Silapo

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Silapo 1000 IU/0,3 ml lahus süstimiseks eeltäidetud süstlas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 eeltäidetud süstal 0,3 ml süstelahusega sisaldab 1000 rahvusvahelist ühikut (International Unit, IU) dzeetaepoetiini* (rekombinantne inimese erütropoetiin). Lahus sisaldab 3333 IU dzeetaepoetiini ml kohta.

* Toodetud rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarja rakkudes.

Abiaine:

Iga eeltäidetud süstal sisaldab 0,15 mg fenüülalaniini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus eeltäidetud süstlas .

Läbipaistev värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kroonilise neerupuudulikkusega (CRF) seotud sümptomaatilise aneemia ravi täiskasvanutel ja pediaatrilistel patsientidel:

o Kroonilise neerupuuduklikkusega seotud aneemia ravi täiskasvanutel ja pediaatrilistel patsientidel hemodialüüsiga ja täiskasvanutel peritonaalse dialüüsiga (vaata 4.4).

o Neerudest põhjustatud ägeda aneemia ravi neerupuudulikkusega täiskasvanud patsientidel, kes pole läbi teinud dialüüsi (vaata 4.4).

− Aneemia ravi ja vereülekande vajaduse vähendamine täiskasvanud patsientidel, kes saavad kemoteraapiat soliidtuumorite, pahaloomulise lümfoomi või hulgimüeloomi korral ning patsientidel, kel on üldseisundist tingitud vereülekande risk (näit. kardiovaskulaarne seisund, pre-eksisteeriv aneemia kemoteraapia alguses).

− Silapot võib tarvitada vere hulga suurendamiseks autoloogses eeldoonorluse programmis. Antud juhul peab näidustus olema tasakaalus trombemboolia riskiga. Ravimit võib manustada ainult mõõduka aneemiaga patsientidele (ei esine rauadefitsiiti), juhul, kui vere säilitamise protseduur ei ole võimalik või on mitteküllaldane, kui plaaniline suuremahuline kirurgia nõuab suurt verekogust (4 ja rohkem ühikut naistel või 5 ja rohkem ühikut meestel).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Silapoga peavad alustama ülalpool nimetatud näidustuste ravikogemusega arstid.

Annustamine

Sümptomaatilise aneemia ravi kroonilise neerukahjustusega täiskasvanud ja pediaatrilistel patsientidel

Silapot tuleb manustada kas subkutaanselt või intravenoosselt.

Taotletav hemoglobiini kontsentratsioon on vahemikus 10 ja 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l), välja arvatud pediaatrilistel patsientidel, kelle hemoglobiini kontsentratsioon peab olema vahemikus 9,5 ja 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). Hemoglobiini ülemist piirkontsentratsiooni ei tohi ületada.

Aneemia sümptomid ja kulg võivad varieeruda sõltuvalt east, soost ja üldisest haiguskoormusest; on vaja arsti hinnangut üksikpatsiendi kliinilisele seisundile. Silapo tuleb manustada kas subkutaanselt või veenisiseselt selleks, et suurendada hemoglobiini kuni 12 g/dl (7,5 mmol/l). Olenevalt patsiendi organismist võib täheldada mõnedel isikutel hemoglobiini väärtusi üle või alla soovitud taseme. Hemoglobiini muutlikkust saab kontrollida doseerimisega selle arvestusega, et hemoglobiini lõppkontsentratsioon oleks vahemikus 10 g/dl (6,2 mmol/l) ja 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Tuleb vältida püsivat hemoglobiini taset üle 12 g/dl; juhendeid sobiva doosi reguleerimiseks, kui hemoglobiini tase ületab 12 g/dl (7,5 mmol/l), vaadeldakse ja kirjeldatakse allpool. Tuleb vältida hemoglobiini tõusu nelja nädala jooksul rohkem kui 2 g/dl (1,25 mmol/l). Kui see juhtub, tuleb teostada vastav doosi reguleerimine, nagu kirjeldatud.

Patsiente tuleb põhjalikult jälgida veendumaks, et kasutatakse madalaimat kinnitatud Silapo doosi saavutamaks küllaldast kontrolli aneemia sümptomite üle.

Kroonilise neerupuudulikkusega ja kliinilise südame isheemiatõve või südame paispuudulikkusega patsientidel ei tohi hemoglobiini taseme säilitamisel kontsentratsioon ületada eesmärgiks seatud ülemist piirkontsentratsiooni.

Täiskasvanud hemodialüüsipatsiendid

Silapot tuleb manustada kas subkutaanselt või intravenoosselt.

Ravi on jagatud kahte faasi:

1. Korrektsioonifaas : 50 IU/kg 3 korda nädalas. Kui doosi muutmine on vajalik, tuleb seda läbi viia järkjärgult vähemalt nelja nädala jooksul. Igal doosi tõstmisel või vähendamisel toimub muutus 25 IU/kg võrra 3 korda nädalas.

2. Säilitusravi faas: Doosi korrigeerimine vastavalt hemoglobiini (Hb) tasemele: Hb vahemikus 10 ja 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Soovitatav nädalane kogudoos on vahemikus 75 ja 300 IU/kg

Vastavalt kliinilistele andmetele võivad patsiendid, kelle algne hemoglobiini tase on väga madal ( 5 mmol/l).

Ravi on jagatud kahte faasi:

Hemodialüüsitavad lapsed

1. Korrektsioonifaas : 50 IU/kg, 3 korda nädalas intravenoosselt. Kui on vajalik doosi korrigeerimine, peab selle läbi viima järkjärgult 25 IU/kg võrra, 3 korda nädalas vähemalt 4 nädala jooksul kuni soovitud tasemeni jõudmiseni.

2. Säilitusravi faas: Doosi korrigeerimine vastavalt hemoglobiini (Hb) tasemele: Hb vahemikus 9,5 ja 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Üldiselt vajavad lapsed ja noorukid kaaluga alla 30 kg kõrgemaid doose kui täiskasvanud ja lapsed kaaluga üle 30 kg. Näiteks on järgnevad säilitusravi doosid toodud välja 6 kuulise ravi kliinilise uuringu tulemusena.

Doos (IU/kg manustatuna 3x nädalas)

Patsiendid, kelle algne hemoglobiinitase on väga madal, ( 4,25 mmol/l).

Täiskasvanud peritoneaaldialüüsi patsiendid

Silapot tuleb manustada kas subkutaanselt või intravenoosselt.

Ravi on jagatud kahte faasi:

1. Korrektsioonifaas : Algdoos of 50 IU/kg 2 korda nädalas

2. Säilitusravi faas: Doosi korrigeerimine hemoglobiini (Hb) taseme hoidmiseks soovitud tasemel : (Hb vahemikus 10 ja 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Säilitusravi doos 25 ja 50 IU/kg 2 korda nädalas 2 võrdse annusena.

Kroonilise neerupuudulikkusega täiskasvanud patsiendid, kes ei ole veel dialüüsravil

Silapot tuleb manustada kas subkutaanselt või intravenoosselt.

Ravi on jagatud kahte faasi:

1. Korrektsioonifaas : Algdoos 50 IU/kg 3 korda nädalas, vajadusel võib doosi suurendada 25 IU/kg võrra (3 korda nädalaskuni soovitud tasemeni (peab olema läbiviidud järkjärgult vähemalt 4 nädala jooksul).

2. Säilitusravi faas: Doosi korrigeerimine vastavalt hemoglobiini (Hb) taseme säilitamisele soovitud tasemel : Hb vahemikus 10 ja 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Algdoos vahemikus 17 ja 33 IU/kg 3 korda nädalas).

Maksimaalne doos ei tohi ületada 200 IU/kg 3 kolm korda nädalas.

− Kemoteraapiast ajendatud aneemiaga patsientide ravi

Aneemiaga patsientidele tuleb manustada Silapot naha alla (nt hemoglobiini kontsentratsioon ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l). Aneemia sümptomid ja kulg võivad varieeruda sõltuvalt east, soost ja üldisest haiguskoormusest; on vaja arsti hinnangut üksikpatsiendi kliinilisele seisundile.

Olenevalt patsiendi organismist võib täheldada mõnedel isikutel hemoglobiini väärtusi üle või alla soovitud taseme. Hemoglobiini muutlikkust saab kontrollida doseerimisega selle arvestusega, et hemoglobiini lõppkontsentratsioon oleks vahemikus 10 g/dl (6,2 mmol/l) ja 12 g/dl (7,5 mmol/l). Tuleb vältida püsivat hemoglobiini taset üle 12 g/dl; juhendeid sobiva doosi reguleerimiseks, kui hemoglobiini tase ületab 12 g/dl (7,5 mmol/l), vaadeldakse ja kirjeldatakse allpool.

Patsiente tuleb põhjalikult jälgida veendumaks, et kasutatakse madalaimat kinnitatud Silapo doosi saavutamaks küllaldast kontrolli aneemia sümptomite üle.

Silapo ravi peab jätkama kuni üks kuu peale kemoteraapia lõppu.

Algdoos on 150 IU/kg süstituna naha alla 3 korda nädalas. Alternatiivselt võib süstida algdoosi 450 IU/kg naha alla üks kord nädalas.

Juhul, kui hemoglobiini tase on suurenenud vähemalt 1 g/dl (0,62 mmol/l) võrra või retikulotsüüdide arv on suurenenud ≥ 40000 rakku/μl üle baasjoone 4 ravinädala jooksul, peab doosi jätma tasemele 150 IU/kg 3 korda nädalas või 450 IU/kg üks kord nädalas. Juhul, kui hemoglobiini tõus on < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulotsüüdide arv on suurenenud < 40000 rakku/μl üle baasjoone, tuleb suurendada doosi 300 IU/kg 3 korda nädalas. Juhul, kui 4 lisanädala ravi 300 IU/kg 3 korda nädalas korral on hemoglobiin tõusnud ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) või retikulotsüüdide arv on suurenenud ≥ 40000 rakku/μl, peab doosi jätma tasemele 300 IU/kg 3 korda nädalas. Siiski, kui hemoglobiin on suurenenud < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) ja retikulotsüüdide arv on suurenenud < 40000 rakku/μl üle baasjoone, on toime ebatõenäoline ja ravi tuleb katkestada.

Alloleval skeemil on toodud soovituslik annustamisrežiim:

Kui patsiendi jaoks on ravieesmärk saavutatud, tuleb annus vähendada 25 kuni 50%, et säilitada hemoglobiini sellel tasemel. Tuleks kaaluda sobiva doosi tiitrimist.

Retikulotsüütide arvu suurenemine ≥ 40 000/μl

Doosi korrigeerimine

või Hb sisalduse suurenemine ≥ 1 g/dl

150 IUkg 3 korda nädalas

või 450 IU/kg üks kord nädalas

4 nädalat

Retikulotsüütide arvu suurenemine < 40 000/μl

ja Hb sisalduse suurenemine < 1 g/dl

Hb ravieesmärk

(10 - 12 g/dl)

300 IU/kg

3 korda nädalas

4 nädalat

Retikulotsüütide arvu suurenemine ≥ 40 000/μl

või Hb sisalduse suurenemine ≥ 1 g/dl

Retikulotsüütide arvu suurenemine < 40 000/μl

ja Hb sisalduse suurenemine < 1 g/dl

Ravi katkestamine

Juhul, kui hemoglobiin tõuseb > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) kuu jooksul, peab alandama Silapo doosi umbes 25-50%. Juhul, kui hemoglobiini tase ületab 12 g/dl 7,5 mmol/l), katkestage ravi kuni see langeb 12 g/dl (7,5 mmol/l) või madalam ja jätkake Silapo ravi 25% endisest doosist madalama doosiga.

Kirurgilised patsiendid autoloogsetes eeldoonorlusprogrammides

Silapot süstitakse intravenoosselt.

Vere loovutamise perioodil peab Silapot tarvitama peale vere loovutamise protseduuri lõppu.

Mõõdukalt aneemilised patsiendid (hematokrit 33-39%), kes vajavad autodoonorluseks ≥ 4 ühikut verd, peavad saama Silapo ravi doosis 600 IU/kg kehakaalu kohta 2 korda nädalas 3 nädalat enne kirurgiat.

Kõik Silapoga ravitavad patsiendid peavad saama adekvaatset raualisa (näit. 200 mg suukaudu manustatavat raualisa päevas) kogu raviperioodi jooksul. Raualisa manustamist peab alustama nii kiiresti kui võimalik, isegi mõned nädalad enne autoloogset autodoonorlust, et omandada kõrge raua tase enne Silapo ravi.

Manustamismeetod

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

Doos peab olema manustatud 1-5 minuti jooksul sõltuvalt doosi kogusest. Hemodialüüsiga patsientidel peab olema tehtud bolus-süst dialüüsi ajal läbi sobiva venoosse pordi. Alternatiivselt võib olla injektsioon tehtud dialüüsi sessiooni lõpus fistuli abil kasutades 10 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahust voolikute loputamiseks ja kinnitamaks injektsioonivedeliku jõudmist vereringesse.

a) Intravenoosne injektsioon

Aeglasem injektsioon on eelistatud patsientidel, kes reageerivad ravile gripile sarnanevate sümptoomidega.

Silapot ei saa kasutada veenisiseseks infusiooniks.

Silapot ei tohi segada teiste medikamentidega (vt lõik 6.2).

Maksimaalset kogust 1 ml ühe süstimiskoha kohta ei tohi ületada. Suuremate koguste korral peab süstima mitmesse kohta.

b) Nahaalune injektsioon

Süstitakse jäsemetesse või kõhuseina.

4.3 Vastunäidustused

− Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

− Patsientidele, kellel tekib ükskõik millise erütropoetiini ravi käigus isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia /(PRCA), ei tohi manustada Silapot ega teisi erütropoetiine (vt lõik 4)

− Kontrollimatu hüpertensioon.

− Autoloogse verehulga suurendamise näidustuse korral: südameinfarkt või insult üks kuu enne ravi alustamist, ebastabiilne angina pectoris, suurenenud risk sügavatele veenitromboosidele nagu venoosse trombemboolia korral anamneesis.

− Patsiendid, kes mingil põhjusel ei saa adekvaatset antitromboosi profülaktikat.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Põhiinformatsioon

Nii nagu kõigil erütropoetiiniga ravitavatel patsientidel, võib Silapo ravi ajal tõusta vererõhk. Sõltumata sellest, kas patsient on eelnevalt epoetiinravi saanud või mitte, tuleb enne Silapoga ravi alustamist, ravi alustamisel ning selle jooksul hoolikalt patsiendi vererõhku jälgida ning seda vajadusel korrigeerida. Võib olla vajalik lisada või ära jätta kõrgvererõhu ravi. Kui vererõhku ei suudeta kontrollida, peab katkestama Silapo ravi.

Silapot peab kasutama ettevaatlikult epilepsia või kroonilise maksakahjustuse korral.

Erütropoetiinravi ajal esineb mõõdukas raviannusest sõltuv ja normivahemikku jääv vereliistakute arvu tõus. See taandub jätkuva ravi kestel. On soovitatav kontrollida vereliistakute arvu regulaarselt esimese 8 ravinädala jooksul.

Kõigi muude aneemiate korral (rauapuudus, hemolüüs, verekaotus, vitamin B12 – või folaadi puudus) peab olema läbivaadatud ja ravitud haiguse põhjus enne Silapoga ravi alustamist. Enamikel juhtudel langeb ferritiini väärtus seerumis võrdväärselt vererakkude koguse suurenemisega. Et kindlustada optimaalne erütropoetiini toime, peab kindlustama organismi piisava rauavaru:

− raua lisamine, näit. 200-300 mg/päevas suu kaudu (100-200 mg/päevas lastel) on soovitatav kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel, kelle seerumi ferritiini tase on alla 100 ng/ml.

− raua lisamine suu kaudu 200-300 mg/päevas on soovitatav kõigil vähihaigetel patsientidel, kelle transferriini küllastatus on alla 20%.

Kõik antud aneemia lisafaktorid peavad olema hoolikalt läbivaadatud erütropoetiini doosi suurendamise korral vähihaigetel patsientidel.

Madala retikulotsüütide arvuga seotud hemoglobiini paradoksaalse languse ja tõsise aneemia kujunemisel tuleb kohe epoetiin-ravi peatada ning tuleb viia läbi uuringud anti-erütropoetiin antikehade määramiseks. Sellistest juhtudest on teatatud hepatiit C patsientide puhul, keda raviti interferooni ja ribaviriiniga ning samaaegselt manustati ka epoetiini. Epoetiinidel ei ole kinnitatud näidustust hepatiit C-ga kaasuva aneemia raviks.

ESA kasutamise paremaks jälgimiseks tuleb haigele määratud ESA nimetus täpselt kanda patsiendi haiguslukku.

Perioperatiivsetes situatsioonides tuleb alati järgida vere käitlemise head kliinilist tava.

Antud medikament sisaldab fenüülalaniini, mis võib olla kahjulik fenüülketonuuria korral.

Käesolev medikament sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st. see on põhiliselt "naatriumivaba".

Kroonilise neerupuudulikkusega patsiendid

Hemoglobiini kontsentratsioon

Kroonilise neerukahjustusega patsientidel tuleb säilitada hemoglobiini kontsentratsiooni, mis ei ületaks eesmärgiks seatud hemoglobiini kontsentratsiooni, mida soovitatakse lõigus 4.2. Kliinilistes katsetes täheldati suurenenud surmariski ja tõsiseid kardiovaskulaarseid või tserebrovaskulaarseid nähte, sh insulti, kui ESA’d manustati eesmärgiga tõsta hemoglobiini tase kõrgemale kui 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrollitud kliinilised katsed ei ole näidanud tähelepanuväärseid eeliseid, mida omistada epoetiinide manustamisele, kui hemoglobiini kontsentratsioon tõuseb sellest tasemest kõrgemale, mis on vajalik kontrollimaks aneemia sümptomeid ja vältimaks vereülekannet.

Hemoglobiini taset peab mõõtma regulaarselt kuni on saavutatud stabiilne tase ja perioodiliselt ka pärast seda. Hemoglobiini tõusu kiirus peab olema umbes 1 g/dl (0,62 mmol/l) kuus ja see ei tohi ületada 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuus, et minimeerida hüpertensiooni tekke või süvenemise riski.

Kroonilise neerupuudulikkusega patsiente, kellele Silapo-ravi tehakse subkutaanselt, tuleb regulaarselt jälgida toime kadumise suhtes, mida määratakse kui ravivastuse vähenemist või puudumist varem Silapo-ravile reageerinud patsientidel. Seda iseloomustab hemoglobiini taseme pidev langus, hoolimata Silapo annuse suurendamisest.

Erütropoetiinravi mittetoimimisel tuleks põhjusi otsida muudest põhjustavatest faktoritest. Nendeks võivad olla: raua, folaadi või vitamiin B12 puudus; alumiiniumi mürgistus; interkurrentsed infektsioonid; põletikulised või traumatoloogilised haigestumised; varjatud verekaotus; hemolüüs, ja erineva geneesiga luuüdi fibroos.

Antikehade poolt vahendatud PRCA juhtudest on väga harva teatatud kroonilise neerukahjustusega patsientidel, kellele erütropoetiini manustatakse nahaalusel meetodil. Patsientidel, kellel avastatakse äkiline ravitoime langus, mis ilmneb hemoglobiini languses (1-2 g/dl kuus) ning on vajadus vereülekandeks, peab olema retikolotsüütide arv taastatud ja tüüpilised mittemõjumise põhjused (näit. raua, folaadi või vitamin B12 puudus, alumiiniumi mürgistus, infektsioon või põletik, verekaotus ja hemolüüs) peavad olema selgitatud. Juhul, kui põhjust ei leita, peab tegema luuüdi uuringu, et kaaluda PRCA diagnoosi.

Juhul, kui on diagnoositud PRCA, peab Silapo ravi koheselt lõpetama ning viima läbi uuringud erütropoetiini antikehade suhtes. Patsienti ei tohi üle viia teisele ravimile, kuna erütropoetiini-vastased antikehad ristreageerivad teiste erütropoetiinidega. PRCA teised põhjused peavad olema välistatud ja sobiv ravi määratud.

Retikolutsüütide arvu regulaarne jälgimine on soovitatav, et kindlaks teha võimalikku ravitoime langust kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel.

Hüperkaleemiat on täheldatud üksikutel juhtudel. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel võib aneemia korrektsioon kaasa tuua söögiisu suurenemise ja kaaliumi ning proteiini suurema tarbimise. Dialüüsi ettekirjutused võivad olla kohandatud perioodiliselt hoidmaks karbamiid, kreatiniin ja kaalium soovitud tasemel. Kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel peab jälgima seerumi elektrolüüte. Juhul, kui on avastatud tõusnud või tõusev seerumi kaaliumi tase, peab kaaluma erütropoetiini manustamise peatamist kuni hüperkaleemia on korrigeeritud.

Hepariini doosi tõstmine hemodialüüsi kestel on erütropoetiinravi korral sageli nõutav seoses rakkude summaarse mahu tõusuga. Dialüüsisüsteemi oklusioon on võimalik juhul, kui heparinisatsioon ei ole optimaalne

Toetudes seni teadaolevatele andmetele, ei kiirenda aneemia ravi erütropoetiiniga täiskasvanud neerukahjustusega patsentidel, kes ei vaja veel dialüüsi, neerupuudulikkuse protsessi.

Täiskasvanud kemoteraapiat saavad vähihaiged patsiendid sümptomaatilise aneemiaga

Silapo ravi efektiivsuse hindamisel kemoteraapiat saavate vähktõvega patsientide puhul peab võtma arvesse, et erütropoetiini manustamise alustamise ja erütropoetiinist indutseeritud punaliblede tekkimise vaheline aeg on 2-3 nädalat (juhul kui patsiendil on risk saada transfusiooni).

Hemoglobiini taset peab mõõtma regulaarselt, kuni on saavutatud stabiilne tase ja perioodiliselt ka pärast seda. Juhul, kui hemoglobiini tõus ületab 2 g/dl (1,25 mmol/l) kuus või hemoglobiini tase ületab 12 g/dl (7,5 mmol/l), peab kohandama annust vastavalt lõigus 4.2 äratoodule, et vähendada trombootiliste juhtude riski (vt lõik 4.2).

Kemoteraapiat saavatel vähktõvega patsientidel, kes saavad erütropoeetilisi aineid, on täheldatud trombootiliste vaskulaarsete haigestumiste (TVE) sagenemist (vt lõik 4.8), see risk peab olema

hoolikalt läbikaalutud, võttes arvesse ravist (Silapoga) saadava kasu/riski suhet trombootiliste vaskulaarsete haigestumistega seda eriti ülekaalulistel ja anamneesis eelneva TVE-ga patsientidel (näit. sügavate veenide tromboos või kopsuemboolia.

Täiskasvanud kirurgilised patsiendid autoloogse autodoonorluse programmis

Kõiki autoloogse autodoonorluse programmiga seotud spetsiaalseid hoiatusi ja nõudeid, eriti rutiinseid veremahu asendamist puudutavaid, peab võtma arvesse.

Toime tuumori kasvule

Epoetiinid on kasvufaktorid, mis eelkõige stimuleerivad punaste vereliblede produktsiooni. Erütropoetiini retseptorid on ekspresseritud mitmete kasvajarakkude pinnal. Nagu kõigi kasvufaktoritega, esineb võimalus, et epoetiinid stimuleerivad ükskõik millise kasvaja kasvu. Paljudes kontrollitud uuringutes ei ole näidatud, et epoetiinid parandaks üldist elulemust või vähendaks kasvaja edasise arengu riski vähiga seotud aneemiaga patsientidel.

Mitmes kontrollitud kliinilises uuringus, kus epoetiine manustati erinevate kasvajatega, sealhulgas pea ja kaelapiirkonna ning kopsu- ja rinnavähiga patsientidele, ilmnes seletamata põhjustel suurenenud suremus.

Kontrollitud uuringutes on Epoetin alfa ja teiste erütropoeesi stimuleerivate ainete (ESA) kasutamine näidanud:

- lühemat aega kasvaja progresseerumiseni kiiritusravi saavatel kaugelearenenud pea- ja kaelavähiga patsientidel, kui saavutatud hemoglobiini lõppkontsentratsioon on suurem kui 14 g/dl (8,7 mmol/l)

- Lühenenud üldist elulemust ja sagenenud surmajuhte, mis on seotud haiguse progresseerumisega 4 kuu jooksul metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kes saavad keemiaravi, kui saavutatud hemoglobiini tase on 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l).

- Suurenenud surmariski, kui saavutatud hemoglobiini lõppkontsentratsioon on 12 g/dl (7,5 mmol/l) patsientidel aktiivse pahaloomulise haigusega, kes pole saanud ei keemia- ega kiirutsravi. ESA-d ei ole näidustatud kasutamiseks sellel patsientide grupil.

Ülalmainitut arvestades peab teatud kliinilistel juhtudel eelistama ravimeetodina vereülekannet vähihaigetel aneemia ravis. Otsus manustada rekombinantseid erütropoetiine tuleb teha kasu-kahju suhte hinnangul koos vastava patsiendi osalusega, mis peaks arvestama spetsiifilise kliinilise kontekstiga. Faktorid, millega peaks arvestama selle hinnangu juures, peaksid sisaldama tuumori tüüpi ja astet; aneemia astet; elulemust; keskkonda, kus patsienti ravitakse; patsiendi eelistusi (vt lõik 5.1)

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ei ole teada juhtusid, et erütropoetiinravi häiriks teiste ravimite metabolismi.

Siiski, kuna tsüklosporiin seotakse erütrotsüütidega, on koostoimed teiste medikamentidega võimalikud. Kui erütropoetiini manustatakse koos tsüklosporiiniga, peab jälgima vere tsüklosporiini taset ning tsüklosporiini doos peab olema korrigeeritud vastavalt hematokriti tõusule.

Puuduvad tõendid selle kohta, et alfaepoetiini koostoime G-CSF või GM-CSF-ga mõjutab kasvaja

biopsiamaterjali hematoloogilist diferentseerumist või proliferatsiooni in vitro.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Ei ole läbiviidud adekvaatseid ja hästikontrollitud uurimusi rasedate naiste hulgas. Katsed loomadega on näidanud reproduktsiooni toksilisuse esinemist (vt lõik 5.3). Järelikult võib erütropoetiini kasutada

raseduse ja imetamise ajal ainult siis, kui potentsiaalne kasu kaalub üles lootele tekitatavad potentsiaalsed riskid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Silapo ei avalda märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Silapo on bioloogiline ravim. Silapo kliiniliste uuringute tulemused on sarnased teiste heakskiidetud erütropoetiinide ohutusandmetele. Baseerudes teistel erütropoetiini kliinilistel uuringutel, on umbes 8% uuringutel osalenud patsientidest täheldatud ravimi kõrvaltoimeid. Erütropoetiinravi ajal on kõrvaltoimeid täheldatud eelkõige kroonilise neerupuudulikkusega või kaasneva kasvajalise haigusega patsientidel..Kõige sagedamini on tekkinud peavalu ja doosist sõltuv vererõhu kõrgenemine. Esineda võib hüpertensiivset kriisi koos entsefalopaatiale sarnanevate sümptomitega. Erilist tähelepanu tuleb pöörata migreenitaolisele tugevale peavalule kui võimalikule ohusignaalile.

Erütropoetiinravi saanud patsientidel on registreeritud järgmisi trombootilisi/vaskulaarseid häireid: müokardi isheemia, müokardiinfarkt, tserebrovaskulaarsed häired (aju hemorraagia ja ajuinfarkt), transitoorne isheemiline atakk, süvaveenitromboos, arteriaalne tromboos, kopsuembolid, aneurüsmid, reetina tromboos ja kunstneeru tromboseerumine.

Alfaepoetiini puhul on kuude- või aastatepikkuse ravi järel kirjeldatud antikehade poolt vahendatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (PRCA) teket. Enamusel neist juhtudest on leitud erütropoetiinide vastaseid antikehi (vt lõike 4.3 ja 4.4).

Selles lõigus on kõrvaltoimete esinemissagedused määratletud järgmiselt: väga sage (>1/10); sage (>1/100 kuni 1/1000 kuni 1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000), teadmata (esinemissagedust ei saa määrata olemasolevate andmete alusel).

Kõige sagedamaks kõrvaltoimeks alfaepoetiin-ravi korral on annusest sõltuv vererõhu tõus või juba olemasoleva hüpertensiooni süvenemine. Vererõhu tõusu korral saab rakendada medikamentoosset ravi. Lisaks soovitatakse eriti ravi algusfaasis jälgida vererõhku. Üksikutel normaalse või madala vererõhuga patsientidel on esinenud järgmisi reaktsioone: hüpertoonilist kriisi entsefalopaatia-taoliste nähtudega (nt peavalu ja segasusseisund) ning generaliseerunud toonilis-kloonilisi krampe, mis nõuavad kohest arsti tähelepanu ja intensiivravi. Erilist tähelepanu tuleb pöörata tugevale migreenitaolisele peavalule kui võimalikule ohusignaalile.

Madala vererõhu eelsoodumusega või arteriovenoosse fistuli komplikatsioonidega (nt stenoosid, aneurüsmid) patsientidel võib tekkida šundi tromboos. Nendel patsientidel soovitatakse varast šundirevisiooni ja tromboosiprofülaktikat nt atsetüülsalitsüülhappega.

Sümptomaatilise aneemiaga täiskasvanud vähipatsiendid, kes saavad kemoteraapiat

Alfaepoetiin-ravi saavatel patsientidel võib tekkida hüpertensioon. Seetõttu tuleb hemoglobiinisisaldust ja vererõhku regulaarselt jälgida.

Erütropoetiinravi saavatel patsientidel on suurenenud trombootiliste vaskulaarsete tüsistuste oht (vt lõik 4.4 ja 4.8 – Üldist).

Erütropoetiinravist sõltumatult võib kaasuva südame-veresoonkonna haigusega kirurgilistel patsientidel korduva flebotoomia järel tekkida tromboosi ning veresoonkonna probleeme. Seetõttu vajavad sellised patsiendid regulaarselt vedelikumahu taastamist.

Kirurgilised patsiendid autoloogilistes eeldoonorlusprogrammides

4.9 Üleannustamine

Erütropoetiini terapeutilise ohutuse laius on väga suur. Erütropoetiini üledoos võib tekitada mõju, mis on farmakoloogilise hormonaalse efekti laiend. Veeniavamist võib kasutada väga kõrge hemoglobiinitaseme korral. Vajadusel peab rakendama lisaks üldtoetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antianeemiline ravimpreparaat, erütropoetiin

ATC kood: B03XA01

Silapo on bioloogiliselt sarnane ravim. Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel http://www.ema.europa.eu

Erütropoetiin on glükoproteiin, mis stimuleerib erütrotsüütide formeerumist eellasrakkudest, toimides mitoose stimuleeriva faktorina ja rakkude differentseerumist esilekutsuva hormoonina.

Erütropoetiini molekulkaal on 32000-40000 Daltonit. Molekuli proteiini pool moodustab umbes 58% kogu molekuli kaalust ja koosneb 165 aminohappest. Neli karbohüdraadi ahelat on seotud läbi kolme N-glükosiid-sideme ja üks O-glükosiid on seotud proteiiniga. Dzeetaepoetiin on identne oma aminohapete järjestuselt ja karbohüdraadi koostiselt endogeensele inimerütropoetiinile, mis on isoleeritud aneemiliste patsientide uriinist.

Erütropoetiini bioloogilist efektiivsust on demonstreeritud erinevetel loomadel in vivo (normaalsed ja aneemilised rotid, polütsüteemilised hiired). Peale erütropoetiini kasutamist on tõusnud erütrotsüütide ja retikulotsüütide arv ja Hb väärtus, samuti ka 59Fe-inkorporatsiooni määr.

Suurenenud 3H-tümidiini ühinemine erütroidi tuuma sisaldavates põrna rakkudes on leitud in vitro (hiire põrna rakukultuur) peale inkubatsiooni erütropoetiiniga. Inimese luuüdirakkude abil on võimalik näidata, et erütropoetiin stimuleerib spetsiifiliselt punalibleloomet ja ei kahjusta valgelibleloomet. Tsütotoksilist toimet luuüdirakkudele ei ole täheldatud.

Erütropoetiin on näidanud in vitro koos teiste hematopoeetiliste kasvufaktoritega stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudel.

721 plaatinavaba kemoteraapiat saanud vähihaiget patsienti oli lülitatud kolme platseebokontrolliga uuringusse, 389 hematoloogiliste pahaloomuliste kasvajatega patsienti (221 hulgimüeloomiga, 144 mitte-Hodgkini lümfoomiga ja 24 muu hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsienti) ja 332 soliidtuumoriga (172 rinnanäärme, 64 günekoloogilise, 23 kopsu, 22 eesnäärme, 21 mao-sooletrakti ja 30 muud tüüpi kasvajaga) patsienti. Kahes suures avatud uuringus osales 2697 vähihaiget plaatinavaba kemoteraapiat saavat patsienti, 1895 soliidtuumoriga (683 rinnanäärme, 260 kopsu, 174 günekoloogilise, 300 mao-sooletrakti ja 478 muud tüüpi kasvajaga) ja 802 hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsienti.

Prospektiivne randomiseeritud, kaksikpime, platseebokontrolliga uuring 375 aneemilise patsiendiga, kellel olid erinevad mitte-müeloidsed pahaloomulised kasvajad ning kes said plaatinavaba kemoteraapiat, näitas märkimisväärset aneemiast tingitud sümptomite vähenemist (näit. väsimus, energiapuudus ja aktiivsuse vähenemine), mida mõõdeti järgnevate instrumentide ja skaaladega: Vähi teraapia-aneemia funktsionaalne määramise (FACT-An) põhiskaala, FACT-An väsimuse skaala, ja vähi lineaarne analoogskaala (CLAS). Kaks järgmist väiksemat randomiseeritud platseebokontrolliga uuringut ei näidanud märgatavaid muutusi elukvaliteedi parameetrites EORTC-QLQ-C30 skaalal või CLAS-l.

Erütropoetiin on kasvufaktor mis peamiselt stimuleerib punalible tootmist.

Erütropoetiini retseptoreid leidub erinevatel kasvaja rakkudel.

Elulemust ja kasvaja arengut on uuritud viies suures kontrolluuringus, mis hõlmas kokku 2833 patsienti, kellest neli olid topeltpimedad platseebokontrollitud uuringud ja üks avatud uuring.Uuringud

kas värbasid patsiente, kes olid läbi teinud keemiaravi (kaks uuringut) või kasutasid patsiente, kellel erütropoeesi stimuleerivad ained ei ole näidustatud: aneemia vähiga patsientidel, kes ei saa keemiaravi ning pea- ja kaelavähiga patsiendid, kes saavad kiiritusravi. Eesmärgiks seatud hemoglobiini kontsentratsioon kahes uuringus oli > 13 g/dl: ülejäänud kolmes uuringus oli see 12-14 g/dl. Avatud uuringus polnud erinevust üldises elulemuses kontrollgrupi ja patsientide vahel, keda raviti inimese rekombinantse erütropoetiiniga. Neljas platseebokontrollitud uuringus üldise elulemuse ohutegurid kõikusid vahemikus 1,25 ja 2,47 kontrollgrupi kasuks. Need uuringud on näidanud järjekindlat selgitamata statistiliselt olulist surevuse kasvu patsientidel, kel on aneemia koos erinevate tavaliste vähkidega, kes said inimese rekombinantset erütropoetiini võrreldes kontrollgrupiga. Üldsurevuse tulemust uuringutes ei saa rahuldavalt seletada erinevustega tromboosi ja sellega seotud komplikatsioonide esinemises nende patsientide vahel, kellele anti inimese rekombinantset erütropoetiini ja nende vahel, kes olid kontrollgrupis.

Teostati samuti süstemaatiline ülevaade, mis hõlmas rohkem kui 9000 vähipatsienti, kes osalesid 57 kliinilises uuringus. Üldsurevuse andmete metaanalüüs andis ohuteguri 1,08 kontrollgrupi kasuks (95% Cl:0,99, 1,18; 42 uuringut ja 8167 patsienti). Tromboemboolsete juhtude suhteliselt kasvanud riski (RR 1,67, 95% Cl: 1,35, 2,06, 35 uuringut ja 6769 patsienti) täheldati patsientidel, keda raviti inimese rekombinantse erütropoetiiniga. Seega on tegemist suurenenud tromboemboolsete juhtude riskiga neil vähiga patsientidel, keda ravitakse inimese rekombinantse erütropoetiiniga ja ei saa välistada negatiivset mõju üldisele elulemusele. Mil määral need tulemused võiksid kehtida inimese rekombinantse erütropoetiini manustamisel keemiaravi saavatele vähiga patsientidele, et saavutada hemoglobiini kontsentratsioone vähem kui 13 g/dl, on ebaselge, kuna nende karakteristikutega patsientide arv oli liiga väike avaldatud andmetes.

Patsiendi tasemel viidi läbi andmete analüüs enam kui 13900 vähipatsiendil (kemo-, radio-, kemoradioteraapia või üldse ilma ravita), kes osalesid 53 mitut epoetiini haaravas kontrollitud kliinilises uuringus. Üldise elulemuse andmete meta-analüüs andis riskisuhteks hinnanguliselt 1,06 kontrollgrupi kasuks (95% CI: 1.00, 1.12; 53 uuringut ja 13933 patsienti) ning kemoteraapiat saavatele vähihaigetele oli üldise elulemuse riskisuhe 1,04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 uuringut ja 10441 patsienti). Metaanalüüs näitas järjekindalt inimese rekombinatset erütropoetiini saavatel vähihaigetel trombembooliliste juhtude esinemise riski suhtelist tõusu (vt lõik 4.4).

Randomiseeritud, topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus said 4038 dialüüsi mittesaavat kroonilise neerupuudulikkusega teise tüübi diabeediga patsienti, kellel oli hemoglobiini sisaldus ≤ 11 g/dl, raviks kas darbepoetiin alfat, et saavutada hemoglobiini tasemeks 13 g/dl või platseebot (vt lõik 4.4). Uuring ei täitnud kumbagi primaarset eesmärki näitamaks kõikidest põhjustest tekitatud suremuse, kardiovaskulaarse haigestumise või lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) vähenemise riski. Liitulemusnäitaja üksikkomponentide analüüs näitas järgmist riskisuhet HR (95% CI): surmad 1,05 (0,92, 1,21), insult 1,92 (1,38, 2,68), südame paispuudulikkus (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), müokardiinfarkt (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitaliseerimine müokardi isheemia tõttu 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Erütropoetiini mitmekordse intravenoosse manustamise järel tehtud mõõtmised näitavad, et ravimi poolväärtusaeg on ligikaudu 4 tundi tervetel vabatahtlikel ja veidi pikenenud, ligikaudu 5 tundi neerupuudulikkusega patsientidel. Lastel on poolväärtusaeg 6 tundi.

Intravenoosne manustamine

Nahaaluse injektsiooni puhul on seerumi erütropoetiini tasemed palju madalamad kui intravenoosse manustamise järgselt, tasemed tõusevad aeglaselt ja saavutavad maksimumi vahemikus 12-18 tundi peale doosi. Maksimaalne tase jääb alati allapoole intravenoosse injektsiooniga saavutatud tasemest (umbes 1/20 väärtusest).

Subkutaanne manustamine

Akumuleerimist ei toimu: tase jääb samaks vaatamata sellele, kas see on mõõdetud 24 tundi peale esimest või 24 tundi peale viimast süsti.

Poolväärtusaega on raske hinnata nahaaluse injektsiooni korral, hinnanguliselt on see umbes 24 tundi. Erütropoetiini nahaaluse injektsiooni korral on ravimi biosaadavus palju madalam kui intravenoossel manustamisel, moodustades sellest ligikaudu 20%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mõnede koertel ja rottidel, kuid mitte ahvidel läbi viidud prekliiniliste toksikoloogiliste uuringute alusel kaasnes erütropoetiinraviga subkliiniline luuüdi fibroos (luuüdi fibroos on tuntud komplikatsioon kroonilise neerupuudulikkusega inimestel ja võib olla seotud sekundaarse hüperparatüreoidismiga või tundmatute faktoritega. Luuüdi fibroosi esinemissagedus ei olnud tõusnud hemodialüüsiga patsientide uuringus, keda raviti erütropoetiiniga 3 aastat võrrelduna dialüüsiga patsientide kontrollgrupiga, keda ei ravitud erütropoetiiniga).

Loomkatsetes erütropoetiiniga on täheldatud loote kaalu langust, ossifikatsiooni hilinemist ja loote suremuse tõusu juhul, kui ravimi nädala doos ületas ligikaudu 20 korda inimesele soovitatavat nädala doosi. Antud muutusi on tõlgendatud sekundaarsetena, tingitud ema kehakaalu vähenemisest.

Erütropoetiin ei põhjusta mingeid muutusi bakteriaalsete ja imetajate rakukultuuride mutageensustestides ega ka in vivo mikronukleuse testis hiirtel. Pikaajalisi kantserogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Kirjandusandmed on vastuolulised, kas erütropoetiin võib mängida tähtsat osa kasvajate kiiremal vohamisel. Sellised andmed baseeruvad in vitro leidudel inimese kasvajate proovidest, kuid on määratlemata tähendusega kliinilistes situatsioonides.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdihüdrogeenfosfaatdihüdraat

Naatriumkloriid

Kaltsiumkloriid dihüdraat

Polüsorbaat 20

Glütsiin

Leutsiin

Isoleutsiin

Treoniin

Glutamiidhape

Fenüülalaniin

Vesi süstimiseks

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Hüdrokloriidhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C… 8°C). Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida eeltäidetud süstel välispakendis valguse eest kaitstult.

Ambulatoorseks kasutamiseks võib patsient ravimit ühekordselt kuni 3 päeva hoida ka toatemperatuuril (kuni 25°C).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi klaassüstal fikseeritud terasnõelaga ja kolbstopper PTFE kattega.

Iga eeltäidetud süstal sisaldab 0,3 ml süstimislahust

Iga pakk sisaldab 1 või 6 eeltäidetud süstalt.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Silapo kasutusinstruktsioon:

1. Peale süstla eemaldamist blisterpakendist peab jälgima, et lahus oleks selge, värvitu ja puhas nähtavatest osakestest.

2. Eemaldage kaitsekork nõelalt ja suruge õhk süstlast välja hoides süstalt vertikaalselt ja õrnalt pressides ülespoole.

3. Süstal on nüüd valmis kasutamiseks,

Silapot ei tohi kasutada juhul, kui

• blisterpakend on katki või on vigastatud

• vedelik on värvunud või seal on näha osakesi

• vedelik lekib täidetud süstlast või blisterpakendil on näha kondensatsiooni

• vedelik on olnud külmunud

Antud meditsiiniline toode on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Mitte loksutada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/432/001

EU/1/07/432/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

18/12/2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV