Suvartar HCT - Suvartar HCT ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Suvartar HCT 80 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Suvartar HCT 160 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Suvartar HCT 160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid Suvartar HCT 320 mg/12,5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Suvartar HCT 320 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

80 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 80 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 160 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 160 mg/25 mg: Üks tablett sisaldab 160 mg valsartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi. 320 mg/12,5 mg: Üks tablett sisaldab 320 mg valsartaani ja 12,5 mg hüdroklorotiasiidi. 320 mg/25 mg: Üks tablett sisaldab 320 mg valsartaani ja 25 mg hüdroklorotiasiidi. INN. Valsartanum, hydrochlorothiazidum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Suvartar HCT 80 mg/12,5 mg 
Õhukese polümeerikattega heleoranž, ovaalne ja kergelt kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus „HGH“ ja teisel küljel „CG“.
Suvartar HCT 160 mg/12,5 mg
Õhukese polümeerikattega tumepunane, ovaalne ja kergelt kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus „HHH“ ja teisel küljel „CG“.
Suvartar HCT 160 mg/25 mg
Õhukese polümeerikattega pruunikasoranž, ovaalne ja kergelt kaksikkumer tablett, mille ühel küljel on märgistus „HXH“ ja teisel küljel „NVR“.
Suvartar HCT 320 mg/12,5 mg
Õhukese polümeerikattega roosa, ovaalne ja kaldservaga tablett, mille ühel küljel on märgistus „NVR“ ja teisel küljel „HIL“.
Suvartar HCT 320 mg/25 mg
Õhukese polümeerikattega kollane, ovaalne ja kaldservaga tablett, mille ühel küljel on märgistus „NVR“ ja teisel küljel „CTI“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Essentsiaalne hüpertensioon täiskasvanutel.
Fikseeritud annusega kombinatsioonpreparaat on näidustatud patsientidele, kellel valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga ei taga piisavat vererõhu kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Soovitatav annus Suvartar HCT’d on üks õhukese polümeerikattega tablett üks kord päevas.
Soovitatav on üksikkomponentide annuste tiitrimine. Igal individuaalsel juhul tuleb
üksikkomponentide annust suurendada järgmise annuseni, et vähendada hüpotensiooni ja teiste
kõrvaltoimete tekkeriski.
Patsientidel, kelle vererõhk ei ole valsartaani või hüdroklorotiasiidi monoteraapiaga adekvaatselt
kontrolli all, võib kaaluda monoteraapialt otsest üleminekut fikseeritud annusega kombinatsioonravile,
kuid tuleb jälgida soovituslikku üksikkomponentide annuse tiitrimise järjekorda.

Kliinilist vastust valsartaan/hüdrokloortiasiidile tuleb hinnata pärast ravi alustamist. Kui vererõhk ei
lange piisavalt, võib annuse suurendamiseks suurendada ühte toimeainet maksimaalse annuseni
valsartaan/hüdrokloortiasiid 320 mg/25 mg.

Hüpertensioonivastane toime saavutatakse 2 nädala jooksul, enamikul patsientidest avaldub
maksimaalne toime 4 nädala jooksul. Siiski võib mõnel patsiendil selleks kuluda 4…8 nädalat. Seda
tuleb annuse tiitrimise jooksul arvestada.

Kui 8 nädala pärast ei ilmne valsartaan/hüdrokloortiasiid 320 mg / 25 mg kasutamisega olulist toimet,
tuleb kaaluda mõne teise ravimi lisamise vajadust või vahetada hüpertensioonivastast ravimit (vt lõik
5.1).

Manustamisviis
Valsartaan/hüdrokloortiasiid võib manustada nii toiduga kui ka ilma. Ravimit võetakse koos veega.
Patsientide erirühmad
Neerukahjustus
Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega (kreatiniini kliirens ≥ 3 ml/min) patsientide puhul ei ole annuse kohandamine vajalik. Raske neerukahjustusega patsientidel on valsartaan/hüdrokloortiasiid vastunäidustatud ravimis sisalduva hüdroklorotiasiidi tõttu (vt lõigud 4.3,

4.4 ja 5.2).
Maksakahjustuss
Kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel, kellel kolestaasi ei esine, tohib valsartaani kasutada annuses kuni 80 mg (vt lõik 4.4). Valsartaan/hüdrokloortiasiid on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).
Eakad
Eakatel patsientidel ei ole annust vaja kohandada.
Lapsed
Suvartar HCT ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu 

4.3 Vastunäidustused
-Ülitundlikkus valsartaani, hüdroklorotiasiidi, teiste sulfoonamiidi derivaatide või ravimi ükskõik
millise abiaine suhtes.
-Raseduse teine või kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
-Raske maksakahjustus, biliaarne tsirroos ja kolestaas.
-Raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 30 ml/min), anuuria.
-Refraktaarne hüpokaleemia, hüponatreemia, hüperkaltseemia ja sümptomaatiline hüperurikeemia.


4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Seerumi elektrolüütide sisalduse muutused
Valsartaan
Samaaegne kaaliumipreparaatide, kaaliumisäästvate diureetikumide, kaaliumit sisaldavate soolaasendajate ja teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ainete (näiteks hepariin) kooskasutamine valsartaaniga ei ole soovitatav. Vajaduse korral tuleb jälgida seerumi kaaliumisisaldust.
Hüdroklorotiasiid
Tiasiiddiureetikumide (sealhulgas hüdroklorotiasiid) kasutamisel on täheldatud hüpokaleemia teket.
Soovitatav on regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust.
Tiasiiddiureetikumide (sealhulgas hüdroklorotiasiid) kasutamisel on täheldatud hüponatreemia ja
hüpokloreemilise alkaloosi tekkimist. On näidatud, et tiasiidid (sealhulgas hüdroklorotiasiid)
suurendavad magneesiumi eritumist uriiniga, mis võib põhjustada hüpomagneseemiat.
Tiasiiddiureetikumid vähendavad kaltsiumi eritust. See võib põhjustada hüperkaltseemiat.
Nagu iga diureetikumravi saaval patsiendil, tuleb sobivate ajavahemike järel määrata seerumis
elektrolüütide sisaldus.

Naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsiendid
Tiasiiddiureetikume (sealhulgas hüdroklorotiasiid) kasutavaid patsiente tuleb jälgida vedeliku- ja
elektrolüütide tasakaalu häirele viitavate sümptomite tekkimise suhtes.

Raske naatriumi- ja/või vedelikuvaegusega patsientidel (nt nendel, kes saavad diureetikumide suuri annuseid) võib ravi alustamisel valsartaan/hüdrokloortiasiidiga harvadel juhtudel tekkida sümptomaatiline hüpotensioon. Enne valsartaan/hüdrokloortiasiid kasutamise alustamist tuleb naatriumi- ja/või vedelikuvaegus korrigeerida.
Raske kroonilise südamepuudulikkuse või teiste reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi mõjutavate seisunditega patsiendid Patsientide puhul, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi aktiivsusest (nt südame raske paispuudulikkusega patsiendid), on ravi AKE-inhibiitoritega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemia ning harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse tekkega. Raske kroonilise südamepuudulikkusega patsientidel ei ole uuritud valsartaan/hüdrokloortiasiidi kasutamist. Seega ei ole võimalik välistada, et reniini-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tõttu võib Suvartar HCT manustamine olla seotud neerupuudulikkuse tekkega. Sellistel patsientidel ei tohi valsartaan/hüdrokloortiasiid kasutada.
Neeruarteri stenoos Valsartaan/hüdrokloortiasiidi ei tohi kasutada ühe- või kahepoolse neeruarteri stenoosiga ega ühe neeruga neeruarteri stenoosiga patsientide kõrge vererõhu raviks, sest sellistel patsientidel võib suureneda seerumi uurea- ja kreatiniinisisaldus.
Primaarne hüperaldosteronism
Primaarse hüperaldosteronismiga patsientidel ei ole soovitatav valsartaan/hüdrokloortiasiidi kasutada,
sest neil ei ole reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteem aktiveeritud.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos / hüpertroofiline kardiomüopaatia Nagu teiste vasodilataatorite puhul, tuleb erilise ettevaatusega ravida patsiente, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või hüpertroofiline kardiomüopaatia.
Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on ≥ 30 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 4.2). Seerumi kaaliumi-, kreatiniini- ja kusihappesisalduse perioodiline määramine on vajalik juhul, kui valsartaan/hüdrokloortiasiidi kasutatakse neerupuudulikkusega patsientidel.
Neeru transplantatsioon
Praegu puuduvad kogemused valsartaan/hüdrokloortiasiidi ohutu kasutamise kohta patsientidel,
kellele on hiljuti tehtud neeru siirdamine.

Maksakahjustus Kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustusega ilma kolestaasita patsientidel tuleb valsartaan/hüdrokloortiasiidi kasutada ettevaatusega. (vt lõigud 4.2 ja 5.2)
Süsteemne erütematoosne luupus.
On teada, et tiasiiddiureetikumid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad ägestada või aktiveerida
süsteemset erütematoosset luupust.

Teised ainevahetushäired Tiasiiddiureetikumid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad muuta glükoositaluvust ja suurendada vere kolesterooli-, triglütseriidide- ja kusihappesisaldust. Diabeediga patsientidel võib osutuda vajalikuks insuliini või suukaudsete hüpoglükeemiliste ainete annuse korrigeerimine. Tiasiidid võivad vähendada kaltsiumi eritumist uriiniga ning põhjustada perioodilist ja kerget kaltsiumisisalduse suurenemist seerumis ka kaltsiumi teadaolevate ainevahetushäirete puudumisel. Hüperkaltseemia võib olla varjatud hüperparatüreoidismi tunnus. Enne kõrvalkilpnäärme funktsiooni kontrollimist tuleb tiasiidide manustamine lõpetada.
Valgustundlikkus Tiasiiddiureetikumide kasutamisel on kirjeldatud fotosensitiivsusreaktsioonide tekkimist (vt lõik 4.8). Kui fotosensitiivne reaktsioon tekib ravi ajal, on soovitatav ravi katkestada. Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, on soovitatav kaitsta katmata kehaosi otsese päikesekiirguse ja kunstliku UVA kiirguse eest.
Rasedus Ravi angiotensiin II retseptori inhibiitoritega (AIIRA-d) ei tohi raseduse ajal alustada. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga ei ole äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Üldine Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel on varem esinenud ülitundlikkust teiste angiotensiin II retseptori antagonistide suhtes. Ülitundlikkusreaktsioonid hüdroklorotiasiidi suhtes on tõenäolisemad allergia ja astma anamneesiga patsientidel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Nii valsartaani kui ka hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed
Koosmanustamist ei soovitata
Liitium
Kooskasutamisel AKE inhibiitorite ja tiasiididega (sealhulgas hüdroklorotiasiid) on täheldatud pöörduvat seerumi liitiumisisalduse suurenemist ja toksilisi toimeid. Et puudub kogemus valsartaani ja liitiumi kooskasutamise kohta, ei ole see kombinatsioon kasutamiseks sobiv. Kui nende koosmanustamine on vajalik, soovitatakse liitiumitaset seerumis hoolikalt jälgida.
Kooskasutamine ettevaatusega
Teised hüpertensioonivastased ravimid
Valsartaan/hüdrokloortiasiid võib võimendada teiste antihüpertensiivsete ravimite toimet (näiteks AKE inhibiitorid, beetablokaatorid, kaltsiumkanali blokaatorid)
Pressoorsed amiinid (noradrenaliin, adrenaliin)
Võimalik on ravivastuse vähenemine pressoorsete amiinide kasutamisel, kuid see ei ole nii väljendunud, et kooskasutamist peaks vältima.
Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd), sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape > 3 g päevas ja mitteselektiivsed MSPVAd.
Koosmanustamisel võivad MSPVAd võimendada nii angiotensiin II antagonistide kui ka hüdroklorotiasiidi antihüpertensiivseid toimeid. Lisaks võib valsartaan/hüdrokloortiasiid ja MSPVAde samaaegne manustamine põhjustada neerutalitluse halvenemise riski suurenemist ning suurendada seerumi kaaliumisisaldust. Seetõttu on ravi alguses vajalik jälgida neerufunktsiooni ja tagada patsiendi adekvaatne hüdratsioon.
Valsartaaniga seotud koostoimed
Koosmanustamist ei soovitata
Kaalium säästvad diureetikumid, kaaliumiasendajad, kaaliumit sisaldavad soolaasendajad ja teised ained, mis võivad suurendada vere kaaliumisisaldust.
Kui kaaliumisisaldust mõjutava ravimi kooskasutamine valsartaaniga on siiski vajalik, tuleb hoolikalt jälgida vere kaaliumisisaldust.
Koostoimeid ei esine
Ravimite koostoimeuuringutes ei ole leitud valsartaani koostoimeid järgnevate preparaatidega: tsimetidiin, varfariin, furosemiid, digoksiin, atenolool, indometatsiin, hüdroklorotiasiid, amlodipiin ja glibenklamiid. Digoksiin ja indometatsiin võivad omada koostoimeid Suvartar HCT hüdroklorotiasiidi komponendiga (vt hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimeid).
Hüdroklorotiasiidiga seotud koostoimed
Kooskasutamine ettevaatusega
Ravimpreparaadid, mis on seotud kaaliumikao ja hüpokaleemia tekkega
(näiteks kaliureetilised diureetikumid, kortikosteroidid, AKTH, amfoteritsiin, karbenoksoloon, penitsilliin-G, salitsüülhape ja selle derivaadid). Kui nimetatud preparaate määratakse kooskasutamiseks hüdroklorotiasiidi-valsartaani kombinatsioonraviga, on vajalik hoolikalt jälgida seerumi kaaliumisisaldust. Nimetatud preparaadid võivad suurendada hüdroklorotiasiidi mõju seerumi kaaliumisisaldusele (vt lõik 4.4).
Ravimpreparaadid, mis võivad esile kutsuda torsades de pointes’i tekke:
•     Ia klassi antiarütmikumid (näiteks kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid);

•     III klassi antiarütmikumid (nt amiodaroon, sotalool, dofelitiid, ibutiliid);

•     mõned antipsühhootikumid (nt tioridasiin, kloorpromasiin, levomepromasiin, trifluoperasiin, tsüamemasiin, sulpiriid, sultopriid, amisulpriid, tiapriid, pimosiid, haloperidool, droperidool);

•     teised (nt bepridiil, tsisapriid, difemaniil, erütromütsiin i.v., halofantriin, ketanseriin, misolastiin,


pentamidiin, sparfloksatsiin, terfenadiin, vinkamiin i.v.). Hüpokaleemia tekkeriski tõttu tuleb hüdroklorotiasiidi manustada ettevaatusega koos ravimitega, mis võivad esile kutsuda rütmihäiret torsade de pointes tekke.
Digitaalise glükosiidid
Tiasiidide tekitatud hüpokaleemia või hüpomagneseemia võib soodustada digitaalise põhjustatud südame arütmiate teket.
Kaltsiumisoolad ja D-vitamiin
Tiasiiddiureetikumide (sealhulgas hüdroklorotiasiidi) manustamine koos D-vitamiini või kaltsiumisooladega võib soodustada seerumi kaltsiumisisalduse suurenemist.
Diabeedivastased ravimid (suukaudsed preparaadid ja insuliin)
Tiasiidravi võib mõjutada glükoositaluvust. Vajalikuks võib osutuda diabeedivastase ravimi annuse
kohandamine.
Metformiini tuleb kasutada ettevaatusega laktatsidoosi tekkeriski tõttu, mis on põhjustatud
hüdroklorotiasiidi kasutamisega seotud võimalikust funktsionaalsest neerupuudulikkusest.

Beetablokaatorid ja diasoksiid
Tisasiiddiureetikumide (sealhulgas hüdroklorotiasiidi) kooskasutamisel beetablokaatoritega suureneb hüperglükeemia tekkerisk. Tiasiiddiureetikumid, sealhulgas hüdroklorotiasiid, võivad suurendada diasoksiidi hüperglükeemilist toimet.
Podagra ravis kasutatavad ravimid (probenetsiid, sulfiinpürasoon ja allopurinool)
Et hüdroklorotiasiid võib suurendada kusihappe hulka seerumis, võib osutuda vajalikuks urikosuuriliste ravimite annust kohandada. Võib osutuda vajalikuks suurendada probenetsiidi või sulfiinpürasooni annust. Tiasiiddiureetikumidega (sealhulgas hüdroklorotiasiidiga) koosmanustamine võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide tekkimist allopurinooli suhtes.
Antikolinergilised ained (nt atropiin, biperideen)
Tiasiiddiureetikumide biosaadavus võib antikolinergiliste ainete toimel suureneda, tõenäoliselt gastrointestinaalse motiilsuse ja mao tühjenemiskiiruse vähenemise tõttu.
Amantadiin
Tiasiidid (sealhulgas hüdroklorotiasiid) võivad suurendada amantadiini põhjustatud kõrvaltoimete tekkeriski.
Kolestüramiin ja kolestipoolvaigud
Anioonsete ioonivahetusvaikude olemasolu halvendab tiasiiddiureetikumide (ka hüdroklorotiasiidi) imendumist.
Tsütotoksilised ained (nt tsüklofosfamiid, metotreksaat)
Tiasiidid (sealhulgas hüdroklorotiasiid) võivad vähendada tsütotoksiliste ainete eritumist neerude kaudu ja soodustada nende ainete müelosupressiivset toimet.
Mittedepolariseerivad skeletilihaste relaksandid (nt tubokurariin)
Tiasiidid (sealhulgas hüdroklorotiasiid) suurendavad kuraarederivaatide toimet.
Tsüklosporiin
Samaaegne ravi tsüklosporiiniga võib suurendada hüperurikeemia ja podagralaadsete tüsistuste tekkeriski.
Alkohol, anesteetikumid ja rahustid
Võib tekkida ortostaatiline hüpotensioon.
Metüüldopa
Metüüldopa ja hüdroklorotiasiidi samaaegsel manustamisel on kirjeldatud hemolüütilise aneemia tekke üksikuid juhtumeid.
Karbamasepiin
Hüdroklorotiasiidi ja karbamasepiini samaaegne manustamine võib põhjustada hüponatreemia teket. Selliseid patsiente tuleb nõustada võimaliku hüponatreemia tekkeriski suhtes ja elektrolüütide sisaldust veres tuleb regulaarselt jälgida.
Joodi sisaldavad kontrastained
Diureetikumidest tingitud dehüdratsiooni tõttu on suurenenud risk neerupuudulikkuse tekkeks, eriti suures annuses kontrastaine kasutamise korral. Enne kontrastaine manustamist peab patsient olema rehüdreeritud.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Valsartaan
Angiotensiin II retseptori antagonistide (AIIRA) kasutamine ei ole raseduse esimese trimestri ajal soovitatav (vt lõik 4.4). AIIRA`de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Epideemilised tõendid teratogeensuse riski kohta pärast kokkupuudet AKE inhibiitoritega raseduse esimese trimestri ajal ei ole olnud veenvad, siiski ei saa välistada väikest riski suurenemist. Kuigi puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta angiotensiin II retseptori inhibiitoritega (AIIRA-d), võivad samasugused riskid selle ravimite klassi jaoks olemas olla. Välja arvatud juhul, kui ravi AIIRA-ga ei ole äärmiselt vajalik, tuleb rasedust planeerivad patsiendid üle viia alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile, millel on raseduse ajal kasutamise jaoks kindlaks määratud ohutusprofiil. Raseduse diagnoosimisel tuleb ravi AIIRA-ga kohe lõpetada ja vajaduse korral alustada alternatiivse raviga. Teadaolevalt on AIIRA-de kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril inimesele fetotoksiline (põhjustab neerutalitluse häireid, oligohüdramnioni, pidurdab kolju luustumist) ja põhjustab ka neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3). Kui kokkupuude AIIRA-dega on aset leidnud raseduse teisel trimestril, on soovitatav ultraheliuuring neerudest ja ajust. Lapsi, kelle emad on raseduse ajal AIIRA-sid võtnud, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).
Hüdroklorotiasiid Hüdroklorotiasiidi kasutamisega raseduse ajal on kogemused piiratud, eriti esimese trimestri kohta. Loomkatsed ei ole piisavad. Hüdroklorotiasiid läbib platsentaarbarjääri. Tulenevalt hüdroklorotiasiidi farmakoloogilisest toimemehhanismist võib selle kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril häirida loote-platsenta perfusiooni ning põhjustada loote ja vastsündinu ikterust, elektrolüütide tasakaalu häireid ja trombotsütopeeniat. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada gestatsioonitursete, rasedusaegse hüpertensiooni ega preeklampsia raviks vähenenud plasmamahu ja platseta hüpoperfusiooni riski tõttu, ilma et see avaldaks haiguse kulule soodsat mõju. Hüdroklorotiasiidi ei tohi kasutada essentsiaalse hüpertensiooni raviks rasedatel, välja arvatud harvadel juhtudel, kui ei saa kasutada mingit muud ravi.
Imetamine
Valsartaani kasutamise kohta imetamise ajal andmed puuduvad. Hüdroklorotiasiid eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei ole valsartaan/hüdrokloortiasiid kasutamine rinnaga toitmise ajal soovitatav. Eelistada tuleb paremini tuntud ohutusprofiiliga alternatiivseid ravimeid, eriti kui tegemist on vastsündinu või enneaegse lapsega.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Valsartaan/hüdrokloortiasiid toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Autojuhtimise ja masinatega töötamise puhul tuleb arvestada, et ravi ajal võib aeg-ajalt tekkida pearinglus või väsimus.

4.8 Kõrvaltoimed
Kliinilistes uuringutes võrreldes platseeborühmaga sagedamini esinenud kõrvaltoimed ja laboratoorsete uuringute muutused on toodud alljärgnevalt organsüsteemi klasside alusel. Kõrvaltoimed, mis teadaolevalt võivad tekkida mõlema komponendi monoteraapia korral, kuid mida ei ole kliinilistes uuringutes esinenud, võivad siiski tekkida ravi ajal valsartaani või hüdroklorotiasiidiga.
Ravimi kõrvaltoimed on reastatud esinemissageduse alusel, esimesena kõige sagedamini esinev kõrvaltoime. Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Tabel 1. Valsartaani/hüdroklorotiasiidi kõrvaltoimete esinemissagedus


Ainevahetus- ja toitumishäired
Aeg-ajalt:     dehüdratsioon

Närvisüsteemi häired
Väga harv: pearinglus Aeg-ajalt: paresteesia Teadmata: sünkoop
Silma kahjustused
Aeg-ajalt:     ähmane nägemine,
Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt:     tinnitus

Vaskulaarsed häired
Aeg-ajalt:     hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Aeg-ajalt: köha Teadmata: mittekardiogeenne kopsuturse

Seedetrakti häired
Väga harv:     kõhulahtisus
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Aeg-ajalt: müalgia Väga harv: artralgia
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata:     neerupuudulikkus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Aeg-ajalt:     väsimus
Uuringud
Teadmata:     kusihappe-, bilirubiini- ja kreatiniinisisalduse suurenemine, hüpokaleemia, hüponatreemia, uureasisalduse suurenemine, neutropeenia
Täiendav teave üksikkomponentide kohta Kõrvaltoimed, mis on teadaolevalt seotud kombinatsioonravis sisalduvate toimeainete monoteraapia korral, võivad olla võimalikud kõrvaltoimed ka Suvartar HCT kasutamisel isegi juhul, kui need kombinatsioonraviga läbi viidud kliinilistes uuringutes ei ilmnenud.
Tabel 2. Kõrvaltoimete esinemissagedus ravi korral valsartaaniga
Vere ja lümfisüsteemi häired
Teadmata:     hemoglobiini ja hematokriti vähenemine, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired
Teadmata:     muu ülitundlikkus või allergilised reaktsioonid, sealhulgas seerumtõbi
Ainevahetus- ja toitumishäired
Teadmata:     seerumi kaaliumisisalduse tõus


Kõrva ja labürindi kahjustused
Aeg-ajalt:     peapööritus

Vaskulaarsed häired
Teadmata:     vaskuliit
Seedetrakti häired
Aeg-ajalt:     kõhuvalu
Maksa ja sapiteede häired
Teadmata: maksafunktsiooni näitajate tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Teadmata: angioödeem, lööve, sügelus
Neerude ja kuseteede häired
Teadmata: neerupuudulikkus
Tabel 3. Kõrvaltoimete esinemissagedus ravi korral hüdroklorotiasiidiga
Hüdroklorotiasiidi on laialdaselt kasutatud juba aastaid, sageli suuremates annustes kui valsartaan/hüdrokloortiasiid koostises. Alljärgnevad kõrvaltoimed on ilmnenud ravi ajal tiasiiddiureetikumidega, kaasa arvatud hüdroklorotiasiidiga:
Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv:  trombotsütopeenia, ka koos purpuraga 
Väga harv:  agranulotsütoos,  leukopeenia,  hemolüütiline 
aneemia, luuüdi supressioon 
Immuunsüsteemi häired 
Väga harv:  ülitundlikkusreaktsioonid 
Psühhiaatrilised häired 
Harv:  depressioon, unehäired 
Närvisüsteemi häired 
Harv:  peavalu 
Südame häired 
Harv:  südamearütmiad 
Vaskulaarsed häired 
Sage:  posturaalne hüpotensioon 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired 
Väga harv:  respiratoorne distress (sealhulgas pneumoniit ja 
kopsuturse). 
Seedetrakti häired 
Sage:  isupuudus, kerge iiveldus ja oksendamine 
Harv:  kõhukinnisus, ebamugavustunne seedetraktis 
Väga harv:  pankreatiit 
Maksa ja sapiteede häired 
Harv:  intrahepaatiline kolestaas või kollasus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused 
Sage:  urtikaaria ja teised lööbevormid 
Harv:  fotosensitisatsioon 
Väga harv:  nekrotiseeriv  vaskuliit ja toksiline epidermaalne 
nekrolüüs,  naha  erütematoosluupuselaadsed 
reaktsioonid,  naha  erütematoosluupuse 
taasaktiveerumine 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired 
Sage:  impotentsus 
4.9 Üleannustamine 
Sümptomid 

Valsartaani üleannustamine võib põhjustada väljendunud hüpotensiooni, mis võib viia teadvuse nõrgenemise, tsirkulatoorse kollapsi ja/või šoki tekkimisele. Lisaks võivad seoses hüdroklorotiasiidiga tekkida järgnevad sümptomid: iiveldus, unisus, hüpovoleemia, elektrolüütide tasakaalu häired, mis on seotud südame rütmihäirete ja lihasspasmidega.
Ravi
Ravi põhineb üleannustamise ajal ja sümptomite raskusastmel, kõige olulisem on tsirkulatoorse seisundi stabiliseerimine.
Hüpotensiooni ilmnemisel tuleb patsient panna selili asendisse ja manustada intravenoosselt kiiresti
soola- ja veremahu asendajaid.
Valsartaani ei ole võimalik hemodialüüsil organismist eemaldada, sest ravim seondub suurel määral
plasmavalkudega. Hüdroklorotiasiidi kliirensit aga on võimalik dialüüsiga kiirendada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiin II antagonistid ja diureetikumid, valsartaan ja diureetikumid; ATC-kood: C09DA03.
Valsartaan/hüdroklorotiasiid
Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kelle vererõhk ei olnud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavalt kontrolli all, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu langused (14,9/11,3 mmHg) saavutati 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (5,2/2,9 mmHg) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (6,8/5,7 mmHg) rühmaga. Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (60%) kasutamisel võrreldes 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (25%) ja 25 mg hüdroklorotiasiidi (27%) rühmaga.
Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kelle vererõhk ei olnud 80 mg valsartaan kasutamisel piisavalt kontrolli all, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu langused (9,8/8,2 mmHg) saavutati 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes 80 mg valsartaani (3,9/5,1 mmHg) ja 160 mg valsartaani (6,5/6,2 mmHg) rühmaga. Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (51%) kasutamisel võrreldes 80 mg valsartaan (36%) ja 160 mg valsartaani (37%) rühmaga.
Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga ja faktoriaalse uuringukavandiga uuringus, kus võrreldi erinevaid valsartaani/hüdroklorotiasiidi annusekombinatsioone vastavate komponentidega, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu langused (16,5/11,8 mmHg) saavutati 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes platseeboga (1,9/4,1 mmHg) ja nii 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg) kui ka 80 mg valsartaani (8.8/8.6) rühmaga. Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 80/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (64%) kasutamisel võrreldes platseebo (29%) ja hüdroklorotiasiidiga (41%).
Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kelle vererõhk ei olnud 12,5 mg hüdroklorotiasiidi kasutamisel piisavalt kontrolli all, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu langused (12,4/7,5 mmHg) saavutati 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes 25 mg hüdroklorotiasiidi (5,6/2,1 mmHg) rühmaga. Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (vererõhk < 140/90 mmHg või süstoolse vererõhu langus ≥ 20 mmHg või diastoolse vererõhu langus ≥ 10 mmHg) 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (50%) kasutamisel võrreldes 25 mg hüdroklorotiasiidi (25%) rühmaga.
Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kelle vererõhk ei olnud 160 mg valsartaani kasutamisel piisavalt kontrolli all, leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu langused (14,6/11,9 mmHg) saavutati 160/25 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi rühmas ja 160/12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (12,4/10,4 mmHg) rühmas võrreldes 160 mg valsartaani (8,7/8,8 mmHg) rühmaga. Vererõhu languse erinevus 160/25 mg ja 160/12,5 mg rühmas oli ka statistiliselt oluline. Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 160/25 mg (68%) ja 160/12,5 mg (62%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes 160 mg valsartaani (49%) rühmaga.
Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga ja faktoriaalse uuringukavandiga uuringus, kus
võrreldi erinevaid valsartaani/hüdroklorotiasiidi annusekombinatsioone vastavate komponentidega,
leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu langused (17,8/13,5 mmHg) saavutati
160/12,5 mg ja 160/25 mg (22,5/15,3) valsartaani/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes platseeboga
(1,9/4,1 mmHg) ning nii 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (7,3/7,2 mmHg), 25 mg hüdroklorotiasiidi
(12,7/9,3) kui ka 160 mg valsartaani (12,1/9,4) rühmaga. Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus
(diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 160/25 mg (81%) ja 160/12,5 mg (76%)
valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseebo (29%) ja vastavate monoteraapiatega
ehk 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (41%), 25 mg hüdroklorotiasiidi (54%) ja 160 mg valsartaani (59%)
rühmaga.

Topeltpimedas randomiseeritud aktiivse kontrolliga uuringus, kus osalesid patsiendid, kelle vererõhk
ei olnud 320 mg valsartaani kasutamisel piisavalt kontrolli all, leiti, et oluliselt suuremad
süstoolse/diastoolse vererõhu langused (15,4/10,4 mmHg) saavutati 320/25 mg
valsartaani/hüdroklorotiasiidi rühmas ja 320 /12,5 mg valsartaani/hüdroklorotiasiidi (13,6/9,7 mmHg)
rühmas võrreldes 320 mg valsartaani (6,1/5,8 mmHg) rühmaga.
Vererõhu languse erinevus 320/25 mg ja 320/12,5 mg rühmas oli ka statistiliselt oluline. Samuti
saavutati oluliselt parem ravivastus (diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg)
320/25 mg (75%) ja 320/12,5 mg (69%) valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes 320 mg
valsartaani (53%) rühmaga.

Topeltpimedas, randomiseeritud, platseebokontrolliga ja faktoriaalse uuringukavandiga uuringus, kus
võrreldi erinevaid valsartaani/hüdroklorotiasiidi annusekombinatsioone vastavate komponentidega,
leiti, et oluliselt suuremad süstoolse/diastoolse vererõhu langused (21,7/15,0 mmHg) saavutati
320/12,5 mg ja 320/25 mg (24,7/16,6) valsartaani/hüdroklorotiasiidi rühmas võrreldes platseeboga
(7,0/5,9 mmHg) ning nii 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (11,1/9,0 mmHg), 25 mg hüdroklorotiasiid
(14,5/10,8) kui ka 320 mg valsartaani (13,7/11,3) rühmaga. Samuti saavutati oluliselt parem ravivastus
(diastoolne vererõhk < 90 mmHg või langus ≥ 10 mmHg) 320/25 mg (85%) ja 320/12,5 mg (83%)
valsartaani/hüdroklorotiasiidi kasutamisel võrreldes platseebo (45%) ning vastavate monoteraapiatega
ehk 12,5 mg hüdroklorotiasiidi (60%), 25 mg hüdroklorotiasiidi (66%) ja 320 mg valsartaani (69%)
rühmaga.

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonraviga läbi viidud kliinilistes uuringutes esines
annusest sõltuv seerumi kaaliumisisalduse vähenemine. Kaaliumisisalduse vähenemine tekkis
sagedamini patsientidel, kellele manustati 25 mg hüdroklorotiasiidi võrreldes nendega, kes said
12,5 mg hüdroklorotiasiidi. Valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga läbi viidud kontrollitud kliinilistes
uuringutes oli hüdroklorotiasiidi seerumi kaaliumisisaldust vähendav toime võimendatud valsartaani
kaaliumi säästva toime poolt.

Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravist tulenevad kasud kardiovaskulaarsele suremusele
ja haigestumisele ei ole praegusele teada.
Epidemioloogilistes uuringutes on näidatud, et pikaajaline ravi hüdroklorotiasiidiga vähendab
kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse riski.

Valsartaan
Valsartaan on suukaudne aktiivne spetsiifiline angiotensiin II (Ang II) retseptorite antagonist. Ta toimib selektiivselt retseptori alatüübile AT1, mis vastutab angiotensiin II teadaolevate toimete eest. Angiotensiin II plasmasisaldus suureneb pärast AT1 retseptorite blokaadi valsartaani toimel ja see võib stimuleerida blokeerimata AT2 retseptoreid ning tasakaalustada AT1 retseptori toimeid. Valsartaan ei näita mingit osalist agonistlikku aktiivsust AT1 retseptoril ja tal on palju suurem (umbes 20 000kordne) afiinsus AT1 retseptori suhtes võrreldes AT2 retseptoriga. Valsartaan ei seo ega blokeeri teisi hormoonretseptoreid ega ioonkanaleid, mis on olulised kardiovaskulaarses regulatsioonis.
Valsartaan ei inhibeeri AKE-d, mida tuntakse ka kininaas II-na, mis konverteerib angiotensiin I angiotensiin II-ks ja lagundab bradükiniini. Et toimet AKE-le ei ole ja bradükiniini ega substants P võimendamist ei toimu, ei ole angiotensiin II antagonistid tõenäoliselt seotud köhatamisega.
Kliinilistes uuringutes, kus valsartaani võrreldi AKE inhibiitoriga, oli kuiva köha esinemissagedus valsartaaniga ravitud patsientidel oluliselt väiksem (p < 0,05) kui AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel (vastavalt 2,6% ja 7,9%). Kliinilises uuringus patsientidel, kellel ravi ajal AKE inhibiitoriga oli esinenud kuiv köha, tekkis köha 19,5%-l valsartaani saanud patsientidest ja19%-l tiasiiddiureetikumi saanud patsientidest võrreldes 68,5% AKE inhibiitoriga ravitud patsientidega (p < 0,05).
Valsartaani manustamine kõrge vererõhuga patsientidele tekitab vererõhu languse, kuid ei mõjuta südame löögisagedust. Enamikel patsientidel avaldub antihüpertensiivne toime pärast üksiku suukaudse annuse manustamist ligikaudu 2 tunni jooksul ja maksimaalne vererõhu langus saavutatakse 4…6 tunni pärast. Pärast manustamist püsib hüpertensioonivastane toime enam kui 24 tundi. Korduval manustamisel ükskõik millistes annustes saabub maksimaalne vererõhu langus üldiselt 2…4 nädalaga ja püsib pikaajalise ravi ajal. Kombinatsioonis hüdroklorotiasiidiga saavutatakse vererõhu lisalangus.
Valsartaan/hüdrokloortiasiid ravi järsku lõpetamist ei ole seostatud taastekkiva hüpertensiooni ega muude kõrvaltoimetega.
2. tüüpi diabeedi ja mikroalbuminuuriaga hüpertensiivsetel patsientidel võib valsartaan vähendada albumiini eritumist neerude kaudu. Uuring MARVAL (mikroalbuminuuria vähendamine valsartaaniga) hindas albumiini eritumist uriiniga (UAE) valsartaanravi ajal (80…160 mg üks kord päevas) võrreldes amlodipiinraviga (5…10 mg üks kord päevas) 332-l 2. tüüpi diabeediga patsiendil (keskmine vanus: 58 aastat; 256 meest) mikroalbuminuuriaga (valsartaan: 58 µg/min); amlodipiin: 55,4 µg/min); normaalne või kõrge vererõhk ja säilinud neerufunktsioon (vere kreatiniinisisaldus < 120 µmol/l). 24 nädala pärast vähenes UAE 42% võrra (p < 0,001) (–24,2 µg/min; 95% CI: –40,4 kuni –19,1) valsartaaniga ja ligikaudu 3% (–1,7 µg/min; 95% CI: 5,6…14,9) amlodipiiniga vaatamata samaväärsele vererõhuväärtuste langusele mõlemas rühmas. Valsartaan/hüdrokloortiasiid DROP uuringus (proteinuuria vähendamise uuring) analüüsiti edasi valsartaani tõhusust UEA vähendamisel 391-l hüpertensiooni ja 2. tüüpi diabeediga patsiendil (RR = 150/88 mmHg) albuminuuriaga (keskmine = 102 µg/min; 20…700 µg/min) ja säilinud neerufunktsiooniga (keskmine seerumi kreatiniinisisaldus 80 µmol/l). Patsiendid randomiseeriti kolme erinevasse valsartaani rühma (160, 320 ja 640 mg üks kord päevas) ja raviti 30 nädala jooksul. Uuringu eesmärgiks oli selgitada valsartaani optimaalne annus UAE vähendamiseks 2. tüüpi diabeediga hüpertensiivsetel patsientidel. 30 nädala pärast oli UAE langus statistiliselt oluline (36%) võrreldes algtasemega 160 mg valsartaani rühmas (95% CI: 22…47%) ja 44% 320 mg valsartaani rühmas (95% CI: 31…54%). Sellest järeldati, et 160…320 mg valsartaani põhjustas kliiniliselt olulise UAE vähenemise 2. tüüpi diabeedi ja hüpertensiooniga patsientidel.
Hüdroklorotiasiid
Tiasiiddiureetikumide toimekoht asub peamiselt distaalsetes neerutuubulites. On näidatud, et neerukoores on suure afiinsusega retseptor, mis on tiasiiddiureetikumide peamine seondumiskoht, mille vahendusel vähendatakse NaCl transporti distaalsetes neerutuubulites. Tiasiiddiureetikumide toimemehhanism on vahendatud Na+Cl– sümporteri poolt tõenäoliselt konkurentsist Cl– sidumiskoha suhtes, mistõttu elektrolüütide reabsorptsiooni mehhanisme mõjutatakse otseselt, suurendades võrdses ulatuses naatriumi ja kloori eritumist, ning kaudselt diureetilise toime tõttu plasmamahu vähendamise ja sellest tingitud reniini aktiivsuse suurenemise, aldosterooni sekretsiooni ning uriini kaaliumikao ja seerumi kaaliumisisalduse vähenemise kaudu. Reniini-aldosterooni side on vahendatud angiotensiin II poolt, mistõttu koosmanustamisel valsartaaniga on seerumi kaaliumisisalduse vähenemine vähem väljendunud kui hüdroklorotiasiidi monteraapia korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Valsartaan/hüdroklorotiasiid
Valsartaaniga koosmanustamisel väheneb hüdroklorotiasiidi süsteemne biosaadavus ligikaudu 30% võrra. Hüdroklorotiasiidi koosmanustamine valsartaani farmakokineetikat oluliselt ei mõjuta. Kirjeldatud koostoimed ei mõjuta valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonravi efektiivsust, sest kontrollitud kliinilised uuringud on näidanud selget antihüpertensiivset toimet, mis on suurem kui kummagi koostisosa monoteraapia või platseebo kasutamise korral.
Valsartaan Imendumine
Suukaudse manustamise järel saavutatakse valsartaani monoteraapia korral maksimaalne plasmakontsentratsioon 2…4 tunni pärast. Keskmine absoluutne biosaadavus on 23%. Toit vähendab valsartaani biosaadavust (mõõdetuna AUC-na) ligikaudu 40% võrra ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni (Cmax) umbes 50% võrra, kuigi 8 tundi pärast annustamist on nii toidu kui ka tühja kõhuga manustamise korral valsartaani plasmakontsentratsioonid sarnased. AUC vähenemine ei ole siiski seotud kliiniliselt olulise ravitoime vähenemisega ja seetõttu võib valsartaani manustada nii toidukorra ajal kui ka tühja kõhuga.
Jaotumine
Valsartaani jaotusruumala tasakaaluolekus on intravenoosse manustamise järel umbes 17 liitrit, mis näitab, et valsartaan ei jaotu olulisel määral kudedesse. Valsartaan seondub suures osas seerumi valkudega (94...97%), peamiselt seerumi albumiiniga.
Biotransformatsioon
Valsartaan ei allu ulatuslikule biotransformatsioonile ja vaid 20% annusest muudetakse metaboliitideks. Hüdroksümetaboliiti on leitud plasmas väikses kontsentratsioonis (alla 10% valsartaani AUC-st). See metaboliit on farmakoloogiliselt inaktiivne.
Eliminatsioon
Valsartaan omab multieksponentsiaalset lagunemiskoneetikat (t½α < 1 h ja t½ß umbes 9 h). Valsartaan elimineeritakse valdavalt väljaheite (ligikaudu 83% annusest) ja uriiniga (ligikaudu 13% annusest) peamiselt muutumatul kujul. Intravenoosse manustamise järel on valsartaani plasmakliirens ligikaudu 2 l/h ja renaalne kliirens 0,62 l/h (ligikaudu 30% kogukliirensist). Valsartaani poolväärtusaeg on 6 tundi.
Hüdroklorotiasiid Imendumine
Hüdroklorotiasiidi imendumine on suukaudse manustamise järel kiire (tmax umbes 2 h), imendumisomadused on sarnased nii suspensiooni kui ka tabletivormi puhul. Hüdroklorotiasiidi absoluutne biosaadavus on suukaudse manustamise järel 60…80%. On näidatud, et toiduga koosmanustamine võib nii suurendada kui ka vähendada hüdroklorotiasiidi biosaadavust võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Nimetatud toimete efekt on väike ega oma kliinilist tähtsust. Keskmise AUC suurenemine on lineaarne ja terapeutilises vahemikus annusega proportsionaalne. Korduval manustamisel hüdroklorotiasiidi kineetika ei muutu ja üks kord päevas manustamise korral ei ole kuhjumine tõenäoline.
Jaotumine
Hüdroklorotiasiidi jaotumise ja eliminatsiooni kineetika on bieksponentsiaalse funktsiooniga.
Jaotusruumala on 4…8 l/kg.
Tsirkuleeriv hüdroklorotiasiid seondub seerumi valkudega 40…70%, peamiselt seerumi albumiiniga.
Hüdroklorotiasiid kuhjub erütrotsüütides ligikaudu 1,8 korda rohkem kui plasmas.

Eliminatsioon
Hüdroklorotiasiid eritub > 95% imendunud annusest muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens moodustub passiivse filtratsiooni ja aktiivse sekretsiooni vahendusel neerutuubulitesse. Terminaalne poolväärtusaeg on 6…15 tundi.
Patsientide erirühmad
Eakad
Uuringutes täheldati mõnedel eakatel patsientidel suuremat ekspositsiooni valsartaanile võrreldes
nooremate patsientidega, kuid see ei ole teadaolevalt kliiniliselt oluline.
Piiratud andmed näitavad, et hüdroklorotiasiidi süsteemne kliirens väheneb nii tervetel kui ka
hüpertensiooniga eakatel võrreldes tervete vabatahtlikega.

Neerukahjustus
Valsartaan/hüdrokloortiasiidi soovituslike annuste kasutamisel ei ole vajalik annuseid kohandada, kui patsiendi kreatiniini kliirens on 30…70 ml/min.
Raske neerukahjustusega patsientide (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) ja dialüüsipatsientide kohta valsartaan/hüdrokloortiasiidi kasutamise andmed puuduvad. Valsartaan seondub suures ulatuses plasmavalkudega ja seda ei ole võimalik dialüüsi abil elimineerida, kuid hüdroklorotiasiid on dialüüsitav.
Hüdroklorotiasiidi renaalne kliirens moodustub passiivse filtratsiooni ja aktiivse sekretsiooni vahendusel neerutuubulitesse. Nagu kõikide peamiselt neerude kaudu eritatavate ainete puhul, määrab ka hüdroklorotiasiidi kineetika suures osas neerufunktsiooni tase (vt lõik 4.3).
Maksakahjustus
Kerge (n = 6) kuni mõõduka (n = 5 ) maksafunktsiooni häirega patsientide farmakokineetilises
uuringus oli ekspositsioon valsartaanile suurenenud ligikaudu kaks korda võrreldes tervete
vabatahtlikega.
Valsartaani kasutamise kohta raske maksakahjustusega patsientidel andmed puuduvad (vt lõik 4.3).
Maksahaigus ei mõjuta oluliselt hüdroklorotiasiidi farmakokineetikat.


5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni võimalikku toksilisust uuriti rottidel ja küünisahvidel kuni 6 kuud kestnud uuringutes. Nimetatud uuringute tulemuste alusel on terapeutilised annused inimesele ohutud.
Korduvtoksilisuse uuringutes ilmnenud muutused olid tõenäoliselt põhjustatud ravimikombinatsiooni valsartaanist. Toksilisuse sihtorgan oli neer ja reaktsioon oli väljendunum küünisahvidel võrreldes rottidega. Kombinatsioonravi põhjustas neerukahjustuse (nefropaatia koos tubulaarse basofiiliaga, plasma uurea-, kreatiniini- ja kaaliumisisalduse suurenemine, uriinimahu ja elektrolüüdisisalduse suurenemine annustes alates valsartaani ja hüdroklorotiasiidi kombinatsioonist 30 mg/kg päevas rottidel ja 10 + 3 mg/kg päevas küünisahvidel), mis tõenäoliselt oli tingitud neeru hemodünaamika muutusest. Vastavad annused rottidel on 0,9 ja 3,5 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. Vastavad annused küünisahvidel on 0,3 ja 1,2 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. (Arvutustes eeldatakse, et valsartaani suukaudne annus on 320 mg päevas kombineerituna hüdroklorotiasiidiga 25 mg päevas ja et patsient kaalub 60 kg).
Suured valsartaani ja hüdroklorotiasiidi annused põhjustasid punavereliblede arvu vähenemist (punaliblede arv, hemoglobiin, hematokrit, alates annusest 100 + 31 mg/kg päevas rottidel ja 30 + 9 mg/kg päevas küünisahvidel). Vastavad annused rottidel on 3,0 ja 12 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. Vastavad annused küünisahvidel on 0,9 ja 3,5 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. (Arvutustes eeldatakse, et valsartaani suukaudne annus on 320 mg päevas kombineerituna hüdroklorotiasiidiga 25 mg päevas ja et patsient kaalub 60 kg).
Küünisahvidel täheldati kahjustuse tekkimist mao limaskestas (alates annusest 30 + 9 mg/kg päevas). Samuti põhjustas kombinatsioonravi neerudes aferentsete arterioolide hüperplaasiat (annustes alates 600 + 188 mg/kg päevas rottidel ja 30 + 9 mg/kg päevas küünisahvidel). Vastavad annused küünisahvidel on 0,9 ja 3,5 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. Vastavad annused rottidel on 18 ja 73 korda suuremad kui maksimaalne valsartaani ja hüdroklorotiasiidi soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe. (Arvutustes eeldatakse, et valsartaani suukaudne annus on 320 mg päevas kombineerituna hüdroklorotiasiidiga 25 mg päevas ja et patsient kaalub 60 kg).
Eelpool nimetatud toimed on tõenäoliselt seotud suurte valsartaani annuste farmakoloogilise toimega (angiotensiin II vahendatud reniini vabanemise inhibitsiooni blokaad koos reniini tootvate rakkude stimulatsiooniga) ja need tekivad ka AKE inhibiitorite puhul. Siiski ei ole saadud tulemustel olulist tähtsust valsartaani manustamisel inimesele terapeutilistes annustes.
Valsartaani-hüdroklorotiasiidi kombinatsiooni ei kontrollitud mutageensuse, kromosoomianomaaliate ega kartsinogeensuse suhtes, sest kahe aine vastavatest koostoimetest puuduvad tõendid. Siiski tehti nimetatud testid eraldi koostiosadega (valsartaani ja hüdroklorotiasiidiga) ja tõendeid mutageensuse, kromosoomanomaaliate ega kartsinogeenuse suhtes ei leitud.
Rottidel põhjustas tiinuse ajal toksilistes annustes (600 mg/kg pävas) valsartaani manustamine gestatsiooni viimastel päevadel ja laktatsiooni ajal järglaste elulemuse vähenemist, kasvupeetust ning arengu hilistumist (väliskõrva irdumine ja väliskuulmekäigu avanemine) (vt lõik 4.6). Nimetatud annused rottidel (600 mg/kg päevas) olid ligikaudu 18 korda suuremad kui maksimaalne soovituslik annus inimesel, kui võtta aluseks mg/m2 suhe (arvutused eeldavad suukaudseks annuseks 320 mg päevas ja patsiendi kaaluks 60 kg). Sarnased tulemused saadi valsartaani-hüdroklorotiasiidi uuringutes rottidel ja jänestel. Embrüo-loote arengu (II segment) uuringutes valsartaani-hüdroklorotiasiidiga rottidel ja jänestel ei leitud viiteid teratogeensusele, kuid esines emaslooma toksilisusega seotud fetotoksilisust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Mikrokristalne tselluloos,
krospovidoon,
magneesiumstearaat,
kolloidne ränidioksiid, veevaba.

Tableti kate:
Suvartar HCT 80 mg/12,5 mg

Hüpromelloos
makrogool 8000,
talk,
titaandioksiid (E171),
punane raudoksiid (E172),
kollane raudoksiid (E172).

Suvartar HCT 160 mg/12,5mg mg
Hüpromelloos
makrogool 8000,
talk,
titaandioksiid (E171),
punane raudoksiid (E172).

Suvartar HCT 160 mg/25 mg
Hüpromelloos
makrogool 4000,
talk,
titaandioksiid (E171),
punane raudoksiid (E172),
kollane raudoksiid (172),
must raudoksiid (E172).

Suvartar HCT 320 mg/12,5 mg
Hüpromelloos,
makrogool 4000,
talk,
titaandioksiid (E171),
punane raudoksiid (E172),
must raudoksiid (E172).

Suvartar HCT 320 mg/25 mg
Hüpromelloos,
makrogool 4000,
talk,
titaandioksiid (E171),
kollane raudoksiid (172).


6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
Suvartar HCT 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 320 mg/12,5 mg, 320 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid 3 aastat.
Suvartar HCT 160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid 2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Säilitada originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.


6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Suvartar HCT 80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
PVC/PVDC blisterpakendid PVC/PE/PVDC blisterpakendid PA/AL/PVC blisterpakendid Pakendite suurused: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti.
Suvartar HCT 320 mg/12,5 mg, 320 mg/25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
PVC/PVDC blisterpakendid PA/AL/PVC blisterpakendid Pakendite suurused: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100 või 280 õhukese polümeerikattega tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Suvartar HCT 80 mg / 12,5 mg: 689210 Suvartar HCT 160 mg / 12,5 mg: 689510 Suvartar HCT 160 mg / 25 mg: 689410 Suvartar HCT 320 mg / 12,5 mg: 689310 Suvartar HCT 320 mg / 25 mg: 688910

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.05.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2010.