Sildenafil sandoz - suus disp. ravimkile 75mg n1; n2; n4; n8; n10; n12; n16; n20; n24; n28 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sildenafil Sandoz 25 mg suus dispergeeruvad ravimkiled

Sildenafil Sandoz 50 mg suus dispergeeruvad ravimkiled

Sildenafil Sandoz 75 mg suus dispergeeruvad ravimkiled

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sildenafil Sandoz 25 mg suus dispergeeruv ravimkile

Üks suus dispergeeruv ravimkile sisaldab 35,1 mg sildenafiiltsitraati, mis on ekvivalentne 25 mg sildenafiiliga.

Sildenafil Sandoz 50 mg suus dispergeeruv ravimkile

Üks suus dispergeeruv ravimkile sisaldab 70,2 mg sildenafiiltsitraati, mis on ekvivalentne 50 mg sildenafiiliga.

Sildenafil Sandoz 75 mg suus dispergeeruv ravimkile

Üks suus dispergeeruv ravimkile sisaldab 105,4 mg sildenafiiltsitraati, mis on ekvivalentne 75 mg sildenafiiliga.

INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Suus dispergeeruv ravimkile.

Sildenafil Sandoz 25 mg suus dispergeeruv ravimkile

Helesinine ristkülikukujuline elastne ravimkileriba (14 mm x 25 mm).

Sildenafil Sandoz 50 mg suus dispergeeruv ravimkile

Helesinine ristkülikukujuline elastne ravimkileriba (28 mm x 25 mm).

Sildenafil Sandoz 75 mg suus dispergeeruv ravimkile

Helesinine ristkülikukujuline elastne ravimkileriba (42 mm x 25 mm).

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Erektsioonihäirete ravi meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel

Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele ligikaudu üks tund enne seksuaalvahekorda. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni (korraga võib võtta kaks 50 mg suus dispergeeruvat ravimkilet) või vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav annus on 100 mg. Maksimaalne soovitatav manustamise sagedus on üks kord ööpäevas. Kui Sildenafil Sandoz võetakse koos toiduga, võib preparaadi toime algus hilineda võrreldes tühja kõhuga manustamisel (vt lõik 5.2).

Kasutamine eakatel

Eakatel patsientidel (≥ 65 vanustel) ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kuna raske neerufunktsiooni kahjustuse (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) korral on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleks kaaluda ravi alustamist 25 mg annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 50 mg, 75 mg ja 100 mg-ni (korraga võib võtta kaks 50 mg suus dispergeeruvat ravimkilet).

Kasutamine maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel

Kuna maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (nt maksatsirroos) on sildenafiili kliirens vähenenud, tuleks kaaluda ravi alustamist 25 mg annusega. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 50 mg, 75 mg ja 100 mg-ni (korraga võib võtta kaks suus dispergeeruvat ravimkilet).

Lapsed

Sildenafil Sandoz ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele.

Kasutamine patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid

Välja arvatud ritonaviiri korral, mille koosmanustamine sildenafiiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4), tuleb patsientidel, kes samaaegselt saavad ravi CYP3A4 inhibiitoritega, kaaluda algannuse 25 mg kasutamist (vt lõik 4.5).

Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimalikkuse minimeerimiseks peavad alfa-blokaatorravi saavad patsiendid enne sildenafiilravi alustamist olema stabiilses seisundis. Lisaks sellele tuleks kaaluda sildenafiilravi alustamist 25 mg annusega (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamisviis

Sildenafil Sandoz suus dispergeeruvad ravimkiled on suukaudseks kasutamiseks ning neid võetakse ilma veeta. Soovi korral võib Sildenafil Sandoz kasutada ka koos veega.

Sildenafil Sandoz käsitlemise juhised

Tähtis! Ärge puudutage suus dispergeeruvat ravimkilet märgade kätega!

a) Võtke kotike, leidke selle lühemal küljel olev noolemärk ja hoidke kotikest nii, et noolega külg jääb ülespoole. Kotike on sellest kohast avatav.

b) Tõmmake kotike õrnalt noolemärgi juurest kahele poole lahti. Hoidke kotikese ühte poolt ühe käe pöidla ja nimetissõrme vahel ja teist poolt teise käe pöidla ja nimetissõrme vahel.

c) Tõmmake ettevaatlikult kotikese pooli vastassuunas, kuni need tulevad üksteise küljest lahti. Suus dispergeeruv ravimkile on nüüd nähtav ning asub ühel lahtitõmmatud kotikese poolel.

d) Võtke suus dispergeeruv ravimkile kuivade sõrmedega kotikesest välja ja pange suhu otse keele peale. See sulab kiiresti, nii et seda on kerge alla neelata.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiid/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet ning selle koosmanustamine lämmastikoksiidi doonorite (nt amüülnitrit) või mis tahes vormis nitraatidega on vastunäidustatud.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud preparaate, sh sildenafiili, ei tohi kasutada meestel, kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (nt patsientidel, kellel on südame-veresoonkonna rasked haigused

nagu ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus).

Sildenafil Sandoz on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise nägemisnärvi eesmise osa isheemilise neuropaatia (NAION) tõttu, sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide alarühmades, mistõttu selle kasutamine nimetatud patsientidel on vastunäidustatud: raske maksafunktsiooni kahjustus, hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt ja teadaolevad pärilikud degeneratiivsed silma võrkkesta haigused, nt retinitis pigmentosa (vähestel neist patsientidest on silma võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilised häired).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb võtta meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus enne, kui saab otsustada farmakoloogilise ravi üle.

Enne mis tahes ravi määramist erektsioonihäire puhul peab arst hindama patsiendi südameveresoonkonna seisundit, sest seksuaaltegevusega on seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil on vasodilatatoorsed omadused, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Enne sildenafiili määramist peab arst hoolikalt hindama, kas sellised vasodilatatoorsed toimed, eriti kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võivad teatud haiguste või haigusseisunditega patsientidele avaldada ebasoodsat mõju. Vasodilatatoorse toime suhtes on tundlikumad patsiendid, kellel esineb vere väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (nt aordi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia) ja patsiendid, kellel on harvaesinev mitme organsüsteemi atroofia sündroom, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi tõsise kahjustusena.

Sildenafil Sandoz võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses Sildenafil Sandoz kasutamisega on turuletulekujärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest, sealhulgas müokardiinfarktist, ebastabiilsest stenokardiast, kardiaalsest äkksurmast, ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast, transitoorsest isheemilisest atakist, hüper- ja hüpotensioonist. Enamikul, aga mitte kõigil neist patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Paljud nimetatud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda; vaid üksikud juhud leidsid aset lühikese aja vältel pärast Sildenafil Sandoz sissevõtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas nimetatud nähud on seotud siin mainitud või mõnede muude teguritega.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid, sh sildenafiil, tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad luua eelsoodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste erektsioonihäirete ravimitega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole sellised kombinatsioonid soovitatavad.

Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on spontaanselt teatatud nägemishäiretest (vt lõik 4.8). Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite manustamisega seoses on spontaanselt teatatud ja ühes vaatlusuuringus on teatatud haruldasest seisundist, mittearteriitiline nägemisnärvi eesmise osa isheemiline neuropaatia (vt lõik 4.8). Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkiva nägemishäire korral lõpetada Sildenafil Sandoz võtmine ja konsulteerida kohe arstiga (vt lõik 4.3).

Sildenafiili koosmanustamine ritonaviiriga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada patsientidele, kes tarvitavad alfa-blokaatoreid, sest

koosmanustamine võib põhjustada mõnedel eelsoodumusega patsientidel sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist. Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peab patsiente enne sildenafiilravi alustamist alfa-blokaatorraviga hemodünaamiliselt stabiliseerima. Tuleb kaaluda sildenafiilravi alustamist 25 mg annusega (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid patsienti nõustama, mida teha posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Inimese trombotsüütide uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab in vitro naatriumnitroprussiidi antiagregatoorset toimet. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu peaks sildenafiili nendele patsientidele määrama ainult pärast oodatava kasu / võimaliku riski hoolikat hindamist.

Sildenafil Sandoz ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vitro uuringud

Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 („peamine metabolismirada”) ja 2C9 (“kõrvalrada”). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud

Kliiniliste uuringute andmete populatsioonifarmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, erütromütsiin, tsimetidiin) koosmanustamisel. Ehkki nimetatud patsientidel täheldati kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist, tuleb sildenafiili samaaegsel manustamisel CYP3A4 inhibiitoritega siiski kaaluda ravi alustamist sildenafiili 25 mg annusega.

Sildenafiili (100 mg ühekordne annus) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiriga (tugev P450 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (ritonaviiri manustati 500 mg kaks korda ööpäevas) täheldati sildenafiili CMAX-i 300%-list (4-kordset) ja AUC 1000%-list (11-kordset) suurenemist. 24 tunni möödudes pärast manustamist oli sildenafiili plasmakontsentratsioon jätkuvalt ligikaudu 200 ng/ml võrreldes kontsentratsiooniga ligikaudu 5 ng/ml, mis saadi sildenafiili manustamisel üksinda. Saadud tulemus on kooskõlas ritonaviiri väljendunud toimega paljude P450 substraatidega. Sildenafiil ritonaviiri farmakokineetikat ei mõjustanud. Farmakokineetilise uuringu tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri koosmanustamine soovitatav (vt lõik 4.4), kui seda aga mingil põhjusel on vaja teha, siis ei tohi sildenafiili maksimaalne annus 48 tunni vältel mitte mingil juhul ületada 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordne annus) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiriga (CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (sakvinaviiri manustati 1200 mg kolm korda ööpäevas) täheldati sildenafiili CMAX-i 140%-list ja AUC 210%- list suurenemist. Sildenafiil sakvinaviiri farmakokineetikat ei mõjustanud (vt lõik 4.2). Võib eeldada, et tugevamatelCYP3A4 inhibiitoritel (nt ketokonasool ja itrakonasool) on tugevam toime.

Kui ühekordne sildenafiili annus 100 mg manustati koos spetsiifilise CYP3A4 inhibiitori erütromütsiiniga plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (mis saavutati, manustades erütromütsiini 5 päeva vältel 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes sildenafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) 182% võrra. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (annuses 500 mg kolm korda ööpäevas) olevat mõju sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi AUC-le, CMAX-le, TMAX-le, eliminatsioonikiiruse konstandile ega poolväärtusajale. Tsütokroom P450 inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (annuses 800 mg) ja sildenafiili (annuses 50 mg) koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56%-list suurenemist.

Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada

sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiidi/alumiiniumhüdroksiidi) ühekordne annus ei mõjutanud sildnafiili biosaadavust.

Ehkki spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud kõigi allpool nimetatud ravimitega, ei leitud populatsiooni farmakokineetiliste andmete analüüsimisel mõju sildenafiili farmakokineetikale selle samaaegsel manustamisel koos CYP2C9 inhibiitoritega (nt tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6 inhibiitoritega (nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumi säästvate diureetikumidega, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beeta-adrenoretseptorite antagonistidega ja CYP450 metabolismi indutseerijatega (nagu näiteks rifampitsiin, barbituraadid).

Nikorandiil on kaaliumikanali aktivaatori ja nitraadi hübriid. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik tõsine koostoime sildenafiiliga.

Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud

Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50 > 150 mikroM). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas on soovitatavate annuste kasutamisel ligikaudu 1 mikroM, on ebatõenäoline, et sildenafiil mõjutab nimetatud isoensüümide substraatide kliirensit.

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliin ja dipüridamool) koostoime kohta.

In vivo uuringud

Seoses selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiid/cGMP radadele (vt lõik 5.1) tuvastati, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad alfa-blokaatorravi, võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravim-ravim koostoime uuringus manustati alfa-blokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg, 50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli healoomuline eesnäärme hüperplaasia, kes olid püsivalt doksasosiinravil. Nendes uuringurühmades täheldati lamavas asendis vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning püsti asendis täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele, teatati harva patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Teated hõlmasid sümptomitena uimasust ja pearinglust, kuid mitte sünkoopi.

Sildenafiili (50 mg) koosmanustamisel tolbutamiidiga (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Järgmiste antihüpertensiivsete ravimiklasside andmete summeerimisel, kuhu kuuluvad: diureetikumid, beeta-blokaatorid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, vasodilataatorid ja tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali blokaatorid ja alfa-adrenoretseptorite blokaatorid, ei leitud kõrvaltoimete profiilis

erinevust patsientide vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifilises koostoime uuringus, milles sildenafiili (100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Nimetatud täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri (CYP3A4 substraadid) tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Sildenafil Sandoz ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud reproduktsiooniuuringutes sildenafiili suukaudse manustamise järgselt ei täheldatud vastavaid kahjulikke toimeid.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate käsitsemist peavad nad eelnevalt veenduma, kuidas nad reageerivad ravile Sildenafil Sandozega.

4.8Kõrvaltoimed

Sildenafil Sandoze ohutusprofiil põhineb 8691 patsiendi andmetel, kes said 67-s platseebokontrolliga kliinilises uuringus ravimit soovitatava annustamisrežiimi kohaselt. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiili saanud patsientidel olid peavalu, nahaõhetus, düspepsia, nägemishäired, ninakinnisus, pearinglus ja värvinägemise häired.

Turuletulekujärgselt on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt > 9-aastase perioodi kohta. Kuna kõigist kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud ohutusandmebaasi, siis ei saa nende esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)) ära toodud kõik meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida kliinilistes uuringutes täheldati sildenafiili rühmas sagedamini kui platseebo rühmas.

Lisaks sellele on ära toodud turuletulekujärgselt registreeritud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mis on tähistatud kui esinemissagedus teadmata (ei saa olemasolevate andmete alusel määratleda).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Registreeritud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mille esinemissagedus on suurem kui platseebo kontrolliga kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgselt teatatud meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Uuringutes, milles tervetele vabatahtlikele manustati ühekordse annusena kuni 800 mg sildenafiili, täheldati samu kõrvaltoimeid kui väiksemate annuste kasutamisel, kuid kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olid suurenenud. Sildenafiili annus 200 mg ei suurendanud preparaadi efektiivsust, küll aga kõrvaltoimete (peavalu, nahaõhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus, nägemishäire) esinemissageduse tõusu.

Üleannustamise korral rakendatakse vastavalt vajadusele standardseid toetavaid ravivõtteid. Neerudialüüs eeldatavalt ei kiirenda sildenafiili eritumist organismist, sest suur osa sildenafiilist on seondunud vereplasma valkudega ja ei eritu uriiniga.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm:

Uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained.

ATC-kood: G04BE03

Toimemehhanism

Sildenafiil on suukaudne preparaat erektsioonihäirete raviks. Koostoimes seksuaalse stimulatsiooniga taastab see häirunud erektiilse funktsiooni peenise verevoolu suurendamise teel.

Erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabanemine kavernooskehas seksuaalse stimulatsiooni ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades kavernooskeha silelihaste lõõgastuse ja võimaldades vere sissevoolu kavernooskehasse.

Farmakodünaamilised toimed

Sildenafiil on cGMP spetsiifilise 5. tüübi fosfodiesteraasi (PDE5) tugevatoimeline ja spetsiifiline inhibiitor. PDE5 on vastutav cGMP lagundamise eest kavernooskehas. Sildenafiilil on erektsiooni tekkes perifeerne toimekoht. Sildenafiilil puudub otsene lõõgastav toime inimese isoleeritud kavernooskehale, samas suurendab ta oluliselt lämmastikoksiidi (NO) kavernooskeha lõõgastavat toimet. Kui NO/cGMP metabolismirada aktiveerub, nagu see toimub seksuaalse stimulatsiooni korral, suurendab sildenafiil PDE5 inhibeerimise teel olulisel määral cGMP sisaldust kavernooskehas. Seetõttu on sildenafiili soovitavate farmakoloogiliste toimete ilmnemiseks vajalik eelnev seksuaalne stimulatsioon.

In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on erektsiooni tekke protsessis osaleva PDE5 selektiivne inhibiitor. Sildenafiili toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate fosfodiesteraaside suhtes. Näiteks on sildenafiil PDE5 suhtes 10 korda selektiivsem kui PDE6 suhtes, mis osaleb silma võrkkesta fototransduktsiooni protsessis. Maksimaalses soovitatavas annuses on sildenafiil PDE5 suhtes 80 korda selektiivsem kui PDE1 ja enam kui 700 korda selektiivsem kui PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Et hinnata ajalisi piire, mille vältel sildenafiil pärast sissevõtmist vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsub, viidi läbi kaks spetsiaalselt kavandatud kliinilist uuringut. Peenise pletüsmograafilises uuringus (RigiScan) oli keskmine aeg, mille vältel saavutati tühja kõhuga uurimisalustel vähemalt 60%-lise suguti kõvastumise astmega erektsioon (piisav seksuaalvahekorraks), 25 minutit (kõikumine 12...37 minutit). Eraldiseisvas RigiScani uuringus oli sildenafiil võimeline vastusena seksuaalsele stimulatsioonile erektsiooni esile kutsuma ka veel 4...5 tundi pärast manustamist.

Sildenafiil kutsub esile kerge ja mööduva vererõhu languse, millel enamikul juhtudest puudub kliiniline tähendus. Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist täheldati lamavas asendis keskmise maksimaalse süstoolse vererõhu langust 8,4 mmHg võrra. Vastav diastoolse vererõhu muutus lamavas asendis oli 5.5 mmHg. Sildenafiili vererõhku langetav toime on kooskõlas sildenafiili vasodilatatoorsete toimetega, tõenäoliselt veresoonte silelihaste cGMP sisalduse suurendamise tõttu. Sildenafiili ühekordsel suukaudsel manustamisel tervetele vabatahtlikele (annuses kuni 100 mg) ei

täheldatud EKG-s kliiniliselt olulisi muutusi.

Sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 100 mg hemodünaamiliste toimete uuringus 14-l raske koronaararteri haigusega (CAD) patsiendil (vähemalt ühe koronaararteri > 70%-line stenoos) täheldati vastavalt 7%-list ja 6%-list rahuoleku süstoolse ja diastoolse vererõhu langust võrreldes lähtetasemega. Keskmine pulmonaalne süstoolne rõhk vähenes 9% võrra. Sildenafiil ei mõjutanud südame väljutusfraktsiooni suurust ega halvendanud verevoolu läbi ahenenud koronaararterite.

Topeltpimedas platseebokontrolliga füüsilise koormuse taluvuse uuringus 144 kroonilise stabiilse stenokardia ja erektsioonihäirega patsiendil, kes said regulaarselt raviks südame isheemiatõve vastaseid preparaate (välja arvatud nitraadid), ei leitud kliiniliselt olulisi erinevust.

Mõnedel katsealustel esines üks tund pärast sildenafiili 100 mg annuse manustamist Farnsworth- Munselli 100 värvitooni testis kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse mehhanism on seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n = 9) platseebokontrolliga uuringus talusid patsiendid, kelle puhul oli dokumenteeritud algava ealise kollatähni degeneratsioon, sildenafiili ühekordset 100 mg annust hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi läbi viidud nägemise testides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, simuleeritud foorituled, Humphrey perimeetria ja fotostress).

Pärast 100 mg sildenafiili suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele ei täheldatud muutusi spermatosoidide liikuvuses ega morfoloogias.

Täiendav informatsioon kliiniliste uuringute kohta

Kliinilistes uuringutes manustati sildenafiili enam kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat. Neis uuringutes olid esindatud järgmised patsientide rühmad: eakad patsiendid (19,9%), hüpertensiooniga patsiendid (30,9%), suhkurdiabeediga patsiendid (20,3%), südame isheemiatõvega patsiendid (5,8%), hüperlipideemiga patsiendid (19,8%), seljaajuvigastustega patsiendid (0,6%), depressiooniga patsiendid (5,2%) ning patsiendid, kellel oli teostatud transuretraalne eesnäärme resektsioon (3,7%) või eesnäärme radikaalne eemaldamine (3,3%). Allpool mainitud patsientide rühmad ei olnud piisaval määral esindatud või neid ei lülitatud üldse uuringutesse: vaagna piirkonna operatsiooni läbi teinud patsiendid, kiiritusravi, tõsise neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiendid ning teatud südame- veresoonkonna haigustega või haigusseisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annusega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle hinnangul sildenafiil parandas nende erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25%-ga platseeborühmas. Kontrollitud uuringutes oli sildenafiilist tingitud ravi katkestamise määr madal ning platseebo rühmaga sarnane. Kõigi uuringute summaarsetel andmetel teatasid alltoodud patsientide rühmad sildenafiili kasutamisel erektsiooni paranemisest: 84% psühhogeense erektsioonihäirega patsientidest, 77% segatüüpi erektsioonihäirega patsientidest, 68% orgaanilise erektsioonihäirega patsientidest, 67% eakatest patsientidest, 59% suhkurdiabeediga patsientidest, 69% südame isheemiatõvega patsientidest, 68% hüpertensiooniga patsientidest, 61% transuretraalse prostata resektsiooniga patsientidest, 43% radikaalse prostatektoomiaga patsientidest, 83% seljaaju vigastusega haigetest ja 75% depressiooniga patsientidest. Sildenafiili efektiivsus ja ohutus leidis kinnitust pikaaegsetes uuringutes.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sildenafiil imendub kiiresti. Tühja kõhu korral saabub sildenafiili maksimaalne plasmakontsentratsioon 30...120 minuti (mediaan 60 minutit) jooksul. Keskmine absoluutne biosaadavus on 41% (kõikumine 25...63%). Suukaudsel manustamisel soovitatavas annustevahemikus (25...100 mg) suurenevad sildenafiili AUC ja Cmax proportsionaalselt annuse suurenemisega.

Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb tema imendumise kiirus: Tmax-i saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja Cmax väheneb keskmiselt 29%.

Jaotumine

Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vd) plasma püsikontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast ühekordset sildenafiili 100 mg-se annuse suukaudset manustamist on keskmine maksimaalne summaarne sildenafiili plasmakontsentratsioon ligikaudu 440 ng/ml (CV 40%). Kuna nii sildenafiil kui ka tema peamine veres tsirkuleeriv N-demetüleeritud metaboliit seonduvad ligikaudu 96%-liselt plasmavalkudega, on vaba sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon 18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.

Sildenafiili (100 mg ühekordne annus) saanud tervetel vabatahtlikel meestel sedastati 90 minutit pärast manustamist seemnevedelikus vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud sildenafiili annusest.

Biotransformatsioon

Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (“peamine rada”) ja CYP2C9 (“kõrvalrada”). Peamine veres tsirkuleeriv metaboliit tekib sildenafiili N-demetüleerimisel. Nimetatud metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning toime PDE5-le in vitro on ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. Metaboliidi kontsentratsioon plasmas on ligikaudu 40% sildenafiili puhul täheldatust. Metaboliit N-demetüül metaboliseerub ka ise terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi.

Eritumine

Sildenafiili kogu kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii suukaudse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt väljaheitega (ligikaudu 80% suukaudselt manustatud annusest) ning vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% suukaudselt manustatud annusest).

Farmakokineetilised toimed erinevates patsiendirühmades

Eakad

Tervetel vabatahtlikel eakatel (65-aastased või vanemad) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja tema aktiivse N-demetüleeritud metaboliidi ligikaudu 90% võrra kõrgem plasmakontsentratsioon kui noorematel tervetel vabatahtlikel (vanuses 18...45 aastat). Tulenevalt verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus eakatel patsientidel ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus

Kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens vahemikus 30...80 ml/min) neerufunktsiooni kahjustusega vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse (50 mg) manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. Nimetatud patsientide rühmas täheldati küll N-demetüleeritud metaboliidi AUC ja CMAX-i suurenemist vastavalt 126% ja 73%, võrreldes sama vanade normaalse neerutalitlusega vabatahtlikega. Tingituna uurimisaluste andmete suurest kõikuvusest ei olnud need erinevused siiski statistiliselt olulised. Raske neerufunktsiooni kahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja CMAX-i keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes samaealiste neerufunktsiooni kahjustuseta vabatahtlikega. Samuti täheldati raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel N-demetüleeritud metaboliidi AUC ja CMAX-i suurenemist vastavalt 79% ja 200%.

Maksapuudulikkus

Kerge kuni mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (A- ja B-klass Child-Pugh klassifikatsiooni järgi) täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille tulemusel samaealiste maksafunktsiooni kahjustuseta vabatahtlikega võrreldes tõusis AUC 84% ja CMAX 47%. Raske maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole sildenafiili farmakokineetikat uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Konventsionaalsetes farmakoloogilise ohutuse, korduva manustamise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilistes uuringutes ei ole ilmnenud kahjulikku toimet inimesele.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Hüdroksüpropüültselluloos

Glütserool 85%

Sukraloos

Piparmündi maitselisand (SYM 353592)

Levomentool

Naatriumkloriid

Contramarum forte maitselisand (SYM 225023)

Indigokarmiin E132

6.2Sobimatus

Ei kohaldata

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis. See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga suus dispergeeruv ravimkile on pakitud PET/Alu/PE kotikese sisse. Pakendis on 1, 2, 4, 8, 10, 12, 16, 20, 24 või 28 suus dispergeeruvat ravimkilet.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

8.MÜÜGILOA NUMBRID

25 mg: 816713

50 mg: 816913

75 mg: 816813

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

07.06.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2014