Simvastatin Pfizer - Simvastatin Pfizer ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Simvastatin Pfizer, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid Simvastatin Pfizer, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid Simvastatin Pfizer, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid Simvastatin Pfizer, 80 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

10 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg simvastatiini. 20 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg simvastatiini. 40 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg simvastatiini. 80 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 80 mg simvastatiini.
INN. Simvastatinum

Abiaine:
10 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 70 mg laktoosmonohüdraati.
20 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 140 mg laktoosmonohüdraati.
40 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 280 mg laktoosmonohüdraati.
80 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 560 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Simvastatin Pfizer 10 mg:
Heleroosad ümarad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud “A” ja teisele küljele “01”.

Simvastatin Pfizer 20 mg:
Heleroosad ümarad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud “A” ja teisele küljele “02”.

Simvastatin Pfizer 40 mg:
Roosad ümarad kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud “A” ja teisele küljele “03”.

Simvastatin Pfizer 80 mg:
Roosad kapslikujulised kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on sisse pressitud “A” ja teisele küljele “04”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Hüperkolesteroleemia Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi muutused ja teised mittefarmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine) ei ole andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja lipiidide sisaldust vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.
Kardiovaskulaarsete tüsistuste ennetamine Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kelle kolesteroolitase on normaalne või kõrgenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustmisviis
Ööpäevane üksikannus on 5...80 mg, manustatuna suu kaudu õhtuti. Annust tuleb vajadusel korrigeerida mitte sagedamini kui 4 nädala järel, maksimaalseks ööpäevaseks annuseks on 80 mg üks kord õhtuti. 80 mg annust määratakse ainult patsientidele, kellel esineb raske hüperkolesteroleemia ja suurenenud kardiovaskulaarsete tüsistuste risk.

Hüperkolesteroleemia Patsient peab olema standardsel vere kolesteroolisisaldust vähendaval dieedil ja dieet peab jätkuma kogu Simvastatin Pfizer’i ravi vältel. Ravi alustatakse tavaliselt 10…20 mg ööpäevas, mis võetakse sisse ühekordse annusena õhtul. Patsientidel, kelle LDL-kolesterooli (üle 45%) taset tuleb oluliselt langetada, võib määrata algannuseks 20...40 mg ööpäevas, mis võetakse ühekordse annusena õhtul. Annuste kohandamine toimub vastavalt vajadusele nagu eespool kirjeldatud.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia Kontrollitud kliinilise uuringu tulemusel on soovitav simvastatiini annus 40 mg ööpäevas, mis võetakse sisse õhtul või 80 mg ööpäevas, mis jagatakse kolmeks üksikannuseks: 20 mg, 20 mg ja õhtul 40 mg. Nendel patsientidel tuleb Simvastatin Pfizer’it kasutada täiendava ravimina teiste lipiidide sisaldust vähendavate ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) kõrge riskiga patsientidel alustatakse Simvastatin Pfizer ravi tavaliselt ühekordse annusega 20...40 mg ööpäevas, mis võetakse sisse õhtuti. Raviga samaaegselt rakendatakse dieeti ja kehalist koormust. Annuste kohandamine toimub vastavalt vajadusele nagu eespool kirjeldatud.
Kaasnev ravi
Simvastatin Pfizer on tõhus nii monoteraapiana kui ka kombinatsioonis sapphappe sekvestrantidega.
Ravimit tuleb võtta kas rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphappe sekvestrandi manustamist.

Patsientidel, kes samaaegselt Simvastatin Pfizer’iga võtavad tsüklosporiini, danasooli, gemfibrosiili või teisi fibraate (välja arvatud fenofibraat), on maksimaalne lubatud Simvastatin Pfizer’i annus 10 mg ööpäevas. Simvastatin Pfizer’iga samaaegselt amiodarooni või verapamiili manustavatel patsientidel ei tohi ületada Simvastatin Pfizer’i annus 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidel
Mõõduka neerupuudulikkuse korral ei ole vaja annust kohandada.

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) tuleb ravimi manustamist üle 10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.
Kasutamine eakatel patsientidel Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Kasutamine lastel ja noorukitel (10...17-aastased) Heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel (10...17-aastased poisid Tanneri sugulise arengu II staadiumiga ja üle selle ning tüdrukud, kellel on menstruatsioonid kestnud juba vähemalt ühe aasta) on soovitatav algannus 10 mg üks kord ööpäevas õhtul. Enne ravi alustamist simvastatiiniga tuleb lapsed ja noorukid viia standardsele vere kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile ning seda dieeti tuleb jätkata ka ravi ajal simvastatiiniga.

Soovitatav annus on vahemikus 10...40 mg ööpäevas ning maksimaalne soovitatav annus on 40 mg ööpäevas. Kasutatav annus on individuaalne sõltuvalt ravi eesmärgist laste ravijuhiste soovituste järgi (vt lõigud 4.4 ja lõik 5.1). Annust tuleb kohandada neljanädalaste või pikemate intervallide tagant.
Simvastatiini kasutamise kogemus puberteedieelses eas lastel on piiratud.

4.3     Vastunäidustused
•     Ülitundlikkus simvastatiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

•     Äge maksahaigus või ebaselge põhjusega püsivad seerumi transaminaaside kõrgenenud tasemed

•     Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6)

•     Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, flukonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir), erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4     Hoiatused ja ettevaatusabinõud
Müopaatia/rabdomüolüüs Sarnasel teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi (CK) aktiivsuse suurenemine normi ülemisest piirist (ULN) 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia rabdomüolüüsina, sekundaarselt müoglobinuuriale võib tekkida äge neerupuudulikkus; väga harva on kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas kõrge.
Sarnaselt teiste HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega, sõltub müopaatia/rabdomüolüüsi risk annusest. Kliinilistes uuringutes, milles raviti simvastatiiniga 41 050 patsienti ja kellest 24 747 (ligikaudu 60%) said ravi vähemalt 4 aastat. Müopaatia esinemissagedus oli ligikaudu 0,02% ööpäevase annusega 20 mg, 0,08% ööpäevase annusega 40 mg ja 0,53% ööpäevase annusega 80 mg. Uuringute käigus jälgiti hoolikalt patsiente ja mõned kõrvaltoimeid põhjustavad ravimid jäeti välja.

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pärast pingelist füüsilist koormust või kui esineb muid võimalikke põhjusi CK aktiivsuse suurenemiseks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused on algtasemel oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks teha kordusmõõtmised 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb teavitada müopaatia tekke riskist ja teavitada arsti ebaselgel põhjusel tekkinud lihasvalust, -hellusest või nõrkusest.

Ettevaatlik tuleb olla nende patsientide ravimisel, kellel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus. Algväärtuse kindlakstegemiseks tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel juhtudel:
• Eakatel (vanus >70 aasta),

• Neerukahjustuse korral,

• Ravile allumatu hüpotüreoosi korral,

• Pärilikud lihashaigused patsiendi isiklikus või perekonna anamneesis,

• Anamneesis varem esinenud statiinidest või fibraatidest põhjustatud lihastoksilisus,

• Alkoholi kuritarvitamisel.


Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem esinenud statiinidest või fibraatidest tingitud lihashaigusi, siis sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK algväärtus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ning tekitavad igapäevaseid vaevusi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist ka siis, kui CK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri. Kui kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.
Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib kaaluda ravi jätkamist sama statiiniga või ravi alustamist mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimise tingimustes.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui ootamatult tekib tõsine meditsiinilist või kirurgilist sekkumist vajav seisund.
Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud müopaatiariski (vt lõik 4.5)

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt itrakonasool, ketokonasool, flukonasool, posakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir) , nefasodoon), aga ka gemfibrosiili, tsüklosporiini j a danasooli (vt lõik 4.2).
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samaaegselt kasutatakse teisi fibraate või kui amiodarooni või verapamiili kasutatakse samaaegselt simvastatiini suurte annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Diltiaseemi ja 80 mg simvastatiini koosmanustamisel on müopaatia tekkerisk samuti veidi suurenenud. Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk suureneb, kui samaaegselt kasutatakse nii fusidiinhapet kui statiine (vt lõik 4.5).

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli, ketokonasooli, flukonsaooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir) , erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini või nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli, flukonasooli, posakonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada. Lisaks sellele tuleb olla ettevaatlik ka simvastatiini kombineerimisel teatud vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiini, verapamiili ja diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Samaaegset greibimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Patsientidel, kes manustavad samaaegselt tsüklosporiini, danasooli või gemfibrosiili, ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg. Gemfibrosiili ja simvastatiini samaaegset manustamist tuleks vältida, välja arvatud juhul, kui ravist tulenevad kasud ületavad kombinatsioonravist tingitud riskid. Teiste fibraatide (va fenofibraadi), niatsiini, tsüklosporiini või danasooli ja simvastatiini (10 mg ööpäevas) samaaegsest kasutamisest tulenevat kasu ja võimalikke riske tuleb hoolikalt võrrelda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Fenofibraadi või niatsiini (≥1 g päevas) ja simvastatiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik, kuna need ravimid võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustamisel.
Tuleb vältida simvastatiini >20 mg ööpäevaste annuste ja amiodarooni või verapamiili samaaegset kasutamist, va juhul, kui ravist saadav kasu ületab müopaatia tekkeriski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Kui ravi kombineerimine osutub vajalikuks, tuleb patsiente, kes üheaegselt võtavad fusidiinhapet ja simvastatiini, tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Kaaluda võib simvastatiinravi ajutist katkestamist.

Toime maksafunktsioonile Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni >3 korda üle normi ülemise piiri). Simvastatiinravi katkestamisel või ärajätmisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt aeglaselt, kuni saavutas ravieelsed väärtused.
Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ja seejärel siis, kui on kliiniliselt näidustatud. Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ja seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas) esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma transaminaaside aktiivsus tõuseb ravi käigus; sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt, eriti kui tõus on üle 3 korra normi ülemise piiri ning on püsiv, tuleb simvastatiini manustamine lõpetada.
Simvastatiini kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kes tarvitavad rohkelt alkoholi.

Nagu teistegi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on simvastatiini ravi järel täheldatud mõõdukat (<3 korda üle normi ülemise piiri) transaminaaside aktiivsuse tõusu seerumis. Nimetatud muutused ilmnesid varsti pärast ravikuuri alustamist simvastatiiniga, olid sageli mööduva iseloomuga, ilma kaasnevatesümptomiteta ja ravi katkestamine ei olnud vajalik.
Interstitsiaalne kopsuhaigus Mõnede statiinide kasutamisel on erandkorras teatatud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest, eelkõige pikaaegse ravi korral (vt lõik 4.8). Interstitsiaalse kopsuhaiguse sümptomiteks võivad olla düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise terviseseisundi halvenemine (jõuetus, kehakaalu langus ja palavik). Kui kahtlustatakse, et patsiendil võib olla tekkinud interstitsiaalne kopsuhaigus, siis tuleb statiinravi lõpetada.

Kasutamine lastel ja noorukitel (10...17-aastased) Simvastatiini ohutust ja tõhusust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel vanuses 10...17 aastat on hinnatud kontrollitud kliinilistes uuringutes noorukieas poistel (Tanneri sugulise arengu staadium II ja üle selle) ning tüdrukutel, kellel menstruatsioonid on kestnud vähemalt ühe aasta. Simvastatiiniga ravitud patsientidel täheldatud kõrvaltoimete profiil oli üldjoontes sarnane platseeborühmas olnud patsientidel täheldatud kõrvaltoimetega. Nimetatud populatsioonis ei ole uuritud suuremaid annuseid kui 40 mg ööpäevas. Antud väikesemahulises kontrollitud uuringus ei täheldatud simvastatiini kasutamisel kindlakstehtavat toimet noorukieas poiste ja tüdrukute kasvule või sugulisele küpsemisele ega menstruatsioonitsükli pikkusele tüdrukutel (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1.) Noorukieas tütarlastel tuleb soovitada kasutada simvastatiinravi ajal mõnda sobivat rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.3 ja 4.6). Alla 18-aastastel patsientidel ei ole simvastatiini tõhusust ega ohutust uuritud pikema aja vältel kui 48 nädalat, mistõttu ravimi pikaaegsed toimed füüsilisele, intellektuaalsele ja seksuaalsele küpsemisele ei ole teada. Simvastatiini ei ole uuritud alla 10-aastastel ega puberteedieelses eas lastel ja menarhe-eelses eas tüdrukutel.

Abiained Ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Koostoimeid on uuritud ainult täiskasvanutel.
Farmakodünaamilised koostoimed
Koostoimed lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada müopaatiat
Müopaatia, sealhulgas rabdomüolüüsi, tekkerisk suureneb samaaegsel manustamisel koos fibraatide ja niatsiiniga (nikotiinhape) (≥1 g päevas). Lisaks põhjustab farmakokineetiline koostoime gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse suurenemise plasmas (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Puuduvad tõendid, et simvastatiini ja fenofibraadi koosmanustamisel oleks müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel esinevate riskide summa. Teiste fibraatide kohta puuduvad vastavad andmed ravimiohutuse järelevalve ja farmakokineetika kohta.

Farmakokineetilised koostoimed Allpool toodud tabelis on kokkuvõte koostoimeid omavatele ainetele (täpsem informatsioon on ära toodud tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).
Ravimite koostoimed, mida seostatakse suurenenud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga 
Koostoimeid omavad ained  Soovitused manustamiseks 
Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid: Itrakonasool Ketokonasool Posakonasool Flukonasool Erütromütsiin Klaritromütsiin Telitromütsiin HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir) Nefasodoon  Simvastatiiniga koos vastunäidustatud 
Gemfibrosiil  Vältida; kuid vajadusel ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg 
Tsüklosporiin Danasool Teised fibraadid (va fenofibraat)  Ärge ületage annust 10 mg simvastatiini ööpäevas 
Amiodaroon Verapamiil  Ärge ületage annust 20 mg simvastatiini ööpäevas 
Diltiaseem  Ärge ületage annust 40 mg simvastatiini ööpäevas 
Fusidiinhape  Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kaaluda tuleb simvastatiinravi ajutist katkestamist. 


Teiste ravimite toime simvastatiinile
CYP3A4 inhibiitoritega seotud koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG CoA reduktaasi kontsentratsiooni pärssivat aktiivsust plasmas simvastatiini ravi ajal. Sellisteks inhibiitoriteks on itrakonasool, ketokonasool, flukonasool, posakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid (nt nelfinaviir) ja nefasodoon. Samaaegne itrakonasooli manustamine põhjustas enam kui 10-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu (aktiivne beeta-hüdroksühappe metaboliit). Telitromütsiin põhjustas 11-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu.

Seetõttu on koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, flukonasooli, posakonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite (nt nelfinaviir), erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine ravikuuri ajaks katkestada. Ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega nagu tsüklosporiin, verapamiil ja diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga, eriti simvastatiini suuremate annuste korral (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus samaaegselt tsüklosporiini manustavatel patsientidel ületada 10 mg. Kuigi koostoime mehhanism ei ole täielikult teada, on näidatud, et tsüklosporiin suurendab HMG CoA reduktaasi inhibiitorite AUC’d. Simvastatiinhappe AUC suurenemine on eeldatavasti osaliselt tingitud CYP3A4 inhibeerimisest.

Danasool
Danasooli ja simvastatiini suuremate annuste koosmanustamisel suureneb oht müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC’d 1,9 korda, tõenäoliselt pärssides konjugeerimist glükuroonhappega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiin
Farmakokineetilises uuringus suurenes simvastatiini samaaegsel mansutamisel koos amlodipiiniga simvastatiini aktiivsete metaboliitide maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 1,4 korda ning üldine ekspositsioon (kontsentratsioonikõvera alune pindala, AUC) 1,3 korda, ilma et see oleks mõjutanud simvastatiini vere kolesteroolisisaldust vähendavat toimet. Selle koostoime kliiniline tähendus ei ole teada.

Amiodaroon ja verapamiil
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb samaaegsel amiodarooni või verapamiili manustamisel koos simvastatiini suuremate annustega (vt lõik 4.4). Käimasolevas kliinilises uuringus esines müopaatia 6%-l patsientidest, kes said 80 mg simvastatiini koos amiodarooniga.
Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 40 mg või 80 mg simvastatiini koos verapamiiliga saanud patsientidel on müopaatia tekke risk ligikaudu 1%. Farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne verapamiili manustamine 2,3-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amiodarooni või verapamiiliga, välja
arvatud kui kliiniline kasu tõenäoliselt ületab müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Diltiaseem
Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 80 mg simvastatiini koos diltiaseemiga saanud patsientidel on müopaatia tekkerisk ligikaudu 1%. Müopaatia tekkerisk ei suurenenud patsientidel, kes manustasid diltiaseemi samaaegselt 40 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne diltiaseemi manustamine 2,7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 40 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi diltiaseemiga, välja arvatud kui kliiniline kasu tõenäoliselt ületab müopaatia ja rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Fusidiinhape
Müopaatia tekkerisk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos statiinidega, sealhulgas simvastatiiniga. Simvastatiini kasutamisel on kirjeldatud üksikuid rabdomüolüüsi juhtusid. Kaaluda tuleb simvastatiinravi ajutist katkestamist. Kui kombineeritud ravi osutub vajalikuks, tuleb fusidiinhapet ja simvastatiini saavaid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Greibimahl
Greibimahl pärsib tsütokroomi P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (rohkem kui 1 liiter ööpäevas) greibimahla tarbimine põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise. 240 ml greibimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustas samuti 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb ravi ajal simvastatiiniga vältida greibimahla joomist.

Kolhitsiin
Kolhitsiini ja simvastatiini samaaegsel kasutamisel on teatatud müopaatia juhtudest, aga andmed selle võimaliku koostoime kohta on väga piiratud.

Rifampitsiin
Et rifampitsiin indutseerib teadaolevalt P450 3A4 ensüümsüsteemi, siis tuleb patsientidel, kes saavad samal ajal pikaaegset ravi rifampitsiini (näiteks tuberkuloosi tõttu) ja simvastatiiniga, jälgida vereplasma kolesteroolisisaldust. Vere lipiididesisalduse rahuldava vähenemise saavutamiseks võib olla vajalik simvastatiini annuse kohandamine. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud farmakokineetilises uuringus vähenes simvastatiinhappe kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) simvastatiini ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel 93%.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel) põhjustas 20…40 mg simvastatiini ööpäevas kumariini rühma antikoagulantide toime mõõduka tugevnemise: protrombiiniaeg (INR) pikenes võrreldes algväärtusega vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning patsientidel 2,6-lt 3,4-ni. Väga harva on teatatud pikenenud INRst. Kumariini rühma antikoagulante saavatel patsientidel tuleb enne simvastatiinravi algust ja varases raviperioodis piisavalt sageli mõõta protrombiiniaega, et välistada protrombiiniaja märkimisväärsed kõikumised. Pärast stabiilse protrombiiniaja saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante saavale patsiendile soovitatud tavaliste intervallidega. Simvastatiinravi muutmisel või katkestamisel tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes antikoagulantravi ei saa, ei ole seoses simvastatiini kasutamisega esinenud veritsemise probleeme ega protrombiiniaja muutusi.

Simvastatiini toime teiste ravimite farmakokineetikale
Simvastatiinil puudub tsütokroom P450 3A4 inhibeeriv toime. Seetõttu eeldatakse, et simvastatiin ei mõjuta nende ainete plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 abil.

4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Simvastatin Pfizer on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Ohutust rasedatel naistel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud HMG CoA reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, umbes 200 raseduse andmete prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas simvastatiini või mõnda teist sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate sagedus oli sama, mis üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või enamakordne kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et simvastatiin või muud sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit saanud emade järglastel esineb enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis, tuleb meeles pidada, et ravi simvastatiiniga võib vähendada mevalonaadi, mis on kolesterooli biosünteesi prekursor, taset loote organismis. Ateroskleroos on krooniline protsess ning raseduseaegne lipiidide sisaldust vähendava ravi katkestamine mõjutab vähe primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisi riske. Seetõttu ei tohi Simvastatin Pfizer’it kasutada naised, kes on rasedad, soovivad rasestuda või oletavad, et nad on rasedad. Ravi Simvastatin Pfizer’iga tuleb katkestada kogu raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõigud 4.3 ja 5.3).

Imetamine
Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Simvastatin Pfizer’it kasutavad emad ei tohi lapsi rinnaga toita, kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning võimalik on tõsiste kõrvaltoimete teke (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Simvastatin Pfizer’il puudub märkimisväärne toime autojuhtimise ja masinatega käsitsemise võimele. Autojuhtimise ja masinate käsitsemise korral on aga oluline pidada meeles, et ravimi turustamisjärgse kogemuse alusel võib märkida, et harva on teatatud pearingluse tekkimisest.

4.8 Kõrvaltoimed
Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kas kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus ning nende esinemissageduse kategoriseerimisel on kasutatud andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebo-kontrollitud kliinilistest uuringutest, kaasa arvatud HPS (Südamekaitse uuring) ja 4S (Skandinaavia simvastatiini elulemusuuring), milles osales vastavalt 20 536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1). HPS uuringus olid ainsateks tõsisteks kõrvaltoimeteks müalgia, plasma transaminaaside ja CK aktiivsuse tõus. 4S uuringus teatati kõigist allpool loetletud kõrvaltoimetest. Harva esinenud kõrvaltoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas oli nendes uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid kõrvaltoimeid on teatatud ka müügiloa saamise järgselt.

HPS uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20 536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas (n=10269) või kellele manustati platseebot (n=10267). 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg simvastatiini ning 5,1% platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines vähem kui 0,1%-l 40 mg simvastatiiniga ravitud patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel >3 korra üle normi ülemise piiri) esines 0,21%-l (n=21) 40 mg simvastatiini saanud patsientidel ning 0,09%-l (n=9) platseebot saanutel.
Kõrvaltoimete esinemissagedus on jaotatud järgmiste sagedusastmete järgi: Väga sage (≥1/10),
Sage (≥1/100 kuni <1/10),
Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100),
Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000),
Väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia

Närvisüsteemi häired Harv: peavalu, paresteesia, pearinglus, perifeerne neuropaatia, perifeerne polüneuropaatia Aeg-ajalt: unehäired, sealhulgas unetus, luupainajad, depressioon, mälukaotus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Väga harv: interstitsiaalne kopsuhaigus
Seedetrakti häired Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired Harv: hepatiit/ikterus Väga harv: maksapuudulikkus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused Harv: lööve, sügelus, alopeetsia
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused Harv: müopaatia (kaasaarvatud müosiit), rabdomüolüüs ägeda neerupuudulikkusega või ilma (vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid, müosiit, polümüosiit
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: seksuaalne düsfunktsioon
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: asteenia
Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised nähud/sümptomid:
angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit, vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja artralgia, nõgestõbi, valgustundlikkus, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Uuringud:
Harv: plasma transaminaaside (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas, γglutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 „Toime maksafunktsioonile“), aluselise
fosfataasi aktiivsuse suurenemine, plasma CK aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4).

Kasutamine lastel ja noorukitel (10...17-aastased) 48-nädalases uuringus heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ja noorukitel (poistel sugulise arengu Tanneri staadiumiga II ja üle selle ning tüdrukutel, kellel menstruatsioonid on kestnud vähemalt ühe aasta) vanuses 10...17 aastat (n=175) oli Simvastatin Pfizer’iga ravitud patsientidel täheldatud ohutus- ja taluvusprofiil üldjoontes sarnane platseeborühmas täheldatuga. Pikaaegsed toimed füüsilisele, intellektuaalsele ja sugulisele küpsemisele ei ole teada. Pikema raviperioodi kui 1 aasta kohta ei ole praegu piisavalt andmeid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.1).

4.9 Üleannustamine
Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest, maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Rakendada tuleks sümptomaatilist ja toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid ATC-kood: C10AA01
Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin, mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis, maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev HMG CoA reduktaasi (3-hüdroksü-3metüülglutarüül -CoA reduktaasi) inhibiitor. See ensüüm katalüüsib HMG CoA konversiooni mevalonaadiks, mis on kolesterooli biosünteesi varane staadium ja sünteesikiirust limiteerivaks etapiks.

On näidatud, et simvastatiin alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning lagundatakse peamiselt kõrge afiinsusega LDLretseptorite poolt. Simvastatiini LDL-taset vähendav toime võib olla tingitud nii VLDL-kolesterooli kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena LDL-kolesterooli toodetakse vähem ja lagundatakse rohkem. Simvastatiini ravi ajal väheneb oluliselt ka apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab triglütseriidide taset vereplasmas. Nende muutuste tulemusena vähenevad üldkolesterooli/HDL-kolesterooli ja LDLkolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev isheemiatõbi HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati simvastatiinravi efektiivsust 20536–l hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite haigusega või suhkurtõvega 40...80-aastasel patsiendil. Keskmiselt viie aasta jooksul raviti selles uuringus 10 269 patsienti simvastatiini 40 mg annusega ööpäevas ja 10 267 patsienti sai platseebot. Uuringu alustamisel oli 6793 (33%) patsiendi LDL-kolesterooli tase alla 116 mg/dl; 5063 (25%) patsiendi näitaja oli vahemikus 116...135 mg/dl ja 8680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi 40 mg simvastatiiniga ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse riski (1328 (12,9%) simvastatiinirühmas vs 1507 (14,7%) platseeborühmas; p=0,0003), sest 18% võrra vähenes koronaarsündmustest tingitud suremusmäär (587 (5,7%) vs 707 (6,9%); p=0,0005; absoluutne riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud statistiliselt oluline. Simvastatiin vähendas 27% (p<0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna tüsistusi (uuringu ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja koronaartõvest tingitud suremusmääras). Simvastatiin vähendas pärgarterite revaskularisatsiooni protseduuride (sealhulgas aortokoronaarne šunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning perifeersete veresoonte ja mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride vajadust vastavalt 30% (p<0,0001) ja 16% (p=0,006) võrra. Simvastatiin vähendas insuldi riski 25% (p<0,0001) võrra, mis tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p<0,0001) võrra. Lisaks vähendas simvastatiin diabeediga haigete alagrupis suurte veresoonte tüsistuste, sealhulgas perifeersete revaskularisatsiooni protseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni või säärehaavandite riski 21% (p=0,0293) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli sarnane igas uuritud patsientide alagrupis, kaasa arvatud need, kellel ei olnud südame-veresoonte haigust, kuid kellel oli ajuveresoonte või perifeersete arterite haigus; mehed ja naised; need, kes olid uuringusse kaasamisel nooremad või vanemad kui 70 aastat; hüpertensiooniga või ilma hüpertensioonita ja ka need, kellel uuringusse kaasamisel oli LDLkolesterooli tase alla 3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S) hinnati simvastatiini ravi toimet üldsuremusele 4444-l südame isheemiatõvega patsiendil, kellel üldkolesterooli algväärtus oli 212… 309 mg/dl (5,5… 8,0 mmol/l). Selles multitsentrilises randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema müokardiinfarktiga patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning keskmiselt 5,4 aasta jooksul kas 20…40 mg simvastatiini ööpäevas (n=2221) või platseebot (n=2223). Simvastatiin vähendas suremuse riski 30% (absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südameisheemiatõve suremuse risk vähenes 42% võrra (absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvastatiin vähendas ka raskete koronaarsündmuste (surm südame isheemiatõve tagajärjel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne müokardiinfarkt) tekkeriski 34% võrra. Lisaks vähendas simvastatiin märkimisväärselt letaalseid ja mitteletaalseid ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski 28% võrra. Uuringurühmade mittekardiovaskulaarse suremuse osas statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenesid keskmised LDL-kolesterooli taseme väärtused vastavalt 30, 38, 41 ja 47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja 80 mg simvastatiini manustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebogrupis 2%) ja suurenes keskmine HDL-kolesterooli tase vastavalt 13% ja 16% (platseebogrupis 3%).

Kliinilised uuringud lastel ja noorukitel (10...17-aastased) Topeltpimedas platseebo-kontrolliga uuringus said 175 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti (99 poissi sugulise arengu Tanneri staadiumiga II ja üle selle ning 76 tüdrukut, kellel menstruatsioonid on kestnud vähemalt ühe aasta) vanuses 10...17-aastat (keskmine vanus 14,1 aastat) 24 nädala vältel (alusuuring) randomiseeritult simvastatiini või platseebot. Uuringusse kaasamiseks pidi patsiendi lähtetaseme LDL-kolesterooli sisaldus olema vahemikus 160...400 mg/dl ning vähemalt ühel vanemal pidi LDL-kolesterooli sisaldus olema >189 mg/dl. Simvastatiini annus uuringus (manustatuna üks kord ööpäevas õhtul) oli esimese 8 nädala vältel 10 mg, järgmise 8 nädala vältel 20 mg ja edasi 40 mg. 24-nädalases jätku-uuringus otsustas osaleda 144 patsienti, kes jätkasid varasemat ravi 40 mg simvastatiini või platseeboga.
Simvastatiin vähendas oluliselt vereplasma LDL-kolesterooli, triglütseriidide ja apolipoproteiin B sisaldust. Jätku-uuringu tulemused 48. nädalal olid sarnased baasuuringu tulemustega. Pärast 24-nädalast ravi oli keskmine LDL-kolesterooli sisaldus 40 mg simvastatiini rühmas 124,9 mg/dl (kõikumine 64,0…289,0 mg/dl) võrrelduna 207,8 mg/dl (kõikumine 128,0…334,0 mg/dl) platseeborühmas.

Pärast 24-nädalast ravi simvastatiiniga (10 mg, 20 mg ja lõpuks 40 mg ööpäevas, annust suurendati iga 8 nädala järel) vähenes vereplasma LDL-kolesterooli sisaldus 36,8% (platseebo: suurenes 1,1% võrreldes lähtetasemega), apolipoproteiin B sisaldus 32,4% (platseebo: 0,5%), keskmine triglütseriidide sisaldus 7,9 % (platseebo: 3,2%) ning suurenes keskmine HDL-kolesterooli sisaldus veres 8,3% (platseebo: 3,6%). Simvastatiini pikaaegne toime kardiovaskulaarsete tüsistuste ärahoidmisel heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ei ole teada.
Suuremate kui 40 mg simvastatiini annuste ohutust ja tõhusust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga lastel ei ole uuritud. Lapseea simvastatiinravi pikaaegne tõhusus haigestumise ja suremuse vähendamisel täiskasvanueas ei ole tõestatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Simvastatiin on farmakoloogiliselt inaktiivne laktoon, mis organismis hüdrolüüsitakse vastavaks beetahüdroksühappeks - tugev HMG CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas,
hüdrolüüsi kiirus inimese vereplasmas on väga aeglane.
Simvastatiini farmakokineetikat on uuritud ainult täiskasvanutel. Farmakokineetilised andmed laste ja noorukite kohta puuduvad.

Imendumine
Simvastatiin imendub inimorganismis hästi ja allub maksas ulatuslikule esmase passaaži metabolismile. Metaboliseerumine maksas sõltub verevoolust maksas. Maks on aktiivse vormi esmaseks toimimise kohaks. Inimorganismis on beeta-hüdroksühappe kogus süsteemses vereringes vähem kui 5% suukaudsest simvastatiini annusest. Aktiivsete inhibiitorite maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub umbes 1...2 tundi pärast simvastatiini manustamist. Koosmanustamine toiduga ei mõjuta imendumist.
Simvastatiini üksik- ja korduvannuste farmakokineetika uurimine on näidanud, et pärast mitmekordset annustamist ravim ei kumuleeru.

Jaotumine
>95% simvastatiinist ja selle aktiivsest metaboliidist on seotud vereplasma valkudega.

Eritumine
Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Peamised simvastatiini metaboliidid inimplasmas on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Pärast radioaktiivselt märgistatud simvastatiini suukaudset manustamist inimesele eritus 96 tunni jooksul 13% radioaktiivsusest uriiniga ja 60% väljaheitega. Väljaheitega eritunud hulk vastab imendunud ravimi kogusele, mis eritus sapiga ja lisaks veel imendumata ravimi hulgale. Beeta-hüdroksühappe intravenoossel süstimisel on selle poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Keskmiselt ainult 0,3% intravenoossest annusest eritus uriiniga inhibiitoritena.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Farmakodünaamilise, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei tekitanud simvastatiin loote väärarendeid ja ei mõjunud viljakusele, reproduktiivsusele ega vastsündinu arengule.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Butüülhüdroksüanisool (E 320) Askorbiinhape (E 300) Sidrunhappe monohüdraat (E 330) Mikrokristalne tselluloos (E 460a) Preželatiniseeritud maistärklis Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E 470B)
Tableti kate:
Hüpromelloos Hüdroksüpropüültselluloos (E 464) Titaandioksiid (E 171)
Talk (E 553b)
Kollane raudoksiid (E 172) – (10 mg ja 20 mg tabletis)
Punane raudoksiid (E 172) – (10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg tabletis)


6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
PVC/PE/PVdC/alumiinium blisterpakend, milles 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98 või 100 tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich Kent CT13 9NJ Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 682610 20 mg: 682710 40 mg: 682810 80 mg: 682910

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

21.04.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2010.