Spedra

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Spedra 50 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 50 mg avanafiili.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Kahvatukollased ovaalsed tabletid, mille ühele küljele on pressitud „50”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel.

Spedra efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanud meestel

Soovitatav annus on 100 mg, mis võetakse vajaduse korral ligikaudu 30 minutit enne suguühet.

Sõltuvalt efektiivsusest ja taluvusest tohib annust suurendada maksimaalse annuseni 200 mg või

vähendada 50 mg-ni. Maksimaalne annustamissagedus on üks kord ööpäevas. Ravivastuse

saavutamiseks on vaja seksuaalset stimuleerimist.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad mehed (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Andmed 70-aastaste ja vanemate patsientide kohta

on piiratud.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min) patsientidel ei ole annuse

kohandamist vaja. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidele on Spedra

vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini

kliirens ≥ 30 ml/min, aga < 80 ml/min), kes osalesid III faasi uuringutes, ilmnes nõrgem toime kui

normaalse neerutalitlusega isikutel.

Maksakahjustus

Raske maksakahjustusega patsientidele (Childi-Pugh’ klass C) on Spedra vastunäidustatud (vt lõigud

4.3 ja 5.2). Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A või B) patsiendid peavad

ravi alustama minimaalse toimiva annusega ja kohandama annust vastavalt taluvusele.

Kasutamine diabeediga meestel

Diabeediga patsientidel ei ole annuse kohandamist vaja.

Lapsed

Puudub Spedra asjakohane kasutus lastel erektsioonihäire näidustusel.

Kasutamine patsientidel, kes võtavad teisi ravimeid

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Avanafiili kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (sh ketokonasool, ritonaviir, atasanaviir,

klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) on

vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Patsiendid, kes saavad samal ajal ravi mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (sh erütromütsiin,

amprenaviir, aprepitant, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir ja verapamiil), ei tohi avanafiili

maksimaalne soovitatav annus ületada 100 mg ning annustevaheline intervall peab olema vähemalt

48 tundi (vt lõik 4.5).

Manustamisviis

Suukaudne. Kui Spedrat võetakse koos toiduga, võib toime algus võrreldes tühja kõhuga olla hilisem

(vt lõik 5.2).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kes kasutavad mis tahes kujul nitraate või lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit) (vt

lõik 4.5).

Enne Spedra määramist olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidele peavad arstid kaaluma

suguühet kui võimalikku riski südamele.

Avanafiili kasutamine on vastunäidustatud patsientidele, kellel on:

- olnud müokardiinfarkt, insult või eluohtlik arütmia viimase 6 kuu jooksul;

- rahuolekus hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg) või hüpertensioon (vererõhk

> 170/100 mmHg);

- ebastabiilne stenokardia, suguühte ajal esinev stenokardia või NYHA II klassi või suurema

klassi südame paispuudulikkus.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Childi-Pugh’ klass C).

Raske neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens < 30 ml/min).

Patsiendid, kellel on ühes silmas nägemiskaotus mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise

neuropaatia (NAION) tõttu, sõltumata sellest, kas see episood oli seotud varasema kokkupuutega

fosfodiesteraas V (PDE5) inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Teadaolevate pärilike degeneratiivsete silma võrkkesta haigustega patsiendid.

Patsiendid, kes kasutavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (sh ketokonasool, ritonaviir, atasanaviir,

klaritromütsiin, indinaviir, itrakonasool, nefasodoon, nelfinaviir, sakvinaviir ja telitromütsiin) (vt

lõigud 4.2, 4.4 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne farmakoloogilise ravi kaalumist tuleb võtta meditsiiniline anamnees ja teha füüsiline läbivaatus

erektsioonihäire diagnoosimiseks ning selle võimalike põhjuste leidmiseks.

Kardiovaskulaarne seisund

Enne erektsioonihäire mis tahes ravi määramist peab arst hindama patsiendi kardiovaskulaarset

seisundit, sest suguühtega kaasneb teatud risk südamele (vt lõik 4.3). Avanafiilil on vasodilateerivad

omadused, põhjustades kerget ja mööduvat vererõhu langust (vt lõik 4.5) ja tugevdades sellega

nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3). Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega, nt aordistenoosi

ja idiopaatilise hüpertroofilise subaortaalse stenoosiga patsiendid võivad olla tundlikud

vasodilataatorite, sh PDE5 inhibiitorite toime suhtes.

Priapism

Patsiendid, kellel esinevad vähemalt 4 tundi kestvad erektsioonid (priapism), peavad pöörduma

otsekohe arsti poole. Kui priapismi ei ravita kohe, võib see kahjustada peenisekude ja põhjustada

potentsi püsivat kaotust. Avanafiili tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb peenise

anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või

patsientidel, kellel esinevad seisundid, mis võivad soodustada priapismi teket (sirprakuline aneemia,

hulgimüeloom või leukeemia).

Nägemishäired

Teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja mittearteriitilise eesmise

isheemilise optilise neuropaatia (NAION) juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkivate

nägemishäirete korral lõpetada Spedra kasutamine ja pöörduda otsekohe arsti poole (vt lõik 4.3).

Mõju verejooksule

Inimese trombotsüütidega in vitro korraldatud uuringute andmetel puudub PDE5 inhibiitoritel

iseenesest toime trombotsüütide agregatsioonile, kuid suurtes (supraterapeutilises) annustes võivad

need tugevdada lämmastikoksiidi doonori naatriumnitroprussiidi antiagregatiivset toimet. Inimestel ei

mõjuta PDE5 inhibiitorid veritsusaega kasutamisel üksi või kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega.

Puudub ohutusteave avanafiili manustamise kohta veritsushäirete või aktiivse peptilise haavandiga

patsientidele. Avanafiili tohib nende seisunditega patsientidele seepärast manustada alles pärast

hoolikat kasulikkuse ja riski hindamist.

Kuulmise halvenemine või äkiline kuulmiskaotus

Patsientidele tuleb selgitada, et nad kuulmise äkilise halvenemise või kaotuse korral lõpetaksid PDE5

inhibiitorite, sh avanafiili võtmise ja pöörduksid kohe arsti poole. Sellistest nähtudest, millega võivad

kaasneda tinnitus ja peapööritus, on teatatud ajalises seoses PDE5 inhibiitorite võtmisega. Ei ole

võimalik määrata, kas need nähud on otseselt seotud PDE5 inhibiitorite kasutamise või muude

teguritega.

Kasutamine koos alfablokaatoritega

Alfablokaatorite ja avanafiili samaaegne kasutamine võib põhjustada mõnel patsiendil sümptomaatilist

hüpotensiooni aditiivsete vasodilateerivate toimete tõttu (vt lõik 4.5). Kaaluda tuleb järgmisi

asjaolusid:

· Enne Spedra-ravi alustamist peab patsientide ravi alfablokaatoritega olema stabiilne.

Patsientidel, kelle hemodünaamika on ebastabiilne alfablokaatorite monoteraapia ajal, esineb

avanafiili samaaegsel kasutamisel suurenenud sümptomaatilise hüpotensiooni tekkerisk.

· Patsientidel, kelle seisund alfablokaatoritega ravi ajal on stabiilne, tuleb ravi avanafiiliga

alustada väikseima annusega (50 mg).

· Patsientidel, kes juba võtavad optimaalset Spedra annust, tuleb ravi alfablokaatoritega alustada

väikseima annusega. Alfablokaatori annuse järkjärguline suurendamine võib olla seotud edasise

vererõhu langusega avanafiili võtmisel.

· Avanafiili ja alfablokaatorite ohutut kooskasutamist võivad mõjutada muud tegurid, sealhulgas

intravaskulaarse ruumala vähenemine ja teised antihüpertensiivsed ravimid.

Kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega

Avanafiili manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool või ritonaviir) on

vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.5).

Kasutamine koos teiste erektsioonihäire ravimitega

Spedra ja teiste PDE5 inhibiitorite või muude erektsioonihäire ravimite kombinatsiooni ohutust ja

efektiivsust ei ole uuritud. Patsientidele tuleb öelda, et nad ei kasutaks Spedrat sellistes

kombinatsioonides.

Kasutamine koos alkoholiga

Alkoholi tarbimine koos avanafiiliga võib suurendada sümptomaatilise hüpotensiooni võimalust (vt

lõik 4.5). Patsientidele tuleb öelda, et avanafiili ja alkoholi samaaegne kasutamine võib suurendada

hüpotensiooni, pearingluse või minestamise tõenäosust. Arst peab rääkima patsientidele, mida teha

posturaalse hüpotensiooni nähtude korral.

Uurimata populatsioonid

Avanafiili ei ole hinnatud patsientidel, kelle erektsioonihäire põhjuseks on seljaajuvigastus või muud

neuroloogilised häired, ega raske neeru- või maksakahjustusega patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamiliste koostoimete võimalus avanafiiliga

Nitraadid

On tõendatud, et tervetel isikutel tugevdab avanafiil nitraatide hüpotensiivset toimet võrreldes

platseeboga. Arvatakse, et selle põhjuseks on nitraatide ja avanafiili kombineeritud toime

lämmastikoksiidi/cGMP rajale. Avanafiili manustamine on seepärast patsientidele, kes kasutavad mis

tahes kujul nitraate või lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit), vastunäidustatud. Kui nitraadi

manustamist peetakse eluohtlikus olukorras meditsiiniliselt vajalikuks, on patsiendil, kes on võtnud

avanafiili 12 tunni jooksul, olulise ja potentsiaalselt ohtliku vererõhu languse tõenäosus suurenenud.

Sellistes tingimustes tohib nitraate manustada ainult hoolika meditsiinilise järelevalve all koos

asjakohase hemodünaamika jälgimisega (vt lõik 4.3).

Süsteemset vererõhku langetavad ravimid

Vasodilataatorina võib avanafiil langetada süsteemset vererõhku. Kui Spedrat kasutatakse

kombinatsioonis teise süsteemset vererõhku langetava ravimiga, võivad lisatoimed põhjustada

sümptomaatilist hüpotensiooni (nt pearinglus, peapööritus, minestamine või minestamistunne).

III faasi kliinilistes uuringutes ei esinenud hüpotensiooni juhte, kuid esines mõni pearingluse episood

(vt lõik 4.8). Avanafiili III faasi kliinilistes uuringutes esines üks minestamisepisood platseeboga ja

üks episood 100 mg avanafiiliga.

Vasaku vatsakese väljavoolu takistusega (nt aordistenoos, idiopaatiline hüpertroofiline subaortaalne

stenoos) patsiendid ja patsiendid, kelle vererõhu autonoomne regulatsioon on tugevasti häiritud,

võivad olla eriti tundlikud vasodilataatorite, sealhulgas avanafiili toime suhtes.

Alfablokaatorid

Hemodünaamilisi koostoimeid doksasosiini ja tamsulosiiniga uuriti tervetel isikutel kaheperioodilise

ristuva ülesehitusega uuringus. Stabiilset doksasosiinravi saavatel patsientidel olid platseebost

lahutatud keskmine maksimaalne süstoolse vererõhu langus seistes ja lamades pärast avanafiili

annustamist vastavalt 2,5 mmHg ja 6,0 mmHg. Pärast avanafiili manustamist esinesid 7 isikul 24st

kliiniliselt potentsiaalselt olulised näitajad või olid näitajad võrreldes algnäitajatega väiksemad (vt lõik

4.4).

Stabiilset tamsulosiinravi saavatel patsientidel olid platseebost lahutatud keskmine maksimaalne

süstoolse vererõhu langus seistes ja lamades pärast avanafiili annustamist vastavalt 3,6 mmHg ja 3,1

mmHg. Pärast avanafiili manustamist esinesid 5 isikul 24st kliiniliselt potentsiaalselt olulised näitajad

või olid näitajad võrreldes algnäitajatega väiksemad (vt lõik 4.4). Teateid minestuse või muude

vererõhu langusega seotud raskete kõrvaltoimete kohta ei esinenud kummaski osalejate kohordis.

Muud hüpertensioonivastased ained peale alfablokaatorite

Kliinilises uuringus hinnati avanafiili toimet valitud antihüpertensiivsete ravimite (amlodipiin ja

enalapriil) hüpertensioonivastase toime tugevnemisele. Tulemused näitasid lamades mõõdetud

vererõhu keskmist maksimaalset langust enalapriiliga 2/3 mmHg ja amlodipiiniga 1/−1 mmHg

avanafiili koosmanustamisel võrreldes platseeboga. Statistiliselt oluline lamades mõõdetud diastoolse

vererõhu maksimaalse languse erinevus esines ainult enalapriili ja avanafiiliga, vererõhu lähteväärtus

taastus 4 tundi pärast avanafiili annustamist. Mõlemas kohordis esines 1 isikul vererõhu langus ilma

hüpotensiooni sümptomiteta, mis lahenes 1 tunni jooksul pärast tekkimist. Avanafiilil puudus toime

amlodipiini farmakokineetikale, kuid amlodipiin suurendas avanafiili maksimaalset ja

koguekspositsiooni vastavalt 28% ning 60% võrra.

Alkohol

Alkoholi tarbimine kombinatsioonis avanafiiliga võib suurendada sümptomaatilise hüpotensiooni

tekkimise võimalust. Tervetel isikutel korraldatud üksikannuste kolmesuunalise ristuva ülesehitusega

uuringus oli keskmine maksimaalne diastoolse vererõhu langus oluliselt suurem pärast avanafiili

manustamist koos alkoholiga kui ainult avanafiili (3,2 mmHg) või alkoholi (5,0 mmHg) manustamise

järel (vt lõik 4.4).

Muud erektsioonihäire ravimid

Avanafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite või muude erektsioonihäire ravimite kombinatsioonide ohutust

ja efektiivsust ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Teiste ravimite mõju avanafiilile

Avanafiil on CYP3A4 substraat ja metaboliseerub peamiselt selle kaudu. Uuringud on näidanud, et

ravimid, mis inhibeerivad CYP3A4, võivad suurendada avanafiili ekspositsiooni (vt lõik 4.2).

CYP3A4 inhibiitorid

Selektiivne ja väga tugev CYP3A4 inhibiitor ketokonasool (400 mg ööpäevas) suurendas avanafiili

50 mg üksikannuse Cmax-väärtust ja plasmakontsentratsiooni (AUC) vastavalt 3 ja 14 korda ning

pikendas avanafiili poolväärtusaega ligikaudu 9 tunnini. Väga tugev CYP3A4 inhibiitor ritonaviir

(600 mg kaks korda ööpäevas), mis inhibeerib ka CYP2C9, suurendas avanafiili 50 mg üksikannuse

Cmax- ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 2 ja 13 korda ning pikendas avanafiili poolväärtusaega

ligikaudu 9 tunnini. Teistel tugevatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt itrakonasool, vorikonasool,

klaritromütsiin, nefadosoon, sakvinaviir, nelfinaviir, indinaviir, atasanaviir ja telitromütsiin) on

eeldatavalt sarnased toimed. Seepärast on avanafiili manustamine koos tugevate CYP3A4

inhibiitoritega vastunäidustatud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Mõõdukas CYP3A4 inhibiitor erütromütsiin (500 mg kaks korda ööpäevas) suurendas avanafiili

200 mg üksikannuse Cmax- ja AUC-väärtust vastavalt ligikaudu 2 ja 3 korda ning pikendas avanafiili

poolväärtusaega ligikaudu 8 tunnini. Teistel mõõdukatel CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir,

aprepitant, diltiaseem, flukonasool, fosamprenaviir ja verapamiil) on eeldatavalt sarnased toimed.

Samal ajal mõõdukaid CYP3A4 inhibiitoreid võtvate patsientide maksimaalne soovitatav avanafiili

annus ei tohi seetõttu ületada annust 100 mg üks kord 48 tunni jooksul (vt lõik 4.2).

Kuigi spetsiifilisi koostoimeid ei ole uuritud, suurendavad muud CYP3A4 inhibiitorid (sh greibimahl)

avanafiili plasmakontsentratsiooni. Patsientidele tuleb soovitada hoiduda greibimahla tarvitamisest 24

tundi enne avanafiili võtmist.

CYP3A4 substraat

Amlodipiin (5 mg ööpäevas) suurendas avanafiili 200 mg üksikannuse Cmax- ja AUC-väärtust

vastavalt ligikaudu 28% ning 60% võrra. Neid kontsentratsiooni muutusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Avanafiili üksikannusel puudus mõju amlodipiini kontsentratsioonile plasmas.

Kuigi avanafiili koostoimeid rivaroksabaani ja apiksabaaniga (mõlemad on CYP3A4 substraadid) ei

ole uuritud, koostoimeid eeldatavalt ei esine.

Tsütokroom P450 indutseerijad

CYP-indutseerijate, eriti CYP3A4-indutseerijate (nt bosentaan, karbamasepiin, efavirens,

fenobarbitaal ja rifampiin) võimalikku toimet avanafiili farmakokineetikale ja efektiivsusele ei ole

hinnatud. Avanafiili ja CYP-indutseerija samaaegset kasutamist ei soovitata, sest see võib vähendada

avanafiili efektiivsust.

Avanafiili mõju muudele ravimitele

Tsütokroom P450 inhibeerimine

In vitro uuringute põhjal inimese maksa mikrosoomidega ei põhjusta avanafiil ravimite koostoimeid

CYP1A1/2, 2A6, 2B6 ja 2E1-ga. Lisaks näitasid avanafiili metaboliidid (M4, M16 ja M27) samuti

minimaalset CYP 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 inhibeerimist. Nende andmete

alusel ei eeldata, et avanafiilil oleks oluline mõju teistele nende ensüümide poolt metaboliseeritud

ravimitele.

Kuigi in vitro andmed tuvastasid avanafiili võimaliku koostoime CYP 2C19, 2C8/9, 2D6 ja 3A4-ga, ei

näidanud täiendavad kliinilised uuringud omeprasooli, rosiglitasooni ja desipramiiniga kliiniliselt

olulisi koostoimeid CYP 2C19, 2C8/9 ja 2D6-ga.

Tsütokroom P450 indutseerimine

CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4 potentsiaalset indutseerimist avanafiili poolt hinnati primaarsetes

inimese hepatotsüütides in vitro, kuid kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides indutseerimist ei

täheldatud.

Transporterid

In vitro tulemused näitasid, et avanafiilil on mõõduka tugevusega P-gp substraat ja P-gp inhibiitor,

digoksiini kui P-gp substraadi suhtes, kontsentratsioonides, mis on väiksemad arvutuslikest

kontsentratsioonidest sooles. Avanafiili võime sekkuda teiste ravimite P-gp vahendatud transporti ei

ole teada.

Avanafiili mõju teistele transporteritele ei ole teada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Spedra ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Avanafiili kasutamise kohta rasedatel andmeid ei ole. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset

kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik

5.3).

Imetamine

Puuduvad andmed avanafiili kasutamise kohta imetamise ajal.

Fertiilsus

Pärast avanafiili 200 mg suukaudsete üksikannuste manustamist tervetele vabatahtlikele ei esinenud

toimeid spermatosoidide liikuvusele ega morfoloogiale.

Praegu ei ole andmeid spermatogeneesi kohta tervetel ja kerge erektsioonihäirega täiskasvanud

meestel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Spedral on kerge toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Et avanafiili kliinilistes

uuringutes teatati pearinglusest ja nägemishäiretest, peavad patsiendid enne autojuhtimist või masinate

kasutamist teadma, kuidas nad Spedrale reageerivad.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Spedra ohutusprofiil põhineb kliinilises arendusprogrammis avanafiiliga ravitud 2144 uuringuosalise

andmetel. Kliinilistes uuringutes kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid peavalu, punetus, nina

ja ninakõrvalurgete kinnisus ning seljavalu. Avanafiiliga ravitud isikutel esines kõrvaltoimeid ja

ülitundlikkusreaktsioone sagedamini neil, kelle kehamassiindeks (KMI) oli < 25 (normaalse KMI-ga

isikud).

Pikaajalises kliinilises uuringus vähenes kõrvaltoimetega patsientide hulk ravimi võtmise aja

pikenemisel.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis on toodud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

MedDRA sageduse alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse

vähenemise järjekorras.

Kehatemperatuuri tõus

Teiste PDE5 inhibiitorite korral täheldatud valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud

väikesest arvust mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) ning äkilisest

kuulmiskaotuse juhtudest. Avanafiili kliinilistes uuringutes ühestki juhust ei teatatud (vt lõik 4.4).

Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud

väikesest arvust priapismi juhtudest. Avanafiili kliinilistes uuringutes ühestki juhust ei teatatud.

Teiste PDE5 inhibiitorite korral on turuletulekujärgsel perioodil ja kliinilistes uuringutes teatatud

väikesest arvust hematuuria, hematospermia ja peenise verejooksu juhtudest.

Hüpotensioonist on turuletulekujärgselt teatatud teiste PDE5 inhibiitorite puhul ja avanafiili kliinilistes

uuringutes on teatatud pearinglusest, mis on tavaliselt madala vererõhuga kaasnev sümptom (vt lõik 4.5).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest

4.9 Üleannustamine

Tervetele vabatahtlikele on manustatud avanafiili kuni 800 mg üksikannusena ja patsientidele on

manustatud korduvannuseid kuni 300 mg ööpäevas. Kõrvaltoimed olid sarnased nendega, mida

täheldati väiksemate annuste korral, kuid esinemissagedus ja raskus olid suuremad.

Üleannustamisel tuleb vajaduse korral võtta standardseid toetavaid meetmeid. Renaalne dialüüs ei

suurenda eeldatavasti kliirensit, sest avanafiil on tugevasti seotud plasmavalkudega ega eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: ei ole veel omistatud. ATC-kood: ei ole veel omistatud.

Toimemehhanism

Avanafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP)-spetsiifilise fosfodiesteraas V (PDE5)

selektiivne ja tugev pöörduv inhibiitor. Kui seksuaalne stimulatsioon põhjustab lämmastikoksiidi

lokaalset vabanemist, suurendab PDE5 inhibeerimine avanafiili poolt cGMP kontsentratsiooni peenise

korgaskehas. See põhjustab silelihaste lõõgastumist ja vere sissevoolu peenisekudedesse, tekitades

sellega erektsiooni. Avanafiilil puudub toime, kui puudub seksuaalse stimuleerimine.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on tõendanud, et avanafiil on PDE5 suhtes väga selektiivne. Toime on tugevam

PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele (> 100 korda suurem kui PDE6-le; > 1000 korda

suurem kui PDE4, PDE8 ja PDE10-le; > 5000 korda suurem kui PDE2-le ja PDE7-le; > 10 000 korda

suurem kui PDE1, PDE3, PDE9 ja PDE11-le). Avanafiil on > 100 korda tugevam PDE5 suhtes kui

PDE6 suhtes, mida leidub võrkkestas ja mille funktsioon on fototransduktsioon. Oluline on ligikaudu

20 000 korda suurem selektiivsus PDE5 kui PDE3 suhtes, mis on südames ja veresoontes sisalduv

ensüüm, sest PDE3 osaleb südame kontraktiilsuse reguleerimises.

Peenise pletüsmograafia uuringus (RigiScan) tekitas 200 mg avanafiili annus erektsioone, mida peeti

mõnel mehel juba 20 minutit pärast annustamist suguühte jaoks piisavaks (60% jäikus RigiScani

järgi). Osalejate üldine ravivastus avanafiilile oli võrreldes platseeboga statistiliselt erinev 20…40-

minutilise ajaintervalli jooksul.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliinilistes uuringutes hinnati avanafiili toimet erektsioonihäirega meeste võimele saavutada

maksimaalne erektsioon, mis on piisav rahuldavaks suguühteks. Avanafiili hinnati kolmes kuni 3 kuud

kestnud randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud paralleelrühmadega uuringus

erektsioonihäiretega üldpopulatsioonis, erektsioonihäire ja 1. või 2. tüüpi diabeediga patsientidel ning

erektsioonihäirega patsientidel pärast bilateraalset närve säästvat radikaalset prostatektoomiat. Kokku

1168 patsienti said avanafiili, mida võeti vajaduse korral annuses 50 mg, 100 mg ja 200 mg. Patsiente

juhendati, et nad võtaksid uuringuravimi 1 annuse 30 minutit enne suguühte algust.

Patsientide alarühm osales ka avatud jätku-uuringus, kus 493 patsienti said avanafiili vähemalt 6 kuud

ja 153 patsienti vähemalt 12 kuud. Patsientidele määrati algul 100 mg avanafiili ja millal tahes uuringu

jooksul võisid nad taotleda avanafiili annuse suurendamist 200 mg-ni või vähendamist 50 mg-ni

sõltuvalt individuaalsest ravivastusest.

Kõigis uuringutes täheldati avanafiili kõigi kolme annuse korral kõigi esmaste efektiivsusnäitajate

statistiliselt olulist paranemist võrreldes platseeboga. Erinevused säilisid pikaajalisel ravil.

Erektsioonihäiretega üldpopulatsioonis oli edukate suguühete keskmine protsent 47%, 58% ja 59%

vastavalt avanafiili 50 mg, 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo korral ligikaudu 28%.

1. või 2. tüüpi diabeediga meestel oli edukate suguühete keskmine protsent 34% ja 40% vastavalt

avanafiili 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo korral ligikaudu 21%.

Edukate suguühete keskmine protsent oli erektsioonihäirega meestel pärast bilateraalset närve säästvat

prostatektoomiat 23% ja 26% vastavalt avanafiili 100 mg ja 200 mg annuse rühmades ning platseebo

korral ligikaudu 9%.

Võrreldes platseeboga oli kõigis avanafiili põhiuuringutes edukate suguühete protsent oluliselt suurem

kõigi avanafiili annustega kõigi uuritud annustamisjärgsete intervallide korral.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Spedraga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta erektsioonihäire korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Avanafiil imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, mediaanne Tmax on 30…45 minutit.

Avanafiili farmakokineetika on annustega proportsionaalne soovitatud annusevahemikus. Avanafiil

eritub peamiselt maksas metaboliseerumise teel (peamiselt CYP3A4). Samaaegne tugevate CYP3A4

inhibiitorite (nt ketokonasool ja ritonaviir) kasutamine on seotud avanafiili suurenenud

plasmakontsentratsiooniga (vt lõik 4.5). Avanafiili terminaalne poolväärtusaeg on ligikaudu

6…17 tundi.

Imendumine

Avanafiil imendub kiiresti. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 0,5…0,75 tundi pärast

suukaudset manustamist tühja kõhuga. Kui avanafiili võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga, on

imendumiskiirus väiksem, keskmine viivitus Tmax on 1,25 tundi ja Cmax-väärtuse keskmine vähenemine

on 39% (200 mg annus). Plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC) ei muutunud.

Avanafiili Cmax-väärtuse väikeste muutuste kliiniline tähtsus arvatakse olevat minimaalne.

Jaotumine

Avanafiil seondub plasmavalkudega ligikaudu 99% ulatuses. Valkudega seondumine ei sõltu

toimeaine üldkontsentratsioonist, vanusest, neeru- ega maksatalitlusest. Avanafiil ei akumuleerunud

plasmas annustamisel 200 mg kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul. 45…90 minutit pärast

annustamist mõõdeti tervetel vabatahtlikel avanafiili kogust spermas ja leiti, et patsientide spermas

võib esineda vähem kui 0,0002% manustatud annusest.

Biotransformatsioon

Afanafiili metabolism toimub peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (põhirada) ja

CYP2C9 (kõrvalrada) kaudu. Peamiste tsirkuleerivate metaboliitide M4 ja M16

plasmakontsentratsioon on lähteühendi kontsentratsioonist vastavalt ligikaudu 23% ja 29%.

Metaboliidil M4 on avanafiili profiiliga sarnane fosfodiesteraasi selektiivsusprofiil ja in vitro PDE5

inhibeerimise tugevus on 18% avanafiili väärtusest. M4 moodustab seepärast ligikaudu 4% kogu

farmakoloogilisest aktiivsusest. M16 metaboliit oli inaktiivne PDE5 suhtes.

Eritumine

Avanafiil metaboliseerub inimestel ulatuslikult. Pärast suukaudset manustamist eritub avanafiil

metaboliitidena peamiselt roojas (ligikaudu 63% manustatud suukaudsest annusest) ja vähem uriinis

(ligikaudu 21% manustatud suukaudsest annusest).

Teised patsientide erirühmad

Eakad mehed

Eakatel patsientidel (vähemalt 65-aastased) esines samasugune plasmakontsentratsioon, nagu täheldati

noorematel patsientidel (18…45-aastased). Samas on andmed üle 70-aastaste patsientide kohta

piiratud.

Neerukahjustus

Kerge (kreatiniini kliirens ³ 50…< 80 ml/min) ja mõõduka (kreatiniini kliirens ³ 30…< 50 ml/min)

neerukahjustusega isikutel ei olnud 200 mg avanafiili üksikannuse farmakokineetika muutunud. Raske

neerupuudulikkusega või hemodialüüsi saavate lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientide kohta

andmed puuduvad.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass A) isikutel esines avanafiili 200 mg üksikannuse

manustamisel võrreldav plasmakontsentratsioon normaalse maksatalitlusega isikutega.

Mõõduka maksakahjustusega (Childi-Pugh’ klass B) isikutel oli kontsentratsioon 4 tundi pärast

avanafiili 200 mg annuse manustamist väiksem kui normaalse maksatalitlusega isikutel. Maksimaalne

kontsentratsioon ja AUC olid sarnased normaalse maksatalitlusega isikutel avanafiili efektiivse

100 mg annuse puhul.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rottide fertiilsuse ja varase embrüonaalarengu uuringus esines fertiilsuse ja spermatososidide

liikuvuse vähenemine ning östraaltsüklite muutused. Ebanormaalsete spermatosoidide suurenenud

protsent esines annuses 1000 mg/kg/d, see annus põhjustas toksilisust ka ravitud isas- ja

emasloomadel. Mõju fertiilsusele või spermatosoidide parameetritele ei täheldatud annustes kuni

300 mg/kg/d (isastel rottidel ületas AUC 9 korda inimese AUC, mis põhineb sidumata AUC alusel

200 mg annuse korral). Hiirtel või rottidel, kellele manustati annuseid kuni 600 või 1000 mg/kg/d

2 aasta jooksul, ei täheldatud raviga seotud testikulaarseid leide. Koertel, kellele manustati avanafiili

9 kuud ekspositsiooniga, mis ületas 110 korda inimestel esineva AUC maksimaalse soovitatava

inimannuse (MHRD) korral, ei täheldatud samuti testikulaarseid leide.

Tiinetel rottidel ei täheldatud teratogeensuse, embrüotoksilisuse või fetotoksilisuse leide annustes kuni

300 mg/kg/d (ligikaudu 15 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel 60 kg isikul). Emasloomale

manustatava toksilise annuse 1000 mg/kg/d (ligikaudu 49 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel)

korral vähenes loote kehakaal teratogeensuse nähtudeta. Tiinetel küülikutel ei täheldatud

teratogeensust, embrüotoksilisust ega fetotoksilisust annustes kuni 240 mg/kg/d (ligikaudu 23 korda

suurem kui MRHD mg/m2 alusel). Küülikute uuringus esines toksilisus emasloomadele annuses

240 mg/kg/d.

Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus esines poegadel püsiv kehakaalu vähenemine annuste

300 mg/kg/d ja üle selle (ligikaudu 15 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral ning hilinenud

seksuaalareng annuste 600 mg/kg/d (ligikaudu 29 korda suurem kui MRHD mg/m2 alusel) korral.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Fumaarhape

Hüdroksüpropüültselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos, väheasendatud

Kaltsiumkarbonaat

Magneesiumstearaat

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.