Skudexa - suukaudse lahuse graanulid kotikeses (75mg +25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Skudexa, 75 mg/25 mg suukaudse lahuse graanulid kotikeses

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kotike sisaldab 75 mg tramadoolvesinikkloriidi ja 25 mg deksketoprofeeni (deksketoprofeentrometamoolina).

INN. Tramadolum, dexketoprofenum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 2,7 g sahharoosi ühes kotikeses.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suukaudse lahuse graanulid kotikeses.

Graanulid on valged kuni peaaegu valged.

KLIINILISED ANDMED

.Näidustused

Mõõduka kuni tugeva ägeda valu lühiajaline sümptomaatiline ravi täiskasvanutel, kui valu raviks peetakse vajalikuks tramadooli ja deksketoprofeeni kombinatsiooni.

.Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks kotike (vastab 75 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 25 mg deksketoprofeenile). Lisaannuseid võib võtta vajaduse järgi minimaalse annustamisintervalliga 8 tundi. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada kolme kotikest (vastab 225 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 75 mg deksketoprofeenile).

Skudexa on ette nähtud ainult lühiajaliseks kasutamiseks ja ravi peab olema rangelt piiratud sümptomaatilise perioodiga ega tohi mingil juhul ületada 5 päeva. Üleminekut ühe toimeainega analgeesiale tuleb kaaluda patsiendi valu tugevuse ja ravivastuse alusel.

Kõrvaltoimete minimeerimiseks võib kasutada väikseimat annust lühima aja vältel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.4).

Eakad

Eakatel patsientidel on soovitatav algannus üks kotike; lisaannuseid võib võtta vajaduse järgi minimaalse annustamisintervalliga 8 tundi. Ööpäevast koguannust, kaks kotikest (vastab 150 mg tramadoolvesinikkloriidile ja 50 mg deksketoprofeenile), ei tohi ületada. Annust võib suurendada maksimaalselt kolme kotikeseni ööpäevas (nagu on soovitatav üldpopulatsioonile) ainult pärast seda, kui on kindlaks tehtud hea taluvus.

Üle 75-aastaste patsientide kohta on vähe andmeid, seetõttu tuleb Skudexa’t neil patsientidel kasutada

ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka maksatalitluse häirega patsientidel tuleb alustada ravi vähendatud annustega (Skudexa kogu ööpäevane annus kaks kotikest) ja neid tähelepanelikult jälgida.

Skudexa’t ei tohi kasutada raske maksatalitluse häirega patsientidel (vt lõik 4.3).

Neerukahjustus

Kerge neerutalitluse häirega (kreatiniini kliirens 60…89 ml/min) patsientidel tuleb Skudexa ööpäevast algannust vähendada kahe kotikeseni (vt lõik 4.4).

Skudexa’t ei tohi kasutada mõõduka kuni raske neerutalitluse häirega patsientidel (kreatiniini kliirens ≤ 59 ml/min) (vt lõik 4.3).

Lapsed

Skudexa ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei tohi Skudexa’t lastele ja noorukitele anda.

Manustamisviis Suukaudne.

Lahustada kogu kotikese sisu klaasis vees, hoolikalt loksutada/segada, et see lahustuks. Valmistatud lahus on värvitu, opalestseeruv. Saadud lahus tuleb kasutada kohe pärast valmistamist.

Samaaegne manustamine koos toiduga aeglustab ravimi imendumiskiirust (vt lõik 5.2), kiiremaks toimeks võib Skudexa’t võtta vähemalt 30 minutit enne sööki.

.Vastunäidustused

Tuleb arvestada vastunäidustusi, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeeni ei tohi manustada järgmistel juhtudel:

•ülitundlikkus deksketoprofeeni, mõne teise MSPVA või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;

•patsiendid, kellel sarnase toimega ained (nt atsetüülsalitsüülhape või teised MSPVA-d) põhjustavad astmahooge, bronhospasmi, ägedat riniiti või ninapolüüpe, urtikaariat või angioneurootilist turset;

•teadaolevad fotoallergilised või fototoksilised reaktsioonid ketoprofeeni või fibraatide kasutamisel;

•patsiendid olemasoleva peptilise haavandi või seedetrakti verejooksuga või seedetrakti verejooksu, haavandi või perforatsiooni anamneesiga;

•patsiendid, kellel on anamneesis varasema MSPVA-de kasutamisega seotud seedetrakti verejooks või perforatsioon;

•kroonilise düspepsiaga patsiendid;

•patsiendid, kellel on hetkel teised verejooksud või veritsushäired;

•Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendid;

•raske südamepuudulikkusega patsiendid;

•mõõduka kuni raske neerutalitluse häirega patsiendid (kreatiniini kliirens < 59 ml/min);

•raske maksatalitluse häirega patsiendid (Child-Pugh’ klass C);

•hemorraagilise diateesi ja muude koagulatsioonihäiretega patsiendid;

•raske dehüdratsiooniga patsiendid (põhjuseks oksendamine, kõhulahtisus või puudulik vedelikutarbimine).

Tramadooli ei tohi manustada järgmistel juhtudel:

•ülitundlikkus tramadooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

•ägeda mürgistuse korral alkoholi, uinutite, valuvaigistite, opioidide või psühhotroopsete ravimitega;

•patsiendid, kes saavad MAO inhibiitoreid või kes on neid tarvitanud viimase 14 päeva jooksul (vt lõik 4.5);

•epilepsiaga patsiendid, kelle haigus ei ole raviga piisavalt kontrolli all (vt lõik 4.4);

•raske hingamisdepressioon.

Skudexa on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.6).

.Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kasutamisel tuleb arvestada erihoiatusi ja ettevaatusabinõusid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen

Manustada ettevaatlikult allergiliste seisundite anamneesiga patsientidele.

Vältida tuleb deksketoprofeeni kasutamist koos teiste MSPVA-dega, sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsete inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Kõrvaltoimete vähendamiseks võib kasutada väikseimat efektiivset annust lühima aja kestel, mis on vajalik sümptomite kontrolli alla saamiseks (vt lõik 4.2 ja allpool toodud seedetrakti ja kardiovaskulaarsed riskid).

Seedetrakti ohutus

Surmaga lõppeda võivatest seedetrakti verejooksudest, haavandumistest või perforatsioonidest on teatatud MSPVA-de kasutamisel ükskõik millal ravi ajal koos hoiatavate sümptomite või eelneva raskete seedetrakti haiguste anamneesiga või ilma nendeta. Kui deksketoprofeeni kasutamisel tekib seedetrakti verejooks või haavandumine, tuleb ravi katkestada.

Seedetrakti verejooksu, haavandumise või perforatsiooni risk kasvab MSPVA-de suuremate annuste manustamisel haavandi anamneesiga patsientidele, eriti kui haavand on tüsistunud verejooksu või perforatsiooniga (vt lõik 4.3), samuti eakatele patsientidele.

Nagu kõigi MSPVA-de puhul, tuleb ka antud juhul selgitada, kas anamneesis leidub ösofagiiti, gastriiti ja/või peptilist haavandit, et tagada nende täielik väljaravimine enne ravi alustamist deksketoprofeeniga. Seedetrakti sümptomite või seedetrakti haiguse anamneesiga patsiente tuleb jälgida seedehäirete, eriti seedetrakti verejooksu suhtes.

MSPVA-sid tuleb kasutada ettevaatlikult seedetrakti haiguse (haavandiline koliit, Crohni tõbi) anamneesiga patsientidel, sest nende seisund võib muutuda halvemaks (vt lõik 4.8).

Neil patsientidel tuleb mõelda kombinatsioonravile protektiivsete ravimitega (nt misoprostool või prootonpumba inhibiitorid), samuti nende patsientide puhul, kes vajavad samal ajal väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet või teisi ravimeid, mis tõenäoliselt suurendavad gastrointestinaalset riski (vt allpool ja lõik 4.5).

Patsiendid, kellel on anamneesis ravimite toksiline toime seedetraktile, eriti eakad, peavad teatama kõigist ebatavalistest abdominaalsetest sümptomitest (eriti seedetrakti verejooksust). Väga oluline on see just ravi alguses.

Ettevaatus on vajalik patsientide puhul, kes saavad samal ajal haavandumise või verejooksu riski suurendavaid ravimeid, näiteks suukaudseid kortikosteroide, antikoagulante (nt varfariin), selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid või trombotsüütide agregatsiooni inhibiitoreid, nagu atsetüülsalitsüülhape (vt lõik 4.5).

Neerude ohutus

Neerutalitluse häirega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Neil patsientidel võib MSPVA-de kasutamine põhjustada neerutalitluse halvenemist, vedelikupeetust ja turseid. Ettevaatus on samuti vajalik patsientide puhul, kes saavad diureetilist ravi, või neil, kellel võib tekkida hüpovoleemia, sest nefrotoksilisuse risk on suurenenud.

Tagada tuleb adekvaatne vedelikutarbimine, et vältida dehüdratsiooni ja võimalikku suurenenud renaalset toksilisust.

Nagu kõik MSPVA-d, võib ka see ravim suurendada plasma jääklämmastiku ja kreatiniini sisaldust. Nagu kõiki teisi prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid, saab seda seostada renaalse süsteemi

kõrvaltoimetega, mis võivad viia glomerulaarnefriidi, interstitsiaalse nefriidi, neerude papillaarse nekroosi, nefrootilise sündroomi ja ägeda neerupuudulikkuseni.

Maksa ohutus

Maksatalitluse häirega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Nagu teised MSPVA-d, võib ka see ravim põhjustada mööduvat vähest teatud maksaparameetrite kõrvalekallet, samuti olulist aspartaadi transaminaasi (ASAT) (nimetatakse ka seerumi glutamaat-oksaloatsetaadi transaminaasiks (SGOT)) ja alaniini transaminaasi (ALAT) (nimetatakse ka seerumi glutamaat-püruvaadi transaminaasiks (SGPT)) sisalduse suurenemist. Nende näitajate olulise tõusu puhul tuleb ravi katkestada.

Kardiovaskulaarne ja tserebrovaskulaarne ohutus

Hüpertensiooni ja/või kerge kuni mõõduka kongestiivse südamepuudulikkuse anamneesiga patsiente peab jälgima ja nõustama, sest seoses MSPVA-raviga on kirjeldatud vedelikupeetust ja turseid. Eriti ettevaatlik tuleb olla patsientidel, kellel on anamneesis südamehaigus, eriti eelnevad südamepuudulikkuse episoodid, sest esineb suurem risk südamepuudulikkuseks.

Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et mõningate MSPVA-de kasutamist (eriti suurtes annustes ja pikka aega) võib seostada arteriaalsete trombootiliste sündmuste (nt müokardiinfarkt või insult) veidi suurenenud riskiga. Ei ole piisavalt andmeid, et välistada sellist riski deksketoprofeeni puhul.

Kontrollimatu hüpertensiooni, kongestiivse südamepuudulikkuse, kindlakstehtud südame isheemiatõve, perifeersete arterite haiguse ja/või tserebrovaskulaarse haigusega patsiente tohib deksketoprofeeniga ravida ainult pärast hoolikat kaalumist. Samuti tuleb mõelda, kas alustada pikaajalist ravi patsientidel, kellel esinevad kardiovaskulaarse haiguse riskitegurid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine).

Kõik mitteselektiivsed MSPVA-d võivad inhibeerida trombotsüütide agregatsiooni ja pikendada veritsusaega prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei soovitata deksketoprofeeni kasutada patsientidel, kes saavad muud ravi, mis häirib hemostaasi, nagu varfariin või teised kumariinid või hepariinid (vt lõik 4.5).

Nahareaktsioonid

Väga harva on seoses MSPVA-de kasutamisega teatatud raskest, mõnel juhul surmaga lõppenud nahareaktsioonidest, sealhulgas eksfoliatiivsest dermatiidist, Stevensi-Johnsoni sündroomist ja toksilisest epidermise nekrolüüsist (vt lõik 4.8). Patsientide jaoks esineb nende reaktsioonide suurim risk tõenäoliselt ravi alguses, reaktsioon algab enamikul juhtudest esimesel ravikuul. Nahalööbe, limaskesta kahjustuste või muude ülitundlikkuse esimeste nähtude ilmnemisel tuleb deksketoprofeeni manustamine katkestada.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel esineb MSPVA-de kõrvaltoimeid, eriti seedetrakti verejooksu ja perforatsiooni, suurema sagedusega. Mainitud kõrvaltoimed võivad olla fataalsed (vt lõik 4.2). Need patsiendid peavad alustama ravi väikseima olemasoleva annusega.

Eakatel patsientidel esineb suurema tõenäosusega neerude, kardiovaskulaarseid või maksatalitluse häireid (vt lõik 4.2).

Muu teave

Eriline ettevaatus on vajalik patsientidel, kellel:

• esineb kaasasündinud porfüriini metabolismi häire (nt äge vahelduv porfüüria);
• esineb dehüdratsioon;
• on äsja olnud ulatuslik operatsioon.

Väga harvadel juhtudel on täheldatud raskeid ägedaid ülitundlikkusreaktsioone (näiteks anafülaktiline šokk). Raske ülitundlikkusreaktsiooni esimeste nähtude ilmnemisel pärast deksketoprofeeni manustamist tuleb ravi katkestada. Sõltuvalt sümptomitest peavad kõiki meditsiiniliselt vajalikke protseduure sooritama spetsialistid.

Patsientidel, kellel on astma koos kroonilise riniidi, kroonilise sinusiidi ja/või ninapolüpoosiga, on võrreldes ülejäänud populatsiooniga suurem risk atsetüülsalitsüülhappe ja/või MSPVA-de vastase allergia tekkeks. Selle ravimi manustamine võib põhjustada astmahooge või bronhospasmi, eriti patsientidel, kes on allergilised atsetüülsalitsüülhappe või MSPVA-de suhtes (vt lõik 4.3).

Erandjuhul võib Varicella viirus olla raskete naha ja pehmete kudede nakkuslike tüsistuste allikas. Seni ei saa välistada, et MSPVA-d võivad raskendada nende infektsioonide kulgu. Seetõttu on Varicella infektsiooni korral soovitatav hoiduda deksketoprofeeni kasutamisest.

Deksketoprofeeni tuleb manustada ettevaatusega patsientidele, kellel esinevad hematopoeesi häired, süsteemne erütematoosluupus või segatüüpi sidekoehaigus.

Nagu teised MSPVA-d, võib ka deksketoprofeen maskeerida nakkushaiguste sümptomeid.

See ravim sisaldab 2,7 g sahharoosi ühes annuses, millega tuleb arvestada diabeediga patsientide puhul. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus, glükoos-galaktoosi imendumise häire või sahharaasi-isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit kasutada.

Lapsed

Skudexa ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Seetõttu ei tohi Skudexa’t lastel ja noorukitel kasutada.

Tramadool

Erilise ettevaatusega tuleb tramadooli kasutada sõltuvushäiretega patsientidel, peavigastuse, šoki, samuti ebaselge etioloogiaga teadvusehäire, hingamiskeskuse või -funktsiooni häirete ning tõusnud koljusisese rõhuga patsientidel.

Opioidide suhtes tundlikel patsientidel tuleb seda ravimit kasutada ettevaatusega.

Tuleb olla ettevaatlik, kui ravitakse hingamisdepressiooniga patsiente või kui samal ajal manustatakse KNS-i depressiooni põhjustavaid ravimeid (vt lõik 4.5) või kui soovitatavat annust oluliselt ületatakse (vt lõik 4.9), sest hingamisdepressiooni võimalust ei saa neis olukordades välistada.

Soovitatavas annuses tramadooli saavatel patsientidel on teatatud krampidest. Risk võib olla suurenenud, kui tramadooli annused ületavad soovitatava ööpäevase annuse (400 mg).

Lisaks võib tramadool suurendada krambiohtu patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid, mis alandavad krambiläve (vt lõik 4.5). Epilepsiaga patsiente ja neid, kellel esineb soodumus krampide tekkeks, võib tramadooliga ravida ainult vältimatutel asjaoludel.

Võib tekkida tolerantsus, vaimne ja füüsiline sõltuvus eriti pärast pikaajalist kasutamist. Ravimite kuritarvitamise või sõltuvuse kalduvusega patsientidel tuleb ravi tramadooliga viia läbi ainult lühiajaliselt ja range meditsiinilise järelevalve all. Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, on soovitav annust järk-järgult vähendada, et takistada ärajäämanähtude teke.

Sedatiivsete ravimite nagu bensodiasepiinide või sarnaste ravimite samaaegse kasutamise risk

Skudexa ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid ja sarnased ravimid, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, respiratoorset depressioni, koomat või surma.

Nende riskide tõttu tohib sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata ainult patsientidele, kellel puuduvad alternatiivsed ravivõimalused. Kui otsustatakse kasutada Skudexat koos sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust võimalikult lühikese ajaperioodi vältel. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida respiratoorse depressiooni ja sedatsiooni sümptomite suhtes. Seetõttu on väga oluline informeerida patsiente ja nende hooldajaid, et nad oleksid nendest sümptomitest teadlikud (vt lõik 4.5)

CYP2D6 metabolism

Tramadool metaboliseerub maksas ensüümi CYP2D6 vahendusel. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või täielik puudulikkus, ei pruugi tekkida piisavat valuvaigistavat toimet. CYP2D6 vaegust võib hinnanguliselt esineda kuni 7%-l europiidset päritolu rahvastikust. Samas kui patsient on ülikiire metaboliseerija, on isegi tavapäraste määratavate annuste kasutamisel risk opioidi mürgistusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks. Opioidi mürgistuse üldised sümptomid on segasus, unisus, pindmine hingamine, ahenenud pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võib

esineda vereringehäireid ja respiratoorset depressiooni, mis võivad olla eluohtlikud ja väga harva letaalse lõppega. Ülikiirete metaboliseerijate hinnanguline levimus eri rahvastikurühmades:

Postoperatiivne kasutamine lastel

Kirjanduses on avaldatud juhtusid, kus pärast obstruktiivse uneapnoe raviks tehtud tonsillektoomiat ja/või adenoidektoomiat manustatud tramadool on lastel põhjustanud harva esinevaid, kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Äärmiselt ettevaatlik tuleb olla tramadooli manustamisel lastele operatsioonijärgse valu vaigistamiseks ning jälgida patsiente hoolikalt opioidi mürgistuse sümptomite, sealhulgas respiratoorse depressiooni suhtes.

Kahjustatud hingamisfunktsiooniga lapsed

Tramadooli ei soovitata kasutada lastel, kelle hingamisfunktsioon võib olla häirunud, sh neuromuskulaarsete häirete, raskete südamehaiguste või hingamisteede haiguste, ülemiste hingamisteede või kopsuinfektsioonide, hulgitraumade või ulatuslike kirurgiliste protseduuride korral. Need tegurid võivad halvendada opioidi mürgistuse sümptomeid.

.Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimite koostoimete võimaliku mõju hindamiseks Skudexa ohutusprofiilile ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud. Siiski tuleb arvestada koostoimeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen

Järgmised koostoimed kehtivad mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-de) puhul üldiselt.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

•Teised MSPVA-d (sealhulgas tsüklooksügenaas-2 selektiivsed inhibiitorid), sealhulgas salitsülaatide suured annused (≥ 3 g päevas): mitme MSPVA koosmanustamine võib suurendada seedetrakti haavandite ja verejooksu riski sünergilise toime tõttu.

•Antikoagulandid: MSPVA-d võivad soodustada antikoagulantide, näiteks varfariini toimeid deksketoprofeeni ulatusliku seondumise tõttu plasmavalkudega ning trombotsüütide funktsiooni inhibeerimise ja mao ning kaksteistsõrmiksoole limaskesta kahjustuse tõttu. Kui kombinatsiooni ei saa vältida, tuleb jälgida kliiniliselt ja laboratoorseid väärtusi.

•Hepariinid: verejooksu suurenenud risk (trombotsüütide funktsiooni inhibeerimise ning mao ja kaksteistsõrmiksoole limaskesta kahjustuste tõttu). Kui kombinatsiooni ei saa vältida, tuleb jälgida kliiniliselt ja laboratoorseid väärtusi.

•Kortikosteroidid: esineb seedetrakti haavandumise või verejooksu suurenenud risk.

•Liitium (kirjeldatud mitme MSPVA-ga): MSPVA-d suurendavad vere liitiumisisaldust, mis võib jõuda toksiliste väärtusteni (liitiumi vähenenud eritumine neerude kaudu). Seetõttu vajab see parameeter jälgimist deksketoprofeenravi alustamisel, kohandamisel ja lõpetamisel.

•Metotreksaat kasutatuna suurtes annustes 15 mg nädalas või rohkem: metotreksaadi suurenenud hematoloogiline toksilisus selle renaalse kliirensi vähenemise tõttu põletikuvastaste ainete toimel üldiselt.

•Hüdantoiinid (sealhulgas fenütoiin) ja sulfoonamiidid: nende ainete toksilised toimed võivad tugevneda.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

•Diureetikumid, angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, antibakteriaalsed aminoglükosiidid ja angiotensiin II retseptori antagonistid: deksketoprofeen võib nõrgendada diureetikumide ja antihüpertensiivsete ravimite toimet. Mõnedel nõrgenenud neerutalitlusega patsientidel (nt dehüdreeritud patsiendid või nõrgenenud neerutalitlusega eakad patsiendid) võib samaaegne tsüklooksügenaasi inhibeerivate ainete, angiotensiin II retseptori antagonistide või antibakteriaalsete aminoglükosiidide manustamine põhjustada neerutalitluse edasist halvenemist, mis on tavaliselt pöörduv. Deksketoprofeeni ja diureetikumi kombineeritud ordineerimise puhul peab tagama, et patsient on piisavalt hüdreeritud ning ravi alguses ja perioodiliselt ravi ajal tuleb jälgida neerutalitlust. Deksketoprofeeni koosmanustamine kaaliumi säästvate diureetikumidega võib viia hüperkaleemia tekkele. Vajalik on jälgida vere kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).

•Metotreksaat kasutatuna väikestes annustes alla 15 mg nädalas: metotreksaadi suurenenud hematoloogiline toksilisus selle renaalse kliirensi vähenemise tõttu põletikuvastaste ainete toimel üldiselt. Oluline on iganädalane verepildi jälgimine kombinatsiooni kasutamise esimestel nädalatel. Tõhustatud jälgimine on vajalik isegi kerge neerutalitluse häire olemasolul, samuti eakatel patsientidel.

•Pentoksüfülliin: verejooksu suurenenud risk. Vajalik on tõhustatud kliiniline jälgimine ja sage veritsusaja kontroll.

•Zidovudiin: toksilisuse suurenenud risk erütrotsüütide rakuliinile toime kaudu retikulotsüütidele raske aneemia tekkimisega nädal aega pärast ravi alustamist MSPVA-ga. Kontrollida täisverepilti ja retikulotsüütide arvu üks või kaks nädalat pärast ravi alustamist MSPVA-ga.

•Sulfonüüluuread: MSPVA-d võivad tugevdada sulfonüüluureate hüpoglükeemilist toimet nende väljatõrjumisega plasmavalkude sidumiskohtadest.

Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta

•Beetablokaatorid: ravi MSPVA-ga võib nõrgendada beetablokaatorite antihüpertensiivset toimet prostaglandiinide sünteesi inhibeerimise kaudu.

•Tsüklosporiin ja takroliimus: MSPVA-d võivad suurendada nefrotoksilisust neeru prostaglandiinide poolt vahendatud toime kaudu. Kombinatsioonravi puhul tuleb hinnata neerutalitlust.

•Tromboosivastased ained: verejooksu suurenenud risk.

•Antitrombotsütaarsed ravimid ja selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d): suurenenud oht seedetrakti verejooksu tekkeks (vt lõik 4.4).

•Probenetsiid: deksketoprofeeni plasmakontsentratsioonid võivad olla suurenenud; selle koostoime põhjuseks võib olla inhibeeriv mehhanism renaalse tubulaarse sekretsiooni kohas ja glükuronokonjugatsioon ning see nõuab deksketoprofeeni annuse kohandamist.

•Südameglükosiidid: MSPVA-d võivad suurendada plasma glükosiidide kontsentratsiooni.

•Mifepristoon: teoreetilise riski tõttu, et prostaglandiini süntetaasi inhibiitorid võivad mõjutada mifepristooni efektiivsust, ei tohi MSPVA-sid kasutada 8…12 päeva pärast mifepristooni manustamist.

Piiratud andmed näitavad, et MSPVA manustamine samal päeval prostaglandiiniga ei mõjuta mifepristooni ega prostaglandiini toimet emakakaela küpsemisele ega emaka kontraktiilsusele ja ei mõjuta meditsiinilise raseduse katkestamise tõhusust.

•Kinoloonantibiootikumid: loomkatsete andmed viitavad sellele, et kinoloonide suured annused kombinatsioonis MSPVA-dega võivad suurendada krampide tekkimise riski.

•Tenofoviir: samaaegne kasutamine koos MSPVA-ga võib suurendada plasma uurealämmastiku- ja kreatiniinisisaldust; neerutalitlust tuleb jälgida, et kontrollida võimalikku sünergilist toimet neerutalitlusele.

•Deferasiroks: samaaegne kasutamine koos MSPVA-dega võib suurendada seedetrakti toksilisuse riski. Deferasiroksi kombineerimisel nende ravimitega on vajalik tähelepanelik kliiniline jälgimine.

•Pemetrekseed: samaaegne kasutamine koos MSPVA-dega võib vähendada pemetrekseedi eritumist, seetõttu tuleb MSPVA-de suuremate koguste manustamisel olla ettevaatlik. Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45…79 ml/min) tuleb vältida MSPVA-de annuste manustamist kaks päeva enne ja kaks päeva pärast pemetrekseedi

manustamist.

Tramadool

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

•Tramadooli ei tohi kombineerida monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Patsientidel, keda on 14 päeva jooksul enne ravi opioid petidiiniga ravitud MAO inhibiitoritega, on täheldatud eluohtlikke koostoimeid kesknärvisüsteemi, hingamis- ja kardiovaskulaarsüsteemi talitlusele. Ravi ajal tramadooliga ei saa välistada samu koostoimeid MAO inhibiitoritega.

•Ettevaatlik tuleb olla samaaegse ravi korral tramadooli ja kumariini derivaatidega (nt varfariin), sest mõnel patsiendil on esinenud rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) suurenemist koos tugeva verejooksu ja ekhümoosidega.

•Tramadooli kombinatsioon opioidretseptorite segatüüpi agonistidega või antagonistidega (nt buprenorfiin, nalbufiin, pentasotsiin) ei ole soovitatav, sest teoreetiliselt võib puhta agonisti valuvaigistav toime sellistel juhtudel nõrgeneda.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

•Tramadool võib põhjustada krampe ja suurendada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-de), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-de), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja teiste krambiläve langetavate ravimite (nagu bupropioon, mirtasapiin, tetrahüdrokannabinool) krampe tekitavat potentsiaali.

•Tramadooli ja serotonergiliste ravimite, näiteks selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-de), serotoniini-noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), MAO inhibiitorite (vt lõik 4.3), tritsükliliste antidepressantide ja mirtasapiini samaaegne terapeutiline kasutamine võib põhjustada serotoniinitoksilisust. Serotoniinisündroom on tõenäoline, kui täheldatakse üht järgnevatest: spontaanne kloonus, indutseeritav või okulaarne kloonus koos rahutuse või higistamisega, treemor ja hüperrefleksia, hüpertoonia ja kehatemperatuur > 38 °C ning indutseeritav okulaarne kloonus. Serotoniinergiliste ravimite ärajätmine toob tavaliselt kaasa seisundi kiire paranemise. Ravi sõltub sümptomite tüübist ja raskusest.

•Täiendava kesknärvissüsteemi pärssiva toime tõttu suureneb opioidide ja rahustite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegsel kasutamisel sedatsiooni, respiratoorse depressiooni, kooma ja surma tekke risk. Samaaegsel kasutamisel tuleb piirata annust ja ravi kestust (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mida tuleb arvesse võtta

•Tramadooli koosmanustamine teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ainetega või alkoholiga võib tugevdada toimeid kesknärvisüsteemile (vt lõik 4.8).

•Seni on farmakokineetiliste uuringute tulemused näidanud, et tsimetidiini (ensüümi inhibiitor) koos- või eelnev manustamine ei põhjusta kliiniliselt olulisi koostoimeid.

•Samaaegne või eelnev karbamasepiini manustamine (ensüümi indutseerija) võib vähendada valuvaigistavat toimet ja lühendada toime kestust.

•Piiratud hulgas uuringutes suurendas pre- või postoperatiivne oksendamisvastase 5-HT3 antagonisti ondansetrooni manustamine tramadooli vajadust postoperatiivse valuga patsientidel.

•Teised toimeained, mis teadaolevalt inhibeerivad CYP3A4, nagu ketokonasool ja erütromütsiin, võivad pärssida tramadooli metabolismi (N-demetüülimine) ning võimalik, et ka aktiivse O-demetüülitud metaboliidi metabolismi. Selle koostoime kliinilist tähendust ei ole uuritud.

.Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Skudexa kliinilise arendamise jooksul ei esinenud ühtki raseduse juhtu. Skudexa ohutusprofiili raseduse ajal ei ole selles lõigus sisalduvates kliinilistes uuringutes kindlaks tehtud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen

Prostaglandiini sünteesi inhibeerimine võib ohustada rasedust ja/või embrüo või loote arengut. Epidemioloogiliste uuringute andmed näitavad, et varajases raseduse staadiumis kasutatud prostaglandiini sünteesi inhibiitorid võivad põhjustada raseduse katkemise ning südame väärarendite ja gastroskiisi suurenenud riski. Kardiovaskulaarsete väärarendite absoluutne risk suurenes vähem kui 1%-lt ligikaudu 1,5%-ni. Arvatakse, et risk suureneb annuse suurenedes ja ravi pikenedes. Loomadel põhjustab prostaglandiini sünteesi inhibiitori manustamine tiinuse katkemise suurenenud riski implantatsiooni eel ja selle järel, samuti loote või embrüo hukkumist. Lisaks on teatatud erinevate väärarendite, sealhulgas kardiovaskulaarsete väärarendite suurenenud esinemissagedusest loomadel, kellele manustati organogeneesi perioodil prostaglandiini sünteesi inhibiitorit. Sellest hoolimata ei ole loomkatsed deksketoprofeeniga näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiini sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel:

•kardiopulmonaalset toksilisust (koos arterioosjuha enneaegse sulgumise ja pulmonaalhüpertensiooniga);

•neerutalitluse häiret, mis võib progresseeruda neerupuudulikkuseni koos oligohüdramnioniga.

Raseduse lõpus võib emal ja vastsündinul esineda:

•võimalik veritsusaja pikenemine, antitrombotsütaarne toime, mis võib ilmneda ka väga väikeste annuste puhul;

•emakakontraktsioonide pärssimine, mis võib viia sünnituse edasilükkumise või pikenemiseni.

Tramadool

Loomkatsed tramadooliga näitasid väga suurtes annustes toimet organite arengule, luustumisele ja vastsündinute suremusele. Teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Tramadool läbib platsentat. Olemasolevad tõendid on ebapiisavad tramadooli ohutuse kohta raseduse korral.

Tramadooli manustamine enne sünnitust või sünnituse ajal ei mõjuta emaka kontraktiilsust. Vastsündinutel võib see põhjustada muutusi hingamissageduses, kuid tavaliselt ei ole see kliiniliselt oluline. Krooniline kasutamine raseduse ajal võib vastsündinul põhjustada ärajätusümptomeid.

Arvestades eeltoodut, on Skudexa raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Imetamine

Skudexa rinnapiima eritumise kohta ei ole kontrollitud uuringuid läbi viidud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Deksketoprofeen

Ei ole teada, kas deksketoprofeen eritub inimese rinnapiima.

Tramadool

Tramadooli ja selle metaboliite leitakse väikestes kogustes inimese rinnapiimast.

Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiima. Kui imetav ema kasutab tramadooli suukaudselt annuses kuni 400 mg ööpäevas, satub vahetul sünnitusjärgsel perioodil rinnapiima kaudu imiku organismi tramadooli keskmiselt 3% emale vastavalt tema kehakaalule määratud ja manustatud annusest. Sel põhjusel ei tohi tramadooli kasutada imetamise ajal või tuleb imetamine tramadooli ravi ajaks katkestada. Pärast ühekordse tramadooli annuse manustamist ei ole imetamist üldiselt vaja katkestada.

Arvestades eeltoodut, on Skudexa imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Nagu teiste MSPVA-de puhul, võib ka deksketoprofeeni kasutamine põhjustada naiste fertiilsuse häireid ja see ei ole soovitatav naistele, kes püüavad rasestuda. Naistel, kellel esinevad raskused

rasestumisel või keda uuritakse viljatuse tõttu, tuleb kaaluda deksketoprofeeni kasutamise lõpetamist.

.Toime reaktsioonikiirusele

Fikseeritud kombinatsiooni jaoks kehtivad Skudexa üksikkomponentide teadaolevad toimed.

Deksketoprofeen

Deksketoprofeen mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, tõenäoliselt pearingluse või unisuse esinemise tõttu.

Tramadool

Isegi juhiste kohaselt võetuna võib tramadool põhjustada selliseid toimeid nagu unisus ja pearinglus ning halvendada seetõttu autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

See kehtib eriti kasutamisel koos teiste psühhotroopsete ainete ja alkoholiga.

.Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis on organsüsteemide alusel klassifitseeritud kõrvaltoimed, millest on teatatud Skudexa kliinilistes uuringutes, ning kõrvaltoimed, millest on teatatud deksketoprofeeni ja tramadooli suukaudsete ravimvormide ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt.

Väga sage: ≥ 1/10

Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10

Aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100

Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000

Väga harv (< 1/10 000)

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Deksketoprofeen-tramadool

Kliinilistes uuringutes kõige sadamini täheldatud kõrvaltoimed olid iiveldus, unisus, oksendamine ja pearinglus (vastavalt 3,8%, 3,6%, 3,0% ja 2,8% patsientidest).

Deksketoprofeen

Seedetrakt: kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on iseloomult seotud seedetraktiga. Võivad esineda peptilised haavandid, perforatsioonid ja seedetrakti verejooks, mis eeskätt eakatel patsientidel

võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4). Pärast manustamist on teatatud iiveldusest, oksendamisest, kõhulahtisusest, kõhupuhitusest, kõhukinnisusest, düspepsiast, kõhuvalust, veriroojast, verioksest, haavandilisest stomatiidist ja koliidi ning Crohni tõve ägenemisest (vt lõik 4.4 „Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel“). Harvem on täheldatud gastriiti. Seoses MSPVA-dega on teatatud tursetest, hüpertensioonist ja südamepuudulikkusest.

Nagu teiste MSPVA-de puhul, võivad ka antud juhul tekkida järgmised kõrvaltoimed: aseptiline meningiit, mis võib esineda peamiselt süsteemse erütematoosluupuse või segatüüpi sidekoehaigusega patsientidel, hematoloogilised reaktsioonid (purpur, aplastiline ja hemolüütiline aneemia ning harva agranulotsütoos ja medullaarne hüpoplaasia).

Bulloossed reaktsioonid, sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroom ja toksiline epidermise nekrolüüs (väga harv).

Kliiniliste uuringute ja epidemioloogilised andmed viitavad sellele, et mõningate MSPVA-de kasutamist (eriti suurtes annustes ja pikka aega) võib seostada veidi suurenenud arteriaalsete trombootiliste sündmuste (nt müokardiinfarkt või insult) riskiga (vt lõik 4.4).

Tramadool

Kõige sagedamini teatatud tramadooli tõttu tekkinud kõrvaltoimed on iiveldus ja pearinglus, mis mõlemad tekivad rohkem kui 10%-l patsientidest.

Kui soovitatavaid annuseid tunduvalt ületatakse ja manustatakse samal ajal teisi kesknärvisüsteemi pärssivaid aineid (vt lõik 4.5), võib tekkida hingamisdepressioon.

On teatatud astma süvenemisest, kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud.

Epileptilised krambid tekkisid peamiselt pärast suurte tramadooli annuste manustamist või pärast samaaegset ravi ravimitega, mis võivad langetada krambiläve või ise indutseerida tserebraalseid krampe (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Võivad esineda järgmised võõrutusreaktsiooni sümptomid, mis sarnanevad opioidide võõrutusreaktsiooniga: rahutus, ärevus, närvilisus, unetus, hüperkineesia, treemor ja seedetrakti sümptomid.

Teised sümptomid, mida on väga harva täheldatud ravi katkestamisel tramadooliga, on paanikahood, tugev ärevus, hallutsinatsioonid, paresteesiad, tinnitus ja ebatavalised KNS-i sümptomid (st segasus, luulud, depersonalisatsioon, derealisatsioon, paranoia).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

.Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes ei ole üleannustamise juhtudest teatatud. Tuleb arvestada andmeid, millest on teatatud eraldi deksketoprofeeni ja tramadooli puhul.

Sümptomid

Deksketoprofeen

Deksketoprofeeni üleannustamise sümptomaatika ei ole teada.

Deksketoprofeeni sisaldavad ravimid on põhjustanud seedetrakti (oksendamine, anoreksia, kõhuvalu) ja neuroloogilisi (unisus, vertiigo, desorientatsioon, peavalu) häireid.

Tramadool

Tramadooli üleannustamise korral esinevad põhimõtteliselt samad sümptomid kui kõigi teiste tsentraalselt toimivate analgeetikumide (opioidid) puhul. Eriti hõlmavad need mioosi, oksendamist, kardiovaskulaarset kollapsit, teadvuse häireid kuni koomani, krampe ja hingamisdepressiooni kuni hingamise seiskumiseni.

Ravi

Deksketoprofeen

Kogemata või liigsel manustamisel alustage kohe patsiendi kliinilise seisundi alusel sümptomaatilist ravi.

Kui täiskasvanu või laps on sisse võtnud rohkem kui 5 mg/kg, tuleb esimese tunni jooksul pärast seda manustada aktiivsütt. Deksketoprofeeni saab eemaldada dialüüsiga.

Tramadool

Hingamisteed tuleb hoida avatuna (ja vältida aspiratsiooni) ning säilitada hingamine ja vereringe sõltuvalt sümptomitest. Respiratoorse depressiooni antidoot on naloksoon. Loomkatsetes ei toiminud naloksoon krampidele. Sellisel juhul tuleb manustada veenisiseselt diasepaami.

Suukaudse intoksikatsiooni puhul soovitatakse kahe tunni jooksul pärast tramadooli manustamist läbi viia seedetrakti saastest vabastamine aktiivsöega.

Tramadooli saab dialüüsi abil eemaldada, kuid seda saab hemodialüüsi või hemofiltratsiooni abil seerumist eemaldada minimaalselt. Seega ei ole ägeda tramadoolimürgistuse ravis ainult hemodialüüs või hemofiltratsioon mürgitustamiseks sobivad.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

.Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: opioidide kombinatsioonid mitteopioidsete analgeetikumidega ATC-kood: N02AJ14

Toimemehhanism

Deksketoprofeen on S-(+)-2-(3-bensoüülfenüül)propioonhappe trometamiinsool, valuvaigistav, põletikuvastane ja palavikuvastane ravim, mis kuulub mittesteroidsete põletikuvastaste ainete hulka (M01AE).

1. Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete toimemehhanism on seotud prostaglandiini sünteesi vähenemisega tsüklooksügenaasi raja inhibeerimise tõttu. Spetsiifiliselt inhibeeritakse arahhidoonhappe transformeerumist tsüklilisteks endoperoksiidideks PGG2 ja PGH, mis toodavad prostaglandiine PGE, PGE, PGF2α ja PGD, samuti prostatsükliini PGI2 ja tromboksaane (TxA2 ja TxB). Lisaks võib prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine mõjutada teisi põletikumediaatoreid, nagu kiniinid, põhjustades kaudset toimet, mis lisandub otsesele toimele.

On näidatud, et deksketoprofeen on katseloomadel ja inimestel COX-1 ning COX-2 inhibiitor.

Tramadoolvesinikkloriid on tsentraalselt toimiv opioidne valuvaigisti. See on mitteselektiivne µ-, δ- ja κ-opioidretseptorite osaline agonist, millel on suurem afiinsus µ-retseptorite suhtes. Opioidide aktiivsuse põhjuseks on nii lähteühendi väikese afiinsusega seondumine kui ka O-demetüülitud metaboliidi M1 suurema afiinsusega seondumine µ-opioidretseptoritega. Loommudelites on M1 kuus korda tramadoolist tugevam analgeesia põhjustamisel ja 200 korda tugevam µ-opioidretseptoritega seondumisel. Mitmes loomkatses antagoniseerib opiaadi antagonist naloksoon tramadooli poolt indutseeritud analgeesiat ainult osaliselt. Inimestel sõltub tramadooli ja M1 suhteline osa analgeesias mõlema ühendi plasmasisaldusest.

On näidatud, et tramadool nagu ka mõned muud opioidsed analgeetikumid inhibeerib noradrenaliini ja serotoniini tagasihaaret in vitro. Need mehhanismid võivad sõltumatult anda oma osa tramadooli üldises analgeetilises profiilis.

Tramadoolil on köhavastane toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadooli laias vahemikus valuvaigistavatel annustel respiratoorset depressiooni esilekutsuvat toimet. Samuti on vähem mõjutatud seedetrakti motoorika. Toimed kardiovaskulaarsüsteemile on tavaliselt vähesed. On teatatud, et tramadooli tugevus on 1/10 (üks kümnendik) kuni 1/6 (üks kuuendik) morfiini omast.

Farmakodünaamilised toimed

Prekliinilised uuringud on näidanud toimeainete sünergistlikku toimet, mida on täheldatud nii ägeda

kui ka kroonilise põletiku mudelites ja mis viitab sellele, et mõlema toimeaine väiksemad annused võimaldavad saavutada efektiivse analgeesia.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mõõduka kuni raske notsitseptiivse valu (sealhulgas hambavalu, somaatilise valu ja vistseraalse valu) mitmel mudelil läbi viidud kliinilised uuringud näitasid Skudexa efektiivset analgeetilist toimet. Hulgiannustega topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus 606 patsiendil, kellel esines mõõdukas kuni raske valu pärast abdominaalset hüsterektoomiat ja kelle keskmine vanus oli 47,6 aastat (vahemik 25…73 aastat), hinnati kombinatsiooni analgeetilist efektiivsust võrreldes individuaalsete komponentidega valu intensiivsuse erinevuse väärtuste summa abil 8-tunnise intervalli jooksul (SPID8) pärast esimest uuringuravimi annust. Valu intensiivsust hinnati 100 mm visuaalse analoogia skaalal (VAS). Suurem SPID-i väärtus näitab suuremat valu leevenemist. Ravi Skudexa’ga põhjustas oluliselt tugevamat analgeetilist toimet kui individuaalsed komponendid, mida manustati samas annuses (deksetoprofeeni 25 mg) või suuremas annuses (tramadooli 100 mg). Tulemused olid järgmised: Skudexa (241,8), deksketoprofeen 25 mg (184,5), tramadool 100 mg (157,3).

Esimese 8 tunni jooksul pärast Skudexa manustamist teatasid patsiendid oluliselt väiksemast valu intensiivsusest (keskmine valu intensiivsuse visuaalse analoogia skaala [PI-VAS] skoor = 33,6), mis erines statistiliselt oluliselt (p < 0,0001) 25 mg deksketoprofeenist (keskmine PI-VAS = 42,6) ja 100 mg tramadoolist (keskmine PI-VAS = 42,9). Paremat analgeesiat näidati samuti 56 tunni jooksul pärast korduvate annuste manustamist annustamisskeemi kohaselt ITT populatsioonis, kust olid välja arvatud patsiendid, kes ei saanud aktiivset ravi esimese üksikannusena. Erinevus oli statistiliselt oluline (p < 0,0001) Skudexa ja 25 mg deksketoprofeeni (–8,4) ja 100 mg tramadooli (–5,5) vahel.

Skudexa’ga ravitud patsiendid vajasid vähem päästeravi valu kontrolli alla saamiseks (11,8% patsientidest võrreldes 21,3%-ga (p = 0,0104) ja 21,4%-ga (p = 0,0097) patsientidest, kes said vastavalt 25 mg deksketoprofeeni ja 100 mg tramadooli). Kui arvestatakse päästeravimi mõju, on Skudexa parem analgeetiline toime korduval kasutamisel 56 tunni jooksul ilmsem, saavutades PI- VAS-i erinevuse Skudexa kasuks võrreldes deksketoprofeeni (–11,0) ja tramadooliga (–9,1), statistiline olulisus p < 0,0001.

Hulgiannustega topeltpimedas randomiseeritud paralleelrühmadega uuringus 641 patsiendil, kellel esines mõõdukas kuni raske valu pärast täielikku puusa artroplastikat ja kelle keskmine vanus oli 61,9 aastat (vahemik 29…80 aastat), hinnati kombinatsiooni analgeetilist efektiivsust võrreldes individuaalsete komponentidega 8-tunnise intervalli jooksul pärast esimest uuringuravimi annust (SPID8). Ravi Skudexa’ga põhjustas oluliselt tugevamat analgeetilist toimet kui individuaalsed komponendid, mida manustati samas annuses (deksketoprofeen 25 mg) või suuremas annuses (tramadool 100 mg). Tulemused olid järgmised: Skudexa (246,9), deksketoprofeen 25 mg (208,8), tramadool 100 mg (204,6). Esimese 8 tunni jooksul pärast Skudexa manustamist teatasid patsiendid oluliselt väiksemast valu intensiivsusest (keskmine PI-VAS = 26,3), mis erines statistiliselt oluliselt (p < 0,0001) 25 mg deksketoprofeenist (keskmine PI-VAS = 33,6) ja 100 mg tramadoolist (keskmine PI-VAS = 33,7).

Paremat analgeesiat näidati samuti 56 tunni jooksul pärast korduvate annuste manustamist annustamisskeemi kohaselt ITT populatsioonist, kust olid välja arvatud patsiendid, kes ei saanud aktiivset ravi esimese üksikannusena. Erinevus oli Skudexa ja 25 mg deksketoprofeeni (–8,1) ning 100 mg tramadooli (−6,3) vahel statistiliselt oluline (p < 0,0001).

100 mg tramadooli. Kui arvestatakse päästeravimi mõju, on Skudexa parem analgeetiline toime korduval kasutamisel 56 tunni jooksul ilmsem, saavutades statistiliselt olulise (p = 0,0001) PI-VAS erinevuse Skudexa kasuks võrreldes deksketoprofeeni (–10,4) ja tramadooliga (–8,3).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Skudexa’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta mõõduka kuni raske ägeda valu ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

.Farmakokineetilised omadused

Deksketoprofeeni ja tramadooli samaaegsel manustamisel ei täheldatud tervetel vabatahtlikel mõju kummagi komponendi farmakokineetilistele parameetritele.

Tervetel vabatahtlikel viidi läbi üks bioekvivalentsuse uuring, et võrrelda Skudexa 75 mg/25 mg suukaudse lahuse graanuleid kotikeses, õhukese polümeerikattega tablettidega. Deksketoprofeeni puhul olid kaks ravimvormi bioekvivalentsed oma biosaadavuse ulatuselt (AUC), kontsentratsiooni maksimum Cmax oli suukaudse lahuse graanulite puhul 15% suurem kui õhukese polümeerikattega tablettide puhul. Tramadooli puhul olid kaks ravimvormi bioekvivalentsed nii imendumise määra kui ulatuse osas.

Deksketoprofeen

Imendumine

Deksketoprofeen imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti. Võttes seda Skudexa 75 mg/25 mg suukaudse lahuse graanulitena kotikeses on võimalik määrata plasmakontsentratsiooni 5 minuti pärast (848,5 ng/ml, SD=459,51 ng/ml) ja Cmax (3192,0 ng/ml) saavutatakse pärast 17 minutit (vahemikus 15...50 minutit). Toiduga koos manustamisel AUC ei muutu, samas deksketoprofeeni Cmax väheneb ja tema imendumiskiirus pikeneb (suurenenud tmax).

Jaotumine

Deksketoprofeeni jaotumise poolväärtusaeg ning eritumise poolväärtusaeg on vastavalt 0,35 ja 1,65 tundi. Nagu teiste tugevalt plasmavalkudega seonduvate ravimite (99%) puhul, on selle jaotusruumala keskmine väärtus alla 0,25 l/kg.

Hulgiannustega farmakokineetika uuringutes leiti, et AUC pärast viimast manustamist ei erine AUC-st pärast ühekordse annuse manustamist, mis viitab sellele, et ravimi akumuleerumist ei toimu.

Biotransformatsioon ja eritumine

Pärast deksketoprofeeni manustamist leitakse uriinist ainult S–(+) enantiomeeri, mis näitab, et inimestel konversiooni R–(–) enantiomeeriks ei toimu.

Deksketoprofeeni peamine eritumistee on glükuroniidkonjugatsioon, millele järgneb renaalne ekskretsioon.

Tramadool

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub üle 90% tramadoolist. Keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 70% sõltumata manustamisest toiduga või ilma.

Erinevus imendunud ja mittemetaboliseerunud ringleva tramadooli vahel on tõenäoliselt tingitud esmasest maksapassaažist. Esmase maksapassaaži toime suukaudse manustamise järel on maksimaalselt 30%.

Tramadoolil on suur afiinsus kudede suhtes (Vd,β = 203 ±40 l). Valkudega seondub ligikaudu 20%.

Tramadooli manustatakse ratsemaadina ja mõlemad, nii [+] kui [-] enantiomeerid on vereringes määratavad. Kui manustada Skudexa 75 mg/25 mg suukaudse lahuse graanuleid kotikeses on maksimaalne plasma kontsentratsioon [+] ja [-] tramadooli enantiomeeridel vastavalt 158,9 ja 142,0 ng/ml saavutatud 38 minuti jooksul (ajavahemik 15 minutit ... 2 tundi).

Jaotumine

Tramadool läbib hematoentsefaal- ja platsentaarbarjääri. Rinnapiimast on leitud väga väikeseid tramadooli ja selle O-desmetüülderivaadi koguseid (vastavalt 0,1% ja 0,02% manustatud annusest).

Biotransformatsioon

Inimestel metaboliseerub tramadool peamiselt N- ja O-demetüülimise ning O-demetüülitud ühendite konjugeerimise teel glükuroonhappega. Ainult O-desmetüültramadool on farmakoloogiliselt aktiivne. Teiste metaboliitide osas esinevad märkimisväärsed isikutevahelised kvantitatiivsed erinevused. Seni on uriinis leitud üksteist metaboliiti. Loomkatsed on näidanud, et O-desmetüültramadool on 2…4 korda tugevam kui lähteühend. Selle poolväärtusaeg t½β (6 tervet vabatahtlikku) on 7,9 tundi (vahemik 5,4…9,6 tundi) ja see on umbes sama kui tramadoolil.

Tramadooli metabolismis osaleva ühe või mõlema tsütokroom P450 isoensüümi, CYP3A4 ja CYP2D6 inhibeerimine võib mõjutada tramadooli või selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni.

Eritumine

Eritumise poolväärtusaeg t½β on umbes 6 tundi sõltumata manustamisviisist. Üle 75-aastastel patsientidel võib see olla ligikaudu 1,4 korda pikem.

Tramadool ja selle metaboliidid erituvad peaaegu täielikult neerude kaudu. Kumulatiivne eritumine uriiniga on 90% manustatud annuse koguradioaktiivsusest. Maksa- või neerutalitluse häire korral võib poolväärtusaeg olla veidi pikenenud. Maksatsirroosiga patsientidel määrati eritumise poolväärtusajad 13,3 ±4,9 tundi (tramadool) ja 18,5 ±9,4 tundi (O-desmetüültramadool), äärmuslikul juhul vastavalt 22,3 ja 36 tundi. Neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 5 ml/min) olid väärtused vastavalt 11 ±3,2 tundi ja 16,9 ±3 tundi, äärmuslikul juhul 19,5 tundi ja 43,2 tundi.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Terapeutilises annustamisvahemikus on tramadoolil lineaarne farmakokineetiline profiil. Seerumikontsentratsiooni ja valuvaigistava toime seos on annusest sõltuv, kuid üksikutel juhtudel erineb märgatavalt. Tavaliselt on efektiivne seerumkontsentratsioon 100…300 ng/ml.

.Prekliinilised ohutusandmed

Tramadoolvesinikkloriidi-deksketoprofeeni kombinatsioon

Farmakoloogilise ohutuse ja korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud kombinatsiooniga ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Deksketoprofeeni ja tramadooli kombinatsioonil puudus oluline toime kardiovaskulaarsüsteemile hinnatuna in vitro ja in vivo testidega. Kombinatsiooniga täheldati nõrgemat toimet seedetrakti läbimise ajale võrreldes ainult tramadooliga.

13-nädalases kroonilise toksilisuse uuringus rottidel saadi täheldatavaid kõrvaltoimeid mittepõhjustavad tasemed (NOAEL-id) 6 mg/kg ööpäevas deksketoprofeeni ja 36 mg/kg ööpäevas tramadooli jaoks (suurimad testitud annused) manustatuna nii üksinda kui ka kombinatsioonis (vastab AUC-põhisele ekspositsioonile NOAEL-i juures pärast üksikannuseid, mis vastavalt 25,1 korda ja 1,38 korda ületavad deksketoprofeeni ning tramadooli ekspositsiooni inimesel 25 mg deksketoprofeeni ja 75 mg tramadooli kliinilise üksikannuse korral).

Ei täheldatud muud toksilisust, mis erineks varem deksketoprofeeni või tramadooli puhul kirjeldatust.

Deksketoprofeen

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja immunofarmakoloogilised mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Hiirtel ja ahvidel läbi viidud kroonilise toksilisuse uuringud andsid täheldatavaid kõrvaltoimeid mittepõhjustava taseme (NOAEL) 3 mg/kg ööpäevas. Peamised suurte annuste puhul täheldatud kõrvaltoimed olid seedetrakti erosioonid ja haavandid, mis tekkisid annusest sõltuvalt.

Toimeaine deksketoprofeentrometamool põhjustab keskkonnariski vetikate suhtes.

Tramadool

Tramadooli korduval suukaudsel ja parenteraalsel manustamisel 6…26 nädala jooksul rottidele ja koertele ning suukaudsel manustamisel 12 kuu jooksul koertele ei näidanud hematoloogilised, kliinilis-keemilised ja histoloogilised uuringud mingeid ravimiga seotud muutusi. Kesknärvisüsteemi nähud ilmnesid ainult terapeutilisest vahemikust oluliselt suuremate annuste puhul: rahutus, süljevool, krambid ja vähenenud kaaluiive. Rotid ja koerad talusid ilma mingite reaktsioonideta vastavalt suukaudseid annuseid 20 mg/kg ja 10 mg/kg kehamassi kohta ning koerad rektaalseid annuseid 20 mg/kg kehamassi kohta.

Tramadooli annused 50 mg/kg ööpäevas ja enam põhjustasid emastel rottidel toksilisi toimeid ning suurendasid vastsündinute suremust. Järglaste arengupeetus esines luustumishäiretena ning hilinenud tupe ja silmade avanemisena. Isasloomade fertiilsust tramadool ei mõjutanud. Suuremate annuste (üle 50 mg/kg ööpäevas ja rohkem) manustamise järel vähenes emasloomade tiinuse sagedus. Suuremas annuses kui 125 mg/kg ilmnesid emasküülikutel toksilised toimed ja järglastel skeleti anomaaliad.

Mõnes in vitro testsüsteemis täheldati mutageenseid toimeid. In vivo uuringud selliseid toimeid ei näidanud.

Seni kogutud teadmiste põhjal võib tramadooli klassifitseerida mittemutageensena. Tramadoolvesinikkloriidi kantserogeense potentsiaali uuringuid on tehtud rottidel ja hiirtel. Uuringus rottidel ei ilmnenud mingit ravimiga seotud kasvajate esinemissageduse suurenemist. Hiirtel tehtud uuringus oli isasloomadel maksarakkude adenoomide esinemissagedus (annusest sõltuv, väheoluline suurenemine, annuses 15 mg/kg ja enam) suurenenud ja emasloomadel oli suurenenud kopsukasvajate esinemissagedus kõigis annuserühmades (oluline, kuid annusest sõltumatu).

FARMATSEUTILISED ANDMED

.Abiainete loetelu

Sahharoos

Sidruni lõhna- ja maitseaine

Kaaliumatsesulfaam (E 950)

.Sobimatus

Ei kohaldata.

.Kõlblikkusaeg

3 aastat

.Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

.Pakendi iseloomustus ja sisu

Suukaudse lahuse graanulid on saadaval kotikeses, mis koosneb termosuletav paber/alumiinium/mitmekihiline polüetüleen foolium (vinüülatsetaadi kopolümeerina), pappkarbis.

Pakend sisaldab 2, 3, 10, 15, 20, 50,100 või 500 kotikest.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg Luksemburg

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.04.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2018