Striverdi respimat - inhalatsioonilahus (2,5mcg 1annust) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Striverdi Respimat, 2,5 mikrogrammi inhalatsioonilahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks inhaleeritav annus sisaldab 2,5 mikrogrammi olodaterooli (vesinikkloriidina) ühe vajutuse kohta. Inhaleeritav annus on see annus, mis on pärast huuliku läbimist patsiendi poolt kasutatav.

INN. Olodaterolum.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Inhalatsioonilahus.

Selge, värvitu inhalatsioonilahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Bronhodilateeriv säilitusravi kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega (KOK) patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravim on mõeldud ainult inhalatsiooniks. Kolbampulli võib sisestada ainult Respimat inhalaatorisse ja kasutada vaid sellega.

Üks raviannus koosneb kahest Respimat inhalaatori pihustusannusest.

Täiskasvanud

Soovitatav annus on 5 mikrogrammi olodaterooli, manustades kaks Respimat inhalaatori pihustusannust üks kord ööpäevas, iga päev samal ajal.

Soovitatavat annust ei tohi ületada.

Eakad

Eakad patsiendid võivad kasutada Striverdi Respimat’i soovitatud annuses.

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiendid võivad kasutada Striverdi Respimat’i soovitatud annuses.

Striverdi Respimat’i kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsiendid võivad kasutada Striverdi Respimat’i soovitatud annuses. Striverdi Respimat’i kasutamise kohta raske neerukahjustusega patsientidel on andmed piiratud.

Lapsed

Puudub Striverdi Respimat’i asjakohane kasutus lastel (alla 18 eluaasta).

Manustamisviis

Ravimi õige manustamise tagamiseks peab arst või mõni muu meditsiinitöötaja patsiendile näitama, kuidas inhalaatorit kasutada.

Kasutusjuhend

Sissejuhatus

Striverdi Respimat (olodaterool). Enne Striverdi Respimat’i kasutamist lugege seda kasutusjuhendit.

Teil on vaja seda inhalaatorit kasutada ainult ÜKS KORD ÖÖPÄEVAS. Iga kord, kui te ravimit kasutate, manustage KAKS PIHUSTUST.

•Kui Striverdi Respimat’i ei ole kasutatud üle 7 päeva, siis pihustage üks pihustus suunaga allapoole.

•Kui Striverdi Respimat’i ei ole kasutatud üle 21 päeva, siis korrake lõigus „Esmakordseks kasutamiseks ettevalmistamine“ kirjeldatud etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve. Seejärel korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

•Ärge puudutage augustuselementi läbipaistvas kattes.

Kuidas Striverdi Respimat’i hooldada

Puhastage huulikut ja temas paiknevat metallosa niiske lapi või pabersalvrätiga vähemalt üks kord nädalas.

Huuliku vähene värvuse muutus ei mõjuta Striverdi Respimat inhalaatori toimimist. Vajadusel puhastage Striverdi Repimat inhalaatori välispinda, pühkides niiske lapiga.

Millal võtta kasutusele uus Striverdi Respimat

•Striverdi Respimat inhalaator sisaldab 60 pihustust (30 annust), kui seda vastavalt annustamisjuhisele kasutada (kaks pihustust üks kord ööpäevas).

•Annuseindikaator näitab ligikaudu, kui palju ravimit on alles.

•Kui osuti jõuab skaala punasesse piirkonda, vajate te uut retsepti. Ravimit on jäänud ligikaudu 7 päevaks (14 pihustust).

•Kui annuseindikaator on jõudnud punase skaala lõppu, lukustub Striverdi Respimat inhalaator automaatselt – rohkem annuseid ei saa pihustada. Selles olukorras ei saa läbipaistvat katet enam keerata.

•Striverdi Respimat tuleb ära visata kolm kuud pärast selle ettevalmistamist esmakordseks kasutamiseks, isegi kui kogu ravim ei ole ära kasutatud või on täielikult kasutamata.

Esmakordseks kasutamiseks ettevalmistamine

1.Eemaldage läbipaistev kate

• Hoidke kaas suletuna.

• Vajutage kaitseriivile, samal ajal teise käega läbipaistvat katet kindlalt ära tõmmates.

2.Sisestage kolbampull

•Sisestage kolbampulli kitsas ots inhalaatorisse.

•Asetage inhalaator kindlale pinnale ja vajutage kindlalt alla, kuni kolbampull plõksatab kohale.

•Ärge eemaldage kolbampulli, kui see on juba inhalaatorisse paigaldatud.

3.Paigutage läbipaistev kate tagasi

•Paigutage läbipaistev kate tagasi oma kohale, kuni see plõksatab.

•Ärge läbipaistvat katet seejärel enam eemaldage.

4.Keerake

•Hoidke kaas suletuna.

•Keerake läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see plõksatab (pool pööret).

5.Avage

•Avage kaas, nii et see plõksatab täiesti lahti.

6.Vajutage

•Suunake inhalaator otsaga allapoole.

•Vajutage annustamisnupule.

•Sulgege kaas.

•Korrake etappe 4 kuni 6, kuni näete ravimipilve.

•Pärast seda, kui näete ravimipilve, korrake etappe 4 kuni 6 veel kolm korda.

Teie inhalaator on nüüd kasutusvalmis. Need etapid ei mõjuta kättesaadavate annuste arvu. Pärast ettevalmistamist saab inhalaatorist väljutada 60 pihustust (30 raviannust).

Igapäevane kasutamine

KEERAKE

•Hoidke kaas suletuna.

•KEERAKE läbipaistvat katet etiketil kujutatud nooltega märgistatud suunas, kuni see klõpsatab (pool pööret).

AVAGE

•AVAGE kaas, kuni see plõksatab täiesti lahti.

VAJUTAGE

•Hingake aeglaselt ja täielikult välja.

•Sulgege huuled ümber huuliku otsa nii, et õhuavad oleksid vabad. Suunake inhalaator neelu tagaseinale.

•Hingates aeglaselt ja sügavalt suu kaudu sisse, VAJUTAGE annustamisnupule ning jätkake aeglast sissehingamist niikaua, kui see teile mugav tundub

•Hoidke hinge kinni 10 sekundit või niikaua, kui see teile mugav tundub.

•Korrake keeramist, avamist ja vajutamist kokku 2 pihustuse puhul.

•Sulgege kaas kuni inhalaatori järgmise kasutamiseni.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus olodaterooli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Astma

Striverdi Respimat’i ei tohi astma korral kasutada. Olodaterooli pikaajalist efektiivsust ja ohutust ei ole astma puhul uuritud.

Äge bronhospasm

Striverdi Respimat’i kui üks kord ööpäevas kasutatavat pikatoimelist bronhodilaatorit ei tohi kasutada ägedate bronhospasmi episoodide raviks, st erakorralise ravina.

Ülitundlikkus

Nagu kõigi ravimite puhul, võib kohe pärast Striverdi Respimat’i manustamist tekkida kohene ülitundlikkusreaktsioon.

Paradoksaalne bronhospasm

Nagu teiste inhaleeritavate ravimitega, võib ka Striverdi Respimat’i puhul tekkida paradoksaalne bronhospasm, mis võib olla eluohtlik. Paradoksaalse bronhospasmi tekkimisel tuleb Striverdi Respimat’i kasutamine otsekohe lõpetada ning asendada alternatiivse raviga.

Süsteemsed toimed

Pikatoimelisi beeta-adrenergiliste retseptorite agoniste tuleb ettevaatusega kasutada patsientidel, kel esinevad kardiovaskulaarsed häired – eriti südame isheemiatõbi, raske südame dekompensatsioon, südamearütmiad, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia, hüpertensioon ja aneurüsm –, patsientidel, kellel on krambihood või türeotoksikoos, teadaolev või võimalik QT intervalli pikenemine (nt QT>0,44 s), ja sümpatomimeetilistele amiinidele ebatavaliselt tundlikel patsientidel.

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kel oli eelmisel aastal olnud müokardiinfarkt, ebastabiilne või eluohtlik südamearütmia, kes olid eelmisel aastal hospitaliseeritud südamepuudulikkuse tõttu, või paroksüsmaalse tahhükardia (>100 lööki/min) diagnoosiga. Seega on andmed nende patsiendirühmade kohta piiratud. Neil patsiendirühmadel tuleb Striverdi Respimat’i kasutada ettevaatusega.

Kardiovaskulaarsed toimed

Nagu teised beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid, võib ka olodaterool mõnel patsiendil esile kutsuda kliiniliselt olulisi kardiovaskulaarseid toimeid, mida on näidanud pulsisageduse ja vererõhu tõusud ja/või sümptomid. Selliste toimete avaldumisel võib vajalikuks osutuda ravi lõpetamine. Lisaks on teateid, et beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid põhjustavad muutusi elektrokardiogrammis (EKG), nagu T-saki lamenemist ja S-segmendi depressiooni, kuid nende tähelepanekute kliiniline tähtsus ei ole teada.

Hüpokaleemia

Mõnel patsiendil võivad beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid põhjustada olulist hüpokaleemiat, mis võib esile kutsuda kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid. Kaaliumi taseme langus seerumis on tavaliselt mööduv ja ei vaja täiendava kaaliumi manustamist. Raske KOK’iga patsientidel võivad hüpoksia ja kaasuv ravi (vt lõik 4.5) võimendada hüpokaleemiat, mis võib suurendada vastuvõtlikkust südamearütmiatele.

Hüperglükeemia

Beeta-adrenergiliste retseptorite agonistide suurte annuste inhaleerimine võib põhjustada glükoosi taseme tõusu plasmas.

Anesteesia

Plaanilisel operatsioonil halogeniseeritud süsivesinikanesteetikumidega tuleb olla ettevaatlik, kuna suureneb tundlikkus beeta-agonistidest bronhodilataatorite kardiaalsetele kõrvaltoimetele.

Striverdi Respimat’i ei tohi kasutada koos ühegi teise pikatoimelisi beeta-adrenergiliste retseptorite agoniste sisaldava ravimiga.

Patsiente, kes on regulaarselt (nt neli korda ööpäevas) kasutanud inhaleeritavaid lühitoimelisi beeta- adrenergiliste retseptorite agoniste, tuleb õpetada neid kasutama ainult ägedate respiratoorsete sümpomite leevendamiseks.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Adrenergilised ravimid

Samaaegne teiste adrenergiliste ravimite manustamine (üksikult või kombineeritud ravi osana) võib võimendada Striverdi Respimat’i kõrvaltoimeid.

Ksantiini derivaadid, steroidid või diureetikumid

Samaaegne ravi ksantiini derivaatide, steroidide või kaaliumi mittesäästvate diureetikumidega võib võimendada adrenergiliste retseptorite agonistide igasuguseid hüpokaleemilisi toimeid (vt lõik 4.4).

Beetablokaatorid

Beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatorid võivad nõrgendada Striverdi Respimat’i toimet või olla selle antagonistiks. Seega tohib Striverdi Respimat’i kasutada koos beeta-adrenergiliste retseptorite blokaatoritega (sh silmatilkadega) ainult mõjuval põhjusel. Seoses sellega tuleks kaalutleda kardioselektiivse toimega beetablokaatorite kasutamist, ehkki neid tuleb manustada ettevaatusega.

MAO inhibiitorid ja tritsüklilised antidepressandid, QTc intervalli pikendavad ravimid

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid ja teised teadaolevalt QTc intervalli pikendavad ravimid võivad tugevdada Striverdi Respimat’i toimet kardiovaskulaarsüsteemile.

Farmakokineetilised ravimkoostoimed

Ravimi koostoime uuringutes, milles samaaegselt manustati flukonasooli kui CYP2C9 inhibiitorit, ei täheldatud olulist toimet olodaterooli plasmakontsentratsioonile.

Ketokonasooli kui tugeva P-gp ja CYP inhibiitori samaaegne manustamine suurendas olodaterooli plasmakontsentratsiooni ligikaudu 70% võrra. Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Olodaterooli ja tiotroopiumi samaaegne manustamine ei avaldanud olulist toimet kummagi ravimi plasmakontsentratsioonile.

In vitro uuringud on näidanud, et olodaterool ei inhibeeri kliinilises praktikas saavutatavate plasmakontsentratsioonide korral CYP ensüüme ega transportvalke.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Striverdi Respimat’i kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Loomkatsed ei näita otsest ega kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral (vt lõik 5.3).

Ettevaatusmeetmena on eelistatav Striverdi Respimat’i kasutamist raseduse ajal vältida.

Nagu teised beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid, võib ka olodaterool inhibeerida sünnitustegevust, mis on tingitud lõõgastavast toimest emaka silelihasele.

Imetamine

Olodaterooli kasutavate imetavate naiste kohta kliinilised andmed puuduvad. Ei ole teada, kas olodaterool/metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised/toksikoloogilised andmed loomadel on näidanud olodaterooli ja/või tema metaboliitide eritumist emapiima.

Kuna inimese ööpäevase annuse 5 µg puhul on olodaterooli/metaboliitide plasmakontsentratsioon imetaval naisel tühine, ei ole olulisi toimeid rinnapiima saaval vastsündinul/imikul oodata.

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Striverdi Respimat’iga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Striverdi Respimat’i kasutamise kohta seoses fertiilsusega kliinilised andmed puuduvad. Olodaterooliga läbiviidud prekliinilised uuringud ei näidanud soovimatuid toimeid fertiilsusele.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski tuleb patsiente hoiatada, et kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust. Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel. Kui patsientidel esineb pearinglus, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi, nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed soovitatava annuse puhul olid nasofarüngiit, pearinglus, hüpertensioon, lööve ja liigesevalu. Need olid intensiivsuselt tavaliselt kerged või mõõdukad.

b.Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Allpool loetletud kõrvaltoimete kinnitatud esinemissagedused põhinevad esialgsetel kõrvaltoimete esinemissageduse määradel (st olodateroolile omistatud juhtudel), mida täheldati 5 mikrogrammi olodaterooli rühmas (1035 patsienti), mis oli kogutud kuuest platseebokontrolliga paralleelrühmadega kliinilisest uuringust KOK patsientidega, kelle raviperioodid olid vahemikus 4...48 nädalat. Esinemissagedus on defineeritud järgneva tava kohaselt:

Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

c.Valikuliste kõrvaltoimete kirjeldus

Lööbe esinemist võib pidada ülitundlikkusreaktsiooniks Striverdi Respimat’i suhtes. Nii nagu kõigi paikselt imenduvate ravimite puhul, võivad areneda muud ülitundlikkusreaktsioonid.

d.Beeta-agonistide kõrvaltoimete profiil

Striverdi Respimat kuulub pikatoimeliste beeta-adrenomimeetikumide terapeutilisse klassi. Seetõttu tuleb arvesse võtta kõrvaltoimete esinemist, mis on seotud beeta-adrenomimeetikumide klassiga, nagu tahhükardia, arütmia, südamepekslemine, müokardi isheemia, stenokardia, hüpertensioon või hüpotensioon, treemor, peavalu, närvilisus, unetus, pearinglus, suukuivus, iiveldus, lihasspasmid, väsimus, halb enesetunne, hüpokaleemia, hüperglükeemia ja metaboolne atsidoos.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid

Olodaterooli üledoos põhjustab tõenäoliselt beeta-adrenergiliste retseptorite agonistidele tüüpilisi liialdatud toimeid, nagu müokardi isheemia, hüpertensioon või hüpotensioon, tahhükardia, arütmiad, südamepekslemine, pearinglus, närvilisus, unetus, ärevus, peavalu, treemor, suukuivus, lihasspasmid, iiveldus, väsimus, halb enesetunne, hüpokaleemia, hüperglükeemia ja metaboolne atsidoos.

Üleannustamise ravi

Ravi Striverdi Respimat’iga tuleb lõpetada. Näidustatud on toetav ja sümptomaatiline ravi. Tõsistel juhtudel tuleb patsiendid hospitaliseerida. Võib kaalutleda kardioselektiivsete beetablokaatorite kasutamist, kuid ainult äärmise ettevaatusega, kuna beeta-adrenergilisi retseptoreid blokeerivate ravimite kasutamine võib provotseerida bronhospasmi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Hingamisteede obstruktiivsete haiguste raviks kasutatavad ained; Selektiivsed beeta-adrenomimeetikumid, ATC-kood: R03AC19

Toimemehhanism

Olodaterool omab kõrget afiinsust ja selektiivsust inimese beeta-adrenoretseptorite suhtes.

In vitro uuringud on näidanud, et olodaterool omab beeta-adrenoretseptoritel 241 korda suuremat agonistlikku aktiivsust kui beeta-adrenoretseptoritel ja 2299 korda suuremat agonistlikku aktiivsust kui beeta-adrenoretseptoritel.

Farmakoloogiline toime avaldub beeta-adrenoretseptoritega seondumisel ja nende aktiveerimisega pärast lokaalset manustamist inhalatsiooni teel.

Nende retseptorite aktiveerumisega hingamisteedes kaasneb tsüklilise 3’,5’-adenosiinmonofosfaadi (cAMP) sünteesi vahendava ensüümi intratsellulaarse adenüültsüklaasi stimulatsioon. cAMP taseme tõus kutsub hingamisteede silelihasrakkude lõõgastumise kaudu esile bronhodilatsiooni.

Olodateroolil on pikatoimelise selektiivse beeta-adrenoretseptorite agonisti (LABA) prekliiniline profiil, tema toime saabub kiiresti ja kestab vähemalt 24 tundi.

Beeta-adrenoretseptorid jagunevad kolme alatüüpi: beeta-adrenoretseptorid avalduvad peamiselt südame silelihasel, beeta-adrenoretseptorid peamiselt hingamisteede silelihasel ja beeta- adrenoretseptorid peamiselt rasvkoel. Beeta-retseptorite agonistid põhjustavad bronhodilatsiooni. Ehkki beeta-adrenoretseptor on domineeriv adrenergiline retseptor hingamisteede silelihases, esineb teda ka mitmesuguste muude rakkude, sh kopsu epiteeli- ja endoteelirakkude pinnal ning südames. Beeta-retseptorite täpne funktsioon südames ei ole teada, kuid nende kohalolekust tuleneb võimalus, et isegi ülimalt selektiivsed beeta-adrenergiliste retseptorite agonistid võivad avaldada kardiaalseid toimeid.

Toimed südame elektrofüsioloogiale

Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebo- ja võrdlusravimi (moksifloksatsiin) kontrolliga uuringus 24-l mees- ja naissoost vabatahtlikul uuriti olodaterooli toimet QT/QTc intervallile EKG-s. Olodaterooli ühekordsete 10, 20, 30 ja 50 mikrogrammiste annuste võrdlusest platseeboga nähtus, et keskmised muutused QT intervalli algväärtusest suurenesid annusest olenevalt 1,6-st (10 mikrogrammi olodaterooli) 6,5 ms-ni (50 mikrogrammi olodaterooli) 20 minutit kuni 2 tundi pärast manustamist, kusjuures kahepoolsete 90% usaldusintervallide ülemine piir individuaalselt korrigeeritud QT (QTcI) puhul kõigil annuse tasanditel oli alla 10 ms.

48-nädalase kestusega platseebokontrolliga 3. faasi uuringus hinnati 772 patsiendist koosneval alamrühmal pideva ööpäevaringse EKG registreerimise (Holter monitooringu) abil Striverdi Respimat’i 5- ja 10-mikrogrammiliste annuste toimet südame löögisagedusele ja –rütmile. Uuringus ei täheldatud annuse suuruse ega ajaga seotud tendentse või mustreid südame löögisageduse muutuse või vahelöökide keskmistes suurusjärkudes.Ravi algusest ravi lõpuni ei ei leitud vahelöökide osas tähendusrikkaid erinevusi olodaterooli 5 mikrogrammi, 10 mikrogrammi ja platseebo vahel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Striverdi Respimat’i 3. faasi kliiniline arendusprogramm hõlmas nelja paari randomiseeritud, topeltpimedaid, platseebokontrolliga korduvuuringuid 3533 KOK patsiendiga (1281 said 5- mikrogrammilisi annuseid, 1284 said 10-mikrogrammilisi annuseid):

(i)kaks platseebo- ja aktiivse kontrolliga, paralleelgruppidega, 48-nädalase kestusega korduvuuringut, milles võrdlusravimina kasutati formoterooli 12 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [uuringud 1 ja 2]

(ii)kaks platseebokontrolliga, paralleelgruppidega, 48-nädalase kestusega korduvuuringut [uuringud 3 ja 4]

(iii)kaks platseebo- ja aktiivse kontrolliga, 6-nädalase kestusega ristuvat korduvuuringut, milles võrdlusravimina kasutati formoterooli 12 mikrogrammi kaks korda ööpäevas [uuringud 5 ja 6]

(iv)kaks platseebo- ja aktiivse kontrolliga, 6-nädalase kestusega ristuvat korduvuuringut, milles võrdlusravimina kasutati tiotroopium HandiHaler’it 18 mikrogrammi üks kord ööpäevas [uuringud 7 ja 8].

Kõik uuringud sisaldasid kopsufunktsiooni mõõtmisi (forsseeritud ekspiratsioonimaht sekundis, FEV); 48-nädalastes uuringutes hinnati maksimaalseid (AUC0-3) ja minimaalseid kopsufunktsiooni vastuseid, samas kui 6-nädalastes uuringutes hinnati kopsufunktsiooni profiili pideva 24-tunnilise annustamisintervalli jooksul. Kahte platseebo- ja aktiivse kontrolliga, 48-nädalase kestusega korduvuuringusse olid lülitatud ka düspnoe mõõtmine ülemineku/mööduva düspnoe indeksi (TDI) abil ja tervisega seotud elukvaliteedi mõõtmine St George’i respiratoorsete haiguste küsimustiku (SGRQ) abil.

3. faasi programmi värvatud patsiendid olid vähemalt 40-aastased ja KOK’i kliinilise diagnoosiga, suitsetanud vähemalt 10 pakiaastat ning neil esines mõõdukas kuni väga raske kopsukahjustus (pärast bronhodilatsiooni FEV1 alla 80% prognoositavast normist (GOLD staadium II...IV); pärast bronhodilatsiooni FEV1 suhe FVC-sse (forsseeritud vitaalkapatsiteedi) alla 70%).

Patsientide üldiseloomustus

Ülemaailmsetesse 48-nädalase kestusega uuringutesse [uuringud 1 ja 2, uuringud 3 ja 4] värvatud 3104 patsiendist enamus olid meessoost (77%), valgest (66%) või Aasia rassist (32%), keskmise vanusega 64 eluaastat. Pärast bronhodilatsiooni oli keskmine FEV1 1,38 l (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). Keskmine tundlikkus beeta-agonistide suhtes oli 15% algväärtusest (0,160 l). Peale teiste pikatoimeliste beeta-agonistide olid kaasuva ravina lubatud kõik kopsuravimid (nt tiotroopium [24%], ipratroopium [25%], inhaleeritavad steroidid [45%], ksantiinid [16%]); patsientide registreerimine oli stratifitseeritud tiotroopiumi kasutamise kaudu. Kõigis neljas uuringus olid primaarseteks kopsufunktsiooni efektiivsuse tulemusnäitajateks muutus ravieelsest FEV1 AUC0-3 algväärtusest ja muutus ravieelsest minimaalsest (manustamiseelsest) FEV1 algväärtusest (24 nädala pärast uuringutes 1 ja 2; 12 nädala pärast uuringutes 3 ja 4).

6-nädalased uuringud [uuringud 5 ja 6, uuringud 7 ja 8] viidi läbi Euroopas ja Põhja-Ameerikas. Uuringutes 5 ja 6 oli enamus 199-st värvatud patsiendist meessoost (53%) ja valgest rassist (93%), keskmise vanusega 63 eluaastat. Keskmine FEV1 pärast bronhodilatsiooni oli 1,43 l (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). Keskmine tundlikkus beeta-agonistide suhtes oli 17% algväärtusest (0,187 l). Peale teiste pikatoimeliste beeta-agonistide olid kaasuva ravina lubatud kõik kopsuravimid (nt tiotroopium [24%], ipratroopium [16%], inhaleeritavad steroidid [31%], ksantiinid [0,5%]). Uuringutes 7 ja 8 oli enamus 230-st värvatud patsiendist meessoost (69%) ja valgest rassist (99,6%), keskmise vanusega 62 eluaastat. Keskmine FEV1 pärast bonhodilatsiooni oli 1,55 l (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). Keskmine tundlikkus beeta-agonistide suhtes oli 18% algväärtusest (0,203 l). Peale teiste pikatoimeliste beeta-agonistide ja antikolinergiliste ainete olid kaasuva ravina lubatud kõik kopsuravimid (nt inhaleeritavad steroidid [49%], ksantiinid [7%]).

Kopsufunktsioon

48-nädalase kestusega uuringutes parandas Striverdi Respimat annuses 5 mikrogrammi üks kord ööpäevas (hommikuti) oluliselt (p<0,0001) kopsufunktsiooni 5 minutit pärast esimest annust (FEV1 keskmine tõus 0,130 l, võrreldes ravieelse algväärtusega 1,18 l). Oluliselt paranenud kopsufunktsioon

säilis 24 tunni jooksul (FEV1 AUC0-3 keskmine tõus 0,162 l, võrreldes platseeboga, p<0,0001; 24 tunni pärast keskmine minimaalse FEV1 tõus 0,071 l, võrreldes platseeboga, p<0,0001); kopsufunktsiooni paranemised olid ilmsed nii tiotroopiumi kasutajatel kui mittekasutajatel. Olodaterooli bronhodilateeriva toime väärtus (FEV1 AUC0-3 vastus) olenes ravieelsest õhuvoo piirangu pöörduvuse astmest (testiti lühitoimelise beeta-agonistliku bronhodilataatori manustamisega). Ravieelse kõrgema pöörduvuse astmega patsientidel esines üldiselt olodaterooliga suurem bronhodilateeriv vastus kui ravieelse madalama pöörduvuse astmega patsientidel. Nii olodaterooli kui võrdlusravimi puhul oli raskema KOK’iga patsientidel bronhodilateeriv toime nõrgem (mõõdetuna liitrites). Striverdi Respimat’i bronhe lõõgastav toime püsisis kogu 48-nädalase raviperioodi jooksul. Võrreldes platseeboga parandas Striverdi Respimat ka hommikust ja õhtust PEFR’i (maksimaalne väljahingamismahtkiirus), mida mõõdeti patsientide igapäevaste ülestähenduste järgi.

6-nädalastes uuringutes ilmnes Striverdi Respimat’i oluliselt suurem FEV-vastus, võrreldes platseeboga (p<0,0001), kogu 24-tunnise annustamisintervalli kestel (keskmiselt 0,175 l [uuringud 5 ja 6] ja 0,211 l [uuringud 7 ja 8] FEV1 AUC0-3 tõus, võrreldes platseeboga, p<0,0001; keskmiselt 0,137 l [uuringud 5 ja 6] ja 0,168 l [uuringud 7 ja 8] FEV1 AUC0-3 tõus, võrreldes platseeboga, p<0,0001; keskmiselt 0,102 l [uuringud 5 ja 6] ja 0,134 l [uuringud 7 ja 8] minimaalse FEV1 tõus 24 tunni pärast, võrreldes platseeboga, p<0,0001). Kopsufunktsiooni paranemised olid võrreldavad formoterooli kaks korda ööpäevas [uuringud 5 ja 6; keskmiselt 0,205 l FEV1 AUC0-3 tõus, võrreldes platseeboga; keskmiselt 0,108 l minimaalse FEV1 tõus 24 tunni pärast, võrreldes platseeboga (p<0,0001)] ja tiotroopium HandiHaler’i [uuringud 7 ja 8; keskmiselt 0,211 l FEV1 AUC0-3 tõus, võrreldes platseeboga; keskmiselt 0,129 l minimaalse FEV1 tõus 24 tunni pärast, võrreldes platseeboga (p<0,0001)] üks kord ööpäevas manustamise tulemustega.

Düspnoe, tervisega seotud elukvaliteet, erakorraliste ravimite kasutamine, patsientide globaalne hinnang

Platseebo- ja aktiivse kontrolliga, 48-nädalase kestusega korduvuuringutes [uuringud 1 ja 2] kasutati ka ülemineku/mööduva düspnoe indeksit (Transition Dyspnea Index, TDI) ja St George’i respiratoorsete haiguste küsimustikku (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ).

24 nädala pärast ei täheldatud olulist TDI keskse skoori erinevust Striverdi Respimat’i, formoterooli ja platseebo vahel, mis oli tingitud ootamatust paranemisest platseeborühmas ühes uuringus (tabel 1). Post hoc analüüsis kanti see patsientide ravi lõpetamiste arvele; Striverdi Respimat’i ja platseebo vahel esines oluline erinevus.

24 nädala pärast oli Striverdi Respimat oluliselt parandanud keskmist SGRQ üldskoori, võrreldes platseeboga (tabel 2). Paranemised olid näha kõigis kolmes SGRQ valdkonnas (sümptomid, tegevused, mõju). SGRQ üldskoori paranemine üle MCID (minimaalne kliiniliselt oluline erinevus) (4

ühikut) esines rohkem Striverdi Respimat’i kui platseebo patsientidel (vastavalt 50,2% ja 36,4%, p<0,0001).

Striverdi Respimat’iga ravitud patsiendid kasutasid vähem päevast ja öist erakorralist salbutamooli kui platseebo patsiendid.

Igas 48-nädalase kestusega uuringus tajusid Striverdi Respimat’iga ravitud patsiendid oma respiratoorse seisundi olulisemat paranemist kui platseebo patsiendid, mida mõõdeti patsiendi globaalse hinnangu (PGR) skaala alusel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Sriverdi Respimatiga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse (KOK) korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2Farmakokineetilised omadused

a.Üldtutvustus

Teave olodaterooli farmakokineetika kohta on saadud tervetelt inimestelt ning KOK ja astma patsientidelt pärast terapeutiliste ja suuremate annuste suukaudset inhaleerimist.

Pärast ühekordseid inhalatsiooniannuseid 5...70 mikrogrammi ja korduvaid inhalatsiooniannuseid 2...20 mikrogrammi üks kord ööpäevas täheldati olodateroolil lineaarset farmakokineetikat ja plasmakontsentratsiooni annus-proportsionaalset suurenemist.

Olodaterooli korduval inhaleerimisel üks kord ööpäevas saabus tasakaalukontsentratsioon 8 päeva pärast ja ringleva aine kogus suurenes kuni 1,8 korda, võrreldes ühekordse annustamisega.

b.Toimeaine üldiseloomustus pärast ravimi manustamist

Imendumine

Olodaterooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub tavaliselt 10...20 minuti jooksul pärast ravimi inhaleerimist. Tervetel vabatahtlikel oli olodaterooli absoluutne biosaadavus pärast inhalatsiooni hinnanguliselt ligikaudu 30%, kusjuures pärast suukaudse lahuse manustamist oli see alla 1%. Seega määrab olodaterooli süsteemse kättesaadavuse pärast inhalatsiooni peamiselt imendumine kopsudest.

Jaotumine

Olodateroolil esineb nii pärast inhalatsiooni kui veenisisest manustamist mitmekambriline paigutuskineetika. Jaotusruumala on suur (1110 l), mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes. [C] olodaterooli seonduvus inimese plasmavalkudega in vitro ei olene kontsentratsioonist ja on ligikaudu 60%.

Olodaterool on P-gp, OAT1, OAT3 ja OCT1 transportvalkude substraat. Olodaterool ei ole transportvalkude BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 ja OCT3 substraat.

Biotransformatsioon

Olodaterool metaboliseerub olulisel määral otsese glükuroniseerumise ja metüülrühma O- demetüleerumise kaudu, millele järgneb konjugeerumine. Kuuest tuvastatud metaboliidist seondub beeta-retseptoritega ainult konjugeerumata demetülatsiooni produkt. Pärast soovituslike raviannuste või 4 korda suuremate annuste pikaajalist inhaleerimist ei ole see metaboliit siiski plasmas tuvastatav. Seega peetakse olodaterooli ainsaks ühendiks, mis on farmakoloogiliseks toimeks oluline.

Olodaterooli O-demetüleerumisse on kaasatud tsütokroom P450 isoensüümid CYP2C9 ja CYP2C8, millele aitab ebaoluliselt kaasa CYP3A4, samas kui ilmnes, et olodaterooli glükuroniidide moodustumisse olid kaasatud uridiindifosfaatglükosüültransferaasi isovormid UGT2B7, UGT1A1, 1A7 ja 1A9.

Eritumine

Tervetel vabatahtlikel on olodaterooli totaalne kliirens 872 ml/min ja renaalne kliirens 173 ml/min.

Pärast [C]-märgistusega olodaterooli veenisisest manustamist leiti 38% radioaktiivsest annusest uriinist ja 53% väljaheitest. Pärast veenisisest manustamist leiti uriinist 19% olodaterooli muutumatul kujul. Pärast suukaudset manustamist leiti uriinist ainult 9% radioaktiivsusest (0,7% olodaterooli muutumatul kujul), kusjuures suurem osa leiti väljaheitest (84%). Üle 90% annusest eritus 6 päeva jooksul pärast veenisisest manustamist ja 5 päeva jooksul pärast suukaudset manustamist. Pärast inhalatsiooni eritus tervetel vabatahtlikel olodaterool muutumatul kujul tasakaaluseisundis manustamisintervallide vahemikus annusest 5...7% ulatuses uriiniga.

Pärast inhalatsiooni langeb olodaterooli kontsentratsioon plasmas mitmefaasiliselt lõpliku poolväärtusajaga ligikaudu 45 tundi.

c.Patsientide iseloomustus

Teostati farmakokineetiline meta-analüüs, kasutades andmeid kahest kontrollitud kliinilisest uuringust, millesse oli kaasatud 405 KOK’i ja 296 astma patsienti, kes said raviks Striverdi Respimat’i.

Analüüs näitas, et arvestades KOK patsientide vanuse, soo ja kehakaalu mõju plasmakontsentratsioonile pärast Striverdi Respimat’i inhalatsiooni, ei ole vaja annust korrigeerida.

Neerupuudulikkus

Neerukahjustusega patsientidel ei esinenud kliiniliselt olulist plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Maksapuudulikkus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientide ja tervete kontrollisikute vahel ei esinenud erinevust olodaterooli eliminatsioonis ega valguseonduvuses. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole uuringuid teostatud.

Rass

Farmakokineetiliste andmete võrdlus uuringusiseselt ja uuringute lõikes näitas, et jaapanlastel ja teistel Aasia päritolu patsientidel kaldus plasmakontsentratsioon olema kõrgem kui europiidsel populatsioonil.

Europiidse ja aasia populatsiooniga läbiviidud kuni 1-aastase kestusega kliinilistes uuringutes Striverdi Respimat’iga, milles kasutati kuni kahekordseid raviannuseid, ei tuvastatud puudujääke ohutuses.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid soovitatud kliinilistest maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis on kliinilises kasutuses väheoluline.

Genotoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottidel täheldati mesovariumi leiomüoomi ja hiirtel emaka leiomüoomi ja leiomüosarkoomi esinemissageduse tõusu. Seda peetakse ravimiklassi toimeks, mida täheldatakse närilistel pärast beeta-agonistide suurte annuste pikaajalist manustamist. Seni ei ole inimestel beeta-agonistide kasutamine vähktõbe põhjustanud.

Rottidel ei esinenud pärast annuste kuni 1054 mikrogrammi/kg/ööpäevas inhaleerimist teratogeenset toimet (ligikaudu 1600-kordne maksimaalne soovituslik inimese ööpäevane inhalatsiooniannus (maximum recommended human daily inhalation dose, MRHDID) täiskasvanutel (5 mikrogrammi) mg/m2 baasil). Tiinetel Uus-Meremaa valgetel küülikutel osutas manustatud olodaterooli inhalatsiooniannus 2489 mikrogrammi/kg/ööpäevas (rohkem kui 3500-kordne MRHDID AUC0-24 põhjal) embrüotoksilisusele, mis on iseloomulik beeta-adrenoretseptorite stimulatsioonile ja mille ilminguteks olid ebaühtlane luustumine, lühikesed/paindunud luud, osaliselt avatud silmad, suulaelõhe ja kardiovaskulaarsed hälbed.

Olulisi toimeid ei esinenud inhalatsiooniannuse 974 mikrogrammi/kg/ööpäevas (ligikaudu 1580- kordne MRHDID täiskasvanutel mg/m2 baasil) puhul.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Bensalkooniumkloriid

Dinaatriumedetaat

Puhastatud vesi

Sidrunhape (veevaba)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat

Kõlblikkusaeg pärast esimest kasutamist: 3 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Mitte lasta külmuda.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimi sisepakendi tüüp ja materjal:

Lahus paikneb polüetüleenist/polüpropüleenist kolbampullis, millel on polüpropüleenkaas koos sellega ühendatud silikoonrõngaga. Kolbampull on suletud alumiiniumsilindriga.

Üks kolbampull sisaldab 4 ml inhalatsioonilahust.

Pakendi suurused ja kaasasolevad seadmed:

Üksikpakend: 1 Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

2-ne pakend: 2 üksikpakendit, kummaski 1 Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

3-ne pakend: 3 üksikpakendit, igaühes 1 Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

8-ne pakend: 8 üksikpakendit, igaühes 1 Respimat inhalaator ja 1 kolbampull, milles sisaldub 60 pihustusannust (30 raviannust).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.10.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2016