizumabi 1. tsükli C (st enne 2. tsükli annust) näitas Tecentriq’u süstelahuse mittehalvemust võrreldes intravenoosse atesolizumabiga, kus geomeetriline keskmine suhe (geometric mean ratio, GMR) oli 1,05 (90% CI: 0,88...1,24). 1. tsükli päevade 0...21 mudelprognoositud AUC (AUC ) GMR oli 0,87 (90% CI: 0,83...0,92). Maksimaalne süsteemse akumulatsiooni suhe pärast Tecentriq’u süstelahuse 1875 mg annuse manustamist iga 3 nädala järel on 2,2.

Mudelprognoositud tasakaaluseisundi C ja AUC olid subkutaanse Tecentriq’u ja intravenoosse atesolizumabi puhul võrreldavad (vt tabel 23). Farmakokineetiline analüüs näitab, et tasakaaluseisund saabub pärast 6...9 nädalat kestnud korduvat annustamist. Tabel 23: Atesolizumabi mudelprognoositud ekspositsioon (geomeetriline keskmine koos 5. kuni 95. protsentiiliga) pärast atesolizumabi subkutaanset või intravenoosset manustamist

Näitaja Subkutaanne Tecentriq Intravenoosne C tasakaaluseisundisa 205 179 min (µg/ml) (70,3...427) (98,4...313) AUC tasakaaluseisundisa 6163 6107 (µg/ml•ööpäev) (2561...11 340) (3890...9334) a Mudelprognoositud ekspositsioon põhineb populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil Imendumine Tecentriq’u süstelahust manustatakse subkutaanse süstena.

Uuringu IMscin001 randomiseeritud osa 1. tsükli andmete populatsiooni FK analüüsi põhjal oli absoluutne biosaadavus 61% ja esmane imendumismäär (K ) on 0,37 (1/ööpäevas). Atesolizumabi geomeetriline keskmine maksimaalne kontsentratsioon seerumis (C ) oli 189 µg/ml ja maksimaalse seerumikontsentratsiooni saabumisaja mediaan (T ) oli 4,5 päeva.

Jaotumine Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et tüüpilisel patsiendil on tsentraalne jaotusruumala 3,28 l ja püsiseisundi jaotusruumala 6,91 l.

Biotransformatsioon

Atesolizumabi metabolismi ei ole otseselt uuritud. Antikehad erituvad põhiliselt katabolismi teel.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitab, et atesolizumabi kliirens on 0,200 l ööpäevas ja tüüpiline terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on 27 päeva.

Patsientide erirühmad

Populatsiooni farmakokineetilise ja ekspositsiooni-ravivastuse analüüsi põhjal puudub vanusel (21...89 aastat), piirkonnal, etnilisel kuuluvusel, neerukahjustusel, kergel maksakahjustusel, PD-L1 ekspressiooni tasemel või ECOG sooritusvõime skooril mõju atesolizumabi farmakokineetikale. Kehakaalul, sool, positiivsel ADA leiul, albumiinisisaldusel ja kasvajakoormusel on statistiliselt oluline, kuid kliiniliselt mitteoluline toime atesolizumabi farmakokineetikale. Annuse kohandamist ei soovitata.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole atesolizumabiga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni FK analüüsis hinnati vanuse mõju atesolizumabi farmakokineetikale. Vanusevahemikku 21...89 aastat kuuluvate patsientide (n = 472), kelle mediaanvanus oli 62 aastat, põhjal ei tuvastatud vanust intravenoosse atesolizumabi FK-d mõjutava olulise kaasmuutujana. Alla 65-aastaste (n = 274), 65...75-aastaste (n = 152) ja üle 75-aastaste patsientide (n = 46) vahel atesolizumabi farmakokineetika kliiniliselt olulist erinevust ei täheldatud (vt lõik 4.2).

Alla 65-aastaste (n = 138), 65...75-aastaste (n = 89) ja üle 75-aastaste patsientide (n = 19) vahel ei täheldatud subkutaanse atesolizumabi FK kliiniliselt olulist erinevust.

Lapsed

Lastel (vanuses < 18 aastat, n = 69) ja noortel täiskasvanutel (vanuses 18…30 aastat, n = 18) läbi viidud ühest varase faasi mitmekeskuselisest avatud uuringust saadud farmakokineetilised tulemused näitavad, et intravenoosse atesolizumabi kliirens ja jaotusruumala olid võrreldavad iga 3 nädala järel 15 mg/kg kk saanud lastel ja iga 3 nädala järel 1200 mg saanud noortel täiskasvanud patsientidel, kui tulemusi normaliseeriti kehakaalu järgi, ning lastel oli ravimi ekspositsioon pigem madalam väiksema kehakaalu tõttu. Need erinevused ei olnud seotud atesolizumabi kontsentratsiooni vähenemisega allapoole terapeutilisi eesmärkväärtusi. Alla 2-aastaste laste kohta saadud andmeid on piiratud hulgal, mistõttu ei saa teha lõplikke järeldusi. Lastel ei ole Tecentriq’u süstelahusega spetsiaalseid uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole atesolizumabiga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei leitud intravenoosse atesolizumabi kliirensi kliiniliselt olulisi erinevusi kerge (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR] 60...89 ml/min/1,73 m2; n = 208) või mõõduka (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2; n = 116) neerukahjustusega patsientidel normaalse neerufunktsiooniga (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 140) patsientidega võrreldes. Vaid üksikutel patsientidel oli raske neerukahjustus (eGFR 15...29 ml/min/1,72 m2; n = 8) (vt lõik 4.2). Raske neerukahjustuse mõju atesolizumabi farmakokineetikale on teadmata.

Kerge (eGFR 60...89 ml/min/1,73 m2; n = 111) või mõõduka (eGFR 30...59 ml/min/1,73 m2; n = 32) neerukahjustusega patsientidel ei leitud subkutaanse atesolizumabi kliirensi kliiniliselt olulisi erinevusi normaalse neerufunktsiooniga (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2; n = 103) patsientidega võrreldes. Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole atesolizumabiga spetsiaalseid uuringuid läbi viidud. Populatsiooni farmakokineetilises analüüsis ei täheldatud intravenoosselt või subkutaanselt manustatud atesolizumabi kliirensi kliiniliselt olulisi erinevusi kerge maksakahjustuse (bilirubiinisisaldus ≤ ULN ja ASAT > ULN või bilirubiinisisaldus > 1,0...1,5 x ULN ja ASAT-i mis tahes aktiivsus) või mõõduka maksakahjustusega (bilirubiinisisaldus > 1,5...3 x ULN ja ASAT-i mis tahes aktiivsus) patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga (bilirubiinisisaldus ≤ ULN ja ASAT ≤ ULN) patsientidega. Raske maksakahjustusega (bilirubiinisisaldus > 3 x ULN ja ASAT-i mis tahes aktiivsus) patsientide kohta andmed puuduvad. Maksakahjustust defineeriti Riikliku Vähiinstituudi organdüsfunktsiooni töörühma (NCI-ODWG) maksa düsfunktsiooni kriteeriumide alusel (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustuse (bilirubiinisisaldus > 3 x ULN ja ASAT-i mis tahes aktiivsus) mõju atesolizumabi farmakokineetikale on teadmata.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus

Atesolizumabi kartsinogeense potentsiaali tuvastamiseks ei ole kartsinogeensusuuringuid läbi viidud.

Mutageensus

Atesolizumabi mutageense potentsiaali tuvastamiseks ei ole mutageensusuuringuid läbi viidud. Kuid monoklonaalsete antikehade puhul ei ole oodata mõju DNA-le või kromosoomidele.

Fertiilsus

Atesolizumabiga ei ole fertiilsusuuringuid läbi viidud, kuid kroonilise toksilisuse uuringus hinnati mõju isaste ja emaste Jaava makaakide reproduktiivorganitele. Intravenoosse atesolizumabi üks kord nädalas manustamine emastele ahvidele hinnangulise AUC juures, mis oli ligikaudu 6 korda suurem soovitatavat annust saavatel patsientidel täheldatust, viis ebaregulaarse menstruaaltsükli tekkeni ja äsjamoodustunud kollakehade puudumiseni munasarjades, mis olid pöörduvad. Puudus mõju isaste loomade reproduktiivorganitele.

Teratogeensus

Atesolizumabiga ei ole loomadel reproduktsiooni- ega teratogeensusuuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud, et PD-L1/PD-1 raja inhibeerimine võib viia areneva loote immuunvahendatud äratõukeni, mis põhjustab loote surma. Atesolizumabi manustamine võib põhjustada lootekahjustust, sh embrüo/loote surma.

Subkutaanne ravimvorm

Hüaluronidaasi leidub enamikes inimese organismi kudedes. Korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud rekombinantse inimese hüaluronidaasiga (sh farmakoloogilise ohutuse tulemusnäitajad) ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. rHuPH20-ga läbi viidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes embrüo/loote toksilisus hiirtel süsteemse ekspositsiooni suurte väärtuste puhul, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20) Histidiin Äädikhape Metioniin Polüsorbaat 20 (E 432) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

3 aastat.

Ettevalmistatud süstal

Pärast viaalist süstlasse tõmbamist on Tecentriq’u süstelahus füüsikaliselt ja keemiliselt stabiilne kuni 30 päeva jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C ning kuni 8 tunni jooksul temperatuuril ≤ 30 °C hajusas päevavalguses, alates ettevalmistamise kellaajast.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus ära kasutada kohe pärast selle viaalist süstlasse tõmbamist, sest ravim ei sisalda konservante ega bakteriostaatilisi aineid. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui ettevalmistamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast süstla ettevalmistamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumrõngaga kinnitatud ja plastmassist lilla äratõmmatava kaanega butüülkummist punnkorgiga I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 15 ml süstelahust.

Pakendis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Süstla ettevalmistamine

Tecentriq’u süstelahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrosakeste esinemise ja värvuse muutuse suhtes.

Tecentriq’u süstelahus on kasutusvalmis lahus, mida EI tohi lahjendada ega teiste ravimpreparaatidega segada. Mitte loksutada. Tecentriq’u süstelahus on ainult ühekordseks kasutamiseks ja selle peab ette valmistama tervishoiutöötaja.

Ei ole täheldatud sobimatust Tecentriq’u süstelahuse ning polüpropüleeni (PP), polükarbonaadi (PC), roostevaba terase (SS), polüvinüülkloriidi (PVC) ja polüuretaanide (PU) vahel.

Tecentriq’u süstelahus ei sisalda konservante ega bakteriostaatilist ainet.

• Võtke viaal külmkapist välja ja laske lahusel soojeneda toatemperatuurini.
• Tõmmake kogu Tecentriq’u süstelahuse viaali sisu ülekandenõela (soovitatav on 18G nõel) kaudu steriilsesse süstlasse.
• Eemaldage ülekandenõel ja kinnitage süstla külge subkutaanne infusioonikomplekt (nt tiibadega/liblikas), mis sisaldab 23...25G roostevabast terasest süstenõela. Kasutage manustamiseks subkutaanset infusioonikomplekti, millesse jääv jääkkogus EI ületa 0,5 ml.
• Eeltäitke subkutaanne infusioonisüsteem ravimpreparaadi lahusega, et eemaldada infusioonisüsteemist õhk, ning peatuge enne vedeliku nõelani jõudmist.
• Pärast eeltäitmist ja lahuse liia süstlast väljutamist veenduge, et süstal sisaldab täpselt 15 ml lahust.
• Manustage ravim kohe, et vältida nõela ummistumist. ÄRGE säilitage ettevalmistatud süstalt nii, et selle külge on kinnitatud juba eeltäidetud s.c. infusioonikomplekt.

Kui annust ei manustata kohe, vt „Süstla säilitamine“ allpool.

Süstla säilitamine

• Kui annust ei manustata kohe, kasutage aseptilist tehnikat kogu Tecentriq’u süstelahuse viaalist süstlasse tõmbamisel, võttes arvesse annuse mahtu (15 ml) ja subkutaanse infusioonikomplekti eeltäitmismahtu. Vahetage ülekandenõel süstla sulgurkorgi vastu. ÄRGE kinnitage subkutaanset infusioonikomplekti süstla külge selle säilitamiseks.
• Kui süstalt hoitakse külmkapis, laske süstlal enne ravimi manustamist soojeneda toatemperatuurini.

Hävitamine

Tecentriq’u sattumist keskkonda tuleb viia miinimumini. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/17/1220/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. september 2017 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 25. aprill 2022

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

F. Hoffmann-La Roche AG Grenzacherstrasse 124 4058 Basel ŠVEITS

Roche Diagnostics GmbH Nonnenwald 2 82377 Penzberg SAKSAMAA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen SAKSAMAA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Enne Tecentriq’u turustamise algust peab müügiloa hoidja iga liikmesriigi pädeva asutusega kokku leppima teavitusprogrammi sisu ja vormi, sealhulgas teabeedastusvahendid, levitamise meetodid ning programmi muud aspektid. Teavitusprogrammi eesmärk on suurendada teadlikkust ja anda teavet atesolizumabi oluliste tuvastatud riskide nähtude ja sümptomite, sealhulgas teatud immuunvahendatud kõrvaltoimete ja infusiooniga seotud reaktsioonide kohta ning vastavad tegevusjuhised.

Müügiloa hoidja peab kindlustama, et igas liikmesriigis, kus Tecentriq’ut turustatakse, on kõik tervishoiutöötajad ja patsiendid/hooldajad, kes võivad Tecentriq’ut välja kirjutada ja kasutada, saanud järgmised teabematerjalid:

• Patsiendi kaart

Patsiendi kaart sisaldab järgmisi põhisõnumeid:

• Atesolizumabi lühitutvustus (näidustus ja teabekaardi eesmärk).• Teave selle kohta, et atesolizumab võib ravi ajal või pärast ravi põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, mis vajavad kohest ravi.
• Järgmiste kõrvaltoimete põhiliste nähtude ja sümptomite kirjeldus ning meeldetuletus, et sümptomite ilmnemisest, püsimisest või halvenemisest tuleb otsekohe teatada raviarstile: Immuunvahendatud hepatiit Immuunvahendatud pneumoniit Immuunvahendatud koliit Immuunvahendatud pankreatiit Immuunvahendatud endokrinopaatiad (Tüüp I melliitdiabeet, hüpotüreoos, hüpertüreoos, neerupealiste puudulikkus ja hüpofüsiit) Immuunvahendatud neuropaatiad (Guillaini-Barre sündroom, müasteeniline sündroom / myasthenia gravis, näonärvihalvatus) Immuunvahendatud müeliit Immuunvahendatud meningoentsefaliit Immuunvahendatud müokardiit Immuunvahendatud nefriit Immuunvahendatud müosiit Immuunvahendatud perikardi häired Hemofagotsütaarne lümfohistiotsütoos Infusiooniga seotud reaktsioonid

• Hoiatussõnum patsientidele, et ükskõik milliste loetletud nähtude ja sümptomite korral tuleb otsekohe nõu pidada oma arstiga ning mitte püüda ennast ise ravida.

• Meeldetuletus, et patsiendi kaarti tuleb endaga kogu aeg kaasas kanda ja näidata seda igale tervishoiutöötajale, kes võib teid ravida.

• Kaardile peavad olema märgitud arsti kontaktandmed ja hoiatussõnum tervishoiutöötajatele, kes patsienti mis tahes ajal ravivad (kaasa arvatud erakorralises olukorras), et patsient kasutab Tecentriq’ut.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecentriq 840 mg infusioonilahuse kontsentraat atesolizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 14 ml kontsentraadi viaal sisaldab 840 mg atesolizumabi. Pärast lahjendamist peab lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon jääma vahemikku 3,2...16,8 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, jää-äädikhape, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 840 mg/14 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Viaali ei tohi loksutada

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1220/002

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tecentriq 840 mg infusioonilahuse kontsentraat atesolizumab Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

840 mg/14 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecentriq 1200 mg infusioonilahuse kontsentraat atesolizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks 20 ml kontsentraadi viaal sisaldab 1200 mg atesolizumabi. Pärast lahjendamist peab lahjendatud lahuse lõplik kontsentratsioon jääma vahemikku 3,2...16,8 mg/ml.

3. ABIAINED

Abiained: histidiin, jää-äädikhape, sahharoos, polüsorbaat 20, süstevesi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 1200 mg/20 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Viaali ei tohi loksutada

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1220/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tecentriq 1200 mg infusioonilahuse kontsentraat atesolizumab Intravenoosne

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosne manustamine pärast lahjendamist

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1200 mg/20 ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tecentriq 1875 mg süstelahus atesolizumab

2. TOIMEAINE SISALDUS

Üks viaal sisaldab 1875 mg atesolizumabi 15 ml-s lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: rekombinantne inimese hüaluronidaas (rHuPH20), histidiin, äädikhape, metioniin, polüsorbaat 20, sahharoos, süstevesi. Lisateabe saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1875 mg/15 ml 1 viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte Ainult subkutaanne

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

Viaali ei tohi loksutada

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis Mitte lasta külmuda Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Saksamaa

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/17/1220/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’ mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

VIAAL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE

Tecentriq 1875 mg süstelahus atesolizumab Ainult subkutaanseks kasutamiseks

2. MANUSTAMISVIIS

Ainult subkutaanseks kasutamiseks

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

1875 mg/15 ml

6. MUU