Soolantra - kreem (10mg 1g) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Soolantra 10 mg/g kreem

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gramm kreemi sisaldab 10 mg ivermektiini. INN. Ivermectinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks gramm kreemi sisaldab 35 mg tsetüülalkoholi, 25 mg stearüülalkoholi, 2 mg metüülparahüdroksübensoaati (E218), 1 mg propüülparahüdroksübensoaati (E216) ja 20 mg propüleenglükooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kreem.

Valge kuni kahvatukollane hüdrofiilne kreem.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Rosacea (papulopustulaarne) põletikuliste kollete paikne ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Manustada üks kord päevas kuni 4 kuu jooksul. Soolantra’t tuleb manustada kogu ravikuuri jooksul iga päev. Ravikuuri võib korrata.

Kui pärast 3 kuud kasutamist ei ole ilmnenud paranemist, tuleb ravi lõpetada.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega.

Eakad

Annuse kohandamine eakatel ei ole vajalik (vt ka lõik 4.8).

Lapsed

Soolantra ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Ainult kutaanne.

Kutaanselt väikese hernetera suurune kogus ravimit näo kõigile viiele piirkonnale: laubale, lõuale, ninale ja kummalegi põsele. Ravim tuleb hajutada õhukese kihina kogu näole, vältides silmi, huuli ja limaskesti.

Soolantra’t võib kanda ainult näole.

Pärast ravimi pealekandmist tuleb kohe pesta käed.

Kosmeetikavahendeid tohib kasutada ainult pärast pealekantud ravimi kuivamist.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Soolantra kasutamist ei ole uuritud neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

See ravim sisaldab:

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

• tsetüülalkoholi ja stearüülalkoholi, mis võivad põhjustada paikseid nahareaktsioone (nt kontaktdermatiiti),
• metüülparahüdroksübensoaati (E218) ja propüülparahüdroksübensoaati (E216), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone (tõenäoliselt tekivad hiljem),
• ja propüleenglükooli, mis võib põhjustada nahaärritust.

Koostoimete uuringuid ei ole teostatud (vt lõik 5.2 Biotransformatsioon).

Soolantra samaaegset kasutamist koos teiste paiksete või süsteemsete rosaatsea ravimitega ei ole uuritud.

In vitro uuringud on näidanud, et ivermekiin metaboliseerub peamiselt CYP3A4 kaudu. Seepärast on vajalik ettevaatus, kui ivermektiini kasutatakse samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega, kuna selle tase plasmas võib märkimisväärselt suureneda.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ivermektiini paikse kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud. Suukaudse reproduktiivtoksilisuse uuringud on näidanud, et ivermektiin on teratogeenne küülikutel ja rottidel (vt lõik 5.3); siiski on soovitusliku annuse paikse manustamise järgselt süsteemne imendumine madal, seega risk inimlootele on väike. Soolantra´t ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Suukaudse manustamise järgselt eritub ivermektiin rinnapiima madalas kontsentratsioonis. Eritumist rinnapiima paikse manustamise järgselt ei ole hinnatud. Olemasolevad farmakokineetilised/ toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud, et ivermektiin eritub piima. Riski rinda saavale imikule ei saa välistada. Võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu emale, tuleb otsustada, kas lõpetada imetamine või katkestada/hoiduda ravist Soolantra’ga.

Fertiilsus

Puuduvad andmed ivermektiini toime kohta inimese fertiilsusele. Rottidel puudus toime paaritumisele või fertiilsusele ivermektiinravi ajal.

Toime reaktsioonikiirusele

Soolantra ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teavitatud kõrvaltoimeteks on põletustunne nahal, nahaärritus, pruuritus ja nahakuivus, mis ilmnesid selle ravimi kliiniliste uuringute käigus 1%-l või vähemal hulgal patsientidel.

Need on tavaliselt kerged kuni mõõdukad ning vähenevad üldjuhul ravi jätkamisel.

Põhimõttelisi erinevusi ohutusprofiilis 18….65-aastastel ja üle 65-aastastel patsientidel ei esinenud.

Kõrvaltoimete tabel

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse alusel järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) (vt tabel 1).

Tabel 1 – Kõrvaltoimed

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Andmed Soolantra üleannustamise kohta puuduvad.

Ivermektiini veterinaarsete ravimvormide ekslikul või juhuslikul üleannustamisel inimesele, teadmata kogustes, kas allaneelamise, sissehingamise, süstimise või nahaga kokkupuutumise teel, on kõige sagedamini teatatud järgmistest kõrvaltoimetest: lööve, turse, peavalu, pearinglus, asteenia, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Muud tekkinud kõrvaltoimed hõlmavad: krambihood, ataksia, düspnoe, kõhuvalu, paresteesia, urtikaaria ja kontaktdermatiit.

Ekslikul allaneelamisel peaks vajadusel toetav ravi hõlmama vedeliku ja elektrolüütide parenteraalset manustamist, hingamise toetamist (hapnik ja vajadusel mehhaaniline ventileerimine) ning vasopressorite manustamist, juhul kui ilmneb kliiniliselt oluline hüpotensioon. Juhul kui on vaja vältida allaneelatud aine imendumist võib olla asjakohane oksendamise esilekutsumine ja/või maoloputus niipea kui võimalik, millele järgneb lahtistite või muude rutiinsete mürgistusvastaste meetmete rakendamine.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Teised dermatoloogilised preparaadid, teised dermatoloogilised preparaadid, ATC-kood: D11AX22

Toimemehhanism

Ivermektiin kuulub avermektiinide klassi. Avermektiinil on põletikuvastane toime; see inhibeerib lipopolüsahhariidide indutseeritud põletikutsütokiinide tootmist. Kutaanse ivermektiini põletikuvastaseid omadusi on täheldatud nahapõletikuga loommudelitel. Ivermektiin põhjustab ka parasiitide surma, seondudes selektiivselt ja kõrge afiinsusega glutamaat-sõltuva kloriidiooni kanaliga,

mida esineb selgrootute närvi- ja lihasrakkudes. Soolantra toimemehhanism rosaatsea põletikuliste kollete ravis ei ole teada, kuid see võib olla seotud nii ivermektiini põletikuvastase toimega kui ka vagellestade surma põhjustava toimega, mida teatakse ka kui nahapõletiku tekitajat.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Soolantra manustamist üks kord ööpäevas enne magaminekut rosaatsea põletikuliste kollete ravis uuriti kahes randomiseeritud topeltpimedas, platseebokontrollitud sarnase disainiga kliinilises uuringus. Uuringud teostati 1371-l 18-aastasel ja vanemal isikul, keda raviti 12 nädala jooksul Soolantra või platseeboga, manustades seda üks kord ööpäevas.

96% osalejatest olid valgest rassist, 67% olid naised. Kasutades 5-punktilist IGA (Investigator Global Assessment,uurija globaalne hinnang) skaalat, määratleti 79% osalejatest mõõduka raskusastmega (IGA=3) ja 21% raske haigusega (IGA=4) patsientide hulka.

Esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks mõlemas kliinilises uuringus oli ravi edukuse määr, mis põhines IGA tulemusel (osalejate protsent, kes olid pärast 12-nädalast ravi „puhtad“ või peaaegu „puhtad“) ja põletikuliste kollete arvu muutused võrreldes algväärtusega. IGA skaala põhineb järgmistel terminitel:

Tabel 2: Uurija globaalne hinnangu skaala (IGA)

Mõlema kliinilise uuringu tulemused näitasid, et üks kord ööpäevas manustamisel 12 nädala jooksul oli Soolantra IGA skaala ravi edukuse määra ja põletikuliste kollete arvu muutuse alusel platseebost parem statistliliselt olulisel määral (p<0,001, vt tabel 3 ja Joonis 1, Joonis 2, Joonis 3 ja Joonis 4).

Järgmises tabelis ja joonistel on toodud mõlema uuringu tulemused.

Tabel 3: Efektiivsuse tulemused

Joonised 1 ja 2: IGA ravi edukuse määr nädalate lõikes

Joonised 3 ja 4: Keskmine absoluutne muutus põletikuliste kollete arvus nädalate lõikes võrreldes algväärtusega

Esmase tulemusnäitajana oli Soolantra platseebost parem statistiliselt olulisel määral, kusjuures efektiivsus avaldus 4-nädalase ravi jooksul (p<0,05).

IGA-d hinnati kahe kliinilise uuringu 40-nädalase laienduse käigus ning nende Soolantra’t saavate patsientide protsent, kes saavutasid IGA väärtuse 0 või 1, suurenes 52. nädalani. Ravi edukuse määr (IGA= 0 või 1) 52. nädalal oli vastavalt 71% uuringus 1 ning 76% uuringus 2.

Rosaatsea põletikuliste kollete raviks kasutatava ravimi efektiivsust ja ohutust hinnati ka randomiseeritud pimeuurijaga aktiivse võrdlusravimi rühmaga kliinilises uuringus. Uuring viidi läbi 962-l üle 18-aastasel osalejal, kes said ravi Soolantra’ga üks kord ööpäevas või metronidasooli 7,5 mg/g kreemiga kaks korda ööpäevas 16 nädala jooksul. Selles uuringus olid 99,7% osalejatest valgest rassist ning 65,2% olid naised; 83,3% osalejatest määratleti ravi alguses mõõduka raskusastmega (IGA=3) ja 16,7% raske haigusega (IGA=4) patsientide hulka (vt joonis 5).

Uuringu tulemused näitasid, et Soolantra oli metronidasooli 7,5 mg/g kreemist parema tulemusega statistiliselt olulisel määral; esmane tulemusnäitaja (keskmine protsentuaalne muutus põletikuliste kollete hulgas) langes võrreldes algväärtusega pärast 16-nädalast ravi ivermektiini rühmas 83% ning metronidasooli rühmas 73,7% (p<0,001). Soolantra paremust 16. nädalal kinnitas ravi edukuse määr vastavalt IGA skaalale ning absoluutne muutus põletikuliste kollete hulgas (teisene tulemusnäitaja (p<0,001)).

Joonis 5:

Keskmine protsentuaalne muutus nädalate lõikes

Selle ravimiga raviti kliiniliste uuringute käigus ligikaudu 300 osalejat vanuses üle 65-aasta. Põhimõttelisi erinevusi efektiivsuse ja ohutuse profiilis eakatel ja 18….65-aastastel patsientidel ei esinenud.

Lõigus 4.8 kirjeldatud ohutusprofiil püsis stabiilsena ka pikaajalise ravi tingimustes, mida täheldati kuni 1-aastase ravi jooksul.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Soolantra’a läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta papulopustulaarse rosaatsea ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

1. Soolantra toimeaine ivermektiini imendumist hinnati kliinilises uuringus raske papulopustulaarse rosaatseaga täiskasvanud osalejatel maksimaalse kasutusaja tingimustes. Tasakaalukontsentratsioonis (2 nädalat pärast ravi alustamist) oli kõrgeim keskmine (± standardhälve) ivermektiini plasmakontsentratsioon kõige kõrgem 10 ±8 tundi pärast manustamist (CMAX: 2,1 ± 1,0 ng/ml, vahemik: 0,7…4,0 ng/ml) ja kõrgeim keskmine (± standardhälve) AUC0-24HR oli 36± 16 ng.h/ml kohta (vahemik: 14…75 ng.h/ml). Ivermektiini süsteemne kontsentratsioon saavutas platoo 2-nädalase ravi jooksul (tasakaalukontsentratsiooni seisund). Pikema ravi jooksul 3. faasi uuringutes oli ivermektiini süsteemne tase sarnane sellega, mis saavutati 2-nädalase ravi järgselt. Tasakaalukontsentratsiooni tingimustes olid ivermektiini süsteemsed tasemed (AUC0-24HR:36 ±16 ng.h/ml) madalamad, kui tasemed, mis saavutati 6 mg ivermektiini ühekordsel suukaudsel manustamisel tervetel vabatahtlikel (AUC0- 24HR:134 ± 66 ng.h/ml).

Jaotumine

In vitro uuringus näidati, et ivermektiin seondub 99% ulatuses plasma proteiinidega ning on peamiselt seotud inimese seerumi albumiiniga. Ivermektiini märkimisväärset seondumist erütrotsüütidega ei täheldatud.

Biotransformatsioon

In vitro uuringud, milles kasutati inimese maksa mikrosoome ja rekombinantseid CYP450 ensüüme, näitasid, et ivermektiin metaboliseeritakse peamiselt CYP3A4 poolt.

In vitro uuringud näitavad, et ivermektiin ei inhibeeri CYP450 isoensüüme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4, 4A11 või 2E1. Ivermektiin ei indutseeri CYP450 ensüümide ekspressiooni (1A2, 2B6, 2C9 või 3A4) inimese hepatotsüütide kultuuris.

Ivermektiini 2 peamist metaboliiti identifitseeriti maksimaalse kasutusaja kliinilises farmakokineetilises uuringus ja hinnati 2. faasi kliinilistes uuringutes (3’’-O-demetüülivermektiin ja 4a-hüdroksüivermektiin). Sarnaselt lähteainele, saavutati metaboliitide tasakaalukontsentratsiooni

seisundid 2 nädala jooksul, puudusid tõendid kumuleerumisest 12 nädala jooksul. Veelgi enam, metaboliitide süsteemsed tasemed (hinnatud CMAX ja AUC), mis saavutati tasakaalukontsentratsioonis, olid palju madalamad võrreldes tasemetega, mis saadi ivermektiini suukaudse manustamise järgselt.

Eritumine

Patsientidel, kellele manustati maksimaalse kasutamise kliinilises farmakokineetilises uuringus ravimit üks kord ööpäevas 28 päeva jooksul, oli keskmine ravimi poolväärtusaeg 6 päeva (keskmine:

145 tundi, vahemik 92…238 tundi). Eritumine on Soolantra paikse manustamise korral imendumisest sõltuv. Ivermektiini farmakokineetikat ei ole neeru- ja maksakahjustusega patsientidel uuritud.

Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 9 kuud kestnud korduvannustamise uuringud, kus ivermektiini 10 mg/g kreemi manustati paikselt minisigadele, ei ole näidanud toksilisi toimeid või paikset toksilisust süsteemsetele tasemetele võrreldes kliiniliste tasemetega.

In vitro ja in vivo testide tulemusena on leitud, et ivermektiin ei ole genotoksiline. 2-aastane kartsinogeensuse uuring ivermektiini 10 mg/g kreemi paiksel manustamisel hiirtele ei näidanud kasvajajuhtude suurenemist.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud näitasid pärast ivermektiini suukaudset manustamist suurtes annustes (imendumise määr NOAEL vähemalt 70-kordne võrreldes kliinilise annusega) teratogeenseid toimeid rottidel (suulaelõhe) ja küülikutel (randme moondumine).

Vastsündinu toksilisuse suukaudsed uuringud rottidel ei olnud seotud emakasiseste toimetega, vaid sünnijärgse imendumisega rinnapiima kaudu, mille tulemuseks olid ivermektiini kõrged tasemed ajus ja järglaste veres.

Ivermektiin 10 mg/g kreem on nahka ärritav, tundlikkust tekitav ja fotosensibiliseeriva toimega merisigadel, kuid ei ole fototoksiline.

Keskkonnariski hindamine

Ivermektiin on väga toksiline selgrootutele ning risk on tuvastatud ka nii vee,- põhjavee kui ka maapealsele keskkonnale. Tuleb olla ettevaatlik, et vältida keskkonna, eriti veekeskkonna, reostumist.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Glütserool

Isopropüülpalmitaat

Karbomeer

Dimetikoon

Dinaatriumedetaat

Sidrunhappe monohüdraat

Tsetüülalkohol

Stearüülalkohol

Makrogooltsetostearüüleeter

Sorbitanstearaat

Metüülparahüdroksübensoaat (E218)

Propüülparahüdroksübensoaat (E216)

Fenoksüetanool

Propüleenglükool

Oleüülalkohol

Naatriumhüdroksiid

Puhastatud vesi

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast esmast avamist: kasutada ära 6 kuu jooksul.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüetüleen (PE)/Aluminiium (Al)/Polüetüleen (PE) lamineeritud valge plastiktuub:

• Valge kõrge tihedusega polüetüleen (HDPE) tuub ja polüpropüleen (PP) lapsekindel kork 15 g, 30 g, 45 g või 60 g tuubil.
• Polüpropüleenist (PP) valge kork 2 g tuubil (mitte lapsekindel kork).

Pakendi suurused: 2 g, 15 g, 30 g, 45 g või 60 g tuub.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Tuleb rakendada meetmeid, et vältida või vähendada reostust, eriti veekeskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Galderma International, Tour Europlaza La Defense 4 20, avenue Andre Prothin, 92 927 La Defense Cedex, Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.06.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2018