Sebivo

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sebivo 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg telbivudiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valge kuni kergelt kollakas ovaalne õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on trükitud

„LDT”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Sebivo on näidustatud kroonilise B-hepatiidi raviks täiskasvanud patsientidel, kellel on

kompenseeritud maksahaigus ja viiruse replikatsiooni tunnused, püsivalt suurenenud seerumi

alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsus ning histoloogiliselt kinnitatud aktiivne põletik ja/või

fibroos. Üksikasjalikud andmed uuringu ja spetsiifiliste patsiente iseloomustavate tunnuste kohta,

millel see näidustus põhineb, vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama kroonilise B-hepatiidi ravikogemusega arst.

Täiskasvanud

Sebivo soovitatav annus on 600 mg (üks tablett) üks kord ööpäevas suukaudselt, koos toiduga või

ilma.

Sebivo suukaudse lahuse kasutamist võib kaaluda patsientidel, kellel on raskendatud tablettide

neelamine.

Ravi kestus

Ravi optimaalne kestus on teadmata. Ravi lõpetamisel tuleb arvestada:

· Maksatsirroosita HBeAg-positiivsetel patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt 6…12 kuud pärast

seda, kui HBe serokonversiooni teke (HBeAg kadumine ja HBV DNA kadumine koos anti-HBe

leiuga) on kindel või kuni HBs serokonversiooni tekkeni või kuni ilmnevad efektiivsuse

kadumise tunnused. Pärast ravi lõpetamist tuleb regulaarselt kontrollida seerumi ALAT

aktiivsust ja HBV DNA taset, et avastada võimalik hiline viroloogiline retsidiiv.

· Maksatsirroosita HBeAg-negatiivsetel patsientidel tuleb ravi jätkata vähemalt kuni HBs

serokonversiooni tekkeni või kuni ilmnevad efektiivsuse kadumise tunnused. Pikaajaliselt, üle

2 aasta kestva ravi puhul on soovitatav regulaarne korduskontroll kinnitamaks, et valitud ravi

jätkamine on patsiendi jaoks endiselt sobilik.

On tõestatud, et raviaegne ravivastus 24. nädalal prognoosib pikemaajalist ravivastust (vt tabel 7

lõigus 5.1) ning võib olla kasulik telbivudiini monoteraapiat saavate patsientide ravi juhtimisel.

Neerukahjustus

Patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 50 ml/min ei ole vaja telbivudiini soovitatavat annust muuta.

Patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientidel, tuleb kohandada manustamist. Sebivo suukaudse lahuse kasutamise

korral on soovitatav vähendada ööpäevast annust, nagu on toodud allpool olevas tabelis 1. Kui

suukaudset lahust ei ole võimalik kasutada, võib teise võimalusena kasutada Sebivo õhukese

polümeerikattega tablette ja annuse kohandamiseks tuleb suurendada annuste manustamise vahelist

intervalli, nagu on toodud tabelis 1.

Tabel 1 Sebivo annustamisskeemi kohandamine neerukahjustusega patsientidel

Kreatiniini kliirens

(ml/min)

Telbivudiin 20 mg/ml

suukaudne lahus

Ööpäevase annuse

kohandamine

Telbivudiin 600 mg õhukese

polümeerikattega tablett

Alternatiiv* annuse kohandamine

annuste manustamise vahelise

intervalli suurendamisega

³ 50 600 mg (30 ml) üks kord

ööpäevas

600 mg üks kord ööpäevas

30…49 400 mg (20 ml) üks kord

ööpäevas

600 mg iga 48 tunni järel

< 30 (ei vaja

dialüüsi)

200 mg (10 ml) üks kord

ööpäevas

600 mg iga 72 tunni järel

Lõppstaadiumis

neeruhaigus

120 mg (6 ml) üks kord

ööpäevas

600 mg iga 96 tunni järel

Juhul kui suukaudse lahuse kasutamine ei ole võimalik*

Soovitatud skeemid põhinevad ekstrapolatsioonil ega pruugi olla optimaalsed. Nende manustamise

kohandamise juhiste ohutust ja efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu on soovitatav nende

patsientide puhul põhjalik kliiniline järelevalve.

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid

Lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidele tuleb Sebivo’t manustada pärast hemodialüüsi (vt lõik

5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja Sebivo soovitatavat annust muuta (vt lõik 5.2).

Lapsed ja noorukid

Sebivo’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 16 aasta ohutuse ja efektiivsuse

andmete puudumise tõttu.

Eakad patsiendid (vanuses üle 65 aasta)

Puuduvad andmed, mis toetaksid spetsiifilisi annustamissoovitusi üle 65-aastastele patsientidele (vt

lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kombineeritud ravi telbivudiini ja pegüleeritud või standardse alfa-interferooniga (vt lõigud 4.4 ja

4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kroonilise B-hepatiidi raskekujulisi ägenemisi esineb suhteliselt sageli ja neid iseloomustab seerumi

ALAT aktiivsuse mööduv suurenemine. Pärast viirusevastase ravi alustamist võib seerumi ALAT

aktiivsus mõnedel patsientidel suureneda, samal ajal kui HBV DNA sisaldus seerumis väheneb (vt lõik

4.8). Telbivudiiniga ravitud patsientidel möödus keskmiselt 4...5 nädalat enne ägenemise tekkimist.

Üldiselt esines ALAT aktiivsuse suurenemist sagedamini HBeAg-positiivsetel kui

HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Kompenseeritud maksahaigusega patsientidel ei kaasne seerumi

ALAT aktiivsuse suurenemisega üldjuhul seerumi bilirubiinisisalduse suurenemist või maksa

dekompensatsiooni muid tunnuseid. Maksa dekompensatsiooni ja sellele järgneva hepatiidi ägenemise

risk võib olla suurenenud maksatsirroosiga patsientidel. Neid patsiente tuleb seetõttu hoolega jälgida.

Hepatiidi ägenemisi on kirjeldatud ka B-hepatiidi ravi lõpetanud patsientidel. Ravijärgsed ALT

aktiivsuse suurenemised on tavaliselt seotud HBV DNA taseme suurenemisega seerumis ning enamik

neist juhtudest on osutunud iselimiteeruvateks. Siiski on kirjeldatud ka raskekujulisi ja mõnikord

surmaga lõppenud ravijärgseid haiguse ägenemisi. Seetõttu tuleb regulaarselt kontrollida

maksafunktsiooni (nii kliiniline kui laboratoorne järelkontroll) vähemalt 6 kuud pärast B-hepatiidi ravi

lõpetamist.

Nukleosiidi/nukleotiidi analoogide kasutamisel on kirjeldatud laktatsidoosi teket (hüpokseemia

puudumisel), mis on mõnikord lõppenud surmaga ning tavaliselt seotud raske hepatomegaalia ja

steatoosiga. Kuna telbivudiin on nukleosiidi analoog, ei saa seda riski välistada. Kui tekib

aminotransferaasi aktiivsuse kiire suurenemine, progresseeruv hepatomegaalia või ebaselge

etioloogiaga metaboolne-/laktatsidoos, tuleb ravi nukleosiidi analoogidega lõpetada. Laktatsidoosi

tekkele viitavateks healoomulisteks seedetrakti nähtudeks võivad olla iiveldus, oksendamine ja

kõhuvalu. Raskekujulisi juhtusid (mis mõnikord on lõppenud surmaga) seostati pankreatiidi,

maksapuudulikkuse/maksasteatoosi, neerupuudulikkuse ja seerumi laktaasitaseme suurenemisega.

Ettevaatlik peab olema nukleosiidi analoogide määramisel patsientidele (eriti ülekaalulistele naistele),

kellel on hepatomegaalia, hepatiit või muud maksahaiguse riskitegurid. Neid patsiente tuleb hoolega

jälgida.

Toimed lihastele

Müopaatia ja müalgia juhtude teket mitmeid nädalaid kuni kuid pärast ravi alustamist on kirjeldatud

telbivudiini kasutamise ajal (vt lõik 4.8). Telbivudiini turustamisjärgse kasutamise jooksul on teatatud

rabdomüolüüsi juhtudest (vt lõik 4.8).

Müopaatia võimalusega, mida iseloomustatakse kui püsivat ebaselge põhjusega lihasvalu ja/või

-nõrkust hoolimata kreatiinkinaasi taseme suurenemisest, tuleb arvestada iga patsiendi puhul, kellel

tekib ebaselge põhjusega difuusne lihasvalu, -hellus, -nõrkus või müosiit (defineeritakse kui

müopaatiat, millega kaasnevad lihaskahjustuse histoloogilised tunnused). Patsiente tuleb juhendada, et

nad teataksid otsekohe ebaselge põhjusega püsiva lihasvalu, -helluse või –nõrkuse tekkest. Kui

kirjeldatakse mõnda nendest sümptomitest, tuleb teha põhjalik lihaste uuring, et hinnata nende

talitlust. Müopaatia diagnoosimise korral tuleb telbivudiinravi lõpetada.

Ei ole teada, kas müopaatia risk telbivudiini kasutamisel suureneb juhul, kui samaaegselt manustatakse

teisi müopaatia teket põhjustavaid ravimeid (nt. statiinid, fibraadid või tsüklosporiin). Kaaludes

samaaegset ravi teiste ravimitega, mida seostatakse müopaatia tekkega, peavad arstid hoolikalt

kaaluma võimalikku kasu ja riske ning jälgima patsiente müopaatiale viitavate nähtude suhtes.

Perifeerne neuropaatia

Telbivudiiniga ravitud patsientidel on aeg-ajalt kirjeldatud perifeerse neuropaatia teket. Perifeerse

neuropaatia kahtluse korral tuleb uuesti kaaluda telbivudiinravi vajadust (vt lõik 4.8).

Areneva perifeerse neuropaatia riski suurenemist on täheldatud ühes uuringus telbivudiini ja

pegüleeritud interferoon alfa-2a samaaegsel manustamisel (vt lõik 4.5). Selle riski suurenemist ei saa

välistada ka teiste alfa-interferoonide (pegüleeritud või standardse) puhul. Peale selle ei ole

telbivudiini ja alfa-interferooni (pegüleeritud või standardse) kombinatsiooni kasutamisest saadav kasu

praegu kindlaks tehtud. Seetõttu on kombineeritud ravi telbivudiini ja pegüleeritud või standardse alfainterferooniga

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon

Telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, mistõttu soovitatakse manustamisintervalli kohandada

patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min, sealhulgas hemodialüüsi saavatel patsientidel.

Manustamisintervalli kohandamise efektiivsust ei ole kliiniliselt hinnatud. Seetõttu tuleb pikendatud

manustamisintervalli korral hoolega jälgida viroloogilist ravivastust (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Maksatsirroosiga patsiendid, ilma dekompensatsioonita

Piiratud andmete tõttu (ainult 3% osalenud patsientidest esines tsirroos) tuleb telbivudiini kasutada

tsirroosiga patsientidel ettevaatusega. Neid patsiente peab täpselt jälgima B-hepatiidiga seotud

kliiniliste, biokeemiliste ja viroloogiliste näitajate osas nii ravi käigus kui ka pärast ravi katkestamist.

Maksatsirroosiga patsiendid, dekompenseeritud

Dekompenseeritud maksatsirroosiga patsientide kohta efektiivsuse ja ohutuse andmed puuduvad.

Patsiendid, kes on eelnevalt kasutanud nukleosiidi/nukleotiidi analooge

In vitro ei olnud telbivudiin efektiivne rtM204V/rtL180M või rtM204I mutantsete HBV tüvede vastu

(vt lõik 5.1). Telbivudiini monoteraapia ei ole efektiive patsientidel, kellel on kindlakstehtud

lamivudiinresistentse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsioon. Telbivudiini monoteraapiast ei

ole tõenäoliselt kasu patsientidel, kes ei ole saavutanud viroloogilist ravivastust lamivudiini

kasutamisel üle 24 nädala jooksul. Praegu puuduvad kliinilised andmed, et õigesti hinnata

lamivudiinilt telbivudiinile üleminekuga seotud riske ja kasu patsientidel, kes saavutavad lamivudiini

kasutamisel täieliku viiruse supressiooni.

Puuduvad andmed telbivudiinravi kasutamise kohta kindlakstehtud adefoviirresistentse, rtN236T või

A181V üksikmutantse B-hepatiidi viiruse poolt põhjustatud infektsiooniga patsientidel. Raku biotesti

tulemused näitasid, et adefoviirresistentsusega seotud A181V asendusel oli 1,5 kuni keskmiselt

4 korda väiksem tundlikkus telbivudiini suhtes.

Maksasiirdamise läbiteinud patsiendid

Maksasiirdamise läbiteinud patsientidel on telbivudiini ohutus ja efektiivsus teadmata.

Eakad patsiendid

Telbivudiini kliinilistes uuringutes osalenud ≥ 65 aasta vanuste patsientide arv ei olnud piisav, et

kindlaks teha, kas nad reageerivad ravile erinevalt kui nooremad uuritavad. Üldiselt peab Sebivo

määramisel eakatele patsientidele olema ettevaatlik, arvestades kaasuvast haigusest või teiste ravimite

samaaegsest kasutamisest tingitud neerufunktsiooni languse suuremat esinemissagedust nende

patsientide seas.

Muud erirühmad

Sebivo kasutamist ei ole uuritud koinfektsiooniga B-hepatiidi patsientidel (nt patsientidel, kes on

samaaegselt nakatunud inimese immuunpuudulikkuse viiruse [HIV], C-hepatiidi [HCV] või

D-hepatiidi [HDV] viirusega).

Üldine

Patsiente tuleb teavitada sellest, et Sebivo-ravi ei vähenda HBV ülekandumise riski teistele sugulisel

teel või vere kaudu.

Telbivudiini ei soovitata kasutada koos lamivudiiniga, sest teise faasi uuringus oli telbivudiini ja

lamivudiini kombinatsioonravi ravivastus madalam kui ainult telbivudiini kasutamisel.

Praeguseks ei ole andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta telbivudiini kasutamisel koos teiste

viirusvastaste ravimitega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kuna telbivudiin eritub peamiselt neerude kaudu, võib Sebivo manustamine koos neerufunktsiooni

mõjutavate ravimitega (nagu näiteks aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinapreparaadid,

vankomütsiin, amfoteritsiin B) muuta telbivudiini ja/või samaaegselt manustatud ravimi

plasmakontsentratsiooni. Ettevaatus on vajalik telbivudiini kasutamisel kombinatsioonis koos nende

ravimitega. Korduva koosmanustamise järgselt lamivudiini, adefoviirdipivoksiili,

tenofoviirdisoproksiilfumaraat, tsüklosporiini või pegüleeritud alfa-2a interferooniga ei muutunud

telbivudiini püsikontsentratsiooni faasi farmakokineetika. Lisaks ei muuda telbivudiin lamivudiini,

adefoviirdipivoksiili, tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või tsüklosporiini farmakokineetikat. Ei saa teha

lõplikku järeldust telbivudiini mõju kohta pegüleeritud interferooni farmakokineetikale, kuna

pegüleeritud alfa-2a interferooni kontsentratsioonid on individuaalselt väga erinevad. Kliinilises

uuringus, kus hinnati telbivudiini (600 mg päevas) ja pegüleeritud interferoon alfa-2a

(180 mikrogrammi üks kord nädalas subkutaanselt) kombinatsioonravi, ilmnes seos selle

kombinatsiooni ja perifeerse neuropaatia suurenenud tekkeriski vahel. Nende leidude tekkemehhanism

on teadmata (vt lõik 4.4). Kombineeritud ravi telbivudiini ja alfa-interferooni sisaldavate

preparaatidega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Telbivudiin ei ole tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija

(vt lõik 5.2). Seetõttu on võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimete tekkeks väike.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Telbivudiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed ei näita otsest

kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik

5.3). Tiinete rottide ja küülikutega läbiviidud uuringud näitasid, et telbivudiin läbib platsentat. Tiinete

küülikutega läbiviidud uuringutes ilmnesid enneaegsed sünnitused ja/või abordid emaslooma

mürgistuse tagajärjel. Sebivo’t tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale

ületab võimalikud ohud lootele.

Puuduvad andmed telbivudiini toime kohta HBV ülekandumisele emalt lapsele. Seetõttu tuleb

rakendada vajalikke abinõusid, et vältida vastsündinu nakatumist HBV-ga.

Telbivudiin eritub rottide piima. Ei ole teada, kas telbivudiin eritub inimese rinnapiima. Sebivo-ravi

ajal ei tohi last rinnaga toita.

Puuduvad kliinilised andmed telbivudiini toime kohta naiste või meeste fertiilsusele.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täiskasvanud loomadel langes viljakus vähesel määral nii

telbivudiini saanud isastel kui emastel rottidel. Ebasoodne toime viljakusele oli suurem eraldi uuringus

telbivudiini saanud mõlemast soost noorloomadel (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete hindamine põhineb peamiselt kahel uuringul (NV-02B-007 GLOBE ja NV-02B-015),

kus 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti said topeltpimeravi telbivudiiniga annuses 600 mg

ööpäevas (n = 847) või lamivudiiniga (n = 852) kuni 104 nädala vältel.

Kirjeldatud kõrvaltoimeid olid kliinilises uuringus 104. nädalal kerge või keskmise raskusega.

Kõige sagedastemateks telbivudiiniga seotud kõrvaltoimeteks olid 3./4. raskusastme kreatiinkinaasi

aktiivsuse suurenemine (6,8%), väsimus (4,4%), peavalu (3,0%) ja iiveldus (2,6%).

Tabelis 2 on loetletud kõrvaltoimed MedDRA organsüsteemi klasside ja esinemissageduste järgi,

kasutades järgmist klassifikatsiooni: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000

kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse

vähenemise järjekorras.

Tabel 2 Kõrvaltoimed

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata* Sekundaarne laktatsidoos on tihti seotud raskete

seisunditega (nt hulgiorganpuudulikkus või

sepsis)

Närvisüsteemi häired

Sage Pearinglus, peavalu

Aeg-ajalt Perifeerne neuropaatia, düsgeusia, hüpesteesia,

paresteesia, ishias

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

häired

Sage Köha

Seedetrakti häired

Sage Vere amülaasi aktiivsus suurenenud,

kõhulahtisus, vere lipaasi aktiivsus suurenenud,

iiveldus, kõhuvalu

Maksa ja sapiteede häired

Sage Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine

veres

Aeg-ajalt Aspartaataminotransferaasi suurenenud aktiivsus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage Lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage Kreatiinfosfokinaasi aktiivsus veres suurenenud

Aeg-ajalt Artralgia, müalgia, müopaatia/müosiit, valu

jäsemetes, seljavalu, lihasspasm, kaelavalu,

niudevalu

Teadmata Rabdomüolüüs

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage Väsimus

Aeg-ajalt Halb enesetunne

* Toetudes turustamisjärgsetele teadetele. Kuna need teated on saadud teadmata suurusega

populatsioonist, ei ole võimalik usaldusväärselt hinnata nende esinemissagedust ja seetõttu on

esinemissagedus märgitud kui „teadmata“.

Kreatiinkinaas

Ühendatud analüüsis esines 104. ravinädalaks 3./4. raskusastme (> 7x ULN) kreatiinkinaasi aktiivsuse

suurenemist 12,6% telbivudiiniga ravitud ja 4,0% lamivudiiniga ravitud patsientidest. Enamik

kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemisi olid asümptomaatilised ning ravi jätkudes kreatiinkinaasi

väärtused tüüpiliselt vähenesid järgmiseks visiidiks. Ravieelse NV-02B-007 (GLOBE) kreatiinkinaasi

kõrgemad väärtused ning europiidne rass olid keskse uuringu alusel kreatiinkinaasi 3./4. raskusastme

suurenemise ennustavateks faktoriteks mõlemas ravigrupis 104. nädalaga (vt lõik 4.4).

ALAT aktiivsuse suurenemine

Raviaegse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes ravigrupis

vastavalt AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) definitsioonile (ALAT

aktiivsus > 2 korda kõrgem algväärtusest ja > 10 korda kõrgem normivahemiku ülempiirist) on

täpsemalt esitatud tabelis 3.

Tabel 3 Raviaegse ALAT (IU/L) aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007/NV-02B-

015 kombineeritud andmed

ALAT aktiivsuse suurenemine:

ALAT väärtused > 2x kõrgemad

algväärtusest ja > 10x normivahemiku

ülempiirist

Lamivudiin

n/N (%)

Telbivudiin

n/N (%)

Üldine 67/852 (7,9) 41/847 (4,8)

Uuringu algusest kuni 24. nädalani 25/852 (2,9) 25/847 (3,0)

24. nädalast kuni uuringu lõpuni 44/837 (5,3) 17/834 (2,0)

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt jälgida maksafunktsiooni (vt lõik 4.4).

B-hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist

Teatatud on B-hepatiidi tõsisest akuutsest ägenemisest pärast hepatiidivastase, sealhulgas telbivudiinravi

lõpetamist (vt lõik 4.4).

Ravijärgse alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemise esinemissagedus kahes

ravirühmas on toodud alljärgnevas tabelis 4.

Tabel 4 Raviaegse ALAT aktiivsuse suurenemise kokkuvõte – NV-02B-007/NV-02B-015

kombineeritud andmed

Lamivudiin Telbivudiin

ALAT aktiivsuse suurenemine n/N (%) n/N (%)

ALAT väärtused > 2x kõrgemad

algväärtusest ja > 10x normivahemiku

ülempiirist

10/180 (5,6) 10/154 (5,8)

4.9 Üleannustamine

Telbivudiini tahtliku üleannustamise kohta andmed puuduvad, kuid ühele isikule manustati tahtmatult

üleannus, mis sümptomeid ei põhjustanud. Uuritud annused kuni 1800 mg ööpäevas, mis on kolm

korda suuremad soovitatavast ööpäevasest annusest, on olnud hästi talutavad. Telbivudiini

maksimaalne talutav annus ei ole kindlaks tehtud. Üleannustamise korral tuleb Sebivo manustamine

lõpetada ning vajadusel kasutada sobivat üldtoetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AF11

Telbivudiin on sünteetiline tümidiinnukleosiidi analoog, millel on aktiivsus HBV DNA polümeraasi

vastu. See fosforüülitakse efektiivselt rakuliste kinaaside poolt aktiivseks trifosfaatvormiks, mille

rakusisene poolväärtusaeg on 14 tundi. Telbivudiin-5’-trifosfaat inhibeerib HBV DNA polümeraasi

(pöördtranskriptaas), konkureerides loodusliku ühendi tümidiin 5’-trifosfaadiga. Telbivudiin-5’-

trifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga põhjustab DNA ahela katkemise, mille tulemuseks on HBV

replikatsiooni inhibeerimine. Telbivudiin on nii HBV esimese ahela (EC50 = 0,4...1,3 μM) kui teise

ahela (EC50 = 0,12...0,24 μM) sünteesi inhibiitor ning selgelt eelistatud on teise ahela produktsiooni

inhibeerimine. Erinevalt ei inhibeerinud telbivudiin-5’-trifosfaat kontsentratsioonides kuni 100 μM

tsellulaarseid DNA polümeraase a, b või g. Mitokondrite struktuuri, funktsiooni ja DNA sisaldusega

seotud analüüsides puudus telbivudiinil märgatav toksiline toime kontsentratsioonides kuni 10 μM

ning ta ei suurendanud piimhappe produktsiooni in vitro.

Telbivudiini in vitro viirusevastast toimet hinnati HBV-ekspressiooniga inimese hepatoomi rakuliinis

2.2.15. Telbivudiini kontsentratsioon, mis inhibeeris efektiivselt 50% viiruse sünteesist (EC50), oli

ligikaudu 0,2 μM. Telbivudiini viirusevastane aktiivsus on spetsiifiline B-hepatiidi viiruse ja sarnaste

hepadnaviiruste suhtes. Telbivudiinil puudus aktiivsus HIV vastu in vitro. Telbivudiini HIV-vastase

toime puudumist ei ole hinnatud kliinilistes uuringutes.

Kliiniline kogemus

Pika-ajalise (104 nädalat) Sebivo-ravi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes aktiivse kontrollgrupiga

uuringus, kuhu oli kaasatud 1699 kroonilise B-hepatiidiga patsienti (NV-02B-007 GLOBE ja NV-

02B-015).

NV-02B-007 GLOBE uuring

NV-02B-007 GLOBE uuring oli randomiseeritud, topeltpime, rahvusvaheline III faasi uuring, kus

võrreldi telbivudiini lamivudiiniga 104-nädalase kestusega raviperioodi jooksul 1367 varem

nukleosiidravi mittesaanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsetel ja HBeAg-negatiivsetel

patsientidel. Enamus uuringus osalenutest olid aasia rassist. Kõige sagedasemateks HBV

genotüüpideks olid B (26%) ja C (51%). Telbivudiiniga raviti väike arv (kokku 98) europiidsest rassist

patsienti. Esmane andmeanalüüs viidi läbi pärast seda, kui kõik patsiendid olid jõudnud 52. nädalani.

HBeAg-positiivsed patsiendid: patsientide keskmine vanus oli 32 aastat, 74% olid mehed, 82%

asiaadid, 12% europiidse rassi esindajad ja 6% olid eelnevalt saanud alfa-interferoonravi.

HBeAg-negatiivsed patsiendid: patsientide keskmine vanus oli 43 aastat, 79% olid mehed, 65%

asiaadid, 23% europiidse rassi esindajad ja 11% olid eelnevalt saanud alfa-interferoonravi.

Kliinilised tulemused 52. nädalal

Kliinilise ja viroloogilise efektiivsuse tulemusnäitajaid hinnati eraldi HBeAg-positiivsetel ja

HBeAg-negatiivsetel patsientidel. Ravivastuse esmane tulemusnäitaja kombineeriti seroloogilise

tulemusnäitajaga, mis eeldas HBV DNA supressiooni kuni < 5 log10 koopiat/ml koos seerumi HBeAg

kadumise või ALAT aktiivsuse normaliseerumisega. Teisesed tulemusnäitajad olid histoloogiline

ravivastus, ALAT normaliseerumine ja erinevad viirusevastase efektiivsuse näitajad.

Olenemata ravieelsetest näitajatest saavutas enamik Sebivo’t saanud patsiente histoloogilise,

viroloogilise, biokeemilise ja seroloogilise ravivastuse. Ravieelset ALAT aktiivsust > 2 x ULN ja

ravieelset HBV DNA taset < 9 log10 koopiat/ml seostati eAg serokonversiooni suurema sagedusega

HBeAg-positiivsete patsientide seas. Optimaalse ravivastusega patsiendid saavutasid nädalaks 24

HBV DNA taseme < 3 log10 koopiat/ml; vastupidiselt vähemsoodsale tulemusele 52 nädalal neil

patsientidel, kelle HBV DNA tase 24 nädalal oli > 4 log10 koopiat/ml.

HBeAg-positiivsetel patsientidel oli telbivudiin terapeutiliselt efektiivsem lamivudiinist (75,3% vs

67,0% ravile reageerinuid; p = 0,0047). HBeAg-negatiivsetel patsientidel oli telbivudiin samaväärne

lamivudiiniga (75,2% vs 77,2% ravile reageerinuid; p = 0,6187). Europiidsel rassil oli väiksem

ravivastus mõlema GLOBE uuringus kasutatud viirusvastase ravimi suhtes; lisaks sellele oli

europiidsest rassist patsientide populatsioon väga piiratud (n = 98).

24. nädalal oli 203 HBeAg-positiivset ja 177 HBeAg-negatiivset isikut saavutanud mittemääratava

HBV DNA taseme. Nendest HBeAg-positiivsetest isikutest 95% saavutas 52. nädalaks mittemääratava

HBV DNA, 39% saavutas HBeAg serokonversiooni ja 90% saavutas ALAT normaliseerumise ning

0,5% ilmnes resistentsus 48. nädalal. Sarnaselt saavutas HBeAg-negatiivsetest isikutest 96%

10

52. nädalaks mittemääratava HBV DNA ja 79% ALAT normaliseerumise ning 0% ilmnes resistentsus

48. nädalal.

Valitud viroloogilised, biokeemilised ja seroloogilised tulemusnäitajad on toodud tabelis 5 ning

histoloogiline ravivastus tabelis 6.

1SEM: Keskmise standardviga

2 Roche COBAS Amplicor® PCR Assay (kvantifitseerimise alampiir £ 300 koopiat/ml).

3 HBeAg-positiivsed n = 443 ja 444, HBeAg-negatiivsed n = 219 ja 219 vastavalt telbivudiini ja

lamivudiini gruppides. Populatsioonide erinevus patsientide uuringust väljaarvamise tõttu ning puuduv

HBV DNA tulemus 52. nädalal.

4 HBeAg-positiivsed n = 440 ja 446, HBeAg-negatiivsed n = 203 ja 207 vastavalt telbivudiini ja

lamivudiini gruppides. ALAT normaliseerumist hinnati ainult patsientidel, kellel ALAT oli ravieelselt

kõrgem normivahemiku ülempiirist (ULN).

5 n = 432 ja 442 vastavalt telbivudiini ja lamivudiini gruppides. HBeAg serokonversiooni ja kadumist

hinnati ainult patsientidel, kellel oli ravieelselt määratav HBeAg.

*p < 0,0001

1 Patsiendid, kes olid saanud ≥ ühe uuringuravimi annuse ning kellel oli olemas hinnatav ravieelne

maksabiopsia ja ravieelne Knodelli histoloogilise aktiivsuse indeksi (Histological Activity Index,

HAI) skoor > 3.

2 Histoloogilist ravivastust defineeriti kui Knodelli nekrootilis-põletikulise skoori ≥ 2-punktilist

vähenemist algväärtusest ilma Knodelli fibroosiskoori halvenemiseta.

3 Ishaki fibroosiskoori puhul mõõdeti paranemist kui skoori ≥ 1-punktilist vähenemist

algväärtusest 52. nädalani.

*p = 0,0024

Kliinilised tulemused 104. nädalal

Üldiselt olid telbivudiin-ravi saanud patsientidel kliinilised tulemused 104. nädalal kooskõlas

52. nädala tulemustega, näidates ravi tõhususe kestvust pideva ravi korral.

HBeAg-positiivsetel patsientidel ilmnes 104. nädalal erinevuse suurenemine telbivudiini ja

lamivudiini vahel ravile vastanute suhtarvu (63% vs 48%; p < 0,001) ja peamiste teiseste

tulemusnäitajate (keskmine log10 HBV DNA vähenemine: -5,74 vs -4,42; p < 0,0001, PCR järgi HBV

DNA negatiivsete patsientide osakaal: 56% vs 39%; p < 0,0001 ja ALAT normaliseerumine 70% vs

62%) osas. Telbivudiini grupis täheldati ka arengusuunda HBeAg kadumise (35% vs 29%) ja HBeAg

serokonversiooni (30% vs 25%) suurema suhtarvu poolel. Lisaks saavutas patsientide alamrühmas,

ALAT algväärtusega ≥ 2x kõrgem normivahemiku ülempiirist (320), 104. nädalal HbeAg

serokonversiooni oluliselt suurem osa telbivudiiniga kui lamivudiiniga ravitud patsientidest (vastavalt

36% vs 28%).

HBeAg-negatiivsetel patsientidel olid kuni 104. nädalani erinevused telbivudiini kasuks suured ravile

vastanute suhtarvu (78% vs 66%) ja peamiste teiseste tulemusnäitajate (keskmine log10 HBV DNA

vähenemine: -5,00 vs -4,17 ja PCR järgi HBV DNA negatiivsete patsientide osakaal: 82% vs 57%;

p < 0,0001) osas. Normaliseerunud ALATga patsientide osakaal (78% vs 70%) oli 104. nädalaks

suurem.

Ennustatavus 24. nädalal

24. nädalal saavutas 203 HBeAg-positiivset (44%) ja 177 HBeAg-negatiivset (80%) telbivudiiniga

ravitud isikut mittemääratava HBV DNA taseme.

Nii HBeAg-positiivsete kui negatiivsete patsientide jaoks ennustasid HBV DNA näitajad 24. nädalal

pikaajalist soodsat tulemust. 24. nädalaks PCR järgi negatiivsete telbivudiin-ravi saanud patsientide

seas oli 104. nädalal suurim nende suhtarv, kes olid PCR järgi negatiivsed ja kes saavutasid HBeAg

serokonversiooni (HBeAg-positiivsed patsiendid) ning madalaim viiruse taaspuhkemisega patsientide

suhtarv.

Uuring NV-02B-015

007 GLOBE uuringus saadud efektiivsuse ja ohutuse tulemused leidsid kinnitust uuringus

NV-02B-015. See uuring on III faasi randomiseeritud topeltpimeuuring, kus telbivudiini 600 mg üks

kord päevas võrreldakse lamivudiiniga 100 mg üks kord päevas 104 nädalat kestva raviperioodi

jooksul 332-l varem nukleosiidravi mitte saanud kroonilise B-hepatiidiga HBeAg-positiivsel ja

HBeAg-negatiivsel Hiina patsiendil.

HBeAg serokonversiooni kestvus

HBeAg serokonversiooni kestvust hinnati uuringute NV-02B-007 ja NV-02B-015 koondandmete

põhjal. Kaplan-Meieri hinnang patsientide suhtarvule, kes säilitasid HBeAg serokonversiooni

vähemalt 52 nädalaks pärast ravi katkestamist, oli 86,2% telbivudiini grupis ja 92,8% lamivudiini

grupis. Patsiendid, kes osalesid selles analüüsis, olid lõpetanud > 52-nädalase ravi uuringuravimiga,

HBeAg oli neil kadunud > 24 nädalat ja HVB DNA tase viimasel visiidil oli < 5 log10 koopiat/ml või

kui nad olid uuringut alustades HBeAg-negatiivsed, lõpetasid > 52-nädalase ravi uuringuravimiga JA

HBeAg kadu oli dokumenteeritud >2 järjestikusel uuringuvisiidil.

Kliiniline resistentsus

Viiruse taaspuhkemisega patsientide analüüs (kinnitatud HBV DNA tõus ≥ 1 log10 koopiat/ml üle

madalaima taseme) pöördelise tähtsusega uuringus (NV-02B-007) 48. nädalal näitas, et

HBeAg-positiivsete ja HBeAg-negatiivsete patsientide seas tekkis viroloogilise ravivastuse kadumine

koos määratavate HBV resistentsusmutatsioonidega vastavalt 5% (23/458) ja 2% (5/222)

telbivudiiniga ravitud patsientidest. Genotüübiliselt kinnitatud telbivudiini suhtes resistentsuse

kumulatiivne määr 104. nädalaks oli 25,1% (115/458) HBeAg-positiivsete patsientide grupis ja 10,8%

(24/222) HBeAg-negatiivsete patsientide grupis.

Kaalukas uuringus (NV-02B-007) algselt osalenud 680-st telbivudiini saanud patsiendist lülitus 517

(76%) kuni 208 nädalat kestvasse jätkuva telbivudiiniravi uuringusse CLDT600A2303. HBeAgpositiivsete

patsientide hulgas, kes osalesid uuringus CLDT600A2303, oli kolmanda ja neljanda aasta

resistentsuse määr vastavalt 7,8% (25/321) ja 5,9% (19/321). Sarnaselt oli HBeAg-negatiivsete

patsientide kolmanda ja neljanda aasta resistentsuse määr vastavalt 6,1% (12/196) ja 4,1% (8/196).

GLOBE ITT populatsioon sisaldas patsiente, kes randomiseeriti 2-aastasesse uuringusse GLOBE ning

nad said vähemalt ühe annuse uuritavat ravimit ja neil teostati vähemalt üks algväärtuse mõõtmise

järgne HBV DNA taseme hindamine. 2303 ITT populatsioonis olid GLOBE uuringu patsiendid, kes

järgnevalt osalesid jätkuva telbivudiinravi uuringus 2303 ning kellele teostati vähemalt üks

algväärtuse mõõtmise järgne HBV DNA taseme hindamine 2303 uuringus.

Kumulatiivsed arvutused: Kumulatiivsete suhete arvutamiseks kasutati kahte erinevat nimetajat: 1)

kasutati 680 ITT patsienti GLOBE uuringust; 2) kasutati seda hulka GLOBE uuringu patsientidest, kes

jätkas pikendatud uuringus 2303-517 ITT patsientidest. Lugejates sisaldusid kõik nelja aasta jooksul

kinnitatud viiruse läbimurde/genotüübilise resistentsusega patsiendid vastavalt igale eelnevale

nimetajale.

Uuringusse 2303 kaasatud patsientidel oli HBV DNA määratav (n = 159, HBeAg-postiivne=135,

HBeAg-negatiivne=24) või mittemääratav (n = 358). 159-st määratava HBV DNA hulgaga patsiendist

arenesid 27-l (HBeAg-positiivne=23, HBeAg-negatiivne=4) patsiendil uued resistentsusmutatsioonid

kolmandal ja neljandal telbivudiinravi aastal.

203 104. nädalal HBV DNA tasemega ≥ 1000 koopiat/ml hinnatava proovipaari genotüübiline analüüs

näitas, et peamine telbivudiini suhtes resistentsusega seostatav mutatsioon oli rtM204I, sageli

seostatavad mutatsioonid olid rtL180M ja rtL80I/V ning harva seostatavad mutatsioonid rtV27A,

rtL82M, rtV173L, rtT184I ja rtA200V. Genotüübilise ravimresistentsuse tekkega seotud ravieelsed

faktorid olid: lamivudiin-ravi, HBV DNA kõrgem algväärtus, seerumi ALAT madalam algväärtus ja

suurenenud kehakaal/KMI. Raviaegsed näitajad 24. nädalal, mis ennustasid 104. nädalaks

ravimresistentse viiruse tekkimist, olid HBV DNA tase >300 koopiat/ml ja seerumi ALAT tõus.

50 HBV isolaadi genotüübi analüüs telbivudiiniga ravitud patsientidelt 208. nädalal näitas sarnast

resistentsuse laadi, kui oli teatatud 104. nädalal. Pöördumised positsioonis 80, 180 ja polümorfsed

positsioonid 91, 229 tuvastati alati järjestustes, mis sisaldas genotüübilist resistentsust andvat M204I

mutatsiooni. Kõige tõenäolisemalt on need mutatsioonid kompenseerivad mutatsioonid.

Telbivudiinravi patsientidel, kellel esines viiruse läbimurre kuni 208. nädalani, teatati ühest isoleeritud

rtM204V mutatsioonist ja kahest rtM204I/V/M mutatsioonist. Ühtki uut mutatsiooni ei avastatud.

Kui võtta arvesse patsiendid, kellel oli viirus taaspuhkenud 104. nädalal, oli resistentsuse määr

madalam patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase < 300 koopiat/ml kui patsientidel, kellel

oli 24. nädalal HBV DNA tase ≥ 300 koopiat/ml. HBeAg-positiivsetel patsientidel, kellel oli

24. nädalal HBV DNA tase < 300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust 1%-l (3/203) ja

104. nädalal 9%-l (18/203), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase ≥ 300 koopiat/ml,

esines 48. nädalal resistentsust 8%-l (20/247) ja 104. nädalal 39%-l (97/247). HBeAg-negatiivsetel

patsientidel, kellel oli 24. nädalal HBV DNA tase < 300 koopiat/ml, esines 48. nädalal resistentsust

0%-l (0/177) ja 104. nädalal 5%-l (9/177), samal ajal kui patsientidel, kellel oli HBV DNA tase

≥300 koopiat/ml, esines resistentsust 48. nädalal 11%-l (5/44) ja 104. nädalal 34%-l (15/44).

Ristresistentsus

HBV nukleosiidi analoogide seas on täheldatud ristresistentsust (vt lõik 4.4). Rakkudel baseeruvates

analüüsides olid lamivudiinresistentsed HBV tüved, mis sisaldasid kas rtM204I mutatsiooni või

rtL180M/rtM204V kaksikmutatsiooni, ≥ 1000 korda vähenenud tundlikkusega telbivudiini suhtes.

Adefoviirresistentsusega seotud asendusi rtN236T või rtA181 V kodeeriv HBV näitas rakukultuuris

vastavalt 0,3- ja 4-kordset telbivudiini suhtes tundlikkuse muutust (vt lõik 4.4).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Telbivudiini ühekordsete ja korduvate annuste farmakokineetikat hinnati tervetel isikutel ja kroonilise

B-hepatiidi haigetel. Telbivudiini farmakokineetikat ei ole hinnatud kroonilise B-hepatiidi haigetele

soovitatava annusega 600 mg. Telbivudiini farmakokineetika oli siiski sarnane mõlemas

populatsioonis.

Imendumine

Pärast telbivudiini ühekordse 600 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele (n = 42) oli

telbivudiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 3,2 ± 1,1 μg/ml (keskmine ± SD) ning

saabus keskmiselt 3,0 tundi pärast manustamist. Telbivudiini kontsentratsioonikõvera alune pindala

(AUC0-∞) oli 28,0 ± 8,5 mgŸh/ml (keskmine ± SD). Süsteemse ekspositsiooni näitajate (Cmax, AUC)

individuaalne varieeruvus (CV %) oli tüüpiliselt ligikaudu 30%.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Kui telbivudiini ühekordne 600 mg annus manustati koos toiduga, ei mõjutanud see ravimi

imendumist ega ekspositsiooni.

Jaotumine

Telbivudiini in vitro seondumine inimese plasmavalkudega on vähene (3,3%).

Biotransformatsioon

Pärast 14C-telbivudiini manustamist inimestele telbivudiini metaboliite ei leitud. Telbivudiin ei ole

tsütokroom P450 (CYP450) ensüümsüsteemi substraat, inhibiitor ega indutseerija.

Eliminatsioon

Pärast maksimaalse kontsentratsiooni saavutamist vähenes telbivudiini sisaldus plasmas kahefaasiliselt

terminaalse eliminatsiooni poolväärtusajaga (t1/2) 41,8 ± 11,8 tundi. Telbivudiin eritub peamiselt

neerude kaudu muutumatul kujul. Telbivudiini renaalne kliirens on ligilähedane normaalsele

glomerulaarfiltratsiooni kiirusele, mis näitab, et filtratsioon on põhiline eritumise mehhanism.

Ligikaudu 42% annusest on määratav uriinis 7 päeva jooksul pärast telbivudiini ühekordse 600 mg

suukaudse annuse manustamist. Kuna renaalne ekskretsioon on põhiline eliminatsiooni tee, tuleb

mõõduka kuni raske neerufunktsiooni häirega ja hemodialüüsi saavatel patsientidel kohandada

manustamisintervalli (vt lõik 4.2).

Lineaarsus / mittelineaarsus

Telbivudiini farmakokineetika on proportsionaalne annusega vahemikus 25...1800 mg.

Püsikontsentratsioon saabus pärast 5...7 päeva kestnud üks kord päevas manustamist koos süsteemse

ekspositsiooni ligikaudu 1,5-kordse suurenemisega, mis näitab, et efektiivne akumulatsiooni

poolväärtusaeg on ligikaudu 15 tundi. Pärast 600 mg telbivudiini üks kord päevas manustamist oli

püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 0,2...0,3 μg/ml.

Patsientide erigrupid

Sugu

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi sooga seotud erinevusi.

Rass

Telbivudiini farmakokineetika osas ei ole olulisi rassiga seotud erinevusi.

Lapsed ja vanurid

Laste või eakate inimestega ei ole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Neerukahjustus

Telbivudiini ühekordse annuse (200, 400 ja 600 mg) farmakokineetikat on hinnatud erineva

neerukahjustuse raskusastmega (hinnatakse kreatiniini kliirensi järgi) patsientidel (ilma kroonilise

B-hepatiidita). Tabelis 9 toodud tulemuste põhjal on soovitatav kohandada manustamisintervalli

patsientidel kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Hemodialüüsi saavad neerukahjustusega patsiendid

Hemodialüüs (kuni 4 tunni vältel) vähendab telbivudiini süsteemset ekspositsiooni ligikaudu 23%.

Pärast manustamisintervalli kohandamist kreatiniini kliirensi järgi ei ole tavalise hemodialüüsi puhul

vaja annust täiendavalt muuta (vt lõik 4.2). Telbivudiini tuleb manustada pärast hemodialüüsi.

Maksakahjustus

Telbivudiini farmakokineetikat on uuritud (ilma kroonilise B-hepatiidita) patsientidel, kellel on

erineva raskusega maksakahjustus ja mõnel patsiendil dekompenseeritud maksahaigusega.

Maksakahjustusega patsientidel ei olnud telbivudiini farmakokineetika oluliselt muutunud tervete

isikutega võrreldes. Nende uuringute tulemused näitavad, et maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja

annust muuta (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole

näidanud kahjulikku toimet inimesele. Telbivudiinil puudus kartsinogeenne potentsiaal.

Reproduktsioonitoksilisuse standardtestides ei täheldatud telbivudiini otsest toksilist toimet.

Küülikutel seostati telbivudiini annuseid, mille manustamisel saavutatav ekspositsioon on 37 korda

suurem terapeutilise annuse (600 mg) järgselt inimestel täheldatud ekspositsioonist, abortide ja

enneaegse sünnituse esinemissageduse suurenemisega. See toime oli tingitud emaslooma mürgistusest.

Viljakust hinnati täiskasvanud rottidega läbi viidud tavapärastes uuringutes ja osana noorloomade

toksikoloogilisest uuringust.

Täiskasvanud rottide seas vähenes viljakus nii isastel kui emastel rottidel, keda raviti telbivudiiniga

annustes 500 või 1000 mg/kg ööpäevas (madalam viljakusindeks kontrollgrupiga võrreldes). Puudusid

spermatosoidide morfoloogia või funktsiooni kõrvalekalded ning munandite ja munasarjade

histoloogiline pilt oli tavapärane.

Viljakuse langust ei täheldatud teistes uuringutes, kui isastele või emastele rottidele manustati ravimit

annustes kuni 2000 mg/kg ööpäevas ning nad paaritusid ravi mittesaanud rottidega (süsteemne

ekspositsioon oli ligikaudu 6...14 korda suurem kui inimestel).

Noorloomadega läbi viidud toksikoloogilises uuringus raviti rotte alates 14. päevast kuni 70. päevani

pärast sündi ja nad paaritusid sama ravi saavate rottidega (sama pesakonna loomad omavahel ei

paaritunud). Viljakus vähenes paaridel, kellele manustati ≥ 1000 mg/kg ööpäevas. Seda näitas

viljakus- ja paaritumisindeksite langus ning vähenenud eostumissagedus. Samas ei muutunud edukalt

paaritunud emasloomade munasarjade ja emaka näitajad.

Kahjuliku toimeta annus (no observed adverse effect level, NOAEL) viljakusele või paaritumisele oli

250 mg/kg ööpäevas, mille tulemusena saavutatud ekspositsioon oli 2,5...2,8 korda suurem normaalse

neerufunktsiooniga inimestel terapeutilise annuse manustamise järgselt saavutatavast ekspositsioonist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Naatriumtärklisglükolaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Talk

Hüpromelloos

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blistrid

Pakendi suurused: 28 või 98 õhukese polümeerikattega tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/388/001

EU/1/07/388/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

24.04.2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel