Simvastatin aurobindo - õhukese polümeerikattega tablett (80mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simvastatin Aurobindo, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Simvastatin Aurobindo, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Simvastatin Aurobindo, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Simvastatin Aurobindo, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg simvastatiini. 20 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg simvastatiini. 40 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg simvastatiini. 80 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg simvastatiini. INN. Simvastatinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

10 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 70 mg laktoosmonohüdraati. 20 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 140 mg laktoosmonohüdraati. 40 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 280 mg laktoosmonohüdraati. 80 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 560 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Simvastatin Aurobindo 10 mg

Heleroosad, ümarad [läbimõõt 6.1 mm], kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud “A” ja teisele küljele “01”.

Simvastatin Aurobindo 20 mg

Heleroosad, ümarad [läbimõõt 8.1 mm], kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud “A” ja teisele küljele “02”.

Simvastatin Aurobindo 40 mg

Roosad, ümarad [läbimõõt 10.1 mm], kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud “A” ja teisele küljele “03”.

Simvastatin Aurobindo 80 mg

Roosad, kapslikujulised, kaksikkumerad, õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud “A” ja teisele küljele “04”. Suurus on 18,8 mm x 8.8 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Hüperkolesteroleemia

Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine) ei ole andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia (homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kelle kolesteroolitase on normaalne või kõrgenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt lõik 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ööpäevane annus on 5...80 mg, manustatuna suukaudselt üksikannusena õhtuti. Annust tuleb vajadusel kohandada mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega kuni maksimaalse annuseni 80 mg ööpäevas, manustatuna ühekordse annusena õhtul. 80 mg annus on soovitatav ainult patsientidele, kellel esineb raske hüperkolesteroleemia ja suurenenud kardiovaskulaarsete tüsistuste risk ja kes ei ole väiksemate annustega saavutanud oma ravieesmärke ning kui oodatav kasu kaalub üles potentsiaalsed riskid (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Hüperkolesteroleemia

Patsient peab olema standardsel vere kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil ja dieet peab jätkuma kogu Simvastatin Aurobindo ravi vältel. Ravi alustatakse tavaliselt 10...20 mg-se ööpäevase annusega, mis võetakse sisse üks kord õhtuti. Patsientidel, kelle LDL-kolesterooli (üle 45%) taset tuleb oluliselt langetada, võib määrata ööpäevaseks algannuseks 20...40 mg, mis võetakse sisse ühekordselt õhtuti. Annuste kohandamine toimub vastavalt vajadusele nagu eespool mainitud.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia

Kontrollitud kliinilise uuringu tulemusel on soovitav simvastatiini ööpäevane annus 40 mg, mis võetakse sisse õhtul. Simvastatin Aurobindo't kasutada lisaravimina teiste lipiidisisaldust vähendavate ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui need ei ole võimalikud.

Patsientidel, kes võtavad samaaegselt Simvastatin Aurobindo’ga lomitapiidi, ei tohi simvastatttni annus ületada 40 mg ööpäevas (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine

Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) kõrge riskiga patsientidel on tavaline Simvastatin Aurobindo annus 20...40 mg ööpäevas üksikannusena õhtul. Raviga samaaegselt rakendatakse dieeti ja kehalist aktiivsust. Annuste kohandamine toimub vastavalt vajadusele nagu eespool mainitud.

Kaasnev ravi

Simvastatin Aurobindo on tõhus nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis sapphappe sekvestrantidega. Ravimit tuleb võtta kas rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist.

Simvastatin Aurobindo’ga samaaegselt fibraate (v.a gemfibrosiil) (vt lõik 4.3) või fenofibraati manustavatel patsientidel ei tohi Simvastatin Aurobindo annus ületada 10 mg ööpäevas. Simvastatin Aurobindo’ga samaaegselt amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi manustavatel patsientidel ei tohi Simvastatin Aurobindo annus ületada 20 mg ööpäevas. (vt lõigud 4.4 ja 4.5.)

Kasutamine neerupuudulikkuse korral

Mõõduka neerupuudulikkuse korral ei ole vaja annust korrigeerida.

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb ravimi manustamist üle 10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel

Annuse kohandamise vajadus puudub.

Lapsed Lastel ja noorukitel (poisid, kellel on Tanneri skaala II aste ja üle selle ning tüdrukud, kellel on menstruatsioonide algusest möödas vähemalt üks aasta, 10...17 aasta vanused), kellel on heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, on soovitatav tavapärane algannus 10 mg üks kord ööpäevas õhtuti. Enne simvastatiinravi algust tuleb lapsed ja noorukid panna standardsele kolesteroolitaset alandavale dieedile; see dieet peab kestma kogu simvastatiinravi vältel.

Soovitatav annustamisvahemik on 10...40 mg ööpäevas; soovitatav maksimaalne annus on 40 mg ööpäevas. Annused peavad olema individuaalsed vastavalt ravieesmärkidele, mis on soovitatud laste ravijuhendites (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Annuse kohandamised tuleb teha 4-nädalaste või pikemate intervallidega.

Simvastatiini kasutamiskogemus puberteedieelsetel lastel on piiratud.

Manustamisviis

Suukaudne.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

-Äge maksahaigus või ebaselge etioloogiaga püsiv transaminaaside aktiivsuse suurenemine seerumis.

-Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

-Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (ained, mis suurendavad AUC-d ligikaudu 5 korda või enam) (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool,HIV-proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir,erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon ja ravimid, mis sisaldavad kobitsistaati)) samaaegne kasutamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

-Gemfibrosiili, tsüklosporiini või danasooli samaaegne manustamine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

-HoFHga patsientidel lomitapiidi koosmanustamine Simvastatin Aurobindo annustega > 40 mg (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs

Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi (CK) taseme tõus normi ülemisest piirist (ULN) 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia rabdomüolüüsina, müoglobinuuriale sekundaarselt võib tekkida äge neerupuudulikkus; väga harva on kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas kõrge.

Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega sõltub müopaatia/rabdomüolüüsi risk annusest. Kliinilistes uuringutes, milles raviti simvastatiiniga 41 413 patsienti, kellest 24 747 (ligikaudu 60%) olid haaratud uuringusse keskmise jälgimisperioodiga vähemalt 4 aastat, oli müopaatia esinemissagedus vastavalt 20, 40 ja 80 mg ööpäevaste annuste kohta 0,03%, 0,08% ja 0,61%. Uuringute käigus jälgiti patsiente põhjalikult ja mõned koostoimeid põhjustavad ravimid jäeti välja.

Kliinilises uuringus patsientidel, kellel oli anamneesis müokardiinfarkt ja keda raviti simvastatiiniga 80 mg ööpäevas (keskmine jälgimisperiood 6,7 aastat), oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 1,0% võrreldes 0,02%-ga patsientidel, kes said simvastatiini 20 mg ööpäevas. Ligikaudu pooled nendest müopaatia juhtudest ilmnesid esimese raviaasta jooksul. Igal järgneval raviaastal oli müopaatia esinemissagedus ligikaudu 0,1% (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Müopaatia tekkerisk on suurem patsientidel, kes saavad simvastatiini 80 mg võrreldes teiste satiinil põhinevate ravimeetoditega, millel on sarnane lipoproteiin-kolesterooli (LDL-C) langetav toime.

Seega peaks Simvastatin Aurobindo 80 mg annust kasutama ainult patsientidel, kellel on tõsine hüperkolesteroleemia või kõrge risk kardiovaskulaarsete komplikatsioonide tekkeks ja kes ei ole saavutanud ravivastust väiksemate annustega ning kui oodatav kasu ületab võimalikud riskid. Patsientidel, kes saavad simvastatiini 80 mg annust ja kellel on vaja lisaks ravimeid, mis omavad simvastatiiniga koostoimet, tuleks kasutada simvastatiini väiksemaid annuseid või alternatiivset statiinil põhinevat ravi, millel on väiksem koostoime võimalus (vt allpool Meetmed ravimite koostoimetest tingitud müopaatiariski vähendamiseks ja lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Ühes kliinilises uuringus, kus kardiovaskulaarse haiguse kõrge riskiga patsiente raviti simvastatiiniga 40 mg/ööpäevas (jälgimisperioodi mediaan 3,9 aastat), oli müopaatia esinemissagedus mittehiinlastest patsientidel (n = 7367) ligikaudu 0,05%, hiinlastest patsientidel (n = 5468) aga 0,24%. Kuigi selles uuringus olid ainsaks hinnatud Aasia rahvaks hiinlased, tuleb simvastatiini määramisel asiaatidest patsientidele olla ettevaatlik ja kasutada väikseimat vajalikku annust.

Transportvalkude nõrgenenud funktsioon

Maksa OATP-transportvalkude nõrgenenud funktsioon võib suurendada simvastatiinhappe süsteemset ekspositsiooni ning müopaatia ja rabdomüolüüsi riski. Nõrgenenud funktsioon võib tekkida ravimite (nt tsüklosporiini) koostoimest põhjustatud inhibeerimise tõttu või patsientidel, kes on SLCO1B1 c.521T>C genotüübi kandjad.

Patsientidel, kelle SLCO1B1 geeni alleel (c.521T>C) on kodeeritud vähemaktiivse OATP1B1 valgu jaoks, on simvastatiinhappe süsteemne ekspositsioon ja müopaatia risk suurem. Ilma geneetiliste analüüsideta on simvastatiini suure annusega (80 mg) seotud müopaatia risk üldiselt ligikaudu 1%. Uuringu SEARCH tulemuste põhjal on homosügootse C-alleeli kandjatel (CC genotüüp), keda ravitakse 80 mg, müopaatia risk ühe aasta jooksul 15%, samas kui heterosügootse C-alleeli kandjatel (CT genotüüp) on see 1,5%. Kõige levinuma genotüübiga patsientide (TT genotüüp) vastav risk on 0,3% (vt lõik 5.2). Kui võimalik tuleb kaaluda riski/kasu suhte hindamise osana genotüübi määramist C-alleeli olemasolu kindlaks tegemiseks enne 80 mg simvastatiini määramist igal patsiendil ning vältida kõrgeid annuseid neil, kes on leitud kandvat genotüüpi CC. Kuid geeni puudumine genotüübi määramisel ei välista siiski müopaatia tekkimise võimalust.

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine

Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused on algtasemel oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks teha kordusmõõtmised 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist

Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb teavitada müopaatia tekkeriskist ja vajadusest ebaselgel põhjusel tekkinud lihasvalust, -hellusest või - nõrkusest arstile otsekohe teatada.

Ettevaatus on vajalik nende patsientide ravimisel, kellel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus. Referentsväärtuse kindlakstegemiseks tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel juhtudel:

-eakad (vanus ≥ 65 aastat),

-naissugu,

-neerukahjustus,

-ravile allumatu hüpotüreoos,

-pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis,

-anamneesis varem esinenud statiinidest või fibraatidest põhjustatud lihastoksilisus,

-alkoholi kuritarvitamine.

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem esinenud statiinidest või fibraatidest tingitud lihashäireid, siis sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK algväärtus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal

Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ning tekitavad igapäevaseid vaevusi, tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on < 5 korda üle normi ülemise piiri. Kui kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Väga harvadel juhtudel on teatatud ravi ajal või pärast ravi mõndade statiinidega immuunvahendatud nekrotiseerivast müopaatiast (IMNM). Kliiniliselt iseloomustatab IMNMi püsiv proksimaalne lihasnõrkus ja seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus, mis püsib hoolimata statiinravi lõpetamisest (vt lõik 4.8).

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib kaaluda ravi jätkamist sama statiiniga või ravi alustamist mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimise tingimustes.

Kõrgemat müopaatia esinemissagedust on täheldatud patsientidel, kes tiitriti 80 mg annuseni (vt lõik 5.1). Soovitatav on teha perioodilisi CK mõõtmisi, sest neist võib olla kasu subkliiniliste müopaatia juhtumite tuvastamisel. Samas ei ole ühtegi garantiid, et nimetatud jälgimine ennetaks müopaatiat.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui ootamatult tekib tõsine meditsiinilist või kirurgilist sekkumist vajav seisund.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud müopaatiariski (vt ka lõik 4.5)

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga kasutatakse samaaegselt tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin , HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir, nefasodoon, kobitsistaati sisaldavad ravimid), aga ka gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooli. Nende ravimite kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samaaegselt kasutatakse amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi simvastatiini teatud annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Müopaatia, sh rabdomüolüüs, riski võib suurendada lomitapiidi ja simvastatiini koosmanustamine HoFHga patsientidel.

Seetõttu on seoses CYP3A4 inhibiitoritega simvastatiini samaaegne kasutamine koos itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasooli, vorikonasooli ,HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir), botsepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini, nefasodooniga ja kobitsistaati sisaldavate ravimitega vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC-d 5 korda või enam) on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada (ja kaaluda alternatiivse statiini kasutamist). Veel enam, ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasool, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Samaaegset greibimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Simvastatiini ja gemfibrosiili samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski tõttu patsientidel, kes manustavad simvastatiini samaaegselt teiste fibraatidega (v.a fenofibraat), ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg. (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Fenofibraadi ja simvastatiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik, kuna mõlemad ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustamisel.

Simvastatiini ei tohi manustada samaaegselt fusidiinhappega või 7 päeva jooksul pärast fusiidhapperavi lõpetamist. Patsientidel, kellel peetakse fusidiinhappe manustamist vajalikuks, tuleb statiinravi katkestada kogu fusidiinhapperavi ajaks. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh mõned surmaga lõppenud juhud) (vt lõik 4.5). Patsientidele tuleb öelda, et nad pöörduksid viivitamatult arsti poole, kui nad kogevad mis tahes lihasnõrkuse, -valu või -helluse sümptomeid.

Statiinravi võib uuesti alustada seitse päeva pärast viimase fusidiinhappe annuse manustamist.

Erandjuhtudel, kui on vajalik pikemaajaline fusidiinhappe manustamine, nt tõsiste infektsioonide ravi, tuleb simvastatiini ja fusidiinhappe samaaegse manustamise vajadust kaaluda individuaalselt ning hoolika meditsiinilise järelevalve all.

Tuleb vältida simvastatiini > 20 mg annuste ja amiodarooni, amlodipiini, verapamiili või diltiaseemi samaaegset kasutamist. HoFHga patsientidel tuleb vältida lomitapiidi koosmanustamist simvastatiini annustega > 40 mg ööpäevas (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid, millel on mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime terapeutiliste annuste ja simvastatiini samaaegse kasutamise korral, eriti kui simvastatiini annused on suuremad, võib müopaatia tekkerisk olla suurenenud. Simvastatiini samaaegsel manustamisel mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC-d ligikaudu 2...5 korda) võib olla vajalik simvastatiini annuse kohandamine. Teatud mõõdukate CYP3A4 inhibiitorite puhul, nt diltiaseem, soovitatakse simvastatiini maksimaalset annust 20 mg (vt lõik 4.2).

Harvadel juhtudel on müopaatia/rabdomüolüüsi teket seostatud samaaegse HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite ja niatsiini (nikotiinhape) lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) manustamisega, kuna mõlemad võivad eraldi manustamisel põhjustada müopaatiat.

Ühes kliinilises uuringus (jälgimisperioodi mediaan 3,9 aastat) koos 10 mg esetimiibiga või ilma selleta 40 mg/ööpäevas simvastatiini saanud kardiovaskulaarse haiguse kõrge riskiga patsientidel, kellel LDL-C tasemed olid hästi kontrollitud, ei olnud lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g/ööpäevas) niatsiini (nikotiinhappe) lisamisest kardiovaskulaarsetele tulemusnäitajatele täiendavat kasu. Seetõttu peavad arstid, kes plaanivad kombinatsioonravi simvastatiini ning niatsiiniga (nikotiinhappega) lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g/ööpäevas) või preparaatidega, mis sisaldavad niatsiini, hoolikalt kaaluma võimalikku kasu ja riske ning hoolikalt jälgima patsiente iga lihasvalu, -helluse või -nõrkuse nähu ja sümptomi tekke suhtes, eriti ravi esimestel kuudel ning emma-kumma ravimi annuse tõstmisel.

Lisaks oli selles uuringus müopaatia esinemissagedus ligikaudu 0,24% hiinlastest patsientidel, kes said 40 mg simvastatiini või 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooni võrreldes 1,24%-ga hiinlastest patsientidel, kes said 2000 mg modifitseeritult vabaneva nikotiinhappe ja 40 mg laropiprandi kombinatsiooni manustatuna koos 40 mg simvastatiini või 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooniga. Kuigi selles uuringus olid ainsaks hinnatud Aasia rahvaks hiinlased, ei soovitata asiaatidest patsientidel simvastatiini samaaegset manustamist lipiide modifitseerivas annuses (≥ 1 g/ööpäevas) niatsiiniga (nikotiinhappega), sest müopaatia esinemissagedus on suurem hiinlastest patsientide kui mittehiinlastest patsientide seas.

Atsipimoksi struktuur on sarnane niatsiinile. Kuigi atsipimoksi ei uuritud, võib lihastega seotud toksiliste toimete risk olla sarnane niatsiiniga.

Toimed maksale

Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni >3 korda üle normi ülemise piiri). Simvastatiinravi katkestamisel või ärajätmisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt aeglaselt, kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ja seejärel kliinilistel näidustustel. Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ja seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas) esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma transaminaaside aktiivsus tõuseb ravi käigus; sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt, eriti kui tõus on üle 3 korra normi ülemisest piirist ning on püsiv, tuleb simvastatiini manustamine lõpetada. ALAT (alaniini aminotransferaasi) aktiivsus võib tuleneda lihastest, seega võib ALAT aktiivsuse ja CK samaaegne suurenemine tähendada müopaatiat (vt eespool Müopaatia/rabdomüolüüs).

Statiine, sh simvastatiin, võtvatel patsientidel on turustamise ajal teatatud harva letaalsest ja mitteletaalsest maksapuudulikkusest. Kui ravi ajal Simvastatin Aurobindo'ga tekib kliiniliste haigustunnustega tõsine maksakahjustus ja/või hüperbilirubineemia või kollatõbi, siis katkestage kohe ravi. Kui haigusele teist põhjust ei leita, siis ärge taasalustage ravi Simvastatin Aurobindo'ga.

Kui patsient tarvitab suurel hulgal alkoholi, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Nagu teiste lipiidide taset vähendavate ravimite korral, on simvastatiini kasutamisel täheldatud mõõdukat (< 3 korda üle normi ülemise piiri) transaminaaside aktiivsuse tõusu seerumis. Nimetatud muutused ilmnesid varsti pärast ravikuuri alustamist simvastatiiniga, olid sageli mööduva iseloomuga, ilma eriliselt väljendunud sümptomiteta ja ravi katkestamine ei osutunud vajalikuks.

Suhkurtõbi

On tõendeid, mis viitavad sellele, et statiinid kui ravimklass tõstavad vere glükoosisisaldust ning mõningatel kõrge suhkurtõve riskiga patsientidel võib tekkida hüperglükeemia ka siis kui rakendatakse diabeediravi. Statiinide vaskulaarsete riskide vähendamine ületab siiski selle ohu ning seetõttu ei tohiks see olla statiinravi lõpetamise põhjuseks. Riskigrupi patsiente (tühja kõhu glükoos 5,6...6,9 mmol/L, BMI> 30kg/m, triglütseriidide tõusnud tase, kõrge vererõhk) tuleb jälgida nii kliiniliselt kui biokeemiliselt, vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Interstitsiaalne kopsuhaigus

Mõnede statiinide, sh simvastatiin, kasutamisel, eriti pikaajalise ravi korral, on kirjeldatud interstitsiaalse kopsuhaiguse teket (vt lõik 4.8). Selle sümptomiteks võivad olla hingeldus, mitteproduktiivne köha ja üldise tervisliku seisundi halvenemine (väsimus, kehakaalu langus ja palavik). Kui esineb interstitsiaalse kopsuhaiguse kahtlus, tuleb statiinravi lõpetada.

Lapsed

Simvastatiini kasutamise ohutust ja efektiivsust 10...17-aastastel heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on hinnatud kontrollitud kliinilises uuringus poistel (puberteedi aste Tanneri skaala järgi II ja üle selle) ning tüdrukutel, kelle menstruatsioonide algusest on möödunud vähemalt üks aasta. Simvastatiiniga ravitud patsientide kõrvaltoimete profiil oli üldjoontes sarnane platseebogrupi omale. Sellel patsiendirühmal ei ole uuritud 40 mg-st suuremate annuste kasutamist. Selles piiratud 3 kontrolliga uuringus ei tuvastatud märgatavat mõju poiste või tüdrukute kasvule ega seksuaalsele küpsusele ega ühtegi mõju tüdrukute menstruatsioonitsükli pikkusele (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1). Neidusid tuleks nõustada sobiva rasestumisvastase vahendi valikul simvastatiinravi ajaks (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole uuritud efektiivsust ja ohutust pikematel raviperioodidel kui 48 nädalat ja pikemaajalised mõjud füüsilisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele ei ole teada. Simvastatiini kasutamist ei ole uuritud alla 10-aastastel patsientidel ega puberteedieelses eas lastel ega tüdrukutel enne menstruatsioonide algust.

Abiained

See toode sisaldab laktoosi. Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimed lipiidide sisaldust langetavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada müopaatiat

Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi risk on suurem, kui ravimit võtta koos fibraatidega. Peale selle esineb koostoimeid gemfibrosiiliga, mille tagajärjel simvastatiini sisaldus seerumis tõuseb (vt allpool Farmakokineetilised koostoimed ning lõigud 4.3 ja 4.4). Puuduvad andmed, et simvastatiini ja fenofibraadi koosmanustamisel oleks müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel esinevate riskide summa. Teiste fibraatide kohta adekvaatsed ohutusseire ja

farmakokineetika andmed puuduvad. Harvadel juhtudel on müopaatia/rabdomüolüüsi teket seostatud samaaegse simvastatiini ja lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini (nikotiinhape) manustamisega (vt lõik 4.4).

Farmakokineetilised koostoimed

Allolevas tabelis on esitatud ravimite koostoimetest ajendatud määramissoovitused (lisateave on antud tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Ravimite koostoimed, mida seostatakse suurenenud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga

TEISTE RAVIMITE TOIME SIMVASTATIINILE

CYP3A4 inhibiitoritega seotud koostoimed

Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tsütokroom P450 3A4 tugevad inhibiitorid võivad simvastatiinravi käigus HMG CoA reduktaasi inhibeeriva aktiivsuse suurendamise teel vereplasmas suurendada müopaatia tekkeriski. Nimetatud inhibiitorite hulka kuuluvad itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, vorikonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV-proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), botsepreviir, telapreviir, nefasodoon ja kobitsistaati sisaldavad ravimid. Kui samaaegselt võeti itrakonasooli, põhjustas see enam kui 10-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu (aktiivne beeta-hüdroksühappe metaboliit). Telitromütsiin põhjustas 11-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu.

Koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, posakonasool, vorikonasool, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir), botsepreviiri, telapreviiri, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini, nefasodooniga ja kobitsistaati sisaldavate ravimitega ning ka gemfibrosiili, tsüklosporiini ja danasooliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (ained, mis suurendavad AUC-d ligikaudu 5 korda ja enam) on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravi ajaks katkestada (ja kaaluda alternatiivse statiini kasutamist). Ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: flukonasooli, verapamiili või diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Flukonasool

Teatatud on rabdomüolüüsi harvadest juhtudest, mida on seostatud simvastatiini ja flukonasooli koosmanustamisega (vt lõik 4.4).

Tsüklosporiin

Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud simvastatiini samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga, seega on koosmanustamine tsüklosporiiniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Kuigi koostoime mehhanism ei ole täielikult teada, on näidatud, et tsüklosporiin suurendab HMG-CoA- reduktaasi inhibiitorite AUC-d. Simvastatiinhappe AUC suurenemine on eeldatavasti osaliselt tingitud CYP3A4 inhibeerimisest ja/või OATP1B1 inhibeerimisest.

Danasool

Danasooli samaaegsel manustamisel suurtes annustes simvastatiiniga on müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suurenenud, seega on koosmanustamine danasooliga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Gemfibrosiil

Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-d 1,9 korda, tõenäoliselt glükuronidatsiooni rada pärssides (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Koosmanustamine gemfibrosiiliga on vastunäidustatud.

Fusidiinhape

Müopaatia, sh rabdomüolüüs, tekkerisk võib suureneda samaaegsel süsteemse fusidiinhappe manustamisel koos statiinidega. Selle koostoime mehhanism (kas see on farmakodünaamiline või farmakokineetiline või mõlemad) on veel teadmata. Seda kombinatsiooni saavatel patsientidel on teatatud rabdomüolüüsist (sh surmaga lõppenud juhtudest).

Kui ravi fusidiinhappega on vajalik, tuleb simvastatiinravi katkestada kogu fusidiinhapperavi ajaks. (vt lõik 4.4.)

Amiodaroon

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb amiodarooni ja simvastatiini samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.4).Ühes kliinilises uuringus leiti müopaatia 6% patsientidest, kes said samaaegselt simvastatiini 80 mg ja amiodarooni. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amiodarooniga.

Kaltsiumikanali blokaatorid

Verapamiil

Verapamiili manustamine koos simvastatiini 40 mg või 80 mg annustega suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.4). Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas verapamiili samaaegne manustamine 2,3-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu, eeldatavalt osaliselt CYP3A4 pärssimise tõttu. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt verapamiili.

Diltiaseem

Diltiaseemi manustamine koos simvastatiini 80 mg annustega suurendab müopaatia ja rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.4). Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas diltiaseemi samaaegne manustamine 2,7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu, eeldatavalt CYP3A4 pärssimise tõttu. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt diltiaseemi.

Amlodipiin

Patsientidel, keda ravitakse samaaegselt simvastatiini annuse ja amlodipiiniga, on suurenenud müopaatia tekkerisk. Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas amlodipiini samaaegne manustamine 1,6-kordset simvastatiinhappe ekspositsiooni tõusu. Seetõttu ei tohiks simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt amlodipiinravi.

Lomitapiid

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk võib suureneda lomitapiidi ja simvastatiini koosmanustamisel

(vt lõigud 4.3 ja 4.4). Seetõttu ei tohi HoFHga patsientidel lomitapiidiga koosmanustamisel simvastatiini annus ületada 40 mg ööpäevas.

Mõõdukad CYP3A4 inhibiitorid

Patsientidel, kes kasutavad teisi ravimeid, millel on mõõdukas CYP3A4 inhibeeriv toime, koos simvastatiiniga, eriti selle suuremate annustega, võib olla müopaatia suurenenud tekkerisk (vt lõik 4.4).

OATP1B1-transportvalgu inhibiitorid

Simvastatiinhape on OATP1B1-transportvalgu substraat. Ravimpreparaatide samaaegne manustamine, mis on OATP1B1-transportvalgu inhibiitorid, võib viia simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide ja müopaatia riski suurenemiseni (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Niatsiin (nikotiinhape)

Harvadel juhtudel on müopaatia/rabdomüolüüsi teket seostatud samaaegse simvastatiini ja lipiidisisaldust muutvas annuses (≥ 1 g ööpäevas) niatsiini (nikotiinhape) manustamisega. Ühes farmakokineetilises uuringus tõusid samaaegse ühekordse 2 g toimeainet prolongeeritult vabastava nikotiinhappe annuse manustamisel koos 20 mg simvastatiiniga vähesel määral simvastatiini ja

simvastatiinhappe AUC ja simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide C .

MAX

Greipfruudimahl

Greipfruudimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (enam kui 1 liiter päevas) greipfruudimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas simvastatiinhappe kontsentratsiooni 7- kordse suurenemise. Ka 240 ml greipfruudimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustas 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleks simvastatiinravi ajal vältida greipfruudimahla joomist.

Kolhitsiin

Neerupuudulikkusega patsientidel on esinenud müopaatiat ja rabdomüolüüsi kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel manustamisel. Soovitatav on sellist kombinatsiooni kasutavate patsientide hoolikas kliiniline jälgimine.

Rifampitsiin

Kuna rifampitsiin on tugev CYP3A4 indutseerija, võivad patsiendid, kes saavad rifampitsiini pikaajalist ravi (nt tuberkuloosi ravi), kogeda simvastatiini efektiivsuse kadumist. Farmakokineetilises uuringus tavaliste vabatahtlikega vähenes samaaegsel manustamisel koos rifampitsiiniga simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) 93%.

SIMVASTATIINI TOIME TEISTE RAVIMITE FARMAKOKINEETIKALE

Simvastatiinil puudub tsütokroom P450 3A4 inhibeeriv toime. Seetõttu ei mõjuta simvastatiin eeldatavalt tsütokroom P450 3A4 kaudu metaboliseeruvate ainete plasmakontsentratsioone.

Suukaudsed antikoagulandid

Kahes kliinilises uuringus, millest üks viidi läbi tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel, suurendas simvastatiin annuses 20…40 mg ööpäevas mõõdukalt kumariini derivaatide antikoagulantset toimet: protrombiiniaeg (INR) pikenes tervetel vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-le ja hüperkolesteroleemiaga patsientidel 2,6-lt 3,4-le. Väga harva on teatatud pikenenud INR-st. Kumariini derivaate saavatel patsientidel tuleb enne simvastatiinravi algust ja korduvalt ravi algperioodil määrata protrombiiniaega, veendumaks, et see olulisel määral ei muutuks. Kui protrombiiniaeg on simvastatiinravi käigus normaliseerunud, piisab reeglina kumariini derivaate saavatel patsientidel teostatavatest protrombiiniaja määramise tavapärastest intervallidest. Simvastatiini annuse muutmisel või ravi katkestamisel tuleb järgida samu juhiseid. Patsientidel, kes ei kasuta antikoagulante, ei ole simvastatiinravi käigus täheldatud verejookse ega mingeid protrombiiniaja muutusi.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Simvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ohutust rasedatel naistel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud HMG CoA reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, ligikaudu 200 raseduse prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas simvastatiini või mõnda teist sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate esinemissagedus oli sama, mis üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või enamakordne kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et simvastatiini või muud sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit saanud emade järglastel esineks enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis, tuleb meeles pidada, et ravi simvastatiiniga võib vähendada mevalonaadi, mis on kolesterooli biosünteesi prekursor, taset loote organismis. Ateroskleroos on krooniline protsess ning raseduseaegne lipiidide sisaldust vähendava ravi katkestamine mõjutab vähe primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisi riske. Seetõttu ei tohi Simvastatin Aurobindo’t kasutada naistel, kes on rasedad, soovivad rasestuda või arvavad, et nad on rasedad. Simvastatin Aurobindo ravi tuleb katkestada kogu raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Arvestades asjaolu, et paljud ravimid siiski erituvad rinnapiima ja et simvastatiin võib imikul esile kutsuda tõsiseid kõrvaltoimeid, ei tohi Simvastatin Aurobindo’t rinnaga toitmise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Simvastatin Aurobindo'l puudub märkimisväärne toime autojuhtimise ja masinatega käsitsemise võimele. Siiski on autojuhtimisel või masinatega töötamisel vajalik ettevaatus, sest turuletulekujärgselt on harva teatatud pearingluse tekkest.

4.8Kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kliiniliste uuringute käigus ja/või turuletulekujärgselt ning nende esinemissageduse kategoriseerimisel on kasutatud andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebokontrollitud kliinilistest uuringutest, kaasa arvatud HPS (Heart Protection Study) ja 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), milles osales vastavalt 20536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1). HPS uuringus registreeriti vaid tõsised kõrvaltoimed ja lisaks ka müalgia ning plasma transaminaaside ja kreatiinkinaasi aktiivsuse tõus. 4S uuringus registreeriti kõik allpool loetletud kõrvaltoimed. Harvaesinenud kõrvatoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas oli nendes uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid kõrvaltoimeid on teatatud ka spontaanselt.

HPS uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas (n = 10269) või kellele manustati platseebot (n = 10267), siis 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg simvastatiini ning 5,1% platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines vähem kui 0,1%-l 40 mg simvastatiiniga ravitud patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel > 3 korra üle normi ülemise piiri) esines 0,21%-l (n = 21) 40 mg simvastatiini saanud patsientidel ning 0,09%-l (n = 9) platseebot saanutel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on liigitatud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10),

Sage (≥ 1/100 kuni <1/10),

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <1/100),

Harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1,000),

Väga harv (<1/10 000),

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: aneemia.

Psühhiaatrilised häired

Väga harv: unetus,

Teadmata: depressioon.

Närvisüsteemi häired

Harv: peavalu, paresteesia, pearinglus, perifeerne neuropaatia.

Väga harv: mälukahjustus.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Teadmata: interstitsiaalne kopsuhaigus (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, pankreatiit.

Maksa ja sapiteede häired

Harv: hepatiit/ikterus,

Väga harv: letaalne ja mitteletaalne maksapuudulikkus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Harv: lööve, sügelus, alopeetsia.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv: müopaatia* (sh müosiit), rabdomüolüüs koos ägeda neerupuudulikkusega või ilma (vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid.

* Ühes kliinilises uuringus esines müopaatiat sagedamini patsientidel, keda raviti 80 mg simvastatiiniga ööpäevas, võrreldes patsientidega, keda raviti 20 mg simvastatiiniga ööpäevas (vastavalt 1,0% vs 0,02%). (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Teadmata: tendinopaatia, mis mõnikord tüsistub rebendiga, immuunsüsteemi vahendatud nekrotiseeriv müopaatia (vt lõik 4.4).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Teadmata: erektsioonihäire.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: asteenia.

Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised nähud/sümptomid: angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit, vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja artralgia, nõgestõbi, valgustundlikkus, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Uuringud

Harv: seerumi transaminaaside (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas, γ- glutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale), alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine, seerumi kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4).

Statiinidega, sh simvastatiin, on teatatud glükohemoglobiini ja paastuseerumis glükoosi sisalduse suurenemisest.

Turustamise ajal on harva teatatud statiinide kasutamisega seostatud kognitiivsest kahjustusest (nt mälukaotus, unustamine, amneesia, mälukahjustus, segasusseisund). Neid kognitiivseid häireid on teatatud kõikide statiinide kohta. Teatatud on üldiselt mittetõsistest ja statiini ärajätmisel pöörduvatest juhtudest, millel on erineva aja jooksul haigustunnus ilmnenud (ühest päevast aastateni) ja kadunud (mediaan 3 nädalat).

Järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid on kirjeldatud mõnede statiinide kasutamisel:

•unehäired, sh hirmuunenäod;

•seksuaalfunktsiooni häired;

•suhkurtõbi. Esinemissagedus sõltub riskitegurite olemasolust või puudumisest (vere glükoosisisaldus ≥ 5,6 mmol/l tühja kõhuga, kehamassiindeks > 30 kg/m2, suurenenud triglütseriidide sisaldus, anamneesis kõrge vererõhk).

Lapsed ja noorukid

48-nädalases uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lapsed ja noorukid (poistel puberteedi aste Tanneri skaala järgi II või üle selle; tüdrukutel vähemalt üks aasta pärast menarhet) vanuses 10...17 aastat (n = 175), olid simvastatiinravi rühmas ohutus- ja taluvusnäitajad üldiselt sarnased platseebo rühmas täheldatuga. Pikaajalised toimed kehalisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele on teadmata. Praegu puuduvad piisavad andmed üle ühe aasta kestnud ravi kohta. (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1.)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest, kusjuures maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Rakendada tuleks sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid

ATC-kood: C10AA01

Toimemehhanism

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin, mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis, maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, millel on tugev HMG CoA reduktaasi (3- hüdroksü-3-metüülglutarüül-CoA reduktaas) inhibeeriv toime. See ensüüm katalüüsib HMG CoA konversiooni mevalonaadiks ja on kolesterooli biosünteesi varane staadium ja ühtlasi ka sünteesikiirust limiteerivaks etapiks.

On näidatud, et simvastatiin alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning kataboliseerub peamiselt kõrge afiinsusega LDL retseptorite kaudu. Simvastatiini LDL-taset alandav toime võib olla tingitud nii VLDL- kolesterooli kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena LDL kolesterooli toodetakse vähem ning lagundatakse rohkem. Simvastatiinravi ajal alaneb oluliselt ka apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab

TG (triglütseriidid) taset vereplasmas Nende muutuste tulemusena vähenevad üldkolesterooli/HDL-kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi

HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati simvastatiinravi efektiivsust 20536-l hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata ning südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite haigusega või suhkurtõvega 40...80-aastasel patsiendil. Selles uuringus sai keskmiselt viie aasta jooksul 10269 patsienti 40 mg simvastatiini ööpäevas ning 10267 patsienti sai platseebot. Uuringu alustamisel oli 6793 (33%) patsiendil LDL-C tase alla 116 mg/dl; 5063 (25%) patsiendi näitaja oli vahemikus 116…135 mg/dl ja 8680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi simvastatiiniga annuses 40 mg ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse riski (1328 [12,9 %] simvastatiinirühmas vs 1507 [14,7%] platseeborühmas; p=0,0003), sest 18% võrra vähenes koronaarsetest tüsistustest tingitud suremusmäär (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p=0,0005; absoluutne riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud statistiliselt oluline. Simvastatiin vähendas 27% (p<0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna tüsistusi (uuringu ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja koronaartõvest tingitud suremusmääras). Simvastatiin vähendas pärgarterite revaskularisatsiooniprotseduuride (sh aortokoronaarne šunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning perifeersete veresoonte ja teiste mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooniprotseduuride vajadust vastavalt 30% (p<0,0001) ja 16% (p=0,006) võrra. Simvastatiin vähendas insuldiriski 25% (p<0,0001) võrra, mis tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p<0,0001) võrra. Lisaks vähendas simvastatiin diabeediga patsientide alagrupis suurte veresoonte tüsistuste, sh perifeersete revaskularisatsiooniprotseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni ja säärehaavandite riski 21% (p=0,0293) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli kõigis uuritud patsientide alagruppides sarnane, sh koronaarhaiguseta patsientidel, kuid kellel esines tserebrovaskulaarne haigus või perifeersete arterite haigus, nii meestel kui naistel, patsientidel, kes olid uuringusse kaasamisel nooremad või vanemad kui 70 aastat, hüpertensiooniga või ilma hüpertensioonita patsientidel ja ka nendel, kellel LDL-kolesterooli tase oli uuringusse kaasamisel alla 3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study,4S) hinnati simvastatiini ravi toimet üldsuremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel üldkolesterooli algväärtus oli 212… 309 mg/dl (5,5… 8,0 mmol/l). Selles multitsentrilises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema müokardiinfarktiga (MI) patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning keskmiselt 5,4 aasta jooksul kas 20…40 mg simvastatiini ööpäevas (n=2221) või platseebot (n=2223). Simvastatiin vähendas suremuse riski 30% (absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südameisheemiatõve suremuse risk vähenes 42% võrra (absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvastatiin vähendas ka raskete koronaarsündmuste (surm südame isheemiatõve tagajärjel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne müokardiinfarkt) tekkeriski 34%. Lisaks vähendas simvastatiin märkimisväärselt letaalsete ja mitteletaalsete ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski 28% võrra. Uuringurühmade mitte-kardiovaskulaarse suremuse osas statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud.

Täiendava kolesterooli ja homotsüsteiini tasemete vähendamise efektiivsuse uuring (The Study of the

Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine SEACH) hindas 80 mg simvastatiini ravi efektiivsust võrreldes 20 mg raviga (keskmine jälgimisperiood kuni 6,7 aastat) suurte vaskulaarsete tüsistuste ärahoidmises (suured vaskulaarsed tüsistused – MVE-d: fataalne CHD, mittefataalne MI, koronaarne revaskularisatsiooniprotseduur, mitte-fataalne või fataalne insult või perifeerne revaskularisatsiooniprotseduur) 12 064 patsiendil, kellel oli eelnevalt olnud müokardiinfarkt. Puudus tähelepanuväärne erinevus MVE-de esinemissageduses kahe grupi vahel; simvastatiin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs simvastatiin 80 mg (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95% CI: 0,88 ... 1,01. Absoluutne erinevus LDL-C tasemes kahe grupi vahel oli uuringu jooksul oli 0,35 ± 0,01 mmol/l. Ohutusprofiilid olid kahe ravigrupi vahel sarnased, v.a müopaatia esinemissagedus, mis oli ligikaudu 1,0% patsientidel, keda raviti 80 mg simvastatiini annusega, võrreldes 0,02% patsientidel, keda raviti 20 mg annusega. Ligikaudu pooled nendest müopaatia juhtumitest ilmnesid esimese raviaasta jooksul. Müopaatia esinemine igal järgneval aastal oli ligikaudu 0,1%.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia

Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenes keskmine LDL-kolesterooli tase vastavalt 30, 38, 41 ja 47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja 80 mg simvastatiini manustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebogrupis 2%) ning keskmine HDL-kolesterooli tase tõusis vastavalt 13 ja 16% (platseebogrupis: 3 %).

Lapsed

Topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti 175 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga (heFH) patsienti (99 poissi puberteedi astmega II või üle selle Tanneri skaala järgi ning 76 tüdrukut, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt üks aasta) vanuses 10...17 aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) saama 24 nädala jooksul simvastatiini või platseebot (põhiuuring). Uuringusse liitumise tingimuseks oli LDL-C algväärtus vahemikus 160...400 mg/dl ja vähemalt ühel vanemal LDL-C tase > 189 mg/dl. Simvastatiini annus (üks kord ööpäevas õhtul) oli esimese 8 nädala jooksul 10 mg, järgmisel 8 nädalal 20 mg ja edasi 40 mg. 24-nädalases jätku- uuringus valiti ravi jätkama 144 patsienti, kes said 40 mg simvastatiini või platseebot.

Simvastatiini toimel vähenes märkimisväärselt LDL-C, TG ja apolipoproteiin B sisaldus plasmas. Jätku-uuringu tulemused 48 nädala möödudes olid võrreldavad põhiuuringus saadud tulemustega. Pärast 24 ravinädalat oli keskmine saavutatud LDL-C väärtus 124,9 mg/dl (vahemik: 64,0...289,0 mg/dl) simvastatiin 40 mg annusega grupis võrreldes 207,8 mg/dl (vahemik: 128,0...334,0 mg/dl) platseebogrupis.

Pärast 24-nädalat kestnud simvastatiinravi (annuseid suurendati 8-nädalaste intervallide järel 10 mg-st 20 mg ja kuni 40 mg-ni ööpäevas), vähendas simvastatiin keskmist LDL-C (LDL-kolesterool) taset 36,8% (platseebo: 1,1% kasv võrreldes algväärtusega), apolipoproteiin B taset 32,4% (platseebo: 0,5%) ja keskmisi TG-tasemeid 7,9% (platseebo: 3,2%) ning suurendas keskmist HDL-C taset 8,3% (platseebo: 3,6%). Simvastatiini pikaajaline kasulik toime heFH-ga laste kardiovaskulaarsüsteemile on teadmata.

Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ei ole 40 mg ületavate ööpäevaste annuste ohutust ja efektiivsust uuritud. Lapseeas kasutatud simvastatiinravi pikaajaline efektiivsus haigestumuse ja suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole kindlaks tehtud.

5.2Farmakokineetilised omadused

Simvastatiin on farmakoloogiliselt inaktiivne laktoon, mis hüdrolüüsitakse organismis kergelt vastavaks beeta-hüdroksühappeks – tugev HMG CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas; hüdrolüüsi kiirus inimese plasmas on väga aeglane.

Farmakokineetilisi omadusi on hinnatud täiskasvanutel. Puuduvad lastelt ja noorukitelt saadud farmakokineetilised andmed.

Imendumine

Simvastatiin imendub seedetraktist hästi ja allub maksas ulatuslikule esmase passaaži metabolismile. Maksapassaaži ulatus sõltub verevoolust maksas. Maks on aktiivse vormi esmane toimimiskoht. Beeta-hüdroksühappena sedastati vereplasmas vähem kui 5% suu kaudu manustatud simvastatiinist. Aktiivsete inhibiitorite maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub tavaliselt 1…2 tundi pärast simvastatiini sissevõtmist. Toit ei mõjuta simvastatiini imendumist seedetraktist.

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetikast nähtub, et ravim ei kumuleeru organismis ka pärast mitmekordset annustamist.

Jaotumine

Simvastatiin ja selle aktiivne metaboliit seonduvad vereplasma valkudega rohkem kui 95% ulatuses.

Eritumine

Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Simvastatiini peamisteks metaboliitideks inimplasmas on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Patsiendile suu kaudu radioaktiivse simvastatiini manustamisel väljus 96 tunni jooksul uriiniga 13% ja väljaheitega 60%. Väljaheites sedastatud radioaktiivsus tulenes nii sapiga eritunud aktiivsetest metaboliitidest kui imendumata jäänud ravimist. Beeta hüdroksühappe metaboliidi intravenoosse süste järel oli poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Veeni manustatud annusest eraldus uriinis inhibiitoritena keskmiselt ainult 0,3%.

Simvastatiin imendub OATP1B1-transporteri abil aktiivselt hepatotsüütidesse.

Eripopulatsioonid

SLCO1B1 polümorfism

SLCO1B1 geeni c.521T>C alleeli kandjatel on OATP1B1 aktiivsus madalam. Peamise aktiivse metaboliidi simvastatiinhappe keskmine ekspositsioon (AUC) on heterosügootse C-alleeli kandjatel (CT genotüüp) 120% ja homosügootse C-alleeli kandjatel (CC genotüüp) 221% võrreldes kõige levinuma (TT) genotüübiga patsientidega. C-alleeli esineb 18%-l Euroopa elanikkonnast. SLCO1B1 polümorfismiga patsientidel on simvastatiinhappe suurema ekspositsiooni risk, mis võib põhjustada suuremat rabdomüolüüsi riski (vt lõik 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Farmakodünaamika, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei tekitanud simvastatiin loote väärarendeid ja ei mõjunud viljakusele, reproduktiivsusele ega vastsündinu arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Butüülhüdroksüanisool (E 320)

Askorbiinhape (E 300)

Sidrunhape (E 330)

Mikrokristalliline tselluloos (E 460a)

Preželatiniseeritud maisitärklis

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat (E 470B)

Tableti kate:

Hüpromelloos (E 464)

Hüdroksüpropüültselluloos (E 463)

Titaandioksiid (E 171)

Talk (E 553b)

Kollane raudoksiid (E 172) – (10 mg ja 20 mg tabletis)

Punane raudoksiid (E 172) – (10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg tabletis)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

10mg, 20mg ja 40 mg

PVC/PE/PVdC/alumiinium blisterpakend, milles 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 ja 100 tabletti.

80mg

PVC/PE/PVdC/alumiinium blisterpakend, milles 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 ja 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele .

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aurobindo Pharma Limited, Ares, Odyssey Business Park, West End Road,

South Ruislip HA4 6QD, Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 592108

20 mg: 592008

40 mg: 592208

80 mg: 592308

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.08.2008

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 30.03.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2017