Suvezen - tabl 40mg 10mg n28; n30; n84; n90

Pakendi infoleht: teave patsiendile

Suvezen 10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Suvezen 10 mg/20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Suvezen 10 mg/40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

ESETIMIIB/ROSUVASTATIIN

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Suvezen ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Suvezen’i võtmist

3.Kuidas Suvezen’i võtta

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Suvezen’i säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Suvezen ja milleks seda kasutatakse

Suvezen’i tablett sisaldab kahte erinevat toimeainet. Üks toimeaine on rosuvastatiin, mis kuulub statiinideks nimetatatavate ravimite gruppi, teise toimeaine nimi on esetimiib.

Suvezen on ravim, mida kasutatakse üldkolesterooli, „halva“ kolesterooli (LDL-kolesterool) ja triglütseriidideks nimetatud rasvade sisalduse langetamiseks veres.

Lisaks sellele suurendab Suvezen „hea” kolesterooli (HDL-kolesterool) sisaldust. Seda ravimit kasutatakse patsientidel, kes ei suuda ainult dieediga hoida oma kolesteroolisisaldust normi piires. Selle ravimi võtmise ajal peate te järgima kolesteroolisisaldust vähendavat dieeti.

Suvezen langetab teie kolesteroolisisaldust kahel moel. Ravim vähendab kolesterooli imendumist seedetraktist, samal ajal ka vähendades kolesterooli tootmist organismis. Suvezen ei aita langetada teie kehakaalu.

Suvezen’i kasutatakse lisaks dieedile, kui teil on:

•suurenenud kolesteroolitase veres (primaarne hüperkolesteroleemia [heterosügootne perekondlik ja mitte-perekondlik hüperkolesteroleemia]), mille korral te olete kasutanud statiini ja esetimiibi eraldi preparaatidena,

•kaasasündinud haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mille korral kolesterooli sisaldus veres suureneb. Te võite saada lisaks veel teisi ravimeid.

Enamuse inimeste jaoks ei tekita kõrge kolesteroolitase mingeid aistinguid, sest see ei tekita mingeid haigusnähte. Kuid ravimata jätmisel võivad kogu organismi verega varustavate veresoonte seintes tekkida ladestused, mis aja jooksul vähendavad veresoonte valendikku.

Mõnikord võivad selliselt kitsenenud valendikuga veresooned ummistuda, mis põhjustab südame või aju verevarustuse katkemise ja südamelihaseinfarkti või insuldi tekkimise. Oma kolesteroolitaseme langetamise läbi saate te südamelihaseinfarkti, insuldi või sarnaste terviseprobleemide tekkeriski vähendada.

Te peate Suvezen’i pidevalt kasutama, isegi siis, kui teie kolesteroolitase veres on normaliseerunud, kuna see hoiab ära teie kolesteroolitaseme uue tõusu ja rasva ladestumise veresoonte seintes. Siiski, kui arst soovitab teil ravi katkestada, või kui te olete rasestunud, tuleb ravi katkestada.

2. Mida on vaja teada enne Suvezen’i võtmist

Ärge võtke Suvezen’i:

-kui olete esetimiibi, rosuvastatiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

-kui teil on probleeme maksaga

-kui te olete rase või imetate last. Kui te rasestute ravi ajal Suvezen’iga, katkestage kohe ravimi võtmine ja võtke arstiga ühendust. Naised peaksid hoiduma rasestumisest ravi ajal Suvezen’iga ja kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

-kui teil on tõsised neeruprobleemid

-kui teil esinevad korduvad või seletamatud lihasvalud või –krambid (müopaatia)

-kui te võtate ravimit, mida nimetatakse tsüklosporiiniks (kasutatakse näiteks pärast organi siirdamist).

Kui teil esineb mõni eelpoolnimetatuist (või te kahtlete milleski), siis rääkige sellest oma arstile.

Lisaks eelnevale ärge võtke Suvezen 10 mg/40 mg (kõige tugevam annus):

-kui teil on keskmise raskusega neerukahjustus (kui te kahtlete, küsige oma arstilt).

-kui teil esineb kilpnäärmefunktsiooni häire (hüpotüreoidism).

-kui teil on varem korduvalt või teadmata põhjusel tekkinud lihasvalu või lihaskrampe, kui teil või mõnel teie pereliikmel on pärilik lihashaigus või kui teil on varem esinenud teiste kolesteroolisisaldust vähendavate ravimite kasutamisel probleeme lihastega

-kui te tarvitate regulaarselt suurtes koguses alkoholi

-kui te olete aasia päritolu (jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane ja indialane).

-kui te võtate ravimeid, mida nimetatakse fibraatideks, et langetada teie kolesteroolisisaldust (vt

lõik “Muud ravimid ja Suvezen”).

Kui midagi käib teie kohta (või teil on kahtlusi), pöörduge palun uuesti arsti poole.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Rääkige oma arstile kõikidest tervisemuredest, sh allergiatest.

Enne Suvezen’i võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

-kui teil on probleeme neerudega.

-kui te joote suurtes kogustes alkoholi või on kunagi olnud maksahaigus. Suvezen ei pruugi teile sobida.

-kui teil esinevad korduvad või seletamatud lihaskrambid või -valud, teil endal või perekonnas on esinenud lihasprobleeme või on need esinenud kolesteroolitaset langetavate ravimite varasemal õtmisel. Öelge kohe oma arstile kui teil tekivad seletamatud lihaskrambid või – valud, eriti kui te tunnete end halvasti või kui teil on palavik. Rääkige oma arstile, kui te tunnete püsivat lihasnõrkust.

-kui teie kilpnääre ei tööta korralikult.

-kui teil on raske hingamispuudulikkus.

-kui te kasutate HIV-infektsiooni raviks mõeldud ravimeid nt ritonaviiri koos lopinaviiriga ja/või atasanaviiriga, palun vt lõiku „Muud ravimid ja Suvezen“;

-kui te olete vanem kui 70-aastane (teie arst peab valima teie jaoks Suvezen’i õige annuse ravi alustamiseks);

-Kui te kasutate oma kolesterooli langetamiseks teisi ravimeid, mida kutsutakse fibraatideks. (Palun vt lõiku „Muud ravimid ja Suvezen“)

-kui teile on plaanis teha operatsioon. Võib olla peate te teatud perioodiks lõpetama Suvezen’i võtmise.

-Kui te olete aasia päritolu - jaapanlane, hiinlane, filipiinlane, vietnamlane, korealane ja indialane. Teie arst peab valima teie jaoks Suvezen’i õige annuse ravi alustamiseks.

Selle ravimi kasutamise ajal kontrollib teie arst korrapäraselt, kas teil on suhkurtõbe või kas teil on risk, et teil võib tekkida suhkurtõbi. Teie risk haigestuda suhkurtõppe on suurem, kui teie veresuhkur ja veres sisalduvad rasvad on normaalsest kõrgemad, kui te olete ülekaaluline ja kui teil on kõrgvererõhk.

Väikesel arvul inimestest võivad statiinid mõjutada maksafunktsiooni. Seda saab kindlaks teha lihtsa analüüsiga, millega jälgitakse veres maksaensüümide aktiivsuse tõusu. Seetõttu võib teie arst teile enne ravi alustamist ja ravi ajal Suvezen’iga määrata seda vereanalüüsiga (maksafunktsiooni analüüs). Seetõttu on oluline teile määratud analüüse minna tegema.

Muud ravimid ja Suvezen

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

-Tsüklosporiin (kasutatakse näiteks pärast elundi siirdamist). Ärge kasutage Suvezen’i, kui te saate ravi tsüklosporiiniga.

-Vere hüübimist takistavad ravimid, mis sisaldavad toimeaineid, nagu varfariin, fenprokumoon,

atsenokumarool või fluindioon (antikoagulandid).

-Kolestüramiin (kasutatakse samuti kolesteroolisisalduse vähendamiseks), kuna see mõjutab Suvezen’i toimet.

-Fibraadid, nt gemfibrosiil, fenofibraat (kasutatakse samuti kolesteroolisisalduse vähendamiseks). Ärge võtke Suvezen 10 mg/40 mg tablette koos fibraatidega.

-Alumiiniumi ja mageesiumi sisaldavad ravimid (kasutatakse happe neutraliseerimiseks maos).

-Erütromütsiin (antibiootikum).

-Suukaudsed rasestumisvastased ravimid (“pillid”) või hormoonasendusravi.

-Ritonaviir koos lopinaviiri ja/või atasanaviiriga (kasutatakse HIV-infektsiooni raviks – palun vaata lõiku “Hoiatused ja ettevaatusabinõud”).

Te peate teavitama iga arsti, kes teile mingeid uusi ravimeid määrab, et te võtate Suvezen’i.

Suvezen koos alkoholiga

Ärge võtke Suvezen 10 mg/40 mg tablette (suurim annus), kui te tarbite regulaarselt suurtes kogustes alkoholi.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.

Ärge võtke Suvezen’i, kui te olete rase, või püüate rasestuda või arvate end olevat rase. Kui te rasestute Suvezen’i võtmise ajal, lõpetage otsekohe ravimi võtmine ja teavitage oma arsti. Ärge võtke Suvezen’i kui te imetate last, sest ei ole teada, kas see ravim eritub rinnapiimaga.

Lapsed ja noorukid

Suvezen’i ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Suvezen ei mõjuta eeldatavasti teie autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Siiski peab arvestama võimalusega, et mõnedel inimestel võib tekkida kerge pearinglus ravi ajal Suvezen’iga.

Suvezen sisaldab laktoosi (monohüdraadina) (teatud tüüpi suhkur)

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud tüüpi suhkruid, rääkige oma arstiga enne Suvezen’i kasutamist.

3.Kuidas Suvezen’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst või apteeker on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-Enne kui alustate Suvezen’i kasutamist, peaksite üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile.

-Te peate seda dieeti jätkama kogu ravikuuri vältel Suvezen’iga.

Teie arst määrab teile ravimi sobiva tugevuse sõltuvalt teie olemasolevast ravist ja teie individuaalsest riski seisundist.

Annus on üks Suvezen’i tablett üks kord ööpäevas suukaudu võetuna.

Suvezen ei sobi ravi alustamiseks. Ravi alustamisel või annuse muutmise vajadusel tuleks seda teha andes üksikkomponente eraldi ja pärast sobivate annuste väljaselgitamist, kui võimalik, minna üle Suvezen’i sobivale tugevusele.

Rosuvastatiini maksimaalne ööpäevane annus on 40 mg. See annus on patsientidele, kellel on kõrged kolesterooli väärtused, kõrge risk haigestuda südamelihaseinfarkti või ajurabandusse ning kelle kolesterooli väärtus ei ole piisavalt langenud 20 mg annuse kasutamisel.

Püüdke võtta oma tablett iga päev ühel ja samal ajal, nii on teil seda kergem meeles pidada. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui arst on teile Suvezen’iga samaaegselt määranud kolestüramiini või mõnda teist sapphapete sekvestranti (kolesteroolisisaldust vähendavad ravimid), tuleb Suvezen’i võtta vähemalt 2 tundi enne või 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi võtmist.

Regulaarne vere kolesteroolisisalduse kontroll

On oluline, et te käite regulaarselt kontrollimas vere kolesteroolisisaldust, et teha kindlaks, kas kolesteroolisisaldus on jäänud püsima normi tasemele. Teie arst võib otsustada teie annust suurendada, et te kasutaksite endale sobivat ravimi annust.

Kui te võtate Suvezen’i rohkem kui ette nähtud

Palun võtke ühendust arsti või apteekriga.

Kui te unustate Suvezen’i võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Suvezen’i võtmise

Teie kolesterooli tase võib jälle tõusta.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib ebaselge põhjusega lihasvalu, -hellus või – nõrkus. See on vajalik sellepärast, et harvadel juhtudel võivad lihasprobleemid, sealhulgas lihaskoe lagunemine, mis viib neerukahjustuseni, olla tõsised ja muutuda eluohtlikuks.

Sage (võib esineda kuni 1 inimesel 10st):

Kõhulahtisus, puhitus, väsimustunne, teatud laboratoorsetes vereanalüüsides maksafunktsiooni näitajate (transaminaasid) tõus, peavalu, kõhuvalu, kõhukinnisus, iiveldus, lihasvalu, nõrkustunne, pearinglus, valgusisalduse tõus uriinis (ilmneb ainult rosuvastatiini 40 mg tugevuse puhul) – see langeb tavaliselt normi tasemele ise tagasi ilma, et te peaks Suvezen’i võtmise katkestama, suhkurtõbi - selle tekke tõenäosus on suurem, kui teie veresuhkur ja veres sisalduvad rasvad on normaalsest

kõrgemad, kui te olete ülekaaluline ja kui teil on kõrge vererõhk. Teie arst jälgib teid selle ravimi kasutamise ajal.

Aeg-ajalt (võib esineda kuni 1 inimesel 100st):

Teatud maksa- (transaminaasid) või lihasfunktsiooni (kreatiinkinaas) näitajate tõus laboratoorsetes vereanalüüsides, köha, seedehäired, kõrvetised, iiveldus, liigesvalu, lihasspasmid, kaelavalu, söögiisu vähenemine, valu, rindkere valu, kuumahood, kõrge vererõhk, kipitustunne, suukuivus, maopõletik, sügelus, nahalööve, kublad või muud nahareaktsioon, seljavalu, lihasnõrkus, käte ja jalgade valum, tursed, eriti käte-jalgade tursed, valgusisalduse tõus uriinis (ilmneb ainult rosuvastatiini 10 mg ja 20 mg tugevuse puhul) – see langeb tavaliselt normi tasemele ise tagasi ilma, et te peaks Suvezen’i võtmise katkestama.

Harv (võib esineda kuni 1 inimesel 1000st):

Vererakkude arvu vähenemine, mille tagajärjel tekivad verevalumid/veritsused (trombotsütopeenia); tõsised allergilised reaktsioonid – mille nähud on näo, huulte, keele ja/või kõriturse, neelamis- ja hingamisraskused, raskekujuline nahasügelus (kublalise lööbega) – kui te arvate, et teil on tekkinud allergiline reaktsioon, katkestage Suvezen’i võtmine ning otsige viivitamatult arstiabi; lihaskahjustus - ennetava abinõuna katkestage Suvezen’i võtmine ja rääkige viivitamatult oma arstiga, kui teil tekib lihasvalu, mis püsib oodatust pikemat aega, tugev kõhuvalu (kõhunäärmepõletik).

Väga harv (võivad esineda kuni 1 inimesel 10000st):

Kollatõbi (naha ja silmavalgete kollasus); hepatiit (maksapõletik); vereleid uriinis, jalgade ja käte närvide kahjustus (nt tuimus), mälukaotus, günekomastia (rinnanäärmete suurenemine meestel).

Teadmata sagedusega esinevad kõrvaltoimed (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) Stevensi-Johnsoni sündroom (tõsine villiline lööve, mis tekib nahale, suhu, silmadele ja suguelunditele), hingeldus, tursed, unehäired, sh unetus ja hirmuunenäod, seksuaalsuse häired, depressioon, hingamisprobleemid, sh püsiv köha ja/või hingeldus ja palavik, kõõluste kahjustused, püsiv lihasnõrkus, nahapinnast kõrgem punane lööve, mõnikord koos märklauakujulise nahakahjustusega (multiformne erüteem), lihashellus, sapikivid või sapipõiepõletik (mis võivad põhjustada kõhuvalu, iiveldust, oksendamist).

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Suvezen’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendile. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Hoida temperatuuril kuni 30º C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Suvezen sisaldab

-Toimeained on esetimiib ja rosuvastatiin. Iga tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg, 20 mg või 40 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina).

-Teised abiained on:

OTableti sisu: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos, naatriumlaurüülsulfaat, povidoon 25, kolloidne ränidioksiid, naatriumkroskarmelloos, magneesiumstearaat.

OTableti kate: hüpromelloos 2910/5, makrogool 6000, titaandioksiid (E-171), talk.

Suvezen 10 mg/20 mg sisaldab ka kollast raudoksiidi (E172)

Suvezen 10 mg/40 mg sisaldab ka punast raudoksiidi (E172)

Kuidas Suvezen välja näeb ja pakendi sisu

Suvezen 10 mg/10 mg: valged kuni valkjad, piklikud, õhukese polümeerikattega tabletid. Suvezen 10 mg/20 mg: kollased kuni helekollased, piklikud, õhukese polümeerikattega tabletid. Suvezen 10 mg/40 mg: roosad, piklikud, õhukese polümeerikattega tabletid.

Pakendi suurused: 28, 30, 84 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi Vabariik

Tootjad:

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi Vabariik

S.C. Zentiva S.A.

50 Theodor Pallady Blvd., the 3RD district, Bucharest, code 032266

Rumeenia

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole: sanofi-aventis Estonia OÜ

Pärnu mnt 139E/2 Tallinn 11317 Eesti

Tel. +372 6273488

Faks. +372 6273481

Infoleht on viimati uuendatud septembris 2014.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suvezen, 10 mg/10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Suvezen, 10 mg/20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Suvezen, 10 mg/40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Suvezen 10 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 10 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina).

Suvezen 10 mg/20 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 20 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina).

Suvezen 10 mg/40 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg esetimiibi ja 40 mg rosuvastatiini (rosuvastatiinkaltsiumina).

INN. Ezetimibum, rosuvastatinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Suvezen 10 mg/10 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 117 mg laktoosmonohüdraati. Suvezen 10 mg/20 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 177,5 mg laktoosmonohüdraati. Suvezen 10 mg/40 mg: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 298,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Suvezen 10 mg/10 mg: valged kuni valkjad, piklikud, õhukese polümeerikattega tabletid. Suvezen 10 mg/20 mg: kollased kuni helekollased, piklikud, õhukese polümeerikattega tabletid. Suvezen 10 mg/40 mg: roosad, piklikud, õhukese polümeerikattega tabletid.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Primaarse hüperkolesteroleemia (heterosügootne perekondlik ja mitte-perekondlik hüperkolesteroleemia) või homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiskasvanutel, lisaks dieedile ja teistele mittefarmakoloogilistele meetmele (nt kehaline aktiivsus, kehakaalu langus), kellel esetimiibi ja rosuvastatiini samaaegne manustamine on andnud piisavaid ravitulemusi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsient peab olema sobival lipiidide sisaldust langetaval dieedil ning jätkama seda kogu ravi jooksul Suvezen’iga.

Suvezen ei sobi ravi alustamiseks. Ravi tuleb alustada ja annust vajadusel korrigeerida ainult üksikkomponentide tasemel ja pärast nende sobivate annuste välja selgitamist võib patsiendi üle viia fikseeritud annusega kombineeritud preparaadile.

Patsiendid peavad kasutama nende eelnevale ravile vastavat ravimitugevust.

Soovitatav annus on üks Suvezen’i tablett ööpäevas.

Manustamine koos sapphappeid väljutavate ainetega

Suvezen’i peab manustama kas ≥2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist.

Lapsed

Suvezen’i ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu (vt lõik 5.2).

Kasutamine eakatel

Eakatele patsientidele vanusega >70 aasta on rosuvastatiini soovitatav algannus 5 mg (vt lõik 4.4). Kombineeritud preparaat ei sobi ravi alustamiseks. Ravi tuleb alustada ja annust vajadusel korrigeerida ainult üksikkomponentide tasemel ja pärast nende sobivate annuste välja selgitamist võib patsiendi üle viia fikseeritud annusega kombineeritud preparaadile.

Kasutamine maksakahjustuse korral

Kerge maksapuudulikkuse korral (Childi-Pugh’ skoor iga 5 kuni 6) ei ole vaja annust kohandada. Ravi Suvezen’iga ei soovitata mõõduka (Childi-Pugh’ skooriga 7 kuni 9) või raske (Childi-Pugh’ skooriga > 9) maksapuudulikkusega patsientidele. (Vt lõigud 4.4 ja 5.2.). Suvezen on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Kasutamine neerukahjustuse korral

10 mg/40 mg annus on mõõduka neerufunktsioonikahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Suvezen’i kõikide tugevuste kasutamine on vastunäidustatud raske neerufunktsiooni häirega patsientidele (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Rass

Rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni tõusu on täheldatud aasia päritoluga patsientidel (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Aasia päritoluga patsientidele on soovitatav algannus 5 mg rosuvastatiini.

Fikseeritud annusega kombineeritud preparaat ei sobi ravi alustamiseks. Ravi alustamiseks või annuste muutmiseks tuleb kasutada monokomponentseid preparaate. Suvezen 10 mg/40 mg õhukese polümeerikattega tabletid on nendele patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Geneetiline polümorfism

On teada, et geneetilise polümorfismi kindlad tüübid võivad suurendada rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni (vt lõik 5.2). Patsientidele, kellel esinevad sellised kindlad geneetilise polümorfismi tüübid, on soovitatav väiksem ööpäevane Suvezen’i annus.

Annustamine patsientidele, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks

Patsientidel, kellel on eelsoodumus müopaatia tekkeks, on soovitatav algannus 5 mg rosuvastatiini (vt lõik 4.4). Fikseeritud annusega kombineeritud preparaat ei sobi ravi alustamiseks. Ravi alustamiseks või annuste muutmiseks tuleb kasutada monokomponentseid preparaate. Suvezen 10 mg/40 mg annus on mõnedele nendest patsientidest vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kaasuv ravi

Rosuvastatiin on erinevate transportvalkude substraat (nt OATP1B1 ja BCRP). Müopaatia (sh rabdomüolüüs) risk on suurem, kui Suvezen’i kasutada samaaegselt koos teatud ravimitega, mis võivad suurendada rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni koostoime tõttu nende transportvalkudega (nt tsüklosporiin ja teatud proteaasi inhibiitorid, sh ritonaviir koos atasanaviiri, lopinaviiri ja/või tipranaviiriga, vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kui vähegi võimalik, tuleks kaaluda alternatiivseid ravimeid ja vajaduse korral kaaluda Suvezen-ravi ajutist katkestamist. Olukordades, kus nende ravimite ja Suvezen’i samaaegne ravi on vältimatu, tuleb hoolikalt kaaluda samaaegse ravi kasu ja riski ning rosuvastatiini annustamise kohandamist (vt lõik 4.5)

Manustamisviis

Suukaudne. Suvezeni’i võib võtta igal ajal päeva jooksul, koos toiduga või ilma.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

-Rasedus ja imetamine ning viljastumisvõimelises eas naised, kes ei kasuta sobivaid kontratseptiivseid meetodeid (vt lõik 4.6).

-Äge maksahaigus, sealhulgas teadmata põhjusega püsiv seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus ja seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus üle 3 korra normi ülemise piiri (ULN), (vt lõik 4.4).

-Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

-Müopaatiaga patsiendid (vt lõik 4.4).

-Samaaegne tsüklosporiinravi (vt lõik 4.5).

10 mg/40 mg annus on vastunäidustatud patsientidele, kellel esinevad müopaatiat/rabdomüolüüsi soodustavad tegurid. Nende hulka kuuluvad:

-Mõõdukas neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min);

-Hüpotüreoidism;

-Pärilike lihashaiguste esinemine isiklikus või perekonna anamneesis;

-Varem esinenud lihastoksilisus muude HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite või fibraatide kasutamisel;

-Alkoholi kuritarvitamine;

-Tegurid, mis võivad suurendada rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni;

-Aasia päritolu patsiendid;

-Samaaegne fibraatide kasutamine.

(vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2.)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed skeletilihastele

Esetimiibi turuletulekujärgselt on teatatud mõnedest müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samaaegselt esetimiibiga statiini. Kuid rabdomüolüüsi on väga harva teatatud esetimiibi monoteraapiaga ning väga harva, kui esetimiibi on lisatud teistele teadaolevalt rabdomüolüüsi tekkeriski suurendavatele toimeainetele.

Toimetest skeletilihastele, st müalgiast, müopaatiast ja harva rabdomüolüüsist, on rosuvatatiinigaga ravitud patsientidel teatatud kõigi annuste manustamisel ja eriti > 20 mg annuste puhul. Väga harvadest rabdomüolüüsi juhtudest on teatatud esetimiibi kasutamisel kombinatsioonis HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Farmakodünaamilist koostoimet ei saa välistada (vt lõik 4.5) ja seetõttu tuleb nende kombineeritud kasutamisel olla ettevaatlik.

Nagu teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on ka rosuvastatiiniga seotud rabdomüolüüsist teatamise sagedus turuletulekujärgselt suurem 40 mg annuse puhul.

Kui lihassümptomite põhjal tekib müopaatia kahtlus või seda kinnitab kreatiniini fosfokinaasi (CPK) tase, mis on > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, siis tuleb otsekohe lõpetada Suvezen’iga ja iga teise sellise toimeaine, mida samaaegselt võetakse, manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi Suvezen’iga tuleb teavitada müopaatia tekke ohust ning anda juhised otsekohe teatada igast seletamatust lihasvalust, tundlikkusest või nõrkusest (vt lõik 4.8).

Kreatiinkinaasi määramine

Kreatiinkinaasi (CK) ei tohi määrata pärast pingelist kehalist koormust või kui CK sisaldus on eeldatavalt suurenenud ükskõik millisel alternatiivsel põhjusel, mis raskendab tulemuse tõlgendamist. Kui CK väärtused on ravi alustamisel oluliselt tõusnud (> 5 korda ULN), tuleb 5...7 päeva jooksul sooritada kinnitav test. Kui kordustest kinnitab algse CK > 5 x ULN, ei tohi ravi alustada.

Enne ravi

Patsientidega, kellel on eelsoodumus müopaatia/rabdomüolüüsi tekkimiseks, tuleb olla ettevaatlik. Selliste tegurite hulka kuuluvad

-neerukahjustus;

-hüpotüreoidism;

-päriliku lihashaiguse esinemine isiklikus või perekonna anamneesis;

-varem esinenud lihastoksilisus muude HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite või fibraatide kasutamisel;

-alkoholi kuritarvitamine;

-vanus > 70 aastat;

-olukorrad, kus võib esineda ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine (vt lõigud 4.2, 4.5 ja 5.2);

-samaaegne fibraatide kasutamine.

Sellistel patsientidel tuleb hinnata ravist saadava võimaliku kasu ja riski suhet ning soovitatav on patsientide kliiniline jälgimine. Kui kreatiinkinaasi (CK) sisaldus on ravi alustamisel oluliselt suurenenud (> 5 korda ULN), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal

Patsientidele tuleb öelda, et nad peavad kohe teatama, kui neil tekib teadmata põhjusel lihasvalu, lihaskrambid või lihasnõrkus, eriti kui sellega kaasneb halb enesetunne või palavik. Nendel patsientidel tuleb mõõta CK sisaldust. Ravi tuleb katkestada, kui CK sisaldus on oluliselt suurenenud (> 5 x ULN) või kui lihassümptomid on rasked ja põhjustavad igapäevast ebamugavust (isegi kui CK sisaldus on ≤ 5 x ULN). Kui sümptomid mööduvad ja CK sisaldus muutub taas normaalseks, võib kaaluda ravi taasalustamist Suvezen’i või alternatiivse HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga väikseimas annuses ning hoolika jälgimise all. Rutiinne CK sisalduse jälgimine asümptomaatilistel patsientidel ei ole vajalik.

Kirjeldatud on üksikuid immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriva müopaatia juhte ravi ajal või pärast ravi statiinidega, k.a rosuvastatiiniga. Immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseerivat müopaatiat iseloomustab kliiniliselt proksimaallihaste nõrkus ning seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus, mis püsivad ka statiinidega ravi lõpetamise järel.

Kliinilistes uuringutes, kus väikesele arvule patsientidele manustati rosuvastatiini koos muu raviga, ei esinenud suurenenud toimet skeletilihastele. Siiski on täheldatud müosiidi ja müopaatia suurenenud esinemissagedust patsientidel, kes said muid HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid koos fibraatidega, sealhulgas gemfibrosiili, tsüklosporiini, nikotiinhappe, seenevastaste asoolide, proteaasi inhibiitorite ja makroliidantibiootikumidega.

Gemfibrosiil suurendab müopaatia riski manustamisel koos mõnede HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega. Seetõttu ei soovitata rosuvastatiini ja gemfibrosiili kombinatsiooni. Edasist lipiidide plasmakontsentratsioonide muutustest saadavat kasu, mis saavutatakse rosuvastatiini kombineeritud kasutamisel fibraatide või niatsiiniga, tuleb hoolikalt kaaluda, arvestades selliste kombinatsioonide võimalikke riske. Rosuvastatiini 40 mg annus on vastunäidustatud fibraadi samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.5 ja 4.8)

Suvezen’i ei tohi manustada ühelegi patsiendile, kellel esineb äge tõsine seisund, mis viitab müopaatiale või võib kuidagi soodustada neerupuudulikkuse teket rabdomüolüüsi järel (st sepsis, hüpotensioon, suur operatsioon, trauma, raske metaboolne, endokriinne ja elektrolüütide tasakaalu häire või ravile allumatud krambid).

Maksaensüümid

Kontrollitud koosmanustamise kliinilistes uuringutes on esetimiibi ja statiini samaaegselt saanud patsientidel täheldatud transaminaaside aktiivsuse tõusu (≥3 korda üle normväärtuse ülemise piiri). Kui estimiibi manustatakse koos statiiniga, tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad ravi alustamisel ning vastavalt statiini soovitustele. (Vt lõik 4.8.)

Nagu teisi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoreid, tuleb ka rosuvastatiini manustada ettevaatusega patsientidele, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus.

Maksafunktsiooni analüüsid soovitatakse teha enne ravi algust ja 3 kuud hiljem. Ravi rosuvastatiiniga tuleb katkestada, kui seerumi transaminaaside sisaldus on üle normi ülemise piiri rohkem kui 3 korda. Tõsistest maksaga seotud kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside sisalduse suurenemine) teatamise sagedus turuletulekujärgsel kasutamisel on suurem 40 mg annuse puhul.

Hüpotüreoidismi või nefrootilise sündroomi põhjustatud sekundaarse hüperkolesteroleemiaga patsientidel tuleb enne ravi alustamist rosuvastatiniiga ravida foonhaigust.

Maksapuudulikkus

Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud plasmakontsentatsiooni toime teada, siis Suvezen’i nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Toimed neerudele

Rosuvastatiini suuremate annuste (eelkõige 40 mg) manustamisel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Enamikel juhtudel on tegemist mööduva või vahelduva iseloomuga nähtusega. Proteinuuria ei ole tunnistuseks ägedale või süvenevale neeruhaigusele (vt lõik 4.8). Turuletulekujärgselt on neerudega seotud tõsistest kõrvaltoimetest teatamise sagedus 40 mg annuse kasutamisel suurem. Patsientidel, kelle ööpäevaseks annuseks on 40 mg, tuleb kaaluda neerufunktsiooni rutiinse jälgimise vajadust.

Suhkurtõbi

Mõned tõendid viitavad sellele, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoosisisaldust ning võivad mõnel kõrge suhkurtõve riskiga patsientidel kutsuda esile ravi vajava hüperglükeemia. Samas kaalub selle riski üles statiinide kasutamisest saadav vaskulaarsete riskide vähenemine, mistõttu see ei tohiks olla statiinravi katkestamise põhjuseks. Hüperglükeemia tekkeriskiga patsiente (vere glükoosisisaldus tühja kõhuga 5,6...6,9 mmol/l, KMI >30 kg/m2 kohta, triglütseriidide tõusnud tase, hüpertensioon) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt, vastavalt riiklikele ravijuhistele.

JUPITER-uuringus oli teatatud suhkurtõve üldine sagedus 2,8% rosuvastatiini rühmas ja 2,3% platseebo rühmas, avaldudes peamiselt patsientidel, kelle vere glükoositase söömata olekus oli 5,6 kuni 6,9 mmol/l.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mõnede statiinide kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on teatatud erandlikest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest (vt lõik 4.8). Selle iseloomulikeks nähtudeks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja tervise üldseisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu vähenemine ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil on tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb ravi statiinidega katkestada.

Proteaasi inhibiitorid

Patsientidel, kes võtavad rosuvastatiini samaaegselt erinevate proteaasi inhibiitoritega kombinatsioonis ritonaviiriga, on täheldatud rosuvastatiini suurenenud süsteemset toimet. Kaaluda tuleb kasu rosuvastatiini lipiidide taset langetavast toimest proteaasi inhibiitoreid võtvatel HIV patsientidel ja võimalikku rosuvastatiini plasmakontsentratsioonide tõusu, kui proteaasi inhibiitoritega ravitavatel patsientidel alustatakse ravi rosuvastatiiniga ning annuse tiitrimise ajal. Samaaegne kasutamine koos proteaasi inhibiitoritega ei ole soovitatav, välja arvatud rosuvastatiini annuse kohandamise korral. (Vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Fibraadid

Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud (vt eespool ja lõigud 4.3 ning 4.5).

Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Antikoagulandid

Kui varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooni ravile lisatakse Suvezen’i, siis tuleb vastavalt jälgida INR’i (International Normalised Ratio) (vt lõik 4.5).

Rass

Farmakokineetika uuringud näitavad suurenenud ekspositsiooni aasia päritolu isikutel võrreldes kaukaasia päritolu isikutega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Lapsed

Suvezen’i ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel ebapiisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete tõttu (vt lõik 5.2).

Suvezen sisaldab laktoosmonohüdraati

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasivaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioon

Tsüklosporiin: Suvezen’i manustamine koos tsüklosporiiniga on rosuvastaniini sisalduse tõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rosuvastatiini ja tsüklosporiini koosmanustamisel olid rosuvastatiini AUC väärtused keskmiselt 7 korda kõrgemad kui tervetel vabatahtlikel täheldatud väärtused (vt tabel 1). Samaaegne manustamine ei mõjutanud tsüklosporiini plasmakontsentratsioone.

Uuringus, milles osales 8 neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said tsüklosporiini stabiilses annuses ja kelle kreatiniini kliirens oli > 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUCi 3,4 korda (vahemikus 2,3 kuni 7,9 korda) võrreldes tervete kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kus saadi ainult esetimiibi. Ühes teises uuringus osalenud siirdatud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitmeid teisi ravimeid, tõusis kogu esetimiibi kontsentratsioon 12 korda võrreldes samaaegse kontrollrühmaga, kus saadi ainult esetimiibi. Kaheperioodilises ristuvas uuringus suurenes 12 tervel inimesel, kes manustasid iga päev 20 mg esetimiibi 8 päeva jooksul ja 7. päeval tsüklosporiini 100 mg üksikannuse, keskmine tsüklosporiini AUC 15% (vahemikuks 10% vähenemine kuni 51% suurenemine) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siirdatud neeruga patsientidel ei ole tehtud kontrollitud kliinilisi uuringuid esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini kontsentratsioonile nende koosmanustamisel.

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

Fibraadid: Fenofibraati ja esetimiibi saavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui esetimiibi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegne manustamine suurendas mõõdukalt kogu esetimiibi kontsentratsiooni (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda).

Esetimiibi ja teiste fibraatide koosmanustamist ei ole uuritud.

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesterooli sisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Gemfibrosiil ja teised lipiidide sisaldust vähendavad ravimid: Rosuvastatiini ja gemfibrosiili samaaegse manustamise tulemusel rosuvastatiini CMAX ja AUC tõusid 2 korda (vt lõik 4.4). Koostoime uurimiseks läbiviidud kliiniliste uuringute alusel ei ole fenofibraadiga koosmanustamisel põhjust eeldada oluliste farmakokineetiliste koostoimete teket, kuid farmakodünaamilised koostoimed

võivad siiski ilmneda. Gemfibrosiili, fenofibraadi, teiste fibraatide ja lipiididesisaldust vähendavas annuses (≥ 1 g ööpäevas) manustatud niatsiini (nikotiinhape) kasutamisel samaaegselt HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekkeoht. Selle tõenäoliseks põhjuseks on nimetatud ravimite võime põhjustada müopaatiat ka eraldi manustatuna. Manustamine annuses 10 mg/40 mg on vastunäidustatud fibraatide samaaegsel kasutamisel (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Proteaasi inhibiitorid: Kuigi täpne koostoime mehhanism ei ole teada, võib samaaegne proteaasi inhibiitori kasutamine tugevalt suurendada rosuvastatiini ekspositsiooni (vt tabel 1). Farmakokineetilises uuringus ilmnes, et 10 mg rosuvastatiini ning kahe proteaasi inhibiitori (300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri) kombinatsiooni samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele suurenesid rosuvastatiini AUC ja CMAX vastavalt ligikaudu kolm ja seitse korda. Rosuvastatiini ja mõnede proteaasi inhibiitorite kombinatsiooni samaaegset kasutamist võib kaaluda pärast hoolikat rosuvastatiini annuse kohandamist, põhinedes rosuvastatiini ekspositsiooni oodatavale tõusule (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1).

Transportvalgu inhibiitorid: Rosuvastatiin on teatud transportvalkude substraat, sh maksarakkudesse haaramise transporter OATP1B1 ja vabastamise transporter BCRP. Rosuvastatiini samaaegne kasutamine koos neid transportvalke inhibeerivate ravimitega võib tõsta rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni ja riski müopaatia tekkeks (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5 tabel 1).

Teised koostoimed

Tsütokroom P450 ensüümid: In vitro ja in vivo uuringute tulemuste kohaselt ei indutseeri ega inhibeeri rosuvastatiin tsütokroom P450 isoensüüme. Rosuvastatiin metaboliseerub nende isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Rosuvastatiinil ei ole täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid ei CYP2C9 ja CYP3A4 inhibiitori flukonasooli ega CYP2A6 ja CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga.

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimit metaboliseerivaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad järgmised tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Antatsiidi: Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Seda imendumise kiiruse vähenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Rosuvastatiini samaaegne manustamine alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidi suspensioonidega põhjustas rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni vähenemise ligikaudu 50%. See toime nõrgenes, kui antatsiidi manustati 2 tundi pärast rosuvastatiini. Nimetatud koostoime kliinilist tähtsust ei ole uuritud.

Kolestüramiin: Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib + esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Esetimiibi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu LDL-kolesterooli (LDL-C) lisanduv vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2)

Antikoagulant, K-vitamiini antagonistid: Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega läbi viidud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turuletulekujärgselt on teatatud suurenenud INR’ist patsientidel, kellel lisati esetimiib ravile varfariini või fluindiooniga. Kui esetimiib lisatakse varfariinile, mõnele teisele kumariini rühma antikoagulandile või fluindioonile, tuleb INR’i vastavalt jälgida (vt lõik 4.4).

K-vitamiini antagoniste (nt varfariini või teisi kumariini-tüüpi antikoagulante) kasutavatel patsientidel võib HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise alustamisel või annuse suurendamisel tekkida INR (International Normalised Ratio) väärtuste tõus. Ravi katkestamisel või annuse vähendamisel võivad INR väärtused langeda. Sellistel juhtudel on vajalik INR väärtuste jälgimine kliiniliselt otstarbeka perioodi vältel.

Erütromütsiin: Rosuvastatiini koosmanustamisel erütromütsiiniga vähenes AUC (0-t) 20% ja CMAX 30%. Selle koostoime aluseks võib olla erütromütsiini poolt põhjustatud soolemotoorika elavnemine.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid/hormoonasendusravi: Rosuvastatiini kasutamisel samaaegselt suukaudse kontratseptiiviga suurenes etünüülöstradiooli ja norgestreeli plasmakontsentratsiooni kõvera alune pindala AUC vastavalt 26% ja 34%. Seda tuleb silmas pidada rasestumisvastase preparaadi annuse valikul.

Rosuvastatiini ja hormoonasendusravi samaaegse kasutamisega kaasnevaid farmakokineetilisi muutusi ei ole spetsiaalselt uuritud, mistõttu võib eeldada samasugust toimet. Sealjuures on suur hulk kliinilistes uuringutes osalenud naispatsiente neid ravimeid samaaegselt kasutanud ja hästi talunud.

Teised ravimid: Koostoimete uurimiseks läbiviidud kliiniliste uuringute alusel ei ole põhjust eeldada digoksiiniga koosmanustamisel kliiniliselt oluliste koostoimete teket.

Koostoimete kliinilistes uuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Koostoimed, mis nõuavad rosuvastatiini annuse korrigeerimist (vt ka tabel 1): Kui rosuvastatiini tuleb manustada koos teadaolevalt rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni suurendavate ravimitega, tuleb rosuvastatiini annust muuta. Rosuvastatiini maksimaalset ööpäevast annust tuleb muuta, et eeldatav rosuvastatiini plasmakontsentratsioon ei ületaks 40 mg rosuvastatiini plasmakontsentratsiooni (ilma kaasuva ravita). Näiteks võib kasutada 20 mg rosuvastatiini koos gemfibrosiiliga (1,9-kordne tõus) või 10 mg rosuvastatiini ritonaviiri/atasanaviiri kombinatsiooniga (3,1-kordne tõus).

Tabel 1. Kaasuvalt manustatud ravimite mõju rosuvastatiini ekspositsioonile (AUC; kahanevas järjekorras), avaldatud kliinilistest uuringutest

*Andmed, mis on esitatud kui “x-kordne” näitavad lihtsat suhet koosannustamise ja ainult rosuvastatiini vahel. Andmed, mis on esitatud muutusena %-des näitavad vaid rosuvastatiiniga seotud protsentuaalset erinevust.

Kasv on märgitud kui “↑”, muutuse puudumine kui “↔”, langus kui “↓”.

**Mitmed koostoime uuringud on läbi viidud erinevate rosuvastatiini annustega, tabelis on toodud kõige olulisem suhe

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Suvezen on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Esetimiibi kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Esetimiibi kasutamisel monoteraapiana loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest ega kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, poegimisele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Kuna kolesterool ja teised kolesterooli biosünteesil moodustuvad ühendid on hädavajalikud loote arenguks, kaalub HMG-CoA reduktaasi pärssimisest tingitud oht üles rasedusaegse kasutamise võimaliku kasu. Loomkatsed on viidanud rosuvastatiini mõningasele kahjustavale toimele lootel (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub rosuvastatiini kasutamise ajal, tuleb ravi viivitamatult lõpetada.

Imetamine

Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub rinnapiima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimestel rinnapiima.

Rosuvastatiin eritub rottidel piima. Rosuvastatiini imendumise kohta inimese rinnapiima andmed puuduvad (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Eelnevalt üksikkomponentide (esetimiib või rosuvastatiin) kohta teatatud kõrvaltoimed võivad potentsiaalselt olla ka Suvezen’i kasutamisel esinevad kõrvaltoimed.

Kuni 112 nädalat kestnud kliinilistes uuringutes manustati 10 mg esetimiibi ööpäevas monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11 308 patsiendile või koos fenofibraadiga 185 patsiendile. Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged ning mööduvad. Üldine kõrvaltoimete esinemus oli esetimiibil ja platseebol sarnane. Samuti oli sarnane kõrvaltoimete tõttu ravimi kasutamise katkestamise määr esetimiibil ja platseebol.

Rosuvastatiini kasutamisel ilmnenud kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja mööduvad. Kontrollitud kliinilistes uuringutes katkestas rosuvastatiini kõrvaltoimete tõttu uuringu alla 4% patsientidest.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

1 Esinemissagedus sõltub riskitegurite esinemisest või puudumisest (tühja kõhu vere glükoosiväärtus ≥5,6 mmol/l, kehamassiindeks >30kg/m, tõusnud trüglütseriidide tase, varasem hüpertooniatõbi – rosuvastatiini korral.

2 Rosuvastatiini kõrvaltoimete profiil põhineb kliinilistest uuringutest saadud andmetel ja ulatuslikul turuletulekujärgsel kogemusel.

3 Esetimiibi monoteraapia. Kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N=2396) ja suurema esinemissagedusega kui platseebo kasutamisel (N=1159).

4 Esetimiibi manustamine koos statiiniga. Kõrvaltoimeid täheldati esetimiibi koos statiiniga saanud patsientidel (N=11308) ja suurema esinemissagedusega kui ainult statiini manustamisel (N=9361).

5 Turuletulekujärgselt on teatatud lisaks esetimiibi järgmistest kõrvaltoimetest. Kuna need kõrvaltoimed pärinevad spontaansetest teatistest, siis nende tegelik esinemissagedus on teadmata ja seda ei saa hinnata.

Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite puhul, on kõrvaltoimete esinemissagedus annusest sõltuv.

Toime neerudele: Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on kiirmeetodil määrates täheldatud peamiselt tubulaarset päritolu proteinuuriat. Valgusisalduse muutus uriinis (negatiivsest/jälgedest kuni positiivseks++ või enam) esines 10 ja 20 mg rosuvastatiini kasutamisel mingil raviperioodil alla 1% patsientidest ja 40 mg kasutamisel ligikaudu 3% patsientidest. Rosuvastatiini kasutamisel annuses 20 mg sagenes vähesel määral nihe negatiivsest leiust positiivseks (+). Enamikel juhtudest taandub või kaob proteinuuria iseeneslikult ravi jätkamisel. Kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgse kogemuse andmetest lähtub, et proteinuuria ja ägeda või süveneva neeruhaiguse vahel ei ole põhjuslikku seost. Rosuvastatiiniga ravitud patsientidel on täheldatud hematuuriat, kuid kliiniliste uuringute andmetest lähtuvalt on selle sagedus madal.

Toime skeletilihastele: Rosuvastatiini kasutamise ajal on patsientidel täheldatud toimet skeletilihastele, nt müalgiat, müopaatiat (kaasa arvatud müosiit) ja harva rabdomüolüüsi kõikide annuste kasutamisel, sagedamini aga siis, kui annus on olnud > 20 mg.

Rosuvastatiini kasutavatel patsientidel on täheldatud annusest sõltuvat kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse tõusu veres, enamusel juhtudest oli tegemist kerge, sümptomiteta kulgeva ja mööduva kõrvaltoimega. Ravi rosuvastatiiniga tuleb katkestada, kui CK tase on oluliselt tõusnud (üle 5 korra üle normi ülemise piiri) (vt lõik 4.4).

Toime maksale: Nagu ka teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisel, on väikesel hulgal rosuvastatiini kasutavatest patsientidest täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu; enamik juhte on olnud kerged, asümptomaatilised ja mööduvad.

Rabdomüolüüsist ja tõsistest neerudega või maksaga seotud kõrvaltoimetest (peamiselt maksa transaminaaside aktiivsuse tõus) teatamise sagedus on 40 mg annuse kasutamisel suurem.

Mõnede statiinide kasutamisel on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

•unehäired, sh unetus ja hirmuunenäod

•mälukaotus

•seksuaalfunktsiooni langus

•depressioon

•üksikjuhtudel interstitsiaalne kopsuhaigus, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4)

Laboratoorsete analüüside väärtused

Monoteraapia kliinilistes uuringutes oli seerumi transaminaaside (järjestikused ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korda üle normväärtuse ülemise piiri) kliiniliselt olulise tõusu esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need tõusud olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud sapipaisuga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamist normväärtus taastus (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati CPKst, mis oli > 10 korda üle normväärtuse ülemise piiri, neljal patsiendil 1674st (0,2%), kes said ainult esetimiibi vs ühe patsiendiga 786st (0,1%), kes said platseebot ja ühe patsiendiga 917st (0,1%), kes said esetimiibi koos statiiniga vs nelja patsiendiga 929st (0,4%),

kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia või rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseeboga või ainult statiiniga) (vt lõik 4.4.).

Lapsed:

Suvezen’i ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastatel lastel veel tõestatud (vt lõik 5.1).

Rosuvastatiin: 52 nädalat rosuvastatiin-ravi saavate laste ja noorukite kliinilises uuringus ilmnesid kreatiinkinaasi (CK) tõus üle kümne korra normi ülemisest piirist ning lihassümptomid pärast kehalist aktiivsust sagedamini kui täiskasvanutel läbiviidud kliinilistes uuringutes (vt lõik 4.4). Teised lastel ja noorukitel avaldunud rosuvastatiiniga seotud kõrvaltoimed ja nende sagedus sarnanesid täiskasvanute omale.

Esetimiib: Uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed (vanuses 6 kuni 10 aastat) (n = 138), täheldati ALATi ja/või ASATi aktiivsuse suurenemist (≥3 x üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1%-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0%-l platseeborühmas. Kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemist (≥10 x üle normivahemiku ülempiiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Eraldi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga noorukid (vanuses 10 kuni 17 aastat) (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥3 x üle normivahemiku ülempiiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsiendil) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2%(2 patsiendil) simvastatiini monoteraapia grupis; vastavad väärtused kreatiinfosfokinaasi (KFK) aktiivsuse suurenemise kohta olid 2% (2 patsiendil) ja 0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid.

Esetimiib

Kliinilistes uuringutes, kus manustati esetimiibi 50 mg ööpäevas 15 tervele isikule kuni 14 päeva või 40 mg ööpäevas 18-le primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest; enamust neist ei ole seostatud kõrvaltoimetega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud tõsised.

Rosuvastatiin

Jälgida tuleb maksafunktsiooni ja kreatiinkinaasi väärtusi. Hemodialüüsist ei ole tõenäoliselt kasu.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kombinatsioonid teiste vere lipiidisisaldust muutvate ainetega, ATC-kood: C10BA06 (rosuvastatiin ja esetimiib)

Suvezen (esetimiib/rosuvastatiin) on lipiidide sisaldust langetav ravim, mis selektiivselt pärsib kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest ning inhibeerib endogeense kolesterooli sünteesi.

Toimemehhanism:

Plasma kolesterool pärineb sooltes imendumisest ja endogeensest sünteesist. Suvezen sisaldab esetimiibi ja rosuvastatiini, kahte lipiidide sisaldust langetavat toimeainet, mille toimemehhanismid täiendavad üksteist. Suvezen langetab üldkolesterooli (üld-C), LDL-C, apolipoproteiini B (Apo B), triglütseriidide (TG) ja mitte-kõrgtihedusega lipoproteiin kolesterooli (mitte-HDL-C) kõrgenenud taset ja suurendab kõrgtihedusega lipoproteiin kolesterooli (HDL-C) sisaldust läbi kahekordse toimemehhanismi pärssides nii kolesterooli imendumist kui sünteesi.

Esetimiib

Esetimiib pärsib kolesterooli imendumist soolest. Esetimiib on suukaudsel manustamisel aktiivne ning sellel on teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphapete sekvestrandid [resiinid], fibraadid ja taimsed stanoolid) erinev toimemehhanism. Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu soolest seotakse kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib lokaliseerub peensoole hattudele ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusena väheneb soole kolesterooli transport maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas ja nende kahe erineva mehhanismi tulemusena saavutatakse täiendav kolesteroolitaseme langus. Kahenädalases kliinilises uuringus 18 hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis esetimiib soole kolesterooli imendumist võrreldes platseeboga 54%.

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise vähendamisel on teostatud mitmeid prekliinilisi uuringuid. Esetimiib pärssis [14C]-kolesterooli imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (LDL-C) tasemest ning pöördvõrdeliselt suure tihedusega lipoproteiin kolesterooli (HDL-C) tasemest. Uuringuid esetimiibi efektiivsuse demonstreerimiseks ateroskleroosi komplikatsioonide vältimisel ei ole veel läbi viidud.

Kontrollitud kliinilistes uuringutes langetas kas monoteraapiana või koos statiiniga manustatud esetimiib hüperkolesteroleemiaga patsientidel märkimisväärselt üldkolesterooli (üld-C), LDL-C, apolipoproteiin B (Apo B) ja triglütseriidide (TG) sisaldust veres ning tõstis HDL-C sisaldust.

Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, kus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-C ei olnud saavutanud rahvusvaheliselt aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l [100...160 mg/dl] sõltuvalt algväärtusest) vastavalt programmile National Cholesterol Education Program (NCEP), randomiseeriti saama esetimiibi 10 mg või platseebot lisaks juba käimasolevale statiinravile.

Statiinravi saanud patsientide seas, kes algselt ei olnud saavutanud LDL-C sihtväärtust (~82%), saavutas uuringu lõpus sihtväärtuse oluliselt enam haigeid nende hulgast, kes randomiseeriti esetimiibi gruppi, võrreldes platseebot saanutega (vastavalt 72% ja 19%). LDL-C langus oli märkimisväärselt erinev (25% ja 4% vastavalt esetimiib vs platseebo). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiinravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt üld-C, Apo B, TG ning tõstis HDL-C väärtusi. Statiinravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C-reaktiivse valgu väärtusi keskmiselt vastavalt 10% või 0% algväärtusest.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt üld-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) ja TG (8%) ning tõstis HDL-C (3%) väärtusi. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teistele lipiidide sisaldust vähendavatele ravimitele ei kahjustanud neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Rosuvastatiin

Rosuvastatiin on selektiivne ja konkureeriva iseloomuga HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. HMG-CoA on kolesterooli sünteesis olulisim ensüüm, mis konverteerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A mevalonaadiks, kolesterooli eellaseks. Rosuvastatiini vere kolesteroolisisaldust langetava toime peamine koht on maks.

Rosuvastatiini toimel suureneb maksa rakkude pinnal LDL-retseptorite arv, mille toimel tõuseb maksa jõudva LDLi hulk ja katabolism. Rosuvastatiin pärsib ka VLDL sünteesi maksas, vähendades seeläbi veres ringlevate VLDL ja LDL osakeste üldarvu.

Farmakodünaamilised omadused

Rosuvastatiin langetab kõrgenenud LDL-kolesterooli, üldkolesterooli ning triglütseriidide taset ja tõstab HDL-kolesterooli sisaldust veres. Samuti langetab see ApoB, mitteHDL-C, VLDL-C, VLDL- TG ja tõstab ApoA-I (vt tabel 2) sisaldust veres. Rosuvastatiini toimel vähenevad ka LDL-C/HDL-C, üldkolesterooli/HDL-C, mitteHDL-C /HDL-C ja ApoB/ApoA-I suhtarvud.

Tabel 1: Annusest sõltuv toime primaarse hüperkolesteroleemiaga (tüüp IIa ja IIb) patsientidel (kohandatud keskmine muutus protsentides võrreldes lähteandmetega)

Ravitoime toime ilmneb 1 nädala jooksul pärast ravi alustamist ja 90% maksimaalsest toimest saavutatakse tavaliselt 2 nädala jooksul. Maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 4 nädala jooksul ja säilib pärast seda.

Rosuvastatiin toimib efektiivselt hüperkolesteroleemiaga patsientide populatsioonis, nii koos hüpertriglütserideemiaga või ilma selleta, sõltumata rassist, soost või east, samuti spetsiifilistes populatsioonides nagu näiteks diabeedihaiged või perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendid.

Kolmanda faasi uuringutes saavutati rosuvastatiini kasutamisega enamikel IIa ja IIb tüüpi hüperkolesteroleemiaga patsientidest Euroopa Ateroskleroosi Ühingu (EAS –European Atherosclerosis Society, 1988) poolt seatud ravieesmärgid (LDL-kolesterooli uuringueelne keskmine väärtus 4,8 mmol/l). Kasutades rosuvastatiini annuses 10 mg saavutati seatud ravieesmärgid (LDL- kolesterooli sisaldus veres <3mmol/l) ligi 80% patsientidest.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidega teostatud ulatuslikus uuringus manustati 20…80 mg rosuvastatiini 435 isikule annust üles tiitrides. Rosuvastatiini kõikide annustega saavutati soovitud toime rasvaainevahetusele ja täideti ravieesmärgid. Tiitrimisel kuni 40 mg-ni (12 nädala jooksul) vähenes LDL-C kontsentratsioon plasmas 53%. Seatud ravieesmärgi – LDL- kolesterooli sisalduse langus veres alla 3 mmol/l – saavutas 33% patsientidest.

Avatud uuringus suurendati 42 homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsiendil 6- nädalase vahega rosuvastatiini annust 20...40 mg-ni ööpäevas. Kogu uuritavate rühmas langes LDL-C kontsentratsioon keskmiselt 22%.

Esetimiib/rosuvastatiin

Kliiniline efektiivsus

Spetsialistide poolt läbi viidud 1385 kõrge riskiga patsiendiga kliinilises uuringus saadi toetavaid andmeid statiinide monoravi ebapiisavat efektiivsusest (isegi rosuvastatiini kõige tugevama annuse kasutamisel) ja esetimiibi lisamise kasulikkusest lipiidide taset langetavas ravis.

Kolme-kuulises mitmekeskuselises, prospektiivses, mitte-sekkuvas avatud uuringus kuulus 1077 patsienti osalenud 1385 patsiendist väga kõrge riski kategooriasse. Kolme-kuulise raviperioodi jooksul langes kogu patsientide populatsioonis üldkolesterooli tase 25,2%, LDL kolesterooli tase 35% ja triglütseriidide tase 21% ning HDL kolesterooli tase tõusis 5,1%. Uuringu lõpus saavutas LDl kolesterooli sihtväärtuse 100 mg/dl 50% patsientidest, sellest HDL kolesterooli soovitud taseme (meestes 40 mg/dl ja naistel 50 mg/dl) saavutas 67% ja triglütseriidie taseme (150 mg/dl) 48%.

Lühiajaline ravi

Rosuvastatiini kombineerimine 10 mg esetimiibiga võimaldab saavutada LDL-kolesterooli suuremat langust ja rohkemal hulgal patsientidel jõuda LDL-kolesterooli soovitud sihtväärtuseni. Seda on näidatud 469 patsiendiga läbi viidud kliinilises uuringus, kus patsiendid randomiseeriti 6 nädalaks saama kas ainult rosuvastatiini või rosuvastatiini koos esetimiibiga.

Rosuvastatiini/esetimiibi kombinatsioon langetas LDL-kolesteoroli oluliselt rohkem kui rosuvastatiin (69,8% vs 57,1%, p < 0,001). Ka teiste lipiidide/lipoproteiinide komponentide profiil paranes rosuvastatiini/esetimiibi kombinatsiooni kasutamisel märgatavalt (p < 0,001). Mõlemad raviskeemid olid üldiselt hästi talutavad.

Teises 6-nädalases randomiseeritud, topelt-pimedas, paralleelgruppidega kliinilises uuringus hinnati esetimiibi (10 mg) ohutust ja efektiivsust lisades seda püsiannusega rosuvastatiin-ravile võrreldes rosuvastatiini annuse suurendamisega 5 mg-lt 10 mg-le või 10 mg-lt 20 mg-ni.

Uuringu populatsioon hõlmas 440 mõõdukalt kõrge/kõrge koronaartõve riskiga isikut, kellel oli madala tihedusega lipoproteiin kolesterooli (LDL-C) taseme kõrgem kui National Cholesterol Education Program (NCEP) täiskasvanute ravi paneel III soovitustes (<100 mg/dl mõõdukalt kõrge/kõrge riskiga isikutel ilma aterosklerootilise veresoonte haiguseta isikutel või <70 mg/dl kõrge riskiga isikutel aterosklerootilise veresoonte haigusega). Ühendanalüüs näitas, et esetimiib lisatuna rosuvastatiini stabiilsele annusele - 5 mg või 10 mg – vähendas LDL-kolesterooli 21%. Seevastu rosuvastatiini annuse kahekordistamine 10 mg või 20 mg-ni vähendas LDL-kolesterooli 5,7%. Individuaalselt langetas esetimiib pluss 5 mg rosuvastatiini LDL-kolesterooli suurema määral kui seda tegi 10 mg rosuvastatiini ja esetimiib pluss 10 mg rosuvastatiini vähendas LDL-kolesterooli rohkem kui seda tegi 20 mg rosuvastatiini. Võrreldes esetimiibi lisamist rosuvastatiini annuse suurendamise (üles-tiitrimise) skeemile saavutati kõikidel isikutel oluliselt suurem LDL-kolesterooli taseme langus <70 või <100 mg/dl, ja <70 mg/dl; saadi oluliselt suurem üldkolesterooli, mitte-kõrge tihedusega lipoprotein kolesterooli ja apolopoproteiin B taseme langus, ning lõpptulemina oli sarnane toime ka teistele lipiidide parameetritele. Kokkuvõttes tekitas 10 mg esetimiibi lisamine 5 mg või 10 mg rosuvastaiinile paljude lipiidide parameetrite tugevama paranemise kui rosuvastatiini annuse kahekordistamine.

Pikaajalised toimed

Kolesterooli imendumise ja sünteesi samaaegne inhibeerimine tagab püsiva ja suurema LDL- kolesterooli taseme languse.

Koronaartõvega patsiendid LDL-kolesterooliga ≥ 70 mg/dl randomiseeriti pärast ravi atorvastatiiniga (10 mg/ööpäevas) või rosuvastatiiniga (2,5 mg/ööpäevas) saama 52 nädalaks esetimiibi 10 mg/ööpäevas + statiini (n = 78) või kahekordses annuses statiini (n = 72). Esetimiib-pluss-statiini rühmas täheldati LDL-kolesterooli suuremat langust ja see püsis kuni 52. nädalani, kuid statiini kahekordse annusega rühmas tõusis LDL-kolesterooli väärtus pärast 12. nädalat uuesti.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Suvezen’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kõrgenenud kolesterooli ravis (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

Antud fikseeritud annusega kombineeritud preparaadi kahe toimeaine vahel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet.

Esetimiibi ja rosuvastatiini AUC ja CMAX keskmised väärtused ei erinenud monoravi ja kooskasutamise gruppides, kui kasutati annuseid 10 mg rosuvastatiiini ja 10 mg esetimiibi.

Imendumine

Esetimiib

Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul.

Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, kuna aine ei ole lahustatav süstelahustele sobivas vesikeskkonnas.

Ravimi suukaudne manustamine samaaegselt toiduga (rasvane või rasvavaene toit) ei mõjuta esetimiibi biosaadavust manustatuna 10 mg esetimiibi tablettidena. Esetimiibi võib manustada nii toiduga kui ilma.

Rosuvastatiin

Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub ligikaudu 5 tundi pärast rosuvastatiini suukaudset manustamist. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 20%.

Jaotumine

Esetimiib

Esetimiib ja esetimiibglükuroniid seonduvad inimese plasmavalkudega vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Rosuvastatiin

Rosuvastatiin seondub esmasel maksapassaaźil maksakoega, kus toimub olulisim kolesterooli süntees ja LDL-kolesterooli eraldamine ringlevast verest. Rosuvastatiini jaotusruumala on ligikaudu 134 l. Rosuvastatiin seondub ligikaudu 90% ulatuses plasmavalkudega, peamiselt albumiiniga.

Biotransformatsioon

Esetimiib

Esetimiib metaboliseeritakse primaarselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning järgnevalt eritub ta sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Mõlemad, nii esetimiib kui ka esetimiibglükuroniid, erituvad plasmast aeglaselt tõendatult olulise enterohepaatilise retsirkulatsiooni teel. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Rosuvastatiin

Rosuvastatiinist metaboliseerub vaid ligikaudu 10% In vitro inimese hepatotsüütidega läbiviidud metabolismiuuringute tulemused viitavad sellele, et rosuvastatiin metaboliseerub tsütokroom P450 isoensüümide vahendusel vaid vähesel määral. Peamiselt osales selles vaid CYP2C9 isoensüüm,

kusjuures 2C19, 3A4 ja 2D6 mängisid vähemolulisemat rolli. Peamisteks metaboliitideks on N- desmetüül- ja laktoonvormid. N-desmetüülmetaboliidi toime moodustab vähem kui 50% rosuvastatiini omast, kusjuures laktoonmetaboliiti peetakse kliiniliselt mitteaktiivseks. Üle 90% süsteemsest HMG CoA reduktaasi pärssimisest on põhjustatud rosuvastatiini poolt.

Eritumine

Esetimiib

Pärast C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib vastas ligikaudu 93%-le plasma totaalsest radioaktiivsusest. Ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest leiti üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil vastavalt väljaheidetes ja uriinis. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Rosuvastatiin

Ligikaudu 90% rosuvastatiinist eritub muutumatul kujul (kas imendunud või mitte-imendunud toimeainena) väljaheitega, ülejäänu eritub uriiniga. Muutumatult eritub uriiniga ligikaudu 5% manustatud ravimist. Rosuvastatiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 19 tundi. Annuse suurenedes poolväärtusaeg ei pikene. Plasmakliirensi geomeetriline keskmine on ligikaudu 50 l/t (variatsioonikoefitsient 21,7%). Nagu ka teistel HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritel, toimub toimeaine jõudmine maksa OATP-C vahendusel. See transportvalk on olulisel kohal ka rosuvastatiini hepaatilise eliminatsiooni läbiviimisel.

Lineaarsus: Rosuvastatiini süsteemne biosaadavus on proportsionaalses seoses manustatud annusega. Ravimi mitmekordsel annustamisel päevas selle farmakokineetilised omadused ei muutu.

Patsientide erirühmad:

Maksapuudulikkus

Esetimiib

Võrreldes tervete inimestega tõusis kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ skaalal 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala 1,7 korda. Kahenädalasel mitme annusega (10 mg päevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh’ skaalal 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine kontsentratsioonikõvera alune pindala võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidele (Child-Pugh’ skaalal > 9) mõjuva esetimiibi kõrge kontsentratsiooni toime ei ole teada, ei ole Ezetrol’i kasutamine nendel patsientidel soovitatav (vt lõik 4.4).

Rosuvastatiin

Erineva maksakahjustuse astmega patsientide uuringus ei esinenud tõendeid rosuvastatiini süsteemse ekspositsiooni suurenemise kohta patsientidel, kelle Child-Pugh skoor oli 7 või vähem. Siiski esines kahel patsiendil, kelle Child-Pugh skoorid olid 8 ja 9, süsteemse ekspositsiooni vähemalt kahekordne suurenemine võrreldes väiksema Child-Pugh skooriga patsientidega. Seni puuduvad kogemused rosuvastatiini kasutamisest patsientidel, kellel on Child-Pugh skaala abil hinnatuna rohkem kui 9 punkti.

Neerupuudulikkus

Esetimiib

Võrreldes tervete inimestega (n = 9) tõusis raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8, keskmine kreatiniini kliirens ≤30 ml/min/1,73 m) pärast 10 mg esetimiibi üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Ühel selle uuringu patsiendil (neerusiirdamisejärgne, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli ekspositsioon esetimiibile 12 korda suurem.

Rosuvastatiin

Erinevas raskusastmes neerukahjustusega patsientidel läbiviidud uuringus ei mõjutanud kerge kuni mõõdukas neeruhaigus rosuvastatiini või N-desmetüül-metaboliidi kontsentratsiooni vereplasmas. Kuid raske neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) oli tervete vabatahtlikega võrreldes plasmakontsentratsioon suurenenud 3 korda ning N-desmetüül-metaboliidi kontsentratsioon suurenenud 9 korda. Hemodialüüsitavatel patsientidel ületas ravimi tasakaalukontsentratsioon plasmas tervete vabatahtlike oma 50%.

Vanus ja sugu

Esetimiib

Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on vanematel (65-aastastel ja vanematel) 2 korda suurem kui noorematel täiskasvanutel (18- kuni 45-aastastel). Esetimiibiga ravitud vanemate ja nooremate patsientide LDL-C vähenemine ja ohutusprofiil on sarnane. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust muuta.

Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi kõrgem (ligikaudu 20%) kui meestel. LDL-C vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei ole soost tulenevalt ravimi annuse kohandamine vajalik.

Rosuvastatiin

Vanusel ja sool ei ole kliiniliselt olulist mõju rosuvastatiini farmakokineetilistele omadustele täiskasvanutel.

Rass

Rosuvastatiin

Farmakokineetika uuringud on näidanud keskmise AUC ja CMAX ligikaudu kahekordset tõusu aasialastel (jaapanlased, hiinlased, filipiinlased, vietnamlased ja korealased) võrreldes kaukaaslastega. India päritolu isikutel on keskmise AUC ja CMAX tõus ligikaudu 1,3-kordne. Populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas kliiniliselt mitteolulist erinevust kaukaaslaste ja mustanahaliste farmakokineetikas.

Geneetiline polümorfism

Rosuvastatiin

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite, sh rosuvastatiini, eliminatsiooniks on vaja transportvalke OATP1B1 ja BCRP. SLCO1B1 (OATP1B1) ja/või ABCG2 (BCRP) geneetilise polümorfismiga patsientidel on risk rosuvastatiini plasma kontsentratsiooni tõusule. SLCO1B1 c.521CC ja ABCG2 c.421AA individuaalsed polümorfismid on seotud ligikaudu vastavalt 1,7- või 2,4-kordselt tõusnud rosuvastatiini plasma kontsentratsiooniga (AUC), võrreldes SLCO1B1c.521TT või ABCG2 c.421CC genotüüpidega.

Selline spetsiifiline genotüpiseerimine ei ole kliinilises praktikas tõestatud, kuid patsientidel, kellel on teadaolevalt see polümorfismi tüüp, soovitatakse kasutada rosuvastatiini väiksemaid ööpäevaseid annuseid.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitmeid kordi suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500...2000 korda suuremad).

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel esines mõnel juhul skeleti deformatsioone (torakaal- ja sabalülide kahjustus, sabalülide vähenenud arv).

Esetimiibi in vivo ja in vitro uuringutes monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud.

Esetimiib

Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud sihtorganeid toksilistele toimetele. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg/päevas) suurenes kolesterooli sisaldus sapis 2,5 kuni 3,5 korda. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, keda raviti annustega kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi kartsinogeensuse pikaajalised uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste või emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ja küülikutele, samuti puudus mõju pre- ja postnataalsele arengule. Korduvas annuses 1000 mg/kg ööpäevas läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri.

Rosuvastatiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Spetsiifilisi teste toime suhtes hERG-le ei ole tehtud. Järgmised kõrvaltoimed ei ilmnenud kliinilistes uuringutes, kuid tekkisid loomkatsetes raviannustele sarnaste annuste manustamisel loomadele ning need võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised: kroonilistes toksilisusuuringutes leiti tõenäoliselt rosuvastatiinist põhjustatud histopatoloogilisi muutusi maksas hiirtel ja rottidel, vähemal määral seoses toimega sapipõiele koertel, kuid mitte ahvidel. Lisaks ilmnes ahvidel ja koertel suurte annuste juures testikulaarne toksilisus. Toksiline mõju viljakusel e ilmnes rottidel; täheldati järglaste suuruse, kaalu ja postnataalse elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid toksilised ka emasloomale ning ületasid mitmeid kordi soovituslikke annuseid.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Suvezen 10 mg/10 mg

Sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon 25

Kolloidne ränidioksiid Naatriunkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos 2910/5

Makrogool 6000

Titaandioksiid (E-171)

Talk

Suvezen 10 mg/20 mg

Sisu: Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon 25

Kolloidne ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos 2910/5 Makrogool 6000 Titaandioksiid (E-171) Talk

Kollane raudoksiid (E-172)

Suvezen 10 mg/40 mg

Sisu: Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos Naatriumlaurüülsulfaat Povidoon 25

Kolloidne ränidioksiid Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos 2910/5 Makrogool 6000 Titaandioksiid (E-171) Talk

Punane raudoksiid (E-172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30º C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC/alumiinium blister, kartongkarp.

Pakendi suurused: 28, 30, 84 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi Vabariik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg/10 mg: 856314

10 mg/20 mg: 856214

10 mg/40 mg: 856414

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 30.09.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2014.