Stelara – Ravimi omaduste kokkuvõte

Artikli sisukord

Lehekülg 8 / 8

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA, 130mg infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 130mg ustekinumabi (ustekinumabum) 26ml kontsentraadis (5mg/ml).

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiire müeloomi rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Lahus on selge, värvitu kuni helekollane, pH eesmärkväärtus 6,0 ja osmolaalsus ligikaudu 288mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Crohni tõbitäiskasvanutel

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või TNFα antagonistile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Crohni tõbi lastel

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks 2-aastastel javanematel lastel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu. Haavandiline koliittäiskasvanutel

STELARA on näidustatudmõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliitlastel

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks 2-aastastel ja vanematel lastel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

STELARA infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada Crohni tõvevõi haavandilise koliidi diagnoosimises ja ravis kogenud arstide järelevalve all ja juhendamisel. STELARA infusioonilahuse kontsentraati tohib kasutada üksnes sissejuhatava intravenoosse annuse manustamiseks.

Annustamine

Crohni tõbija haavandiline koliit STELARA ravi alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse mitut STELARA 130mg viaali. Viaalide täpne arv on esitatud tabelis1 (ettevalmistamine vt lõik6.6).

Tabel1. STELARA algne intravenoosne annus Patsiendi kehakaal annustamise ajal Soovitatav annusa 130mg viaalide arv ≤55kg 260mg 2 >55kg kuni ≤85kg 390mg 3 >85kg 520mg 4 a Ligikaudu 6mg/kg

Esimene subkutaanne annus manustatakse 8nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate annuste manustamisskeemi kohta: vt STELARA süstelahuse (viaalis ja süstlis) ravimi omaduste kokkuvõttevõi pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõttelõik4.2.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥65-aastased)ei ole vajalik (vt lõik4.4).

Neeru-ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed

Crohni tõbija haavandiline koliitlastel (2-aastased ja vanemad) Patsiendid kehakaaluga vähemkui40kg(annustamine kehapindala (BSA –Body Surface Area) alusel) Ravi alustatakse ühekordse intravenoosse (i.v.) annusega, mis sõltub patsiendi kehapindalast(BSA), vt tabel2. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse tabelis2 näidatud infusioonilahuse kogust, mis tõmmatakse välja vastavast arvustSTELARA 130mg viaalidest.

Tabel2. STELARA algne intravenoosne annus Patsiendi BSAvahemik(m²) Soovitatav annus Infusioonilahuse 130mg viaalide arv annustamise ajal (mg) kogus Kehakaal<40kg (ml) 0,40 kuni<0,62 130mg 26ml 1viaal 0,62 kuni<0,95 200mg 40ml 2viaali 0,95 kuni<1,25 260mg 52ml 2viaali ≥1,25 325mg 65ml 3viaali

Patsiendid kehakaaluga vähemalt 40kg(annustamine kehakaalu alusel) STELARA ravi alustatakse ühekordse intravenoosse annusega, mis sõltub kehakaalust. Infusioonilahuse valmistamiseks kasutatakse nii mitut STELARA 130mg viaali, nagu on näidatud tabelis3(ettevalmistamise kohta vt lõik6.6). Tabel3. STELARA algne intravenoosne annus Patsiendi kehakaal annustamise ajal Soovitatav annusa 130mg viaalide arv ≥40kg kuni ≤55kg 260mg 2 >55kg kuni ≤85kg 390mg 3 >85kg 520mg 4 a Ligikaudu6mg/kg

Esimene subkutaanne annus manustatakse 8nädalat pärast intravenoosset annust. Teave järgnevate subkutaansete annuste manustamisskeemi kohta: vt STELARA süstelahuse (viaalis) ja süstelahuse

süstlis ravimi omaduste kokkuvõtte lõik4.2.

Lapsed STELARA ohutus ja efektiivsus alla2-aastastel Crohni tõvegavõi haavandilise koliidigalastel kehakaaluga alla 10kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis STELARA 130mg on ainult intravenoosseks manustamiseks. Seda manustatakse vähemalt ühe tunni jooksul. Juhised ravimi lahjendamiseks enne manustamist vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Infektsioonid Ustekinumabil on potentsiaal suurendada infektsioonide riski ja reaktiveerida latentseid infektsioone. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel on STELARA’t saanutel täheldatud raskeid bakteriaalseid, seen-ja viirusinfektsioone (vt lõik4.8).

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionellapneumooniaja nokardioos), oportunistlikestseeninfektsioonidest, oportunistlikestviirusinfektsioonidest(sh herpes simplex2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest(sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse STELARAmanustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik4.3). Enne STELARA-ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. STELARA’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne STELARAmanustamist. Enne STELARA-ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. STELARA’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Pahaloomulised kasvajad Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnedel patsientidel, kes said STELARA’t kliinilistes uuringutes,ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik4.8).Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Ei ole läbi viidud uuringuid, kus patsientidel esines anamneesis pahaloomulisi kasvajaid või kus patsiendid jätkasid ravi vaatamata sellele, et neil tekkis STELARA-ravi ajal pahaloomuline kasvaja. Seetõttu tuleb STELARAmanustamisel sellistele patsientidele olla ettevaatlik.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne immunosupressantravi või PUVA-ravi, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselton teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja STELARA kasutamine katkestada (vt lõik4.8).

Kliinilistes uuringutes täheldatiinfusiooniga seotud reaktsioone (vt lõik4.8). Turuletulekujärgselton teatatud tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaktilistestreaktsioonidestinfusioonile. Kui täheldatakse tõsist või eluohtlikku reaktsiooni, tuleb alustada sobivat ravi ja ustekinumabi kasutamine tuleb lõpetada.

Ustekinumabimüügiloa väljastamise järgse kasutamise jooksul on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumooniaja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumooniajuhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsistetagajärgede hulka kuulusidhingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka kortikosteroidide manustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik4.8).

Kardiovaskulaarsed sündmused Psoriaasiga patsientidel, kes said STELARA’t turuletulekujärgses jälgimisuuringus, on täheldatud kardiovaskulaarseid sündmusi, sh müokardiinfarkt ja tserebrovaskulaarsed juhud. Ravi ajal STELARA’ga tuleb regulaarselt hinnata kardiovaskulaarsete haiguste riskitegureid.

Vaktsineerimine Bakterite või viiruste elusvaktsiine (nagu BacillusCalmette-Guerin’i –BCG) ei soovitata koos STELARA’ga kasutada. Patsientidel, kellele on hiljuti manustatud bakterite või viiruste elusvaktsiine, ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud. Puuduvad andmed infektsiooni sekundaarsest transmissioonist elusvaktsiinide mõjul STELARA’t saavatel patsientidel. Enne bakterite või viiruste elusvaktsiini manustamist tuleb STELARA-ravi pärast viimase annuse manustamist vähemalt 15nädalaks peatada ja ravimit võib uuesti kasutama hakata alles 2nädalat pärast vaktsineerimist. Arstid peaksid enne vaktsiini määramist lugema vastava vaktsiini ravimi omaduste kokkuvõtet, et saada täiendavat infot ja juhiseid immunosupressantide kasutamise kohta pärast vaktsineerimist. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümnekuu jooksul pärast sündi või seni,kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis eiole tuvastatav.

Patsiendid, kes saavad STELARA’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi STELARA’ga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik5.1).

kortikosteroididega STELARA ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja STELARA samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.5).

Immunoteraapia STELARA’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas STELARA võib allergia immunoteraapiat mõjutada.

Luupusega seotud seisundid Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuseja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikeseeest kaitsmatapiirkondadesvõi kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arstile. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustadasobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Eakad Kinnitatud näidustuste kliinilistes uuringutes ei täheldatud 65-aastastel ja vanematel STELARA’t saavatel patsientidel erinevusi efektiivsuses või ohutuses võrreldes nooremate patsientidega, kuid 65-aastaste ja vanemate patsientide arv ei olnud piisav, et hinnata nende ravivastust võrreldes nooremate patsientidega. Kuna eakate patsientide populatsioonis on infektsioonide esinemissagedus üldiselt suurem, tuleb eakate ravis kasutada ravimit ettevaatusega.

Teadaolevat toimet omavad abiained

Naatriumisisaldus STELARA sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“, kuid STELARA lahjendatakse 9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul (vt lõik6.6). Polüsorbaat80 sisaldus STELARAsisaldab 10,8mg polüsorbaat80 (E433) ühes annuseühikus, mis vastab 0,40mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos STELARA’ga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümnekuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav(vt lõigud4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100patsiendi andmetel (>5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele,eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetegapsoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogilise ravimiga (nt TNFα vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel.

Ühe in vitrouuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidudIfaasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2).

STELARAkasutamise ohutust ja tõhusust koos teiste immunosupressantidega, sh bioloogiliste preparaatide või fototeraapiaga, ei ole psoriaasi uuringutes uuritud. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine STELARA ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega STELARA ohutust ja efektiivsust (vt lõik4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised Rasestumisvõimelisednaised peavad ravi ajal ja vähemalt 15nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet STELARA’ga, mille tulemused olid teada (sh enamkui 450rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul.

Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnituselevõi sünnijärgsele arengule (vt lõik5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav STELARA kasutamist raseduseajal vältida.

Ustekinumab läbib platsentaarbarjääri ja seda on tuvastatud raseduse ajal ustekinumabiga ravitud naissoost patsientidele sündinud imikute seerumis. Selle leiu kliiniline mõju on teadmata, kuid üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud imikutel võib olla suurenenud infektsioonirisk. Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümnekuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav(vt lõigud4.4 ja 4.5). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav. Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritubinimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15nädalat pärast ravi lõppu või katkestada STELARA-ravi, lähtudes rinnapiimaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja STELARA-ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

STELARA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed täiskasvanute kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil olid nasofarüngiit (esines 6,9%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,4%-l platseebot saanud patsientidest) ja peavalu (esines 7,0%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,2%-l platseebot saanud patsientidest). STELARA’ga teatatud kõige raskem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi,Crohni tõveja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Tabelis4on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi,Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt:väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel4. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, alumiste

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria) Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustulaarne psoriaas, naha koorumine, akne Lihaste, luustikuja sidekoe Sage: seljavalu, lihasvalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom

Üldised häired ja Sage: väsimus, erüteem süstekohal, valu süstekohal manustamiskoha Aeg-ajalt: süstekoha reaktsioonid (sh hemorraagiad, verevalumid, reaktsioonid süstekoha kõvaks tõmbumine, tursed ja sügelus), asteenia

* Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi,Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15227patsiendiaastat 6710patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2aastat: 1,7aastat psoriaatilise haiguseuuringutes, 0,6aastat Crohni tõve uuringutesja 2,3aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (289rasket infektsiooni 15227jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud raskete infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid. Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi,Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringuteajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11juhtu 100jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1patsient 929jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23juhtu (1patsient 434jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43juhtu 100jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4patsienti 929jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46juhtu (2patsienti 433jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär=0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46juhtu jälgimisperioodi 100patsientaasta kohta (69patsienti jälgimisperioodi 15165patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3:1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik4.4).

Ülitundlikkus-ja infusioonireaktsioonid Täiskasvanute Crohni tõve ja haavandilise koliidi intravenoosse sissejuhatava ravi uuringutes ei teatatud ühekordse intravenoosse annuse manustamise järgselt ühestki anafülaksia või muu tõsise infusioonireaktsiooni juhtumist. Neis uuringutes teatati infusiooni ajal või ühe tunni jooksul pärast infusiooni tekkinud kõrvaltoimetest 2,2%-l 785-st platseeboravi saanud patsientidest ja 1,9%-l 790-st ustekinumabi soovitatava annusega ravitud patsiendist.Laste Crohni tõve uuringus esines üks tõsine ja üks mittetõsine infusioonireaktsioon. Laste haavandilise koliidiuuringus esines üks tõsine ja kaks mittetõsistinfusioonireaktsiooni. Turuletulekujärgselt on teatatud tõsistest infusiooniga seotud reaktsioonidest, sh anafülaktilistest reaktsioonidest infusioonile(vt lõik4.4).Turuletulekujärgselt on mõnel juhul teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest patsientidel, kellel on anamneesis alfa-gal sündroom, allergia imetajate liha või lihatoodete suhtes või alfa-gal-vastased IgE-tüüpi antikehad. Enamikul neist juhtudest ilmnesid reaktsioonid esmakordse manustamise ajal.

Lapsed

6-aastasedja vanemadnaastulise psoriaasiga lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritudkahes IIIfaasi uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga lastel. Esimene uuring viidi läbi110-l 12…17-aastasel patsiendil, keda ravitikuni 60nädala jooksul, ning teine uuring viidiläbi 44-l 6.11-aastasel patsiendil, keda raviti kuni 56nädala jooksul. Üldiselt olid neis kahesuuringus, mis hõlmasid kuni 1aasta ohutusandmeid,teatatud kõrvaltoimed sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

2-aastased ja vanemad Crohni tõvega lapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud ühes Ifaasi ja ühes IIIfaasi uuringus mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega lastel. Ifaasi uuringus jälgiti 34patsientikuni 240nädalajooksulja IIIfaasi uuringus jälgiti 101patsienti kuni 68nädala jooksul. Üldiselt oli ohutusprofiil sarnane sellega, mida täheldati eelnevates uuringutes Crohni tõvega täiskasvanutel.

2-aastased ja vanemad haavandilise koliidigalapsed Ustekinumabi ohutust on uuritud ühes IIIfaasi uuringus mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga lastel. Sellesuuringus jälgiti 112patsienti kuni 68nädala jooksul. Üldiselt oli ohutusprofiil sarnane sellega, mida täheldati eelnevates uuringutes haavandilise koliidiga täiskasvanutel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes on ravimit ühekordselt veenisiseselt manustatud annuses 6mg/kg, ilma annust limiteeriva toksilisuse ilmnemiseta. Üleannustamise korral on soovitatav patsiendi jälgimine kõrvaltoimete sümptomitevõi nähtude suhtes ja viivitamatu sümptomaatiline ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Toimemehhanism Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub tugevalt ja spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12R1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12R1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumabtõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells (APC)), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tappurrakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper 1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper 17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega nagu psoriaas, psoriaatiline artriit,Crohni tõbija haavandiline koliit.

Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi,Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel.Uuringu jätkufaasi jooksulhinnatiCRVväärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252.nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasi kestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200.nädalani.

Immuniseerimine Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu2 (PHOENIX2) ajal tekkis vähemalt 3,5aasta jooksul STELARA’ga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii STELARA’ga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki-ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnasedantikehade tiitrid. Kliiniline efektiivsus

analüüsiti mõlema uuringu 8.nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6mg/kg (vt tabel1, lõik4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2või 3varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest (esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel5). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3.ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8.nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes130mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel5. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 Kliiniline remissioon, 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a 8.nädal Kliiniline ravivastus 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a (100punkti), 6.nädal Kliiniline ravivastus 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a (100punkti), 8.nädal Ravivastus 70punkti, 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a 3.nädal Ravivastus 70punkti, 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a 6.nädal Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor <150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine Ravivastus 70punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70punkti võrra * TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p<0,001 b p<0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8.nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44nädala jooksul kas 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel, 90mg ustekinumabi iga 12nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt STELARA süstelahuse (viaalis ja süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtevõi pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2). 44.nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel6).

Tabel6. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44.nädal; 52nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades: remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust CRD3002‡ 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) saanud patsiendid, kes tulid uuringust CRD3001§ 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor <150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100punkti ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFα-ravi suhtes a p<0,01 b p<0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p<0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29patsiendil 129-st, kes saidravi iga 12nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥220punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥100punkti võrra algväärtusega võrreldes. 16nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni.

Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8.nädalaks kliinilist ravivastust (476patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist, enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44.nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

131patsiendist, kes allusid ustekinumabi sissejuhatavale ravile ja säilitusravi uuringu algul randomiseeriti platseeborühma, kaotas edaspidi ravivastuse 51patsienti. Neile manustati subkutaanselt 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel. Enamus patsientidest, kelle ravivastus kadus ning kes alustasid taas ustekinumab-ravi, tegid seda 24nädala jooksul pärast sissejuhatavat infusiooni. 16nädalat pärast esimese subkutaanse ustekinumabi annuse manustamist saavutas 70,6% neist 51patsiendist kliinilise ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252.nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF- ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5raviaasta jooksul.

Endoskoopia Ühes alamuuringus hinnati endoskoopiliselt limaskesta välimust 252patsiendil, kellel oli ravieelselt sobiv endoskoopiline haiguse aktiivsus. Esmaseks tulemusnäitajaks oli Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease(SES-CD) skoori muutus võrreldes ravieelsega. SES-CD on koondskoor, mis saadakse 5niude-käärsoole segmendi hindamisel, võttes arvesse haavandite olemasolu/suurust, haavandilise pinnaga limaskesta osakaalu, mis tahes muude kahjustustega limaskesta osakaalu ja ahenemiste/striktuuride olemasolu/tüüpe. 8.nädalal, pärast ühekordse sissejuhatava intravenoosse annuse saamist, oli SES-CD skoori muutus ustekinumabi rühmas (n=155, keskmine muutus=-2,8) suurem kui platseeborühmas (n=97, keskmine muutus=-0,7, p=0,012).

Fistulite ravivastus Ravieelselt eritist väljutavate fistulitega patsientide alarühmas (8,8%; n=26) saavutas 12patsienti 15-st (80%) ustekinumab-raviga 44nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8.nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Scoreskoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Scoreskoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsisselline seisundi paranemine 44.nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas.Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252.nädalani.

Haavandiline koliit Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus täiskasvanud patsientidel, kellel oli mõõdukas kuni raske aktiivne haavandiline koliit (Mayo skoor 6 kuni 12; endoskoopia alamskoor ≥2). Kliiniline arendusprogramm hõlmas ühte intravenoosse sissejuhatava ravi uuringut (viidatud kui UNIFI-I) kestusega kuni 16nädalat, millele järgnes 44-nädalane subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (viidatud kui UNIFI-M), mis kokkuvõttes tähendas vähemalt 52nädalat kestnud ravi.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel. UNIFI-I hõlmas 961patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8.nädalal kliinilisesremissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6mg/kg (vt tabel1, lõik4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130mg või platseebot.

Uuringus UNIFI-I oli 8.nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel7). Juba 2.nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või oli saavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2.nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi

ustekinumabi ja platseebo puhul.

Valitud tulemusnäitajate puhul oli efektiivsus kõrgem astmelise annuse rühmas (6mg/kg) võrreldes 130mg annuse rühmaga, seetõttu on intravenoosse sissejuhatava ravi annusena soovitatav kasutada astmelist annustamist.

Tabel7. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8.nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 9% (15/158) 19% (29/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 0% (0/47) 10% (6/58)c vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 35% (56/158) 67% (104/156)b mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 28% (13/47) 52% (30/58)c vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 21% (33/158) 33% (52/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤2punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole >1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥30% ja ≥3punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskestaparanemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p<0,001 b Nominaalseltoluline (p<0,001) c Nominaalselt oluline (p<0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel, 90mg ustekinumabi iga 12nädala järel või platseebot 44nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt STELARA süstelahuse (viaalis) ja STELARA süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõttedvõi pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

44.nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel8).

Tabel8. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44.nädal; 52nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44%a 38%b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102)d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% (15/88) 40% (36/91)c 23% (16/70)d ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44.nädalani§ 45% 71%a 68%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% (44/87) 78% (66/85)c 77% (78/102)c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)d ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 29% 51%a 44%b Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalani£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40)c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42%a 38%b Kestev remissioonǁ 35% 57%c 48%d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68%c 62%d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48%c 41%d limaskesta paranemine⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤2punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole >1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥30% ja ≥3punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalani on määratletud kui 44.nädalanikliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaalkõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44.nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ǁ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥80% kõigist visiitidest enne 44.nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44.nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskestaparanemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p<0,001 b p<0,05 c Nominaalselt oluline (p<0,001) d Nominaalselt oluline (p<0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasulikku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal. 16.nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8.nädalaks,

manustati8.nädalal subkutaanselt 90mg ustekinumabi(36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16.nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%.

Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8.nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse16.nädalaks (157patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8nädala järel. 44.nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni.

Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12või 8nädala järel ravi saanud 400patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul200.nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunudtavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi)kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga.Patsientide seas, kes said 4aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200.nädalal täielikuMayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220nädala jooksul jälgitud 457patsienti (1289,9isikuaastat)hõlmanud ohutusanalüüsisoli 44.kuni 220.nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44.nädalani täheldatuga.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4raviaasta jooksul.

Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8.nädalal ja UNIFI-M uuringus 44.nädalal. 8.nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annustamise rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44.nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12nädala järel (54%) ja iga 8nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%). Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paraneminekui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8.nädalal uuringus UNIFI-I ja 44.nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8.nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas(18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44.nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12nädala (39%) ja iga 8nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44.nädalani.IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paraneminepüsis üldjuhuluuringu jätkufaasi jooksul kuni 200.nädalani.

Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8.nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabi soovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühmas (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidiga seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Kuni uuringu UNIFI-M 44.nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44. nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühmas arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühmas (1,7%, 3/175).

Immunogeensus Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, mis enamasti on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud ustekinumabi suurenenud kliirensiga Crohn’i tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel. Toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel.

Crohni tõbi lastel Mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (määratletud laste Crohni tõve aktiivsusindeksi [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] skoorina >30) lastel läbi viidud mitmekeskuselisesIIIfaasi uuringus(UNITI-Jr) hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 101lapsel vanuses 2aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 10kg, kes said ravi 48nädala jooksul (8nädalat sissejuhatavat ravi ja 40nädalat säilitusravi).Uuringusse kaasati 2patsienti vanuses 2kuni 5aastat ja 18patsienti vanuses 6kuni 11aastat; 29patsiendi kehakaal oli vähem kui 40kg, sh 11patsiendi kehakaal vähem kui 30kg.Uuringusse kaasatud patsientidel oli kas ebapiisav ravivastus eelnevale bioloogilisele või tavapärasele Crohni tõve ravile või nad ei talunud seda. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6mg/kg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40kg) või 250mg/m2(patsientidele kehakaaluga alla 40kg, BSA alusel) ustekinumabi annus (vt lõik4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90mg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40kg) või 60mg/m2(patsientidele kehakaaluga alla 40kg, BSA alusel) ustekinumabi (vt STELARA süstelahus (viaalis) ja süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2) kas iga 8nädala või iga 12nädala järel. Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8.nädalal (määratletud PCDAI skoorina ≤10). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 46,5% (47/101), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi IIIfaasi uuringutes täheldatuga.

Kliinilist ravivastust täheldati juba nii vara kui 3.nädalal. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 8.nädalal (määratletud kui PCDAI skoori vähenemine võrreldes algtasemega >12,5punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei ületanud 30punkti) oli 84,2% (85/101).

101patsiendist, kes said i.v. sissejuhatavat ravi, jätkasid 97 (96,0%) säilitusravi perioodis ja neist 85patsiendil esines ravivastus sissejuhatavale ravile.

Tabelis9on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüsidsäilitusravi 44.nädala andmete abil.

Tabel9. Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44.nädalal

Kliiniline remissioon* 48,8% (20/41) 59,1% (26/44) 54,1% (46/85) Kortikosteroididevaba kliiniline 46,3% (19/41) 59,1% (26/44) 52,9% (45/85) remissioon§ Kliiniline remissioon patsientidel, 73,9% (17/23) 62,5% (15/24) 68,1% (32/47) kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8.nädalal* Kliiniline ravivastus† 56,1% (23/41) 63,6% (28/44) 60,0% (51/85) Endoskoopiline ravivastus£ 25,0% (10/40) 30,2% (13/43) 27,7% (23/83) * Kliinilist remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤10punkti. § Kortikosteroididevaba remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤10punkti, kusjuures patsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90päeva jooksul enne säilitusravi 44.nädalat. † Kliinilist ravivastust määratleti kui PCDAI skoori vähenemist algtasemest ≥12,5punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei olnud üle30. £ Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50% vähenemist või SES-CD skoori ≤2 patsientidel, kelle algtaseme SES-CD skoor oli ≥3. Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemigaalustamist oli tekkinud ravivastusekadumine PCDAI skoori alusel, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12nädala järel manustamiselt iga 8nädala järel manustamisele või jätkasid oma ravi iga 8nädala järel (simuleeritud kohandamine). 2patsiendi annust kohandati, viies nad üle lühemale annustamisintervallile. Nende patsientide puhul saavutati kliiniline remissioon 100% (2/2) patsientidest 8nädalat pärast annuse kohandamist. Mõlema raviskeemi patsiendid(ravi iga 12nädala või iga 8nädala järel), kes ei saavutanud ravivastust säilitusravi 8.nädalaks või kellel ravivastus kadus ja ustekinumabi sisaldus oli väike (tasakaalukontsentratsioonil8nädala ustekinumabi minimaalne kontsentratsioon<1,4µg/ml), olid sobivad osalemaksvalikulises ekspositsiooni optimeerimise alamuuringus. Selle avatud alamuuringu kestusolivähemalt 16nädalat, mis hõlmas subkutaanset säilitusravi skeemi 90mg ustekinumabi või 60mg/m2ustekinumabiga (BSA alusel), mida manustati iga4nädala järel.Sellesse alamuuringusse kaasati kokku 26patsienti. Osalenud patsientidest 11(42,3%) viidi üle iga 12nädala järel manustamiselt iga 4nädala järel manustamisele ning 15(57,7%) viidi üle iga 8nädala järel manustamiselt iga 4nädala järel manustamisele.16.nädalal, pärast annustamissageduse muutmist, oli 95,0% (19/20) hinnatavatest patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ja 50,0% (10/20) olid kliinilises remissioonis.

Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid 2-aastaste ja vanematelaste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati Crohni tõvega täiskasvanute populatsioonis (vt lõik4.8).

Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas Säilitusravi 44.nädalal olid keskmised (SD) muutused võrreldes algtasemega C-reaktiivse valgu (CRV) ja rooja kalprotektiini kontsentratsioonide puhul vastavalt -6,65(18,609)mg/l ja -716,9(2597,66)mg/kg.

Tervisega seotud elukvaliteet Pärast 52.nädalat täheldati IMPACT-III koguskooride ja kõigi alamskooride (soolesümptomid, kurnatuse süsteemsed sümptomid ja heaolu) kliiniliselt olulist paranemist.

Haavandiline koliitlastel Mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga lastel läbi viidud mitmekeskuselisesIIIfaasi uuringus (UNIFIJr) hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 112lapsel vanuses 2aastat ja vanemad. Algtaseme (0-nädal)hinnang haigusele määratleti Mayo skoorina6kuni12 (sh endoskoopia video kesksel läbivaatusel saadud endoskoopia alamskoor ≥2). Uuringusse kaasati 3patsienti vanusevahemikus 2kuni 5aastat ja 27patsienti vanusevahemikus 6kuni 11aastat; 34patsiendi kehakaal oli vähem kui 40kg, sh 16patsiendi kehakaal vähem kui 30kg. Uuringusse kaasatud patsientidel pidi olema ebaõnnestunud eelnev bioloogilineravi, kortikosteroid-või immunomodulaatorravi. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6mg/kg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40kg) või 250mg/m2(patsientidele kehakaaluga alla 40kg, BSA alusel) ustekinumabi annus (vt lõik4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90mg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40kg) või 60mg/m2(patsientidele kehakaaluga alla 40kg, BSA alusel) ustekinumabi (vt STELARA süstelahuse (viaalis) ja süstelahuse süstlis ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2) kas iga 8nädala või iga 12nädala järel.

Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8.nädalal (määratletud Mayoalamskooridenajärgmiselt:roojamissageduse alamskoor0või1, rektaalse veritsuse alamskoor0 ja endoskoopia alamskoor0 või1 kooshapruse puudumisegaendoskoopial, kusjuures roojamissageduse alamskoor ei olnud võrreldes algtasemega suurenenud). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 25,0% (28/112), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi IIIfaasi uuringutes täheldatuga.

Sissejuhatava ravi 8.nädalal oli kliinilise remissiooni saavutanud 29,4% patsientidest (20/68), kellel oli ebaõnnestunud mittebioloogiline ravi, võrreldes 18,2%-ga patsientidest (8/44), kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi. 54patsienti 112-st (48,2%) saavutasid sümptomaatilise remissiooni (määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor0 või1 ja rektaalse veritsuse alamskoor0, kusjuures roojamissageduse alamskoor ei olnud võrreldes sissejuhatava ravi eelse algtasemega suurenenud).

Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal sissejuhatava ravi 8.nädalal (määratletud kui modifitseeritud Mayo skoori vähenemine võrreldes algtasemega≥30% ja ≥2punkti võrra, kusjuures esines kas rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1võrra võrreldes algtasemega või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus0 või1) oli 67,0% (75/112).

112patsiendist, kes said i.v. sissejuhatavat ravi, jätkas 97%(109/112) patsientidest säilitusravi perioodis ja neist 79patsiendil esines ravivastus sissejuhatavale ravile. Tabelis10on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüsidsäilitusravi 44.nädala andmete abil.

Tabel10. Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44.nädalal Kliiniline remissioon† 48,7% (19/39) 32,5% (13/40) 40,5% (32/79) Sümptomaatiline remissioon** 74,4% (29/39) 57,5% (23/40) 65,8% (52/79) Kortikosteroididevaba kliiniline 48,7% (19/39) 32,5% (13/40) 40,5% (32/79) remissioon§ Kliiniline remissioon 44.nädalal 56,3% (9/16) 63,6% (7/11) 59,3% (16/27) patsientidel, kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8.nädalal† Endoskoopiline paranemine£ 48,7% (19/39) 32,5% (13/40) 40,5% (32/79)

Histoloogilis-endoskoopiline 46,2% (18/39) 27,5% (11/40) 36,7% (29/79) limaskesta paranemine Geboesi skoori alusel⸸ † Kliinilist remissiooni määratleti Mayoalamskoorina järgmiselt: roojamissageduse alamskoor0või1, rektaalse veritsuse alamskoor0 ja endoskoopia alamskoor0 või1 kooshapruse puudumisegaendoskoopial, kusjuures roojamissageduse alamskoor ei olnud võrreldes algtasemega suurenenud. ** Sümptomaatilist remissiooni määratleti kui Mayo roojamissageduse alamskoori0 või1 ja rektaalse veritsuse alamskoori0, kusjuures roojamissageduse alamskoor ei olnud võrreldes sissejuhatava ravi eelse algtasemega suurenenud. § Kortikosteroididevaba remissiooni määratleti kuiMayo roojamissageduse alamskoori0 või1,rektaalse veritsuse alamskoori0ja endoskoopia alamskoori0või1 koos hapruse puudumisega endoskoopial,kusjuuresroojamissageduse alamskoor ei olnudvõrreldes sissejuhatava ravi eelse algtasemega suurenenudjapatsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90päeva jooksul enne säilitusravi 44.nädalat. £ Endoskoopilist paranemistmääratleti kui Mayo endoskoopia alamskoori0või1koos hapruse puudumisega endoskoopial. ⸸ Histoloogilis-endoskoopiline limaskesta paranemine põhinebGeboesi skooril(Geboes Score, GS),mida määratleti kui saavutatud kombinatsiooni histoloogilisest paranemisest(neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised või granulatsioonikude vastavalt Geboesi raskusastmete süsteemile) ja endoskoopilisest paranemisest(Mayo endoskoopia alamskoor0 või1 koos hapruse puudumisega endoskoopial). Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemiga alustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine osalise Mayoskoori aluselja kellel ustekinumabi ekspositsioon oli tavapärane, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12nädala järel manustamiselt iga 8nädala järel manustamisele (5/40)või jätkasid oma ravi iga 8nädala järel (simuleeritud kohandamine)(2/39). Nende kohandatud raviskeemiga patsientide puhul saavutati säilitusravi 44.nädalakskliiniline remissioon 28,6%(2/7) patsientidest. Mõlema raviskeemi patsiendid(ravi iga 12nädala või iga 8nädala järel), kes ei saavutanud ravivastust säilitusravi 8.nädalaks või kellel ravivastus kadus ja ustekinumabi sisaldusoli väike (tasakaalukontsentratsioonil 8nädala ustekinumabi minimaalne kontsentratsioon<1,4µg/ml), olid sobivad kaasamiseksvalikulisse ekspositsiooni optimeerimise alamuuringusse. Selle avatud alamuuringu kestus oli vähemalt 16nädalat, mis hõlmas subkutaanset säilitusravi skeemi 90mg ustekinumabi või60mg/m2ustekinumabiga (BSA alusel), mida manustati iga4nädala järel.Sellesse alamuuringusse kaasati kokku 22ja selles raviti 21patsienti. Osalenud patsientidest 13(59,1%) viidi üle iga 12nädala järel manustamiselt iga 4nädala järel manustamisele ning 9(40,9%) viidi üle iga 8nädala järel manustamiselt iga 4nädala järel manustamisele.16.nädalal, pärast annustamissageduse muutmist, oli84,6% (11/13) hinnatavatest patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse osalise Mayo skoori alusel ja 56,3% (9/16) olid kliinilises remissioonisPUCAI skoori alusel. Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid 2-aastaste ja vanemate laste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati haavandilise koliidiga täiskasvanute populatsioonis (vt lõik4.8). Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas 26patsiendist, kelle CRV sisaldus oli algtasemel suurenenud, normaliseerus CRV sisaldus säilitusravi 44.nädalaks 3patsiendil 14-st(21,4%) iga 12nädala järel manustatava ravi rühmas ja 9patsiendil 12-st(75,0%) iga 8nädala järel manustatava ravi rühmas.

Sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud 63patsiendist, kellel esines algtasemel rooja kalprotektiinikõrvalekalle, normaliseerus rooja kalprotektiinisisaldus säilitusravi 44.nädalaks 8patsiendil 32-st(25,0%) iga 12nädala järel manustatava ravi rühmas ja 16patsiendil 31-st(51,6%) iga 8nädala järel manustatava ravi rühmas.

Tervisega seotud elukvaliteet 44.nädalaltäheldati ≥10-aastastel patsientidel, kellel oli hinnatud IMPACT-III, koguskooride ja kõigi alamskooride (sh soolesümptomid, süsteemsed sümptomid, emotsionaalne toimetulek, sotsiaalne toimetulek ja kehakuvand ning uuringud ja ravi) kliiniliselt olulist paranemist.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast soovitatava sissejuhatava annuse intravenoosset manustamist täheldati 1tund pärast infusiooni ustekinumabi mediaanset maksimaalset kontsentratsiooni väärtusega 126,1mikrogrammi/mlCrohni tõvega patsientidel ja 127,0mikrogrammi/ml haavandilise koliidiga patsientidel.

Jaotumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (Vz) vahemikus 57 kuni 83ml/kg.

Biotransformatsioon Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohn’i tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist. CYP450 ensüümide regulatsioon Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitrouuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik4.5) aktiivsust.

Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroomP450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele(n=18), viidi läbi Ifaasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuringCNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2substraat), varfariini(CYP2C9substraat), omeprasooli(CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani(CYP2D6 substraat)ega midasolaami(CYP3A substraat) kontsentratsioonides(vt lõik4.5).

Lapsed 2-aastastel ja vanematel Crohni tõvegavõi haavandilise koliidigalastel kehakaaluga vähemalt 10kg olidustekinumabi kontsentratsioonid seerumis üldiselt võrreldavad täiskasvanud patsientidel täheldatuga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbiviidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumedetaatdihüdraat L-histidiin L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat L-metioniin Polüsorbaat 80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. STELARA’t tohib lahjendada ainult9mg/ml (0,9%)naatriumkloriidi lahuses. STELARA’t ei tohi manustada samaaegselt sama infusioonitee kaudu koos teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat. Mitte lasta külmuda.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 8tunni jooksul temperatuuril 15°C…25°C.

Kui lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

26ml lahust Itüüpi klaasist 30ml viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist korgiga. STELARA on saadaval pakendites, milles on 1viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaali ei tohi loksutada. Lahust tuleb enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge, värvitu kuni helekollane.Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi.

Lahjendamine STELARA infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamine ja ettevalmistamine peab toimuma aseptika reegleid järgides tervishoiutöötaja poolt.

1. Täiskasvanutele ja lastele kehakaaluga vähemalt 40kgarvutage välja annus ja vajalik STELARA viaalide arv patsiendi kehakaalu alusel(vt lõik4.2, tabel1jatabel3)või lastele kehakaaluga alla 40kg arvutage välja annus ja vajalik viaalide arvpatsiendi kehapindala (BSA) alusel(vt lõik4.2, tabel2). Üks 26ml STELARA viaal sisaldab 130mg ustekinumabi.

2. Tõmmake 250ml infusioonikotist välja ja seejärel visake minema 9mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastab lisatava STELARA kogusele (iga vajamineva STELARA viaali kohta tuleb infusioonikotist eemaldada 26ml naatriumkloriidi lahust, st kui kasutatakse 2viaali, tuleb eemaldada 52ml, 3viaali kasutamisel 78ml ja 4viaali kasutamisel 104ml). 3. Tõmmake igast viaalist süstlasse 26ml STELARA’t ning lisage ravim 250ml infusioonikotti. Lõplik kogus infusioonikotispeab olema 250ml. Segage ettevaatlikult. 4. Crohni tõvegavõi haavandilise koliidigalastel kehakaaluga alla 40kg sõltubannus patsiendi BSA-st ningmanustatakse ühekordse intravenoosse (i.v.) STELARA annusena. Tõmmake 100ml mahuga infusioonikotist välja ja visake minema9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahuse kogus, mis vastablisatava STELARA kogusele. Tõmmake igast STELARA viaalist välja vajalik õigekogusja lisage see 100ml infusioonikotti. Lõplik kogusinfusioonikotis peab olema 100ml. Segage ettevaatlikult. 5. Enne manustamist kontrollige lahjendatud lahust visuaalselt. Ärge kasutage ravimit, kui selles on läbipaistmatuid osakesi või võõrkehasid või kui lahuse värvus on muutunud. 6. Lahjendatud lahus tuleb manustada vähemalt üks tund kestva infusioonina.Lahjendatud ravimi infundeerimine peab olema lõpetatud kaheksatunni jooksul alates infusioonikotis lahjendamisest. 7. Kasutage üksnes sisseehitatud steriilse mittepürogeense madala valgusiduvusega filtriga (poori suurus 0,2mikromeetrit) infusioonisüsteemi. 8. Iga viaal on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA, 45mg süstelahus STELARA, 45mgsüstelahus süstlis STELARA, 90mg süstelahus süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

STELARA, 45mg süstelahus Üks viaal sisaldab 45mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5ml lahuses.

STELARA, 45mg süstelahus süstlis Üks süstel sisaldab 45mgustekinumabi (ustekinumabum) 0,5ml lahuses.

STELARA, 90mg süstelahus süstlis Üks süstel sisaldab 90mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1ml lahuses.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiire müeloomi rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus(süstevedelik)

Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane lahus, pH eesmärkväärtus 6,0 ja osmolaalsus ligikaudu314mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel teised süsteemsed raviviisid ei anna ravivastust või esineb vastunäidustusi või talumatust teiste süsteemsete raviviiside suhtes, sh tsüklosporiini, metotreksaadi (MTX) või PUVA-ravi (psoraleen ja ultraviolett-A) suhtes (vt lõik5.1).

Naastuline psoriaas lastel

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi korral 6-aastastele ja vanematele lastele ja noorukitele, kellel teised süsteemsed ravimeetodid või fototeraapia ei ole olnud piisavad või kes neid ei talu (vt lõik5.1).

Psoriaatiline artriit (PsA)

STELARA üksinda või kombinatsioonis MTX-ga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidiraviks täiskasvanud patsientidele, kui vastus eelnevale ravile mittebioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR) ei ole olnud piisav (vt lõik5.1).

Crohni tõbitäiskasvanutel

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapäraseleravilevõi TNFα antagonistile on olnud ebapiisav,kadunudvõi kes nimetatud raviviise eitalu.

Crohni tõbi lastel

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõve raviks 2-aastastel ja vanematel lastel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliittäiskasvanutel

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

Haavandiline koliitlastel

4.2 Annustamine ja manustamisviis

STELARA-ravi tohib läbi viia nende arstide järelevalve all ja juhendamisel, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimises ja ravis, mille raviks STELARA on näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaas Subkutaanselt manustatav STELARA algannus on 45mg, millele järgneb 45mg annus 4nädalat hiljem ja seejärel iga 12nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist. Patsiendid kehakaaluga >100kg Patsientidele, kes kaaluvad üle 100kg, manustatakse nahaalusi 90mg algannus, millele järgneb 90mg annus 4nädalat hiljem ja seejärel iga 12nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45mg annus. Siiski oli 90mg annus veelgi tõhusam (vt lõik5.1, tabel5).

Psoriaatiline artriit (PsA) Subkutaanselt manustatav STELARA algannus on 45mg, millele järgneb 45mg annus 4nädalat hiljem ja seejärel iga 12nädala järel. Üle 100kg kehakaaluga patsientidel võib teise võimalusena kasutada annust 90mg.

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥65-aastased)ei ole vajalik (vt lõik4.4).

Neeru-ja maksakahjustus Neeru-või maksakahjustusega patsientidel ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed STELARA ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel psoriaasiga lastel ja alla 18-aastastel psoriaatilise artriidiga lastel eiole veel tõestatud.

Naastuline psoriaas lastel (6-aastased ja vanemad) Kehakaalul põhinev soovitatav STELARA annus on näidatud allpool (tabelid1 ja 2). STELARA’t tuleb manustada nädalatel0 ja 4 ning seejärel iga 12nädala tagant.

Tabel1. Soovitatav STELARA annus psoriaasiga lastel Kehakaal annustamise hetkel Soovitatav annus ≥60…≤100kg 45mg

Et arvutada süstitavat kogust (ml) patsientidele, kelle kehakaal on <60kg, kasutage valemit: kehakaal(kg)x0,0083(ml/kg) või vt tabel2. Arvutatud kogus tuleb ümardada lähima 0,01ml suurusjärguni ja manustada 1ml gradueeritud süstlaga. Lastele, kes vajavad 45mg täisannusest väiksemat annust, on saadaval 45mg viaal.

Tabel2. STELARA süstitavad kogused psoriaasiga lastele, kelle kehakaal on <60kg Kehakaal annustamise hetkel (kg) 15 11,3 0,12 16 12,0 0,13 17 12,8 0,14 18 13,5 0,15 19 14,3 0,16 20 15,0 0,17 21 15,8 0,17 22 16,5 0,18 23 17,3 0,19 24 18,0 0,20 25 18,8 0,21 26 19,5 0,22 27 20,3 0,22 28 21,0 0,23 29 21,8 0,24 30 22,5 0,25 31 23,3 0,26 32 24,0 0,27 33 24,8 0,27 34 25,5 0,28 35 26,3 0,29 36 27,0 0,30 37 27,8 0,31 38 28,5 0,32 39 29,3 0,32 40 30,0 0,33 41 30,8 0,34 42 31,5 0,35 43 32,3 0,36 44 33,0 0,37 45 33,8 0,37 46 34,5 0,38 47 35,3 0,39

48 36,0 0,40 49 36,8 0,41 50 37,5 0,42 51 38,3 0,42 52 39,0 0,43 53 39,8 0,44 54 40,5 0,45 55 41,3 0,46 56 42,0 0,46 57 42,8 0,47 58 43,5 0,48 59 44,3 0,49

Ravi lõpetamist tuleb kaaluda patsientidel, kellel ravi ei ole 28.nädalaks tulemusi andnud.

Crohni tõbija haavandiline koliit Raviskeemi alusel manustatakse STELARA esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta:vt STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2. Esimene STELARA 90mg subkutaanne annus manustatakse 8nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12nädala järel.

Patsiendid, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 8nädalat pärast esimest subkutaanset annust, võivad sel ajal saada teise subkutaanse annuse (vt lõik5.1).

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8nädalani (vt lõik5.1jalõik5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest hinnangust jätkuda kas iga 8nädala järel või iga 12nädala järel (vt lõik5.1).

Patsientide puhul, kellel 16nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annustvõi 16nädalat pärast 8-nädalaste annustamisintervallidega säilitusannustele üleminekut ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

STELARA ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad STELARA’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele kortikosteroidravi vähendada või ära jätta.

Crohni tõvevõi haavandilise koliidipuhul on pärast ravi katkestamistravi jätkamine subkutaansete annustega iga 8nädala järel ohutu ja efektiivne.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥65-aastased)ei ole vajalik (vt lõik4.4).

Neeru-ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saamingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed

Crohni tõbi ja haavandiline koliit lastel (2-aastased ja vanemad) Raviskeemi alusel manustatakse STELARA esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2.

Patsiendid kehakaaluga vähemkui40kg(annustamine kehapindala (BSA –Body Surface Area) alusel) Lastelkehakaaluga vähem kui 40kg on soovitatav säilitusannus subkutaanselt manustatav annus, mis põhineb patsiendi kehapindalal(BSA), vt tabel3. Arvutatud kogustuleb ümardada lähima 0,1ml täpsusega ja manustada, kasutades 1ml gradueeritud süstalt.

Tabel3. Süstitavad kogusedlastel kehakaaluga vähem kui 40kg Patsiendi BSAvahemik (m2) Soovitatav annus Süstitavkogus 45mg/0,5ml annustamise ajal (mg) (ml) viaalide arv Kehakaal<40kg 0,40 kuni <0,62 36mg 0,4 1viaal 0,62 kuni <0,95 45mg 0,5 1viaal* 0,95 kuni <1,25 63mg 0,7 2viaali ≥1,25 90mg 1,0 2viaali* * Vajaliku annuse manustamiseks võib 45mg/0,5ml viaali asemel teise võimalusena kasutada süstli ravimvormi.

Patsiendid kehakaaluga vähemalt 40kg(annustamine kehakaalu alusel) Soovitatav säilitusannus lastel kehakaaluga vähemalt 40kg on 90mg subkutaanselt.

Annustamissagedus lastel(2-aastased ja vanemad) Esimene STELARA subkutaanne annus manustatakse 8nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12nädala järel.

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest otsusest jätkuda kas iga 8nädala järel või iga 12nädala järel (vt lõik5.1).

Patsientidel, kes saavad ravi iga 12nädala järel ja kellel kaobravivastus, võib annustamissagedust suurendada intervalliniiga 8nädala järel(vt lõigud5.1 ja5.2). Nendel patsientidel, kes saavad ravi iga 12või8nädala järel ja kellel kaob ravivastus ningkelle ustekinumabi minimaalne sisalduson väike (<1,4μg/mlvalideeritudECLIA võiELISA testmeetodil või võrreldaval uuringul), võib olla kasu annustamisintervalli lühendamisest annustamiseniiga 4nädala järel, kui see on kliiniliselt näidustatud. Pärast üleminekut annustamisele iga 4nädala järel tuleb veelkord määrata minimaalsetsisaldustkas 12või16nädala pärast. Kui minimaalne sisaldus on>7,2µg/ml ja patsiendil on tekkinud ravivastus ningravivastus püsib, võib annustamisintervalli muuta tagasi annustamiseleiga 8nädala järel. Patsientide puhul, kellel 16nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16nädalat pärast annuse kohandamist ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

STELARA ravi ajal võib jätkata immunomodulaatorite, 5-aminosalitsülaatide (5-ASA), antibiootikumide ja/või kortikosteroidide kasutamist. Patsientidel, kes saavutavad STELARA’ga ravivastuse, võib vastavalt ravistandarditele neid ravimeid vähendada või ära jätta.

Lapsed STELARA ohutus ja efektiivsus alla2-aastastel Crohni tõvegavõi haavandilise koliidigalastel kehakaaluga alla 10kg ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis STELARA 45mg viaalid ning 45mg ja 90mgsüstlid on mõeldud ainult nahaaluseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi nahapiirkondi.

Pärast vastava nahaaluse süstimistehnika koolituse läbimist võivad patsiendid ise või nende hooldajad STELARA’t süstida, kui arst leiab, et see on sobilik. Arst peab siiski tagama asjakohase patsientide jälgimise. Patsiendile või hooldajale tuleb öelda, et ta süstiks määratud STELARA koguse vastavalt pakendi infolehes toodud juhistele. Üldised manustamisjuhised on toodud pakendi infolehes.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatidejälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud oportunistlikest infektsioonidest, sh tuberkuloosi reaktivatsioonist, teistest oportunistlikest bakteriaalsetest infektsioonidest (sh atüüpiline mükobakteriaalne infektsioon, listeria meningiit, legionellapneumoonia ja nokardioos), oportunistlikestseeninfektsioonidest, oportunistlikestviirusinfektsioonidest(sh herpes simplex2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest(sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse STELARAmanustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik4.3).

Enne STELARA-ravi alustamist tuleb patsiente hinnata tuberkuloosi infektsiooni suhtes. STELARA’t ei tohi manustada aktiivse tuberkuloosiga patsientidele (vt lõik4.3). Latentse tuberkuloosi raviga tuleb alustada enne STELARAmanustamist. Enne STELARA-ravi alustamist tuleb tuberkuloosivastast ravi kaaluda ka patsientidel, kellel on esinenud latentne või aktiivne tuberkuloos ja kelle adekvaatset ravi kulgu ei ole võimalik kinnitada. STELARA’t saavaid patsiente tuleb ravi ajal ja pärast seda hoolikalt jälgida aktiivse tuberkuloosi nähtude ja sümptomite suhtes.

Patsientidele tuleb öelda, et nad otsiksid meditsiinilist abi, kui ilmnevad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid. Kui patsiendil tekib raske infektsioon, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja STELARA’t ei tohi infektsiooni taandumiseni manustada. Pahaloomulised kasvajad Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnedel patsientidel, kes said STELARA’t kliinilistes uuringutes,ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid nii pahaloomulised nahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik4.8).Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne immunosupressantravi või PUVA-ravi, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja STELARA kasutamine katkestada (vt lõik4.8).

Ustekinumabi müügiloa väljastamise järgse kasutamise jooksul on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsistetagajärgedehulkakuulusidhingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka kortikosteroidide manustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik4.8).

Ülitundlikkus lateksi suhtes STELARA süstlis oleva süstla nõelakate on toodetud kuivast naturaalkummist (lateksi derivaadist), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone lateksi suhtes tundlikel isikutel.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümnekuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Patsiendid, kes saavad STELARA’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi STELARA’ga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik5.1). Samaaegne immunosupressiivne ravi STELARA tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine STELARA ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega STELARA ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja STELARA samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.5).

Immunoteraapia STELARA’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas STELARA võib allergia immunoteraapiat mõjutada.

sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi STELARA’ga lõpetada.

Luupusega seotud seisundid Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikeseeest kaitsmatapiirkondadesvõi kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arstile. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Teadaolevat toimet omav abiaine

Polüsorbaat80sisaldus STELARA sisaldab 0,04mg (90mg/1,0ml) või 0,02mg (45mg/0,5ml) polüsorbaat80 (E433) ühes annuseühikus, mis vastab 0,04mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos STELARA’ga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümnekuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

IIIfaasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100patsiendi andmetel (>5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele,eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetegapsoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogilise ravimiga (nt TNFα vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel. Ühe in vitrouuringu ja ühe aktiivse Crohni tõvega patsientidel läbi viidudIfaasi uuringu põhjal ei ole samal ajal CYP450 substraate kasutavatel patsientidel annuse kohandamine vajalik (vt lõik5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelisednaised Rasestumisvõimelisednaised peavad ravi ajal ja vähemalt 15nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Rasedus Prospektiivselt kogutud andmed mõõduka arvu raseduste kohta pärast kokkupuudet STELARA’ga, mille tulemused olid teada (sh enam kui 450rasedust, mille puhul kokkupuude toimus esimesel trimestril), ei näita suurte kaasasündinud väärarengute riski suurenemist vastsündinul.

Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav STELARA kasutamist raseduseajal vältida.

Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritubinimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Loomkatsetest nähtub, et ustekinumab eritub vähesel määral rinnapiima. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15nädalat pärast ravi lõppu või katkestada STELARA-ravi, lähtudes rinnapiimaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja STELARA-ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

STELARA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

või vähemalt 1aasta(3648patsienti). 2194psoriaasi,Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus olivähemalt 4aastat ning 1148psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus olivähemalt 5aastat.

Tabel4. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, alumiste

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustulaarne psoriaas, naha koorumine, akne

Lihaste, luustikuja sidekoe Sage: seljavalu, lihasvalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom

* Vt lõik 4.4. Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

esinemissagedus 1,36juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30rasket infektsiooni930jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03juhtu (15rasket infektsiooni 434jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik4.4).

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi,Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilise uuringu ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11juhtu 100jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1patsient 929jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23juhtu (1patsient 434jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43juhtu 100jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4patsienti 929jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46juhtu (2patsienti 433jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi,Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasid ustekinumabi ekspositsiooni 15205patsiendiaastat 6710patsiendil, mediaanne järeljälgimise aeg oli 1,2aastat: 1,7aastat psoriaatilise haiguseuuringutes, 0,6aastat Crohni tõve uuringutesja 2,3aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 76patsiendil 15205järeljälgimise patsiendiaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50juhtujälgimisperioodi 100patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär=0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatudvanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitudpatsientidel 0,46juhtu jälgimisperioodi 100patsientaasta kohta (69patsienti jälgimisperioodi 15165patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3:1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik4.4). Ülitundlikkusreaktsioonid Ustekinumabipsoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliiniliste uuringute kontrolligaperioodidel on nii lööbeid kui urtikaariat täheldatud <1%patsientidest (vt lõik4.4).Turuletulekujärgselt on mõnel juhul teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest patsientidel, kellel on anamneesis alfa-galsündroom, allergia imetajate liha või lihatoodete suhtes või alfa-gal-vastased IgE-tüüpi antikehad. Enamikul neist juhtudest ilmnesid reaktsioonid esmakordse manustamise ajal.

Lapsed

olid neis kahesuuringus, mis hõlmasid kuni 1aasta ohutusandmeid,teatatud kõrvaltoimed sarnased nendega, mida täheldati eelnevates uuringutes naastulise psoriaasiga täiskasvanud patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi(vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Crohni tõvegapatsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel.Uuringu jätkufaasi jooksulhinnatiCRVväärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252.nädalani.

Immuniseerimine Pikaajalise psoriaasi jätku-uuringu 2 (PHOENIX 2) ajal tekkis vähemalt 3,5aasta jooksul STELARA’ga ravitud täiskasvanud patsientidel samasugune antikeha vastus nii pneumokoki polüsahhariidide kui ka teetanuse vaktsiinide suhtes nagu mittesüsteemselt ravitud psoriaasi kontrollrühmal. Sama suurel hulgal täiskasvanud patsientidel, nii STELARA’ga ravitud kui ka kontrollrühma patsientidel, tekkisid pneumokoki-ja teetanusevastased antikehad kaitsval tasemel ning sarnasedantikehade tiitrid.

Kliiniline efektiivsus

Psoriaasi uuringus1 (PHOENIX 1) hinnati 766patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel0 ja 4 ravimit annuses 45mg või 90mg ning seejärel samu annuseid iga 12nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel12 ja 16 ustekinumabi(kas 45mg või 90mg) ning ustekinumabi manustamist jätkati neil iga 12nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI –Psoriasis Area and Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes algtasemega) nii nädalatel28 kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine) iga 12nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40.nädalal uuesti platseebot saama, alustati ustekinumab-ravi nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40.nädalaks omandatud PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 76nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus2 (PHOENIX 2) hinnati 1230patsienti. 61% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel0 ja 4 ravimit annuses 45mg või 90mg ning seejärel täiendava annuse nädalal16. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel12 ja 16 ustekinumabi(kas 45mg või 90mg). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 52nädala jooksul. Psoriaasi uuringus 3 (ACCEPT) hinnati 903 mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust. Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti (50mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45mg nädalatel 0 ja 4 või ustekinumabi 90mg nädalatel 0 ja 4.

Psoriaasi uuringutes1 ja2 olid haiguse näitajad ravigruppide lõikes algtasemel üldiselt ühesugused, PASI skoori mediaan oli algtasemel 17 kuni 18, algtaseme kehapindala (BSA –Body Surface Area) mediaan ≥20 jadermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI–Dermatology Life Quality Index) mediaan oli vahemikus 10 kuni 12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring 1) ja ühel neljandikul (Psoriaasi uuring 2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA –Psoriatic Arthritis). Ka psoriaasi uuringus3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid alates algtasemest kuni 12.nädalani PASI75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid5ja 6).

Tabel5. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus1 (PHOENIX 1) ja psoriaasi uuringus2 (PHOENIX 2) Psoriaasi uuring1 Randomiseeritud patsientide 255 255 256 250 243 arv PASI50 ravivastuse N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI75 ravivastuse N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI90 ravivastuse N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAbpuhas või minimaalne 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) N (%) ≤100kg patsientide arv 166 168 164 164 153 PASI75 ravivastuseN 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) (%) >100kg patsientide arv 89 87 92 86 90 PASI75 ravivastuseN 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) (%)

Psoriaasi uuring2 Randomiseeritud patsientide 410 409 411 397 400 arv PASI50 ravivastuse N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%) PASI75 ravivastuse N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%) PASI90 ravivastuse N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%) PGAbpuhas või minimaalne 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) N (%) ≤100kg patsientide arv 290 297 289 287 280 PASI75 ravivastuseN 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) (%) >100kg patsientide arv 120 112 121 110 119 PASI75 ravivastuseN 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) (%) a p<0,001 ustekinumabi 45mg või 90mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO). b PGA=arsti üldhinnang (Physician Global Assessment)

Tabel6. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12.ravinädalal psoriaasi uuringus3 (ACCEPT) Randomiseeritud patsientide 347 209 347 arv PASI50 ravivastuse N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI75 ravivastuse N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI90 ravivastuse N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA puhas või minimaalne N 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a (%) ≤100kg patsientide arv 251 151 244 PASI75 ravivastuse N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)

>100kg patsientide arv 96 58 103 PASI75 ravivastuse N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p<0,001 ustekinumabi 45mg või 90mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. b p=0,012 ustekinumabi 45mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. Psoriaasi uuringus1 oli PASI75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral võrreldes ravi katkestamisega (p<0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabiannuse manustamise korral. 1aasta pärast (52.nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine) (p<0,001). 18kuu pärast (76.nädalaks) oli 84% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3aasta pärast (148.nädalaks) oli 82%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 5aasta pärast (244.nädalaks) oli 80%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75.

85% patsientidest, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama ja kellel alustati uuesti nende algset ustekinumab-ravi pärast PASI skoori paranemise vähenemist ≥50% võrra, saavutas 12nädalat pärast ravi taasalustamist PASI väärtuseks uuesti 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus1 nädalatel2 ja 12 igas ustekinumabiravigrupis märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes algtasemega. Paranemine püsis nädalal28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus2 nädalatel4 ja 12, mis püsisid ka nädalal24. Psoriaasi uuringus1 paranes küünte psoriaas (küüne psoriaasi raskuse indeks –Nail Psoriasis SeverityIndex), SF-36 ja kiheluse visuaalanaloogskaala (VAS –Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus2 olid haigla ärevuseja depressiooniskaala (HADS–Hospital Anxiety and Depression Scale)ja töövõime piirangute küsimustiku (WLQ–Work Limitations Questionnaire) skooridigas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas.

Psoriaatiline artriit (PsA) (täiskasvanud patsiendid) Ustekinumab on näidanud täiskasvanud PsA-ga patsientide nähtude ja sümptomite, füüsilise funktsiooni ja tervisega seotud elukvaliteedi paranemist ning perifeersete liigeste kahjustuse progresseerumise määra vähenemist.

Kahes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 927patsiendil, kellel oli aktiivne PsA (≥5 turses liigese ja ≥5 tundliku liigese) hoolimata ravist mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA) või haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR). Nendes uuringutes osalevatel patsientidel oli PsA diagnoos vähemalt 6kuud. Iga PsA alatüübiga patsient kaasati uuringusse, sh polüartikulaarne artriit, mille korral puudusid reumatoidsed sõlmekesed (39%), perifeerse artriidiga spondüliit (28%), asümmeetriline perifeerne artriit (21%), distaalne interfalangeaalne haaratus (12%) ja mutileeriv artriit (0,5%). Mõlemas uuringus oli algtasemel vastavalt üle 70%-l ja 40%-l patsientidest entesiit ja daktüliit. Patsiendid randomiseeriti ravi saamiseks ustekinumabiga kas 45mg, 90mg või platseeborühma, kus nad said ravimit subkutaanselt nädalatel 0 ja 4 ning seejärel iga 12nädala (q12w) tagant. Ligikaudu50% patsientidest jätkas MTX-i stabiilsete annustega (≤25mg nädalas). PsA uuringus1 (PSUMMIT I) ja PsA uuringus2 (PSUMMIT II) oli vastavalt 80% ja 86% patsientidest saanud eelnevalt ravi HMARR-idega. Uuringus1 eelnev ravi tuumorinekroosifaktor (TNF) vastaste ühenditega ei olnud lubatud. Uuringus2 oli enamik patsientidest (58%, n=180) saanud eelnevalt ravi ühe või enama TNF vastase ühendiga, kuid nendest üle 70% katkestasid ravi TNF vastaste ühenditega kas efektiivsuse puudumise või mistahes ajal tekkiva talumatuse tõttu.

Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology(ACR)] väärtuse 20. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis7.

Tabel7. Patsientide arv, kes saavutasid kliinilise vastuse psoriaatilise artriidi uuringus1 (PSUMMIT I) ja uuringus2 (PSUMMIT II) 24.nädalaks. Randomiseeritud patsientide arv ACR20 ravivastus, N (%) ACR50 ravivastus, N (%) 18 (9%) 7 (7%) ACR70 ravivastus, N (%) 5 (2%) 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c ≥3% BSAd patsientide arv 146 145 149 80 80 81 PASI75 ravivastus, N (%) 4 (5%) PASI90 ravivastus, N (%) Kombineeritud PASI75 ja 40 62 24 31 ACR20 ravivastus, N (%) (28%)a (42%)a (30%)a (38%)a ≤100kg patsientide arv 154 153 154 74 74 73 ACR20 ravivastus, N (%) 32 (43%) 34 (47%) ≥3% BSAd patsientide arv 105 105 111 54 58 57 PASI75 ravivastus, N (%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) >100kg patsientide arv 52 52 50 30 29 31 ACR20 ravivastus, N (%) 8 (15%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) ≥3% BSAd patsientide arv 41 40 38 26 22 24 PASI75 ravivastus, N (%) 2 (5%) 0 10 (45%) 13 (54%) a p<0,001 b p<0,05 c p=NS d Patsientide arv, kellel esines ≥3% BSA nahahaaratusega psoriaasi algtasemel ACR20, 50 ja 70 ravivastus paranes jätkuvalt või säilis 52. (PsA uuringus1 ja 2) ja 100.nädalal (PsA uuringus1). PsA uuringus1 saavutas ACR20 ravivastuse 100.nädalal 57% 45mg ja 64% 90mg saavatest patsientidest. PsA uuringus2 saavutas ACR20 ravivastuse 52.nädalal 47% 45mg ja 48% 90mg saavatest patsientidest. Patsientide hulk, kes saavutas 24.nädalaks modifitseeritud PsA kriteeriumi (PsARC) ravivastuse, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsARC ravivastus säilis 52. ja 100.nädalal. Suurem hulk ustekinumabiga ravitud patsiente, kellel oli esmase haigusena spondüliit koos perifeerse artriidiga, näitas 24.nädalaks 50-ja 70-protsendilist paranemist Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexi(BASDAI) skoorides võrreldes platseeboga. Täheldatud ravivastused olid ustekinumabiga ravitud rühmades sarnased nendel patsientidel, kes said või ei saanud MTX-i ja need säilisid 52. ja 100.nädalal.Patsiendid, keda eelnevalt oli ravitud TNF vastaste ainetega ja kes said ustekinumabi, saavutasid 24.nädalaks suurema ravivastuse kui need, kes said platseebot (ARC 20 ravivastus 24.nädalaks 45mg ja 90mg korral oli vastavalt 37% ja 34%, platseebol 15%; p<0,05) ja ravivastused säilisid 52.nädalal.

Patsientidel, kellel algtasemel oli entesiit ja/või daktüliit, täheldati 24.nädalaks PsA uuringus1 ühte olulist paranemisepisoodi entesiidi ja daktüliidi skoorides ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsA uuringus2 täheldati 24.nädalaks ustekinumab 90mg rühmas (ei olnud statistiliselt oluline) olulist paranemist entesiidi skooris ja arvulist paranemist daktüliidi skooris võrreldes platseeboga. Paranemine entesiidi ja daktüliidi skooris säilis 52. ja 100.nädalal.

Radioloogiline vastus Struktuurset kahjustust nii kätes kui ka jalgades väljendati kui muutust võrreldes algtasemega kogu van der Heijde-Sharpi skooris (vdH-S skoor), mis oli kohandatud PsA jaoks, lisades käte distaalsed interfalangeaalsed liigesed. Viidi läbi varem määratletud integreeritud analüüs, milles kombineeriti PsA uuringute1 ja 2 andmed 927-lt isikult. Võrreldes platseeboga näitas ustekinumab olulist vähenemist struktuurse kahjustuse progressiooni määras, mida mõõdeti kogu modifitseeritud vdH-S-i skoori muutusena algtasemest 24.nädalani [keskmine ± SD skoor platseeborühmas oli 0,97±3,85; 45mg ustekinumabi rühmas 0,40±2,11 (p<0,05) ja 90mg ustekinumabi rühmas 0,39±2,40 (p<0,001)]. Seda efekti andis edasi PsA uuring1. See toime ei sõltu samaaegsest MTX-i kasutamisest ja säilib 52. (integreeritud analüüs) ja 100. (PsA uuring1) nädalal.

24.nädalaks ilmnes oluline paranemine DLQI skooris ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga, see säilis ka 52. ja 100.nädalal. PsA uuringus2 ilmnes 24.nädalaks ustekinumabi rühmas oluline paranemine kroonilise haiguse ravi –üldise halva enesetunde funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy -Fatigue(FACIT-F)] skooris võrreldes platseeboga. Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise paranemise üldises halvas enesetundes (4 punkti FACIT-F), oli samuti suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine FACIT skoorides säilis 52.nädalal.

Crohni tõbi Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥220 kuni ≤450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44nädalat kestnud subkutaanneravimi ärajätusäilitava ravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52nädalat kestnud ravi. Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409patsienti (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥100punkti võrra) isikute osakaal 6.nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8.nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6mg/kg (vt STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, tabel1, lõik4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130mg või platseebot.

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel8). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3.ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8.nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Tabel8. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni indutseerimine uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 Kliiniline remissioon, 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a 8.nädal Kliiniline ravivastus 53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a (100punkti), 6.nädal Kliiniline ravivastus 50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a (100punkti), 8.nädal Ravivastus 70punkti, 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a 3.nädal Ravivastus 70punkti, 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a 6.nädal Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor <150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine Ravivastus 70punkti tähendab CDAI skoori vähenemist vähemalt 70punkti võrra * TNFα-vastase ravi ebaõnnestumine ** Konventsionaalse ravi ebaõnnestumine a p<0,001 b p<0,01 Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8.nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44nädala jooksul kas 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel, 90mg ustekinumabi iga 12nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt lõik4.2).

44.nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel9).

Tabel9. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44.nädal; 52nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades: remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78)

patsiendid, kes tulid uuringust 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) CRD3002‡ patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) saanud patsiendid, kes tulid uuringust 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CRD3001§ Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor <150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100punkti ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFα-ravi suhtes a p<0,01 b p<0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p<0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥220punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥100punkti võrra algväärtusega võrreldes.16nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni. Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8.nädalaks kliinilist ravivastust (476patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44.nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5raviaasta jooksul.

15-st (80%) ustekinumab-raviga 44nädala jooksul fistulite ravivastuse (mis defineeriti kui eritist väljutavate fistulite arvu ≥50% vähenemine võrreldes sissejuhatava ravi uuringu algushetkega) võrreldes 5/11 (45,5%) platseebot saanud patsientidest.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8.nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Scoreskoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Scoreskoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44.nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas.Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252.nädalani.

UNIFI-I ja UNIFI-M puhul näidatud efektiivsustulemused põhinesid endoskoopiatulemuste kesksel läbivaatusel.

UNIFI-I hõlmas 961patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8.nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6mg/kg (vt tabel1, lõik4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130mg või platseebot.

Samaaegselt oli lubatud kasutada kortikosteroidide, immunomodulaatorite ja aminosalitsülaatide suukaudseid annuseid ning 90%-l patsientidest jätkati ravi vähemalt ühega neist ravimitest. Patsiendi uuringusse kaasamise tingimuseks oli ebaõnnestunud tavapärane ravi (kortikosteroidid või immunomodulaatorid) või vähemalt ühe bioloogiliseravimi kasutamine (TNFα antagonist ja/või vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnudtalutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga. Uuringus UNIFI-I oli8.nädalal kliinilises remissioonis oluliselt suurem osa ustekinumabi ravirühma patsientidest võrreldes platseeboga (tabel10). Juba 2.nädalal, varaseimal plaanipärasel uuringuvisiidil, ning edaspidi igal visiidil ei esinenud rektaalset veritsust või olisaavutatud normaalne sooletegevuse regulaarsus suuremal osal ustekinumabravi patsientidest võrreldes platseeborühma patsientidega. Samuti täheldati juba 2.nädalal osalise Mayo skoori ja sümptomaatilise remissiooni olulisi erinevusi ustekinumabi ja platseebo puhul.

Tabel10. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8.nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 9% (15/158) 19% (29/156)c

mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 0% (0/47) 10% (6/58)c vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 35% (56/158) 67% (104/156)b mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 28% (13/47) 52% (30/58)c vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 21% (33/158) 33% (52/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud tabelis1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤2punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole >1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥30% ja ≥3punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1 või rektaalse veritsuse alamskooriväärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskestaparanemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p<0,001 b Nominaalselt oluline (p<0,001) c Nominaalselt oluline (p<0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel, 90mg ustekinumabi iga 12nädala järel või platseebot 44nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt STELARA süstelahuse (viaalis) ja STELARA süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõttedvõi pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2). 44.nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel11).

Tabel11. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44.nädal; 52nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44%a 38%b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102)d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% (15/88) 40% (36/91)c 23% (16/70)d ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga

Kliinilise ravivastuse püsimine 44.nädalani§ 45% 71%a 68%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% (44/87) 78% (66/85)c 77% (78/102)c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)d ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 29% 51%a 44%b Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalani£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40)c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42%a 38%b Kestev remissioonǁ 35% 57%c 48%d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68%c 62%d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48%c 41%d limaskesta paranemine⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤2punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole >1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥30% ja ≥3punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalani on määratletud kui 44.nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44.nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ǁ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥80% kõigist visiitidest enne 44.nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44.nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskestaparanemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p<0,001 b p<0,05 c Nominaalselt oluline (p<0,001) d Nominaalselt oluline (p<0,05) e Ei ole statistiliselt oluline Ustekinumabi kasulikku toimetkliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi ja säilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravile TNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasulikku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal. 16.nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8.nädalaks, manustati8.nädalal subkutaanselt 90mg ustekinumabi(36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16.nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%. Need patsiendid, kes ei olnud saavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8.nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16.nädalaks (157patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8nädala järel. 44.nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni. Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12või 8nädala järel ravi saanud 400patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200.nädalani nii nendel patsientidel, kellel

oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi) kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga.Patsientide seas, kes said 4aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200.nädalal täielikuMayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l(69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220nädala jooksul jälgitud 457patsienti (1289,9isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44.kuni 220.nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44.nädalani täheldatuga.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatudhaavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4raviaasta jooksul.

Histoendoskoopilise limaskesta paranemise kombineeritud tulemusnäitaja määratleti kui patsiendid, kellel esines nii limaskesta paranemine kui ka histoloogiline paranemine, hinnatuna 8.nädalal uuringus UNIFI-I ja 44.nädalal uuringus UNIFI-M. Patsientidel, kellele manustati ustekinumabi soovitatavaid annuseid, esines 8.nädalal märkimisväärne histoendoskoopiline limaskesta tulemusnäitaja paranemine ustekinumabi rühmas(18%) võrreldes platseeborühmaga (9%). 44.nädalal täheldati selle toime püsimist koos histoendoskoopilise limaskesta paranemisega märkimisväärselt rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12nädala (39%) ja iga 8nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteeti mõõdeti põletikulise soolehaiguse ankeedi (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 ja EuroQoL-5D (EQ-5D) küsimustike abil. UNIFI-I uuringu 8.nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44.nädalani.IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paraneminepüsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200.nädalani.

Hospitaliseerimised ja haavandilise koliidiga seotud kirurgilised operatsioonid Kuni uuringu UNIFI-I 8.nädalani oli haavandilise koliidi haigusega seotud hospitaliseerimiste osakaal ustekinumabisoovitatava annuse rühmas (1,6%, 5/322) oluliselt väiksem kui platseeborühmas (4,4%, 14/319) ning ustekinumabi soovitatava sissejuhatava annuse rühmas ei tehtud ühelegi patsiendile haavandilise koliidiga seotud kirurgilist operatsiooni, võrreldes platseeborühma patsientidega: 0,6% (2/319).

Naastuline psoriaas lastel On näidatud, et ustekinumab parandab 6-aastastel ja vanematel naastulise psoriaasiga lastel nähte ja sümptomeid ning tervisega seotud elukvaliteeti.

Noorukid (12...17-aastased) Ustekinumabi efektiivsust uuriti 110-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 12…17-aastasel lapsel mitmekeskuselises IIIfaasi randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus (CADMUS). Patsiendid randomiseeriti saama kas platseebot (n=37), ustekinumabi soovitatavat annust (vt lõik4.2, n=36) või poolt ustekinumabi soovitatavastannusest (n=37) subkutaanse süstena nädalatel0 ja 4 ning seejärel iga 12nädala tagant. 12.nädalal viidi platseebot saanud patsiendid üle ravile ustekinumabiga.

Uuringusse sobisidpatsiendid, kelleloli PASI≥12, PGA≥3, BSA haaratus vähemalt10% ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Ligikaudu 60%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Ligikaudu 11%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega.

Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 12.nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI75, PASI90, laste dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI)muutustalgtasemest, PedsQL-i (Paediatric Quality of Life Inventory) skaala koguskoori muutustalgtasemest 12.nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12.nädalal märkimisväärselt suurematparanemist psoriaasiosas ja paremat tervisega seotud elukvaliteeti (tabel12). Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52nädalat. Erinevus ustekinumabiga ravitud patsientide ja platseebot saanud patsientide vahel nende patsientide proportsioonis, kellel esines PGA skoor puhas (0) või minimaalne (1) või kes saavutasid PASI75, tekkis esimesel algtasemejärgsel visiidil 4.nädalal ja saavutas maksimumi 12.nädalaks. PGA, PASI, CDLQI ja PedsQL paranemine püsis kuni 52.nädalani(tabel12).

Tabel12. 12. ja 52.nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte Randomiseeritud patsiente 37 36 35 PGA PGA puhas (0) või minimaalne (1) PGA puhas (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%) PASI PASI75 reageerijad 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%) PASI90 reageerijad 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%)

PASI100 reageerijad 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%) CDLQI CDLQI 0 või 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%) PedsQL Muutus algtasemest Keskmine (SD)d 3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92) a p<0,001 b CDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub. c p=0,002 d PedsQL: PedsQL on üldine tervisega seotud elukvaliteedi näitaja, mis on välja töötatud kasutamiseks lastel ja noorukitel. Platseeborühmas 12.nädalaks, n=36 e p=0,028 Platseebokontrolligaperioodil 12.nädalani olid nii soovitatavatannust kasutavadkui ka soovitatavast annusest poole väiksemat annust kasutavadrühmad üldiselt esmase tulemusnäitaja poolest võrreldavad (vastavalt 69,4% ja 67,6%), kuigi kõrgema taseme efektiivsuse kriteeriumides (nt PGA puhas (0), PASI90) oli tõendeid annusele reageerimisest. Pärast 12.nädalat oli soovitatavatannust kasutavas rühmas efektiivsus üldiselt parem ja püsivam kui soovitatavastannusest poole väiksemat annust kasutavasrühmas, millesiga 12.nädala annustamisintervalli lõpuks täheldati sagedamini tagasihoidlikkuefektiivsuse vähenemist. Soovitatavatannust kasutavaja soovitatavastannusest poole väiksematannustkasutava rühmaohutusprofiilid olid sarnased.

Lapsed (6...11-aastased) Ustekinumabi efektiivsust uuriti avatud üheharulises mitmekeskuselises IIIfaasi uuringus (CADMUS Jr.)44-l mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga 6...11-aastasel lapsel. Patsiendid said ravi ustekinumabi soovitatava annusega (vt lõik4.2; n=44), mis manustati subkutaanse süstena nädalatel0 ja4 ning seejärel iga 12nädala tagant.

Uuringusse sobisidpatsiendid, kellel oli PASI≥12, PGA≥3 ja BSA haaratus vähemalt 10% ja kes olid süsteemse ravi või fototeraapia kandidaadid. Ligikaudu 43%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude tavapärase süsteemse raviga või fototeraapiaga. Ligikaudu 5%-l patsientidest oli eelnev kokkupuude bioloogiliste preparaatidega. Esmaseks tulemusnäitajaks oli patsientide osakaal, kes saavutasid 12.nädalaks PGA skoori puhas (0) või minimaalne (1). Teisesed tulemusnäitajad hõlmasid PASI75, PASI90 ja laste dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) muutust algtasemest 12.nädalaks. Võrreldes platseeboga näitasid ustekinumabiga ravitud patsiendid 12.nädalal kliiniliselt olulist paranemist psoriaasi osas ja tervisega seotud elukvaliteedis(tabel13).

Kõiki patsiente jälgiti pärast uuritava ühendi manustamist efektiivsuse suhtes kuni 52nädalat. Nende patsientideosakaal, kelle PGA skoor oli12.nädalal puhas (0) või minimaalne (1), oli 77,3%. Efektiivsust (määratletud kui PGA0 või 1) täheldati juba esimesel ravi alustamisele järgnenud visiidil 4.nädalal ning patsientide osakaal, kes saavutasid PGA skoori0 või 1, suurenes kuni 16.nädalani ja jäi siis suhteliselt stabiilseks kuni 52.nädalani. PGA, PASI ja CDLQI paranemine püsis kuni 52.nädalani(tabel13).

Tabel13. 12. ja 52.nädala esmaste ja teiseste tulemusnäitajate kokkuvõte Kaasatud patsientide arv 44 41 PGA PGA puhas (0) või minimaalne (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%) PGA puhas (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%)

PASI PASI75 reageerijad 37 (84,1%) 36 (87,8%) PASI90 reageerijad 28 (63,6%) 29 (70,7%) PASI100 reageerijad 15 (34,1%) 22 (53,7%) CDLQIa Ravieelselt CDLQI >1 väärtusega patsiendid CDLQI 0 või 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: CDLQI on dermatoloogiline tööriist, et hinnata nahaprobleemi toimet tervisega seotud elukvaliteedile lastel. CDLQI 0 või 1 näitab, et mõju lapse elukvaliteedile puudub. Crohni tõbi lastel Mõõduka kuni raske aktiivse Crohni tõvega (määratletud laste Crohni tõve aktiivsusindeksi [Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI] skoorina >30) lastel läbi viidud mitmekeskuselisesIIIfaasi uuringus(UNITI-Jr) hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 101lapsel vanuses 2aastat ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 10kg, kes said ravi 48nädala jooksul (8nädalat sissejuhatavat ravi ja 40nädalat säilitusravi).Uuringusse kaasati 2patsienti vanuses 2kuni 5aastat ja 18patsienti vanuses 6kuni 11aastat; 29patsiendi kehakaal oli vähem kui 40kg, sh 11patsiendi kehakaal vähem kui 30kg.Uuringusse kaasatud patsientidel oli kas ebapiisav ravivastus eelnevale bioloogilisele või tavapärasele Crohni tõve ravile või nad ei talunud seda. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6mg/kg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40kg) või 250mg/m2(patsientidele kehakaaluga alla 40kg, BSA alusel) ustekinumabi annus (vt lõik4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksul manustati 90mg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40kg) või 60mg/m2(patsientidele kehakaaluga alla 40kg, BSA alusel) ustekinumabi (vt STELARA süstelahus (viaalis) ja süstelahus süstlis ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2) kas iga 8nädala või iga 12nädala järel. Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8.nädalal (määratletud PCDAI skoorina ≤10). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 46,5% (47/101), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi IIIfaasi uuringutes täheldatuga.

Kliinilist ravivastust täheldati jubanii vara kui 3.nädalal. Kliinilise ravivastusega patsientide osakaal 8.nädalal (määratletud kui PCDAI skoori vähenemine võrreldes algtasemega >12,5punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei ületanud 30punkti) oli 84,2% (85/101).

101patsiendist, kessaid i.v. sissejuhatavat ravi, jätkasid 97 (96,0%) säilitusravi perioodis ja neist 85patsiendil esines ravivastus sissejuhatavale ravile.

Tabelis14on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüsidsäilitusravi 44.nädala andmete abil. Tabel14. Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44.nädalal

* Kliinilist remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤10punkti. § Kortikosteroididevaba remissiooni määratleti PCDAI skoorina ≤10punkti, kusjuures patsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90päeva jooksul enne säilitusravi 44.nädalat. † Kliinilist ravivastust määratleti kui PCDAI skoori vähenemist algtasemest ≥12,5punkti võrra, kusjuures PCDAI koguskoor ei olnud üle30. £ Endoskoopilist ravivastust määratleti kui SES-CD skoori ≥50% vähenemist või SES-CD skoori ≤2 patsientidel, kelle algtaseme SES-CD skoor oli ≥3. Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemigaalustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine PCDAI skoori alusel, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12nädala järel manustamiselt iga 8nädala järel manustamisele või jätkasid oma ravi iga 8nädala järel (simuleeritud kohandamine). 2patsiendi annust kohandati, viies nad üle lühemale annustamisintervallile. Nende patsientide puhul saavutati kliiniline remissioon 100% (2/2) patsientidest 8nädalat pärast annuse kohandamist. Mõlema raviskeemi patsiendid(ravi iga 12nädala või iga 8nädala järel), kes ei saavutanud ravivastust säilitusravi 8.nädalaks või kellel ravivastus kadus ja ustekinumabi sisaldus oli väike (tasakaalukontsentratsioonil8nädala ustekinumabi minimaalne kontsentratsioon<1,4µg/ml), olid sobivadosalemaksvalikulises ekspositsiooni optimeerimise alamuuringus. Selle avatud alamuuringu kestus oli vähemalt 16nädalat, mis hõlmas subkutaanset säilitusravi skeemi 90mg ustekinumabi või 60mg/m2ustekinumabiga (BSA alusel), mida manustati iga4nädala järel.Sellesse alamuuringusse kaasati kokku 26patsienti. Osalenud patsientidest 11(42,3%) viidi üle iga 12nädala järel manustamiselt iga 4nädala järel manustamisele ning 15(57,7%) viidi üle iga 8nädala järel manustamiselt iga 4nädala järel manustamisele.16.nädalal, pärast annustamissageduse muutmist, oli 95,0% (19/20) hinnatavatest patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ja 50,0% (10/20) olid kliinilises remissioonis.

Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid 2-aastaste ja vanematelaste populatsioonis on võrreldavadsellega, mis tuvastati Crohni tõvega täiskasvanute populatsioonis (vt lõik4.8).

Haavandiline koliitlastel

Mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidiga lastel läbi viidudmitmekeskuselisesIIIfaasi uuringus (UNIFIJr) hinnati ustekinumabi ohutust ja efektiivsust 112lapsel vanuses 2aastat ja vanemad. Algtaseme (0-nädal) hinnang haigusele määratleti Mayo skoorina 6kuni12 (sh endoskoopia video kesksel läbivaatusel saadudendoskoopia alamskoor ≥2). Uuringusse kaasati 3patsienti vanusevahemikus 2kuni 5aastat ja 27patsienti vanusevahemikus 6kuni 11aastat; 34patsiendi kehakaal oli vähem kui 40kg, sh 16patsiendi kehakaal vähem kui 30kg. Uuringusse kaasatud patsientidel pidi olema ebaõnnestunud eelnev bioloogilineravi, kortikosteroid-või immunomodulaatorravi. Uuring hõlmas avatud sissejuhatavat ravi, mille käigus manustati intravenoosselt ühekordne ligikaudu 6mg/kg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40kg) või 250mg/m2(patsientidele kehakaaluga alla 40kg, BSA alusel) ustekinumabi annus (vt STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraadiravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2), ja sellele järgnes randomiseeritud topeltpime subkutaanse säilitusravi skeem, mille jooksulmanustati 90mg (patsientidele kehakaaluga vähemalt 40kg) või 60mg/m2(patsientidele kehakaaluga alla 40kg, BSA alusel) ustekinumabi (vt lõik4.2) kas iga 8nädala või iga 12nädala järel.

Efektiivsuse tulemused Uuringu esmane tulemusnäitaja oli kliiniline remissioon sissejuhatava ravi 8.nädalal (määratletud Mayoalamskooridenajärgmiselt:roojamissageduse alamskoor0või1, rektaalse veritsuse alamskoor0 ja endoskoopia alamskoor0 või1 koos hapruse puudumisega endoskoopial, kusjuures roojamissageduse alamskoor ei olnud võrreldes algtasemega suurenenud). Kliinilise remissiooni saavutanud patsientide osakaal oli 25,0% (28/112), mis on võrreldav täiskasvanutel ustekinumabi IIIfaasi uuringutes täheldatuga.

112patsiendist, kes said i.v. sissejuhatavat ravi, jätkas 97%(109/112) patsientidest säilitusravi perioodis ja neist 79patsiendil esines ravivastus sissejuhatavale ravile.

Tabelis15on esitatud teiseste tulemusnäitajate analüüsidsäilitusravi 44.nädala andmete abil.

Tabel15. Kokkuvõte teisestest tulemusnäitajatest säilitusravi 44.nädalal Kliiniline remissioon† 48,7% (19/39) 32,5% (13/40) 40,5% (32/79) Sümptomaatiline remissioon** 74,4% (29/39) 57,5% (23/40) 65,8% (52/79) Kortikosteroididevaba kliiniline 48,7% (19/39) 32,5% (13/40) 40,5% (32/79) remissioon§ Kliiniline remissioon 44.nädalal 56,3% (9/16) 63,6% (7/11) 59,3% (16/27) patsientidel, kes olid kliinilises remissioonis sissejuhatava ravi 8.nädalal† Endoskoopiline paranemine£ 48,7% (19/39) 32,5% (13/40) 40,5% (32/79) Histoloogilis-endoskoopiline 46,2% (18/39) 27,5% (11/40) 36,7% (29/79) limaskesta paranemine Geboesi skoori alusel⸸

† Kliinilist remissiooni määratleti Mayoalamskoorina järgmiselt: roojamissageduse alamskoor0või1, rektaalse

veritsuse alamskoor0 ja endoskoopia alamskoor0 või1 kooshapruse puudumisegaendoskoopial, kusjuures roojamissageduse alamskoor ei olnud võrreldes algtasemega suurenenud. ** Sümptomaatilist remissiooni määratleti kui Mayo roojamissageduse alamskoori0 või1 ja rektaalse veritsuse alamskoori0, kusjuures roojamissageduse alamskoor ei olnud võrreldes sissejuhatava ravi eelse algtasemega suurenenud. § Kortikosteroididevaba remissiooni määratleti kuiMayo roojamissageduse alamskoori0 või1,rektaalse veritsuse alamskoori0ja endoskoopia alamskoori0või1 koos hapruse puudumisega endoskoopial,kusjuuresroojamissageduse alamskoor ei olnudvõrreldes sissejuhatava ravi eelse algtasemega suurenenudjapatsient ei olnud saanud kortikosteroide vähemalt 90päeva jooksul enne säilitusravi 44.nädalat. £ Endoskoopilist paranemistmääratleti kui Mayo endoskoopia alamskoori0või1koos hapruse puudumisega endoskoopial. ⸸ Histoloogilis-endoskoopiline limaskesta paranemine põhinebGeboesi skooril(Geboes Score, GS),mida määratleti kui saavutatud kombinatsiooni histoloogilisest paranemisest(neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puudub krüptide destruktsioon, puuduvad erosioonid, haavandumised või granulatsioonikude vastavalt Geboesi raskusastmete süsteemile) ja endoskoopilisest paranemisest(Mayo endoskoopia alamskoor0 või1 koos hapruse puudumisega endoskoopial). Annustamissageduse kohandamine Patsiendid, kellel pärast säilitusraviskeemiga alustamist oli tekkinud ravivastuse kadumine osalise Mayoskoori aluselja kellel ustekinumabi ekspositsioon oli tavapärane, vastasid annuse kohandamise nõuetele. Patsiendid viidi üle kas iga 12nädala järel manustamiselt iga 8nädala järel manustamisele (5/40)või jätkasid oma ravi iga 8nädala järel (simuleeritud kohandamine)(2/39). Nende kohandatud raviskeemiga patsientide puhul saavutati säilitusravi 44.nädalakskliiniline remissioon 28,6%(2/7) patsientidest. Mõlema raviskeemi patsiendid(ravi iga 12nädala või iga 8nädala järel), kes ei saavutanud ravivastust säilitusravi 8.nädalaks või kellel ravivastus kadus ja ustekinumabi sisaldus oli väike (tasakaalukontsentratsioonil 8nädala ustekinumabi minimaalne kontsentratsioon<1,4µg/ml), olid sobivad osalemaks valikulises ekspositsiooni optimeerimise alamuuringus. Selle avatud alamuuringu kestus oli vähemalt 16nädalat, mis hõlmas subkutaanset säilitusravi skeemi 90mg ustekinumabi või 60mg/m2ustekinumabiga (BSA alusel), mida manustati iga4nädala järel.Sellesse alamuuringusse kaasati kokku 22ja selles raviti 21patsienti. Osalenud patsientidest 13(59,1%) viidi üle iga 12nädala järel manustamiselt iga 4nädala järel manustamisele ning 9(40,9%) viidi üle iga 8nädala järel manustamiselt iga 4nädala järel manustamisele.16.nädalal, pärast annustamissageduse muutmist, oli 84,6% (11/13) hinnatavatest patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse osalise Mayo skoori alusel ja 56,3% (9/16) olid kliinilises remissioonis PUCAI skoori alusel. Sissejuhatava annustamisskeemi ja mõlema säilitusannuse skeemi ohutusprofiilid 2-aastaste ja vanemate laste populatsioonis on võrreldavad sellega, mis tuvastati haavandilise koliidiga täiskasvanute populatsioonis (vt lõik4.8).

Põletiku biomarkerid seerumis ja roojas 26patsiendist, kelle CRV sisaldus oli algtasemel suurenenud, normaliseerus CRV sisaldus säilitusravi 44.nädalaks 3patsiendil 14-st(21,4%) iga 12nädala järel manustatava ravi rühmas ja 9patsiendil 12-st(75,0%) iga 8nädala järel manustatava ravi rühmas.

Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta juveniilse idiopaatilise artriidikorral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Tervetel isikutel oli mediaanaeg, mis kulus maksimaalse seerumikontsentratsiooni (t ) saavutamiseks pärast ühekordse 90mg annuse nahaalust manustamist, 8,5ööpäeva. Pärast ustekinumabi ühekordse 45mg või 90mg nahaaluse annuse manustamist olid t -i väärtuste mediaanid psoriaasiga patsientidel sarnased tervetel vabatahtlikel täheldatutega. Pärast ühekordset nahaalust manustamist oli ustekinumabi absoluutne biosaadavus psoriaasiga patsientidel hinnanguliselt 57,2%. Jaotumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel lõppfaasi ajal jaotusruumala mediaan (Vz) vahemikus 57 kuni 83ml/kg.

Biotransformatsioon Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Eritumine Pärast ravimi ühekordset veenisisest manustamist oli psoriaasiga patsientidel süsteemse kliirensi (CL) mediaan vahemikus 1,99kuni 2,34ml/ööpäevas/kg. Ustekinumabipoolväärtusaja mediaan (t ) oli psoriaasi, psoriaatilise artriidi,Crohni tõvevõi haavandilise koliidiga patsientidel ligikaudu 3nädalat, jäädes kõigi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi uuringute lõikes vahemikku 15 kuni 32ööpäeva. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis olid näiv kliirens (CL/F) ja näiv jaotusruumala (V/F) psoriaasiga patsientidel vastavalt 0,465l/ööpäevas ja 15,7l. Sugu ustekinumabinäivat kliirensit ei mõjutanud. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis näidati, et patsientidel, kellel tekkisid ustekinumabi suhtes antikehad, on tendents ustekinumabisuuremale kliirensile. Lineaarsus Ustekinumabisüsteemne ekspositsioon (C ja AUC) suurenes psoriaasiga patsientidel enam-vähem annusest sõltuvalt pärast ühekordset veenisisest manustamist annusevahemikus 0,09mg/kg kuni 4,5mg/kgvõi pärast ühekordset nahaalust manustamist annusevahemikus ligikaudu 24mg kuni 240mg. Ühekordne annus versusmitmekordsed annused Ustekinumabiseerumikontsentratsiooni-aja profiilid olid pärast ühekordset või mitmekordset nahaalust manustamist üldiselt ennustatavad. Psoriaasiga patsientidel saavutati ustekinumabiseerumi tasakaalukontsentratsioon 28.nädalaks pärast esialgse nahaaluse annuse manustamist nädalatel0 ja 4, millele järgnesid annustamised iga 12nädala järel. Tasakaalukontsentratsiooni mediaan jäi vahemikku 0,21μg/ml kuni 0,26μg/ml (45mg)ja 0,47μg/ml kuni 0,49μg/ml (90mg). Kui ustekinumabi manustati nahaalusi iga 12nädala järel, ei täheldatud aja jooksul mingit seerumikontsentratsiooni kumuleerumist. Pärast intravenoosset annust ligikaudu 6mg/kg manustati Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidele alates 8.nädalast ustekinumabi 90mg subkutaanseid säilitusannuseid iga 8või 12nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsioon oli saabunud teise säilitusannuse manustamise ajaks. Crohni tõvega patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 1,97mikrogrammi/ml kuni 2,24mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 8nädala järel) või 0,61mikrogrammi/ml kuni 0,76mikrogrammi/ml (ustekinumabi manustamisel iga 12nädala järel). Haavandilise koliidiga patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 2,69mikrogrammi/ml kuni 3,09mikrogrammi/ml või 0,92mikrogrammi/ml kuni 1,19mikrogrammi/ml 90mg ustekinumabi manustamisel vastavalt iga

8nädala või iga 12nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalne tase pärast 90mg ustekinumabi manustamist iga 8nädala järel seostus kõrgema kliinilise remissiooni määraga võrreldes ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalse tasemega pärast 90mg manustamist iga 12nädala järel.

Kehakaalu mõju farmakokineetikale Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis, kasutades andmeid psoriaasiga patsientidelt, leiti, et kõige olulisem ustekinumabikliirensi mõjutaja on kehamass. Patsientidel, kelle kehamass oli >100kg, oli CL/F mediaanligikaudu 55% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤100kg. Patsientidel, kelle kehamass oli >100kg, oli V/Fmediaan ligikaudu 37%võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤100kg. Suurema kehakaaluga patsientidel (>100kg)oli ustekinumabiseerumikontsentratsiooni mediaan 90mg annuse grupis võrreldav väiksema kehakaaluga (≤100kg) patsientidel 45mg annuse grupis täheldatud kontsentratsiooniga. Sarnased tulemused saadi kinnitavast populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles kasutati psoriaatilise artriidiga patsientide andmeid.

Annustamisintervallide kohandamine Põhinedes Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientidelt kogutud andmetel ja populatsiooni FK analüüsil, esinesid randomiseeritud isikutel, kellel kadus ravivastus, ajateljel ustekinumabi väiksemad kontsentratsioonid võrreldes patsientidega, kellel ravivastus ei kadunud. Cronhi tõve korral seostus annuse kohandamine 90mg-lt iga 12nädala järel 90mg-ni iga 8nädala järel ustekinumabi minimaalsete kontsentratsioonide suurenemisega seerumis ning kaasneva efektiivsuse suurenemisega. Haavandilise koliidi puhul näidati populatsiooni farmakokineetika põhise simulatsiooniga, et kohandades annust 90mg-lt iga 12nädala järel 90mg-ni iga 8nädala järel, võib tulemusena oodata ustekinumabi minimaalsete tasakaalukontsentratsioonide 3-kordset suurenemist. Lisaks sellele näitavad kliinilise uuringu andmed haavandilise koliidiga patsientidelt, et on tõendatud ekspositsiooni- ravivastuse positiivne seos minimaalsete kontsentratsioonide ja kliinilise remissiooni ninglimaskesta paranemise vahel.

Patsientide erirühmad Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru-või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasiga ja haavandilise koliidiga Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel üldiselt võrreldav.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohn’i tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annuse kohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist. Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi tarvitamine ustekinumabifarmakokineetikat mõjutaks.

Ustekinumabi biosaadavus pärast manustamist süstlavõi pen-süstliga oli võrreldav.

Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroomP450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatava annuse ja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n=18), viidi läbi Ifaasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuringCNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2substraat), varfariini (CYP2C9substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik4.5).

Lapsed

Ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis 6…17-aastastel psoriaasiga lastel, keda raviti kehakaalul põhineva soovitatud annusega, olid üldiselt võrreldavad täiskasvanute annusega ravitud täiskasvanute omadega, samas kui ustekinumabi kontsentratsioonid seerumisolid psoriaasiga 12...17-aastastel lastel (CADMUS), keda raviti kehakaalul põhinevastsoovitatavastannusest poole väiksema annusega, üldiselt väiksemad kui täiskasvanutel.

Ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis 2-aastastel ja vanematel Crohni tõvegavõi haavandilise koliidigalastel kehakaaluga vähemalt 10kg olidüldiselt võrreldavad täiskasvanud patsientidel täheldatuga.

Patsientidel, kellel esines ravivastuse kadumine ja ustekinumabi väike sisaldus, kohandati annust säilitusravi annuseni, mida manustatiiga 4nädala järel.Ustekinumabi kontsentratsioonid seerumis suurenesid pärast annuse eskaleerimist ning püsisid kontsentratsioonivahemikus, mis vastab täiskasvanute heakskiidetud annusele iga 8nädala järel manustamise korral.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbiviidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeidisaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Annused, mida kasutati loomkatsetes, olid ligikaudu kuni 45korda suuremad kui kõige suuremad annused, mida manustatakse psoriaasiga patsientidele ja need andsid ahvidel maksimaalse plasmakontsentratsiooni, mis oli rohkem kui 100korda suurem inimestel täheldatust. Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus näriliste IL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat Polüsorbaat 80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

STELARA, 45mg süstelahus 2aastat

STELARA, 45mg süstelahus süstlis 3aastat

STELARA, 90mg süstelahus süstlis 3aastat

Üksikuid süstleid võib hoida toatemperatuuril kuni 30°C maksimaalselt ühe kuni 30-päevase perioodi jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Kirjutage väliskarbile selleks ette nähtud kohta kuupäev, milsüstel võeti esmakordselt külmkapist välja, ning hävitamise kuupäev. Hävitamise kuupäev ei tohi olla hilisem kui karbile trükitud kõlblikkusaeg. Kui süstlit on hoitud toatemperatuuril (kuni 30°C), ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 30-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida viaal või süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Vajadusel võibüksikuid süstleid hoida toatemperatuuril, kuni 30°C (vt lõik6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

STELARA, 45mg süstelahus 0,5ml lahust Itüüpi klaasist 2ml viaalis, mis on suletud kaetud butüülkummist korgiga.

STELARA, 45mg süstelahus süstlis 0,5ml lahust Itüüpi klaasist 1ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest nõel ja kuiva naturaalkummit (lateksi derivaati) sisaldav nõelakate. Süstlile on paigaldatud passiivne turvakaitse.

STELARA, 90mg süstelahus süstlis 1ml lahust Itüüpi klaasist 1ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest nõel ja kuiva naturaalkummit (lateksi derivaati) sisaldav nõelakate. Süstlile on paigaldatud passiivne turvakaitse. STELARA on saadaval pakendites, milles on 1viaal või pakendites, milles on 1süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Viaali või süstlitei tohi loksutada. Lahust tuleb enne nahaalust manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane ning võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi. Enne manustamist tuleb STELARA’l lasta seista kuni toatemperatuurini (ligikaudu pool tundi). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

STELARA ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi viaali või süstlasse jäänud kasutamata ravimit kasutada. STELARA tarnitakse steriilses ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalis või ühekordseks kasutamiseks mõeldud süstlis. Süstalt/süstlit, nõela ja viaali ei tohi uuesti kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Üheannuselise viaaliga on soovitatav kasutada 1ml süstalt koos nõelaga, mille suurus on 27G, ½tolli (13mm).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

STELARA, 45mg süstelahus EU/1/08/494/001

STELARA, 45mg süstelahus süstlis EU/1/08/494/003

STELARA, 90mg süstelahus süstlis EU/1/08/494/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA, 45mg süstelahus pen-süstlis STELARA, 90mg süstelahus pen-süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

STELARA, 45mg süstelahus pen-süstlis Üks pen-süstel sisaldab 45mg ustekinumabi (ustekinumabum) 0,5ml lahuses.

STELARA, 90mg süstelahus pen-süstlis Üks pen-süstel sisaldab 90mg ustekinumabi (ustekinumabum) 1ml lahuses.

Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis on toodetud hiire müeloomi rakuliinis, kasutades rekombinantse DNA tehnoloogiat.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus(süstevedelik)

Selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane lahus, pH eesmärkväärtus 6,0 ja osmolaalsus ligikaudu314mOsm/kg.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Naastuline psoriaas

Mõõduka kuni raske naastulise psoriaasi ravi täiskasvanutel, kellel teised süsteemsed raviviisid ei anna ravivastust või esineb vastunäidustusi või talumatust teiste süsteemsete raviviiside suhtes, sh tsüklosporiini, metotreksaadi (MTX) või PUVA-ravi (psoraleen jaultraviolett-A) suhtes (vt lõik5.1). Psoriaatiline artriit (PsA)

STELARA üksinda või kombinatsioonis MTX-ga on näidustatud aktiivse psoriaatilise artriidi raviks täiskasvanud patsientidele, kui vastus eelnevale ravile mittebioloogiliste haigust modifitseerivate antireumaatiliste ravimitega (HMARR) ei ole olnud piisav (vt lõik5.1).

Crohni tõbi

Haavandiline koliit

STELARA on näidustatud mõõduka kuni raske aktiivse haavandilise koliidi raviks täiskasvanud patsientidel, kelle ravivastus tavapärasele ravile või bioloogilisele ravile on olnud ebapiisav, kadunud või kes nimetatud raviviise ei talu.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

STELARA-ravi tohib läbi viia nende arstide järelevalve all ja juhendamisel, kellel on kogemusi selliste seisundite diagnoosimises ja ravis, mille raviks STELARA on näidustatud.

Annustamine

Naastuline psoriaas Subkutaanselt manustatav STELARA algannus on 45mg, millele järgneb 45mg annus 4nädalat hiljem ja seejärel iga 12nädala järel.

Patsientide puhul, kes ei ole ravile reageerinud ka pärast 28-nädalast ravi, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Patsiendid kehakaaluga >100kg Patsientidele, kes kaaluvad üle 100kg, manustatakse nahaalusi 90mg algannus, millele järgneb 90mg annus 4nädalat hiljem ja seejärel iga 12nädala järel. Neil patsientidel oli efektiivne ka 45mg annus. Siiski oli 90mg annus veelgi tõhusam (vt lõik5.1, tabel2).

Patsientidel, kellel ei ole tekkinud ravivastust kuni 28-nädalase raviga, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥65-aastased)ei ole vajalik (vt lõik4.4).

Neeru-ja maksakahjustus Neeru-või maksakahjustusega patsientidel ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed STELARA ohutus ja efektiivsus alla 6-aastastel psoriaasiga lastel ja alla 18-aastastel psoriaatilise artriidiga lastel ei ole veel tõestatud.Pen-süstli ravimvormi ei ole laste vanuserühmas uuritud ja seda ei ole soovitatav lastel kasutada. Annustamise ja manustamisviisi kohtapsoriaasiga 6-aastastel ja vanematel lastelvtsüstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2. Crohni tõbi ja haavandiline koliit Raviskeemi alusel manustatakse STELARA esimene annus intravenoosselt. Teave intravenoosse annustamisskeemi alusel manustamise kohta: vt STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2.

Esimene STELARA 90mg subkutaanne annus manustatakse 8nädalat pärast intravenoosse annuse manustamist. Seejärel on soovitatav jätkata annustamist iga 12nädala järel.

Patsiendid, kes ei ole saavutanud piisavat ravivastust 8nädalat pärast esimest subkutaanset annust, võivad sel ajal saada teise subkutaanse annuse (vt lõik5.1).

Patsientide puhul, kellel kaob ravivastus iga 12nädala järel manustamisel, võib olla kasu annustamisintervallide lühendamisest 8nädalani (vt lõik5.1jalõik5.2).

Edaspidi võib patsientide ravi sõltuvalt kliinilisest hinnangust jätkuda kas iga 8nädala järel või iga 12nädala järel (vt lõik5.1).

Patsientide puhul, kellel 16nädalat pärast i.v. sissejuhatava ravi annust või 16nädalat pärastiga 8nädalajärel manustatavatelesäilitusannustele üleminekut ei ole saavutatud ühtki tõendit terapeutilisest kasust, tuleb kaaluda ravi lõpetamist.

Crohni tõve või haavandilise koliidi puhul on pärast ravi katkestamist ravi jätkamine subkutaansete annustega iga 8nädala järel ohutu ja efektiivne.

Eakad Annuse kohandamine eakatel patsientidel (≥65-aastased)ei ole vajalik (vt lõik4.4).

Neeru-ja maksakahjustus Selles patsiendirühmas ei ole STELARA kasutamist uuritud. Seetõttu ei saa mingeid annustamissoovitusi anda.

Lapsed

STELARA ohutus ja efektiivsus Crohni tõvegaalla2-aastastel lastel või haavandilise koliidiga alla 2-aastastel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.Pen-süstli ravimvormi ei ole laste vanuserühmas uuritud ja seda ei ole soovitatav lastel kasutada. Teave annustamise ja manustamisviisi kohta Crohni tõvevõi haavandilise koliidiga 2-aastastel ja vanematel lastel: vt infusioonilahuse kontsentraadi ja süstli ravimi omaduste kokkuvõtted, lõik4.2.

Manustamisviis STELARA 45mg ja 90mg pen-süstlid on mõeldud ainult nahaaluseks süsteks. Võimalusel tuleb süstekohana vältida psoriaatilisi nahapiirkondi.

Täiendavad juhised valmistamiseks ja erihoiatused ravimi käsitlemiseks vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kliiniliselt oluline, aktiivne infektsioon (nt aktiivne tuberkuloos; vt lõik4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

oportunistlikest seeninfektsioonidest, oportunistlikest viirusinfektsioonidest (sh herpes simplex2 põhjustatud entsefaliit) ja parasiitide infektsioonidest (sh silma toksoplasmoos).

Ettevaatlik tuleb olla, kui kaalutakse STELARAmanustamist kroonilise infektsiooniga patsientidele või patsientidele, kelle anamneesis esineb taastuvaid infektsioone (vt lõik4.3).

Pahaloomulised kasvajad Immunosupressantidel nagu ustekinumab on potentsiaal suurendada pahaloomuliste kasvajate riski. Mõnedel patsientidel, kes said STELARA’t kliinilistes uuringutes, ja turuletulekujärgses jälgimisuuringus psoriaasiga patsientidel, tekkisid nii pahaloomulisednahakasvajad kui nahaga mitte seotud pahaloomulised kasvajad (vt lõik4.8).Psoriaasiga patsientidel, kes on oma haiguse kestel saanud ravi teiste bioloogiliste ravimitega, võib olla suurem risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks.

Kõiki patsiente, eriti üle 60-aastaseid, kellel on anamneesis pikaaegne immunosupressantravi või PUVA-ravi, tuleb jälgida nahavähi tekke suhtes (vt lõik4.8).

Süsteemsed ja respiratoorsed ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud rasketest ülitundlikkusreaktsioonidest, mõnel juhul mitu päeva pärast ravi. Tekkinud on anafülaksia ja angioödeem. Anafülaktilise või ükskõik millise raske ülitundlikkusreaktsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivat ravi ja STELARA kasutamine katkestada (vt lõik4.8). Ustekinumabi müügiloa väljastamise järgse kasutamise jooksul on teatatud allergilise alveoliidi, eosinofiilse pneumoonia ja mitteinfektsioosse organiseeruva pneumoonia juhtudest. Kliinilisteks ilminguteks olid köha, düspnoe ja interstitsiaalsed infiltraadid, mis tekkisid pärast ühe kuni kolme annuse manustamist. Tõsiste tagajärgede hulka kuulusid hingamispuudulikkus ja pikenenud haiglaravi. Teatati seisundi paranemisest pärast ustekinumabi manustamise lõpetamist ning mõnedel juhtudel ka kortikosteroididemanustamisest. Kui infektsioon on välistatud ja diagnoos on kinnitatud, tuleb lõpetada ustekinumabi manustamine ja alustada sobivat ravi (vt lõik4.8).

Ülitundlikkus lateksi suhtes Pen-süstliotsakorgi sees olevnõelakate on toodetud kuivast naturaalkummist (lateksi derivaadist), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone lateksi suhtes tundlikel isikutel.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümnekuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud4.5 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

Patsiendid, kes saavad STELARA’t, võivad samaaegselt saada inaktiveeritud või surmatud vaktsiini.

Pikaajaline ravi STELARA’ga ei suru maha humoraalset immuunvastust pneumokoki polüsahhariidide ega teetanuse vaktsiinide vastu (vt lõik5.1).

Samaaegne immunosupressiivne ravi STELARA tõhusust ja ohutust ei ole psoriaasi uuringutes hinnatud, kui samaaegselt kasutatakse teisi immunosupressante, sh bioloogilisi preparaate või fototeraapiat. Psoriaatilise artriidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne MTX-i kasutamine STELARA ohutust ja efektiivsust. Crohni tõve ja haavandilise koliidi uuringutes ei mõjutanud samaaegne ravi immunosupressantide või kortikosteroididega STELARA ohutust ja efektiivsust. Teiste immunosupressantide ja STELARA samaaegsel kasutamisel või üleminekul mõne teise bioloogilise immunosupressandi kasutamiselt tuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.5).

Immunoteraapia STELARA’t ei ole hinnatud patsientidel, kellel on läbi viidud allergia immunoteraapia. Ei ole teada, kas STELARA võib allergia immunoteraapiat mõjutada.

Rasked nahareaktsioonid Psoriaasiga patsientidel on pärast ravi ustekinumabiga teatatud eksfoliatiivsest dermatiidist (vt lõik4.8).Naastulise psoriaasiga patsientidel võib haiguse loomuliku kulu käigus tekkida erütrodermiline psoriaas, mille sümptomid on eristamatud eksfoliatiivsest dermatiidist. Patsientide psoriaasi jälgimisel peavad arstid olema valvsad erütrodermilise psoriaasi ja eksfoliatiivse dermatiidi sümptomite suhtes. Kui need sümptomid tekivad, tuleb alustada asjakohast ravi. Kui kahtlustatakse ravimreaktsiooni, tuleb ravi STELARA’ga lõpetada. Luupusega seotud seisundid Ustekinumabiga ravitud patsientidel on teatatud luupusega seotud seisundite, sh kutaanse erütematoosse luupuse ja luupusesarnase sündroomi, juhtudest. Kui tekivad nahakahjustused, eriti päikese eest kaitsmata piirkondades või kui nendega kaasneb artralgia, peab patsient kohe pöörduma arstile. Kui luupusega seotud seisundi diagnoos leiab kinnitust, tuleb ravi ustekinumabiga lõpetada ja alustada sobivat ravi.

Patsientide erirühmad

Teadaolevat toimet omav abiaine

Polüsorbaat80 sisaldus STELARA sisaldab 0,04mg (90mg/1,0ml) või 0,02mg (45mg/0,5ml) polüsorbaat80 (E433) ühes annuseühikus, mis vastab 0,04mg/ml. Polüsorbaadid võivad põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Elusvaktsiine ei tohi koos STELARA’ga manustada.

Elusvaktsiinide (nt BCG vaktsiin) manustamine imikutele, kes on üsasiseselt ustekinumabiga kokku puutunud, ei ole soovitatav kaheteistkümnekuu jooksul pärast sündi või seni, kuni ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole enam tuvastatav (vt lõigud4.4 ja 4.6). Kui konkreetse imiku puhul on kliiniline kasu selge, võib kaaluda elusvaktsiini manustamist varasemal ajahetkel tingimusel, et ustekinumabi sisaldus imiku seerumis ei ole tuvastatav.

IIIfaasi uuringute populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis uuriti ravimite, mida psoriaasiga patsiendid kõige sagedamini samaaegselt kasutavad (sh paratsetamool, ibuprofeen, atsetüülsalitsüülhape, metformiin, atorvastatiin ja levotüroksiin), toimeid ustekinumabi farmakokineetikale. Ei leitud mingeid viiteid sellele, et ustekinumabil oleks koostoimeid nimetatud samaaegselt kasutatavate ravimitega. See analüüs põhines vähemalt 100patsiendi andmetel (>5% uuritud populatsioonist), kes said samaaegselt neid ravimeid vähemalt 90% ulatuses uuringu ajast. Ustekinumabi farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne MTX-i, MSPVA-de, 6-merkaptopuriini, asatiopriini ja suukaudsete kortikosteroidide manustamine psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidele, eelnev kokkupuude TNFα vastaste ainetega psoriaatilise artriidi või Crohni tõvega patsientidel ega eelnev kokkupuude bioloogilise ravimiga (nt TNFα vastased ained ja/või vedolizumab) haavandilise koliidiga patsientidel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised Rasestumisvõimelised naised peavad ravi ajal ja vähemalt 15nädalat pärast ravi lõppu kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Loomkatsetest ei nähtu otseseid või kaudseid kahjulikke toimeid tiinusele, embrüo/loote arengule, sünnituselevõi sünnijärgsele arengule (vt lõik5.3).

Olemasolev kliiniline kogemus on siiski piiratud. Ettevaatusabinõuna on soovitatav STELARA kasutamist raseduseajal vältida.

Imetamine Piiratud andmed avaldatud kirjandusallikatest viitavad sellele, et ustekinumab eritub inimese rinnapiima väga väikestes kogustes. Ei ole teada, kas ustekinumab imendub pärast suukaudset manustamist süsteemselt. Kuna ustekinumab võib imikutel kõrvaltoimeid põhjustada, tuleb teha otsus, kas katkestada rinnapiimaga toitmine ravi ajal ja 15nädalat pärast ravi lõppuvõi katkestada STELARA-ravi, lähtudes rinnapiimaga toitmise kasulikest toimetest lapsele ja STELARA-ravi kasulikest toimetest emale.

Fertiilsus Ustekinumabi toimet inimese fertiilsusele ei ole hinnatud (vt lõik5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

STELARA ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Kõige sagedamad kõrvaltoimed täiskasvanute kliiniliste uuringute kontrolliga perioodil olid nasofarüngiit (esines 6,9%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,4%-l platseebot saanud patsientidest) ja peavalu (esines 7,0%-l ustekinumabiga ravitud patsientidest ja 5,2%-l platseebot saanud patsientidest).STELARA’ga teatatud kõige raskem kõrvaltoime oli tõsine ülitundlikkusreaktsioon, sh anafülaksia (vt lõik4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidiga patsientide üldised ohutusprofiilid olid sarnased.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Allpool kirjeldatud ohutusandmed peegeldavad ekspositsiooni täiskasvanud patsientidel ustekinumabile14-s IIja IIIfaasi uuringus 6710patsiendil (4135psoriaasiga ja/või psoriaatilise artriidiga, 1749Crohni tõvega ja 826haavandilise koliidiga patsienti). See hõlmab ekspositsiooni STELARA’le psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsientidel kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidelkestusega vähemalt 6kuud (4577patsienti) või vähemalt 1aasta (3648patsienti). 2194psoriaasi, Crohni tõve või haavandilise koliidiga patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 4aastat ning 1148psoriaasi või Crohni tõvega patsiendi ekspositsiooni kestus oli vähemalt 5aastat. Tabelis1on toodud kokkuvõte täiskasvanutel esineva psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõveja haavandilise koliidi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetest, samuti turuletulekujärgse kogemuse käigus teatatud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemi klasside ja esinemissageduse alusel järgnevalt:väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel1. Kõrvaltoimete loetelu Organsüsteemi klass Esinemissagedus: kõrvaltoime

Infektsioonid ja Sage: ülemiste hingamisteede infektsioon, nasofarüngiit, sinusiit infestatsioonid Aeg-ajalt: tselluliit, hambainfektsioonid, vöötohatis, alumiste

Immuunsüsteemi häired Aeg-ajalt: ülitundlikkusreaktsioonid (sealhulgas lööve, urtikaaria)

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt: depressioon

Närvisüsteemi häired Sage: pearinglus, peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja Sage: orofarüngeaalne valu mediastiinumi häired Aeg-ajalt: ninakinnisus

Seedetrakti häired Sage: kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe Sage: kihelus kahjustused Aeg-ajalt: pustulaarne psoriaas, naha koorumine, akne

Lihaste, luustiku ja sidekoe Sage: seljavalu, lihasvalu, liigesevalu kahjustused Väga harv: luupusesarnane sündroom

* Vt lõik4.4. Süsteemsed ja respiratoorsedülitundlikkusreaktsioonid.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid Psoriaasiga, psoriaatilise artriidiga, Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel läbiviidud platseebokontrolliga uuringutes oli infektsioonide ja raskete infektsioonideesinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel sarnane platseebot saanud patsientidel täheldatuga. Nende kliiniliste uuringute platseebokontrolligaosas oli ustekinumabiga ravitud patsientidel infektsioonide esinemissagedus 1,36juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja platseeboga ravitud patsientidel 1,34juhtu. Raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,03juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta (30rasket infektsiooni 930jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,03juhtu (15rasket infektsiooni 434jälgimisperioodi patsientaasta kohta) (vt lõik4.4). Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis esindasid ustekinumabi ekspositsiooni 15227patsiendiaastat 6710patsiendil, oli järeljälgimise aja mediaan 1,2aastat: 1,7aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3aastat haavandilise koliidi uuringutes. Infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,85juhtu jälgimisperioodi patsientaasta kohta ja raskete infektsioonide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,02juhtu

jälgimisperioodi patsientaasta kohta(289rasket infektsiooni 15227jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ning teatatud raskete infektsioonide hulka kuulusid pneumoonia, anaalabstsess, tselluliit, divertikuliit, gastroenteriit ja viirusinfektsioonid.

Kliinilistes uuringutes ei tekkinud tuberkuloosi latentse tuberkuloosiga patsientidel, kes said samaaegselt ravi isoniasiidiga.

Pahaloomulised kasvajad Platseebokontrolliga psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliinilise uuringu ajal oli pahaloomuliste kasvajate (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,11juhtu 100jälgimisperioodi patsientaasta kohta (1patsient 929jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,23juhtu (1patsient 434jälgimisperioodi patsientaasta kohta). Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel oli 0,43juhtu 100jälgimisperioodi patsientaasta kohta (4patsienti 929jälgimisperioodi patsientaasta kohta) ja platseeboga ravitud patsientidel 0,46juhtu (2patsienti 433jälgimisperioodi patsientaasta kohta).

Psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi kliiniliste uuringute kontrolliga ja kontrollita perioodidel, mis kirjeldasidustekinumabiekspositsiooni 15205patsiendiaastat 6710patsiendil, mediaanne järeljälgimise aeg oli 1,2aastat: 1,7aastat psoriaatilise haiguse uuringutes, 0,6aastat Crohni tõve uuringutes ja 2,3aastat haavandilise koliidi uuringutes. Pahaloomulistest kasvajatest (v.a mitte-melanoomsed nahavähid) teatati 76patsiendil 15205järeljälgimise patsiendiaasta kohta (esinemissagedus ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,50juhtujälgimisperioodi 100patsientaasta kohta). Ustekinumabiga ravitud patsientidel oli pahaloomuliste kasvajate esinemissagedus võrreldav üldpopulatsioonis täheldatuga [standardiseeritud esinemismäär=0,94 (95% usaldusintervall: 0,73…1,18), mis on kohandatud vanuse, soo ja rassi kohta]. Kõige sagedamini täheldatud pahaloomulised kasvajad peale mitte-melanoomsete nahavähkide olid eesnäärmevähk, melanoom, kolorektaalne ja rinnanäärmevähk. Mitte-melanoomsete nahavähkide esinemissagedus oli ustekinumabiga ravitud patsientidel 0,46juhtu jälgimisperioodi 100patsientaasta kohta (69patsienti jälgimisperioodi 15165patsientaasta kohta). Basaalse ja skvamoosrakulise nahavähi suhe (3:1) patsientidel on võrreldav eeldatava suhtega üldises populatsioonis (vt lõik4.4).

Ülitundlikkusreaktsioonid Ustekinumabi psoriaasi ja psoriaatilise artriidi kliiniliste uuringute kontrolligaperioodidel täheldati löövet ja urtikaariat <1%-l patsientidest (vt lõik4.4).Turuletulekujärgselt on mõnel juhul teatatud tõsistest ülitundlikkusreaktsioonidest patsientidel, kellel on anamneesis alfa-galsündroom, allergia imetajate liha või lihatoodete suhtes või alfa-gal-vastased IgE-tüüpi antikehad. Enamikul neist juhtudest ilmnesid reaktsioonid esmakordse manustamise ajal. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressiivsed ained, interleukiini inhibiitorid, ATC-kood: L04AC05.

Toimemehhanism Ustekinumab on täielikult inimese IgG1κ monoklonaalne antikeha, mis seondub tugevalt ja spetsiifiliselt inimese tsütokiinide interleukiin (IL)-12 ja IL-23 valguliste p40 ühisalaühikutega. Ustekinumab inhibeerib inimese IL-12 ja IL-23 bioaktiivsust, takistades nende tsütokiinide seondumist nende IL-12R1 retseptorvalguga, mis paikneb immuunrakkude pinnal. Ustekinumab ei saa seonduda IL-12 või IL-23-ga, mis on juba seondunud rakupinna IL-12R1 retseptoritega. Seega ei mõjuta ustekinumabtõenäoliselt täiendavat või antikeha poolt vahendatud IL-12 ja/või IL-23 retseptorit kandva raku tsütotoksilisust. IL-12 ja IL-23 on heterodimeersed tsütokiinid, mida sekreteerivad aktiveeritud antigeeni esitlevad rakud (antigen presenting cells (APC)), nagu makrofaagid ja dendriidi rakud ja mõlemad tsütokiinid osalevad immuunsüsteemi funktsioneerimises; IL-12 stimuleerib naturaalseid tappurrakke ja viib CD4+ T-rakkude diferentseerumise T-helper1 (Th1) fenotüübi suunda, IL-23 soodustab T-helper17 (Th17) signaalraja toimimist. Kuid IL-12 ja IL-23 ebanormaalset regulatsiooni on seostatud immuunsuse poolt vahendatud haigustega,nagu psoriaas, psoriaatiline artriit, Crohni tõbi ja haavandiline koliit.

Seondudes IL-12 ja IL-23 p40 ühisalaühikuga võib ustekinumab avaldada oma kliinilist toimet nii psoriaasi, psoriaatilise artriidi, Crohni tõve ja haavandilise koliidi korral läbi Th1 ja Th17 tsütokiinide signaalraja takistamise, mis on kesksed nende haiguste patoloogias.

Crohni tõvega patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud C-reaktiivse valgu (CRV) ning fekaalse kalprotektiini väärtused. Vähenemine püsis seejärel kogu säilitusfaasi kestel. Uuringu jätkufaasi jooksul hinnati CRV väärtust ja säilitusravi jooksul täheldatud vähenemised olid üldiselt püsivad kuni 252.nädalani.

Haavandilise koliidiga patsientidel vähenesid ustekinumabiga ravi tulemusena sissejuhatavas faasis põletikumarkerite, kaasa arvatud CRV ning fekaalse kalprotektiini väärtused, vähenemine püsis kogu säilitusfaasikestel ja uuringu jätkufaasi ajal kuni 200.nädalani.

Kliiniline efektiivsus

Naastuline psoriaas (täiskasvanud patsiendid) Ustekinumabi ohutust ja tõhusust hinnati kahes randomiseeritud, topeltpimedas ja platseebokontrolliga uuringus 1996patsiendil, kellel oli mõõdukas kuni raske naastuline psoriaas ja kellele sobis fototeraapia või süsteemne ravi. Lisaks võrreldi ustekinumabi ja etanertsepti randomiseeritud, pimehindajaga, aktiivse kontrolliga uuringus mõõduka kuni raske naastulise psoriaasiga patsientidel, kellel oli esinenud ebaadekvaatne ravivastus, talumatus või vastunäidustus tsüklosporiini, MTX-i või PUVA suhtes. Psoriaasi uuringus1 (PHOENIX1) hinnati 766patsienti. 53% nendest patsientidest kas ei reageerinud teisele süsteemsele raviviisile, ei talunud seda või oli see neile vastunäidustatud. Patsiendid, kes randomiseeriti saama ustekinumabi, said nädalatel0 ja 4 ravimit annuses 45mg või 90mg ning seejärel samu annuseid iga 12nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti nädalatel0 ja 4 saama platseebot, said nädalatel12 ja 16 ustekinumabi(kas 45mg või 90mg) ning ustekinumabi manustamist jätkati neil iga 12nädala järel. Patsiendid, kes randomiseeriti algselt saama ustekinumabi ja kes saavutasid psoriaasist haaratud pinna ja selle raskuse indeksi (PASI –Psoriasis Area and Severity Index) väärtuseks 75 (PASI paranemine vähemalt 75% võrra võrreldes algtasemega) nii nädalatel28 kui 40, randomiseeriti uuesti saama kas ustekinumabi või platseebot (s.o ravi lõpetamine) iga 12nädala järel. Patsientidel, kes randomiseeriti 40.nädalal uuesti platseebot saama, alustati

ustekinumab-ravi nende esialgse annustamisskeemi kohaselt uuesti, kui nende 40.nädalaks omandatud PASI paranemine oli vähemalt 50% ulatuses taandunud. Kõiki patsiente jälgiti pärast uuringuravimi esimese annuse manustamist kuni 76nädala jooksul.

Psoriaasi uuringus3 (ACCEPT) hinnati 903mõõduka kuni raske psoriaasiga patsienti, kellel esines ebaadekvaatneravivastus, talumatus või vastunäidustus muu süsteemse ravi suhtes ja võrreldi ustekinumabi efektiivsust etanertsepti suhtes ning hinnati ustekinumabi ja etanertsepti ohutust. Uuringu 12-nädalase aktiivse kontrolliga osa jooksul randomiseeriti patsiendid saama etanertsepti (50mg kaks korda nädalas), ustekinumabi 45mg nädalatel0 ja 4 või ustekinumabi 90mg nädalatel0 ja 4.

Psoriaasi uuringutes1 ja2 olid haiguse näitajad ravigruppide lõikes algtasemel üldiselt ühesugused, PASI skoori mediaan oli algtasemel 17 kuni 18, algtaseme kehapindala (BSA –Body Surface Area) mediaan ≥20 ja dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI–Dermatology Life Quality Index) mediaan oli vahemikus 10 kuni 12. Ligikaudu ühel kolmandikul (Psoriaasi uuring1) ja ühel neljandikul (Psoriaasi uuring2) uuringus osalejatest oli psoriaatiline artriit (PsA –Psoriatic Arthritis). Ka psoriaasi uuringus3 täheldati samasugust haiguse raskusastet.

Neis uuringutes oli esmaseks tulemusnäitajaks patsientide osakaal, kes saavutasid alates algtasemest kuni 12.nädalani PASI75 skoori alusel ravivastuse (vt tabelid2ja 3).

Tabel2. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte psoriaasi uuringus1 (PHOENIX1) ja psoriaasi uuringus2 (PHOENIX2) Psoriaasi uuring1 Randomiseeritud patsientide 255 255 256 250 243 arv PASI50 ravivastuse N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%) PASI75 ravivastuse N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%) PASI90 ravivastuse N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%) PGAbpuhas või minimaalne 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%) N (%) ≤100kg patsientide arv 166 168 164 164 153 PASI75 ravivastuseN 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%) (%) >100kg patsientide arv 89 87 92 86 90 PASI75 ravivastuseN 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) (%)

PGAbpuhas või minimaalne 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%) N (%)

≤100kg patsientide arv 290 297 289 287 280 PASI75 ravivastuseN 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%) (%) >100kg patsientide arv 120 112 121 110 119 PASI75 ravivastuseN 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) (%) a p<0,001 ustekinumabi 45mg või 90mg annuse puhul võrreldes platseeboga (PBO). b PGA=arsti üldhinnang (Physician Global Assessment) Tabel3. Kliiniliste ravivastuste kokkuvõte 12.ravinädalal psoriaasi uuringus3 (ACCEPT) Randomiseeritud patsientide 347 209 347 arv PASI50 ravivastuse N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a PASI75 ravivastuse N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a PASI90 ravivastuse N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a PGA puhas või minimaalne N 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a (%) ≤100kg patsientide arv 251 151 244 PASI75 ravivastuse N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) >100kg patsientide arv 96 58 103 PASI75 ravivastuse N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p<0,001 ustekinumabi 45mg või 90mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga. b p=0,012 ustekinumabi 45mg annuse puhul võrreldes etanertseptiga.

Psoriaasi uuringus1 oli PASI75 ravivastuse püsimine märkimisväärselt parem pideva ravi korral võrreldes ravi katkestamisega (p<0,001). Sarnaseid tulemusi nähti ka iga ustekinumabiannuse manustamise korral. 1aasta pärast (52.nädalaks) oli 89% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtuseks 75 võrreldes 63% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine) (p<0,001). 18kuu pärast (76.nädalaks) oli 84% uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75 võrreldes 19% patsientide hulgas, kes randomiseeriti uuesti platseebot saama (ravi lõpetamine). 3aasta pärast (148.nädalaks) oli 82%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75. 5aasta pärast (244.nädalaks) oli 80%-l uuesti säilitusravile randomiseeritud patsientidest PASI väärtus 75.

Võrreldes platseeboga näidati psoriaasi uuringus1 nädalatel2 ja 12 igas ustekinumabiravigrupis märkimisväärset dermatoloogilise elukvaliteedi indeksi (DLQI) paranemist võrreldes algtasemega. Paranemine püsis nädalal28. Sarnaseid märkimisväärseid paranemisi nähti ka psoriaasi uuringus2 nädalatel4 ja 12, mis püsisid ka nädalal24. Psoriaasi uuringus1 paranes küünte psoriaas (küüne psoriaasi raskuse indeks –Nail Psoriasis Severity Index), SF-36 ja kiheluse visuaalanaloogskaala (VAS –Visual Analogue Scale) füüsilise ja vaimse osa summaarsed skoorid igas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremini kui platseeboga ravitute hulgas. Psoriaasi uuringus2 olid haigla ärevuse ja depressiooniskaala (HADS–Hospital Anxiety and Depression Scale)ja töövõime piirangute küsimustiku (WLQ–Work Limitations Questionnaire) skooridigas ustekinumabi ravigrupis samuti märkimisväärselt paremad kui platseeboga ravitute hulgas.

PsA uuringus1 (PSUMMIT I) ja PsA uuringus2 (PSUMMIT II) oli vastavalt 80% ja 86% patsientidest saanud eelnevalt ravi HMARR-idega. Uuringus1 eelnev ravi tuumorinekroosifaktor (TNF) vastaste ühenditega ei olnud lubatud. Uuringus2 oli enamik patsientidest (58%, n=180) saanud eelnevalt ravi ühe või enama TNF vastase ühendiga, kuid nendest üle 70% katkestasid ravi TNF vastaste ühenditega kas efektiivsuse puudumise või mistahes ajal tekkiva talumatuse tõttu.

Nähud ja sümptomid Nädalaks24 põhjustas ravi ustekinumabiga olulise paranemise haiguse aktiivsuse mõõtmises võrreldes platseeboga. Esmane tulemusnäitaja oli patsientide protsent, kes saavutas 24.nädalaks Ameerika Reumatoloogia Kolledži (American College of Rheumatology(ACR)] väärtuse 20. Peamised efektiivsuse tulemusnäitajad on toodud alljärgnevas tabelis4.

Tabel4. Patsientide arv, kes saavutasid kliinilise vastuse psoriaatilise artriidi uuringus1 (PSUMMIT I) ja uuringus2 (PSUMMIT II) 24.nädalaks. Randomiseeritud patsientide arv ACR20 ravivastus, N (%) 47 (23%) 21 (20%) 45 (44%)a 46 (44%)a ACR50 ravivastus, N (%) 18 (9%) 57 (28%)a 7 (7%) 18 (17%)b 24 (23%)a ACR70 ravivastus, N (%) 5 (2%) 29 (14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c ≥3% BSAd patsientidearv 146 145 149 80 80 81 PASI75 ravivastus, N (%) 16 (11%) 93 (62%)a 4 (5%) 41 (51%)a 45 (56%)a PASI90 ravivastus, N (%) Kombineeritud PASI75 ja 40 ACR20 ravivastus, N (%) (28%)a ≤100kg patsientide arv 154 153 154 74 74 73 ACR20 ravivastus, N (%) 39 (25%) 67 (44%) 78 (51%) 17 (23%) 32 (43%) 34 (47%) ≥3% BSAd patsientide arv 105 105 111 54 58 57 PASI75 ravivastus, N (%) 14 (13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) >100kg patsientide arv 52 52 50 30 29 31 ACR20 ravivastus, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%) ≥3% BSAd patsientide arv 41 40 38 26 22 24 PASI75 ravivastus, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%)

a p<0,001 b p<0,05 c p=NS d Patsientide arv, kellel esines ≥3% BSA nahahaaratusega psoriaasi algtasemel

ACR20, 50 ja 70 ravivastus paranes jätkuvalt või säilis 52. (PsA uuringus1 ja 2) ja 100.nädalal (PsA uuringus1).PsA uuringus1 saavutas ACR20 ravivastuse 100.nädalal 57% 45mg ja 64% 90mg saavatest patsientidest. PsA uuringus2 saavutas ACR20 ravivastuse 52.nädalal 47% 45mg ja 48% 90mg saavatest patsientidest.

Patsientide hulk, kes saavutas 24.nädalaks modifitseeritud PsA kriteeriumi (PsARC) ravivastuse, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. PsARC ravivastus säilis 52. ja 100.nädalal. Suurem hulk ustekinumabiga ravitud patsiente, kellel oli esmase haigusena spondüliit koos perifeerse artriidiga, näitas 24.nädalaks 50-ja 70-protsendilist paranemist Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indexi(BASDAI) skoorides võrreldes platseeboga.

Täheldatud ravivastused olid ustekinumabiga ravitud rühmades sarnased nendel patsientidel, kes said või ei saanud MTX-i ja need säilisid 52. ja 100.nädalal. Patsiendid, keda eelnevalt oli ravitud TNF vastaste ainetega ja kes said ustekinumabi, saavutasid 24.nädalaks suurema ravivastuse kui need, kes said platseebot (ARC 20 ravivastus 24.nädalaks 45mg ja 90mg korral oli vastavalt 37% ja 34%, platseebol 15%; p<0,05) ja ravivastused säilisid 52.nädalal.

Füüsiline funktsioon ja tervisega seotud elukvaliteet Ustekinumabiga ravitud patsiendid näitasid 24.nädalaks olulist paranemist füüsilises funktsioonis, mida hinnati tervise hindamise küsimustiku võimetuse indeksiga (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire(HAQ-DI)]. Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise ≥0,3 paranemise HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega, oli samuti oluliselt suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine HAQ-DI skooris võrreldes algtasemega säilis 52. ja 100.nädalal. 24.nädalaks ilmnes oluline paranemine DLQI skooris ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga, see säilis ka 52. ja 100.nädalal. PsA uuringus2 ilmnes 24.nädalaks ustekinumabi rühmas oluline paranemine kroonilise haiguse ravi –üldise halva enesetunde funktsionaalse hindamise (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy -Fatigue(FACIT-F)] skooris võrreldes platseeboga. Patsientide hulk, kes saavutas kliiniliselt olulise paranemise üldises halvas enesetundes (4punkti FACIT-F), oli samuti suurem ustekinumabi rühmas võrreldes platseeboga. Paranemine FACIT skoorides säilis 52.nädalal.

Crohni tõbi Ustekinumabi ohutust ja efektiivsust hinnati kolmes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga mitmekeskuselises uuringus mõõduka kuni raske aktiivsusega Crohni tõvega

täiskasvanud patsientidel (Crohni tõve aktiivsusindeksi [CDAI, Crohn’s Disease Activity Index] skooriga vahemikus ≥220 kuni ≤450). Kliiniline arendusprogramm koosnes kahest 8nädalat kestnud intravenoosse sissejuhatava ravi uuringust (UNITI-1 ja UNITI-2), millele järgnes 44nädalat kestnud subkutaanne ravimi ärajätu säilitava ravi randomiseeritud uuring (IM-UNITI), mis kokkuvõttes tähendas 52nädalat kestnud ravi.

Sissejuhatava ravi uuringutes osales 1409patsienti (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640). Mõlema sissejuhatava ravi uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli kliinilise ravivastusega (mis määratleti kui CDAI skoori langus ≥100punkti võrra) isikute osakaal 6.nädalal. Efektiivsusandmed koguti ja analüüsiti mõlema uuringu 8.nädalal. Suukaudsete kortikosteroidide, immunomodulaatorite, aminosalitsülaatide ja antibiootikumide samaaegne manustamine oli lubatud ning 75% patsientidest said jätkuvalt vähemalt ühte neist ravimitest. Mõlemas uuringus patsiendid randomiseeriti ning neile manustati 0-nädalal intravenoosselt ühekordse annusena kas ustekinumabi astmeline annus ligikaudu 6mg/kg (vt STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, tabel1, lõik4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130mg või platseebot.

Uuringus UNITI-1 osalenud patsientidel oli esinenud varasema TNFα-vastase ravi talumatus või ebaõnnestumine. Ligikaudu 48%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 1varasem TNFα-vastane ravi ning 52%-l patsientidest oli ebaõnnestunud 2või 3varasemat TNFα-vastast ravi. Selles uuringus osalenutest oli saavutanud ebapiisava algse ravivastuse 29,1% patsientidest(esmaselt ravile mitte allunud), 69,4% oli ravivastuse saavutanud, kuid see kadus (sekundaarselt ravile mitte allunud) ning 36,4%-l esines TNFα-vastaste ravide talumatus.

Uuringus UNITI-2 osalenud patsientidel oli ebaõnnestunud vähemalt üks konventsionaalne ravi, sh kortikosteroidide või immunomodulaatoritega ning nad kas ei olnud TNFα-vastast ravi saanud (68,6%) või olid saanud, kuid TNFα-vastane ravi ebaõnnestus (31,4%).

Nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus oli kliinilise ravivastuse ja remissiooniga patsientide osakaal ustekinumabi rühmas suurem kui platseeborühmas (tabel5). Ustekinumabiga ravitud patsientidel olid kliiniline ravivastus ja remissioon märkimisväärsed juba 3.ravinädalal ning seisundi paranemine jätkus kuni 8.nädalani. Nendes sissejuhatava ravi uuringutes oli efektiivsus kõrgem ning püsis paremini astmelise annuse rühmas võrreldes 130mg annuserühmaga ning seetõttu on intravenoosseks sissejuhatuseks soovitatav kasutada astmelist annust.

Säilitusravi uuringus (IM-UNITI) hinnati 388patsienti, kes saavutasid uuringutes UNITI-1 ja UNITI-2 ustekinumabi sissejuhatava raviga 8.nädalaks 100-punktilise kliinilise ravivastuse. Patsiendid randomiseeriti subkutaanse säilitusravi rühmadesse ning neile manustati 44nädala jooksul kas 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel, 90mg ustekinumabi iga 12nädala järel või platseebot (soovitatav säilitusravi skeem vt lõik4.2).

44.nädalaks oli kliinilises remissioonis ja ravivastusega patsientide osakaal ustekinumabi rühmas märkimisväärselt suurem kui platseeborühmas (vt tabel6).

Tabel6. Kliinilise ravivastuse ja remissiooni püsimine uuringus IM-UNITI (44.nädal; 52nädalat pärast sissejuhatava annuse manustamist) Kliiniline remissioon 36% 53%a 49%b Kliiniline ravivastus 44% 59%b 58%b Kortikosteroidide vaba kliiniline remissioon 30% 47%a 43%c Kliiniline remissioon patsiendirühmades: remissioonis säilitusravi alustamisel 46% (36/79) 67% (52/78)a 56% (44/78) patsiendid, kes tulid uuringust 44% (31/70) 63% (45/72)c 57% (41/72) CRD3002‡ patsiendid, kes ei ole TNFα-vastast ravi 49% (25/51) 65% (34/52)c 57% (30/53) saanud patsiendid, kes tulid uuringust 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57) CRD3001§ Kliinilise remissioonina defineeriti CDAI skoor <150; kliinilise ravivastusena defineeriti CDAI skoori langus vähemalt 100punkti võrra või kliinilises remissioonis püsimine * Platseeborühma kuulusid patsiendid, kes olid saavutanud ravivastuse ustekinumabile ning randomiseeriti säilitusravi alguses platseeborühma. † Patsiendid, kellel ustekinumabi säilitusravi alustamisel oli kliiniline ravivastus 100punkti ‡ Patsiendid, kellel oli ebaõnnestunud konventsionaalne ravi, kuid mitte TNFα-vastane ravi § Patsiendid, kellel esines talumatus/ravile mitteallumine TNFα-ravi suhtes a p<0,01 b p<0,05 c nominaalselt märkimisväärne (p<0,05) Uuringus IM-UNITI ei säilinud ustekinumabi ravivastus 29patsiendil 129-st, kes said ravi iga 12nädala järel. Neil lubati kohandada ustekinumabi annustamissagedust ühe korrani iga 8nädala järel. Ravivastuse kadumisena defineeriti CDAI skoori väärtus ≥220punkti ning CDAI skoori suurenemine ≥100punkti võrra algväärtusega võrreldes.16nädalat pärast annuse kohandamist oli 41,4% neist patsientidest saavutanud kliinilise remissiooni.

Patsiendid, kes ei saavutanud UNITI-1 ja UNITI-2 uuringutes ustekinumabi sissejuhatava ravi järgselt 8.nädalaks kliinilist ravivastust (476patsienti), liideti säilitusravi uuringu (IM-UNITI) randomiseerimata osaga ning said uuringusse sisenemisel 90mg ustekinumabi subkutaanse süste. Kaheksa nädalat hiljem oli 50,5% patsientidest saavutanud kliinilise ravivastuse ning jätkasid säilitusravi skeemiga üks kord iga 8nädala järel; neist patsientidest, kes jätkasid säilitusannuste manustamist enamikul püsis ravivastus (68,1%) ja saabus remissioon (50,2%) 44.nädalal suhtega, mis sarnaneb patsientidele, kes olid algselt allunud ustekinumabi sissejuhatavale ravile.

ravivastuse ning 39,2% kliinilise remissiooni.

Uuringus IM-UNITI 44nädalat osalenud patsiendid loeti sobivaks jätkama uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga ravi saanud 567patsiendil püsisid kliiniline remissioon ja ravivastus üldjuhul 252.nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud TNF-ravi kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud Crohni tõvega patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 5raviaasta jooksul.

Tervisega seotud elukvaliteet Tervisega seotud elukvaliteedi hindamiseks kasutati põletikulise soolehaiguse küsimustikku (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) ja SF-36 küsimustikke. Võrreldes platseeboga esines ustekinumabi saanud patsientidel 8.nädalal IBDQ üldskoori ja SF-36 Mental Component Summary Scoreskoori statistiliselt olulisel määral suurem ja kliiniliselt oluline paranemine nii UNITI-1 kui ka UNITI-2 uuringus ning SF-36 Physical Component Summary Scoreskoori paranemine UNITI-2 uuringus. IM-UNITI uuringus ustekinumabiga ravitud patsientidel püsis selline seisundi paranemine 44.nädalani üldiselt paremini kui platseeborühmas. Tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis uuringu jätkufaasis üldjuhul 252.nädalani.

UNIFI-I hõlmas 961patsienti. Sissejuhatava ravi uuringu esmane tulemusnäitaja oli patsientide osakaal, kes olid 8.nädalal kliinilises remissioonis. Patsiendid randomiseeriti 0-nädalal ja neile manustati ühekordse intravenoosse annusena kas soovitatav astmeline annus, ligikaudu 6mg/kg (vt STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõte, tabel1, lõik4.2), ustekinumabi fikseeritud annus 130mg või platseebot.

vedolizumab). 49%-l patsientidest oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi (neist 94% ei olnud bioloogilist ravi saanud). 51%-l patsientidest oli bioloogiline ravi ebaõnnestunud või ei olnud talutav. Ligikaudu 50%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt 1 eelnev TNFα vastane ravi (neist 48% olid esmased ravile mitteallujad) ja 17%-l patsientidest oli ebaõnnestunud vähemalt üks TNFα vastane ravi ja ravi vedolizumabiga.

Tabel7. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse tulemusnäitajatest uuringus UNIFI-I (8.nädal) Kliiniline remissioon* 5% 16%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 9% (15/158) 19% (29/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 1% (2/161) 13% (21/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 0% (0/47) 10% (6/58)c vedolizumabiga Kliiniline ravivastus§ 31% 62%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 35% (56/158) 67% (104/156)b mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi¥ 27% (44/161) 57% (95/166)b Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui ka ravi 28% (13/47) 52% (30/58)c vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 14% 27%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane ravi, kuid 21% (33/158) 33% (52/156)c mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline ravi 7% (11/161) 21% (35/166)b Sümptomaatiline remissioon‡ 23% 45%b Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 8% 21%b limaskesta paranemine⸸ £ Ustekinumabi infusiooni annus kehakaalupõhise annustamisskeemi alusel on täpsustatud STELARA 130mg infusioonilahusekontsentraadi ravimi omaduste kokkuvõttetabelis1. * Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤2punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole >1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥30% ja ≥3punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. ‡ Sümptomaatiline remissioon on defineeritud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsusse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p<0,001 b Nominaalselt oluline (p<0,001) c Nominaalselt oluline (p<0,05) Uuringus UNIFI-M hinnati 523patsienti, kes saavutasid kliinilise ravivastuse pärast ustekinumabi ühekordset i.v. manustamist uuringus UNIFI-I. Patsiendid randomiseeriti ja neile manustati

subkutaanse säilitusravi skeemi järgi kas 90mg ustekinumabi iga 8nädala järel, 90mg ustekinumabi iga 12nädala järel või platseebot 44nädala jooksul (soovitatav annustamine säilitusravi korral: vt STELARA süstelahuse (viaalis) ja STELARA süstelahuse (süstlis) ravimi omaduste kokkuvõtted või pen-süstli ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

44.nädalal oli mõlemas ustekinumabi ravirühmas saavutanud kliinilise remissiooni oluliselt suurem osa patsientidest kui platseeborühmas (vt tabel8).

Tabel8. Kokkuvõte põhilistest efektiivsuse mõõdikutest uuringus UNIFI-M (44.nädal; 52nädalat pärast sissejuhatava ravi annuse manustamist) Kliiniline remissioon** 24% 44%a 38%b Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 31% (27/87) 48% (41/85)d 49% (50/102)d ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 17% (15/88) 40% (36/91)c 23% (16/70)d ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 15% (4/27) 33% (7/21)e 23% (5/22)e ka ravi vedolizumabiga Kliinilise ravivastuse püsimine 44.nädalani§ 45% 71%a 68%a Patsientidel, kellel ebaõnnestus tavapärane 51% (44/87) 78% (66/85)c 77% (78/102)c ravi, kuid mitte bioloogiline ravi Patsientidel, kellel ebaõnnestus bioloogiline 39% (34/88) 65% (59/91)c 56% (39/70)d ravi¥ Patsientidel, kellel ebaõnnestus nii TNF kui 41% (11/27) 67% (14/21)e 50% (11/22)e ka ravi vedolizumabiga Limaskesta paranemine† 29% 51%a 44%b Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalani£ 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40)c Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon€ 23% 42%a 38%b Kestev remissioonǁ 35% 57%c 48%d Sümptomaatiline remissioon‡ 45% 68%c 62%d Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja 28% 48%c 41%d limaskesta paranemine⸸ * Pärast ravivastust i.v. ustekinumabile. ** Kliiniline remissioon on määratletud kui Mayo skoor ≤2punkti, ükski individuaalne alamskoor ei ole >1. § Kliiniline ravivastus on määratletud kui Mayo skoori vähenemine võrreldes ravieelsega ≥30% ja ≥3punkti, kusjuures esineb kas ravieelse rektaalse veritsuse alamskoori vähenemine ≥1 või rektaalse veritsuse alamskoori väärtus 0 või 1. ¥ TNFα antagonist ja/või vedolizumab. † Limaskesta paranemine on määratletud kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 või 1. £ Kliinilise remissiooni püsimine 44.nädalani on määratletud kui 44.nädalani kliinilises remissioonis püsinud patsientide osakaal kõigist algtasemel kliinilises remissioonis olnud patsientidest. € Kortikosteroidivaba kliiniline remissioon on määratletud kui patsiendid, kes 44.nädalal olid kliinilises remissioonis ja ei saanud kortikosteroide. ǁ Kestev remissioon on määratletud kui osaline Mayo remissioon ≥80% kõigist visiitidest enne 44.nädalat ja osaline Mayo remissioon viimasel visiidil (44.nädalal). ‡ Sümptomaatiline remissioon on määratletud kui Mayo roojamissageduse alamskoor 0 või 1 ja rektaalse veritsuse alamskoor 0. ⸸ Kombineeritud sümptomaatiline remissioon ja limaskesta paranemine on määratletud kui roojamissageduse alamskoor 0 või 1, rektaalse veritsuse alamskoor 0 ja endoskoopia alamskoor 0 või 1. a p<0,001 b p<0,05 c Nominaalselt oluline (p<0,001) d Nominaalselt oluline (p<0,05) e Ei ole statistiliselt oluline

Ustekinumabi kasulikku toimet kliinilisele ravivastusele, limaskesta paranemisele ja kliinilisele remissioonile täheldati sissejuhatava ravi jasäilitusravi puhul nii patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavapärane ravi, kuid mitte bioloogiline ravi, kui ka patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonistiga, sh patsiendid, kes ei olnud juba algselt allunud ravileTNFα antagonistiga. Kasulikku toimet täheldati ka sissejuhatava ravi patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud vähemalt üks eelnev ravi TNFα antagonisti ja vedolizumabiga, kuid selle alarühma patsientide arv oli liiga väike, et teha selgeid järeldusi kasulikku toime kohta selles rühmas säilitusravi ajal.

16.nädalal ustekinumabi sissejuhatavale ravile ravivastuse saavutanud patsiendid Uuringus UNIFI-I ustekinumabiga ravi saanud patsientidele, kes ei saavutanud ravivastust 8.nädalaks, manustati8.nädalal subkutaanselt 90mg ustekinumabi(36% patsientidest). Neist patsientidest saavutas 16.nädalaks kliinilise remissiooni 9% algselt soovitatava sissejuhatava annuse rühma randomiseeritutest ja kliinilise ravivastuse saavutas 58%.

Need patsiendid, kes ei olnudsaavutanud kliinilist ravivastust ustekinumabi sissejuhatavale ravile UNIFI-I uuringus 8.nädalaks, kuid saavutasid ravivastuse 16.nädalaks (157patsienti), kaasati uuringu UNIFI-M mitterandomiseeritud osasse ja jätkasid säilitusannuste manustamist iga 8nädala järel. 44.nädalaks oli enamus neist patsientidest (62%) säilitanud ravivastuse ja 30% olid saavutanud remissiooni.

Uuringu jätkufaas Uuringus UNIFI 44nädalat osalenud ja selle lõpetanud patsiendid loeti sobivaks jätkama ravi uuringu jätkufaasis. Uuringu jätkufaasi sisenenud ja ustekinumabiga iga 12või 8nädala järel ravi saanud 400patsiendil püsis sümptomaatiline remissioon üldjuhul 200.nädalani nii nendel patsientidel, kellel oli ebaõnnestunud tavaravi (kuid mitte bioloogiline ravi) kui ka nendel, kellel oli ebaõnnestunud bioloogiline ravi, kaasa arvatud patsiendid, kellel olid ebaõnnestunud nii TNF-vastane ravi kui ka ravi vedolizumabiga.Patsientide seas, kes said 4aastat ravi ustekinumabiga ja keda hinnati säilitusravi 200.nädalal täielikuMayo skoori alusel, püsisid limaskesta paranemine ja kliiniline remissioon vastavalt 74,2%-l (69/93) ja 68,3%-l (41/60).

Kuni 220nädala jooksul jälgitud 457patsienti (1289,9isikuaastat) hõlmanud ohutusanalüüsis oli 44.kuni 220.nädalal täheldatud ohutusprofiil võrreldav kuni 44.nädalani täheldatuga.

Selles uuringu jätkufaasis ei tuvastatud haavandilise koliidiga patsientidel uusi ohutusprobleeme kuni 4raviaasta jooksul.

Endoskoopiline normaliseerumine Endoskoopiline normaliseerumine määratleti kui Mayo endoskoopiline alamskoor 0 ja seda täheldati juba uuringu UNIFI-I 8.nädalal. Uuringu UNIFI-M 44.nädalal oli selle saavutanud vastavalt24% ja 29% patsientidest, kes said ravi ustekinumabiga iga 12või 8nädala järel, võrreldes 18% patsientidega platseeborühmas. Histoloogiline ja histoendoskoopiline limaskesta paranemine Histoloogilist paranemist (määratletud kui neutrofiilide infiltratsioon <5% krüptidest, puuduvad krüpti destruktsioonid, erosioonid, haavandid või granulatsioonikude) hinnati UNIFI-I uuringus 8.nädalal ja UNIFI-M uuringus 44.nädalal. 8.nädalal, pärast ühekordset intravenoosset sissejuhatava ravi annust, saavutas histoloogilise paranemise oluliselt suurem hulk patsiente soovitatava annustamise rühmas (36%) võrreldes platseeborühma patsientidega (22%). 44.nädalal püsis see toime histoloogilisele paranemisele oluliselt suuremal hulgal patsientidest iga 12nädala järel (54%) ja iga 8nädala järel (59%) ustekinumabi manustanud rühmades võrreldes platseeboga (33%).

rohkematel patsientidel rühmades, kus manustati ustekinumabi iga 12nädala (39%) ja iga 8nädala järel (46%), võrreldes platseeboga (24%).

UNIFI-I uuringu 8.nädalal esines ustekinumabi manustanud patsientidel oluliselt suurem ja kliiniliselt oluline paranemine IBDQ koguskooris, EQ-5D ja EQ-5D VAS tulemustes ning SF-36 vaimse komponendi koguskooris ja SF-36 füüsilise komponendi koguskooris võrreldes platseeboga. Need paranemised püsisid ustekinumabiga ravitud patsientidel uuringus UNIFI-M kuni 44.nädalani. IBDQ ja SF-36 abil mõõdetud tervisega seotud elukvaliteedi paranemine püsis üldjuhul uuringu jätkufaasi jooksul kuni 200.nädalani.

Patsientidel, kellelemanustati ustekinumabi, esines oluliselt suurem paranemine töö produktiivsuses, hinnatuna üldise töövõimetuse ja langenud aktiivsuse ulatuslikuma vähenemisena WPAI-GH küsimustiku alusel, võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Kuni uuringu UNIFI-M 44.nädalani esines ustekinumabi kombineeritud rühmas oluliselt väiksemal arvul haavandilise koliidiga seotud hospitaliseerimisi (2,0%, 7/348) võrreldes platseeborühma patsientidega (5,7%, 10/175). Kuni 44.nädalani tehti haavandilise koliidiga seotud kirurgilisi protseduure ustekinumabi rühmas arvuliselt vähem (0,6%, 2/348) kui platseeborühmas (1,7%, 3/175).

Immunogeensus Ravi ajal ustekinumabiga võivad tekkida ustekinumabivastased antikehad, mis enamasti on neutraliseerivad. Ustekinumabivastaste antikehade teke on seotud nii ustekinumabi suurenenud kliirensiga kui ka ustekinumabi efektiivsuse vähenemisega, välja arvatud Crohni tõvega või haavandilise koliidiga patsientidel, kellel toime vähenemist ei ole täheldatud. Puudub ilmne seos ustekinumabivastaste antikehade olemasolu ja süstekoha reaktsioonide tekke vahel. Lapsed Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada ustekinumabiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta juveniilse idiopaatilise artriidikorral. Pen-süstli ravimvormi ei ole laste vanuserühmas uuritud ja seda ei ole soovitatav lastel kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Biotransformatsioon Ustekinumabi täpne metaboolne rada ei ole teada.

Pärast intravenoosset annust ligikaudu 6mg/kg manustati Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidele alates 8.nädalast ustekinumabi 90mg subkutaanseid säilitusannuseid iga 8või 12nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsioon oli saabunud teise säilitusannuse manustamise ajaks. Crohni tõvega patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 1,97mikrogrammi/ml kuni 2,24mikrogrammi/ml (90mg ustekinumabi manustamisel iga 8nädala järel) või 0,61mikrogrammi/ml kuni 0,76mikrogrammi/ml (90mg ustekinumabi manustamisel iga 12nädala järel). Haavandilise koliidiga patsientidel jäi tasakaalukontsentratsioonide minimaalsete väärtuste mediaan vahemikku 2,69mikrogrammi/ml kuni 3,09mikrogrammi/ml või 0,92mikrogrammi/ml kuni 1,19mikrogrammi/ml 90mg ustekinumabi manustamisel vastavalt iga 8nädala või iga 12nädala järel. Ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalne tase pärast 90mg ustekinumabi manustamist iga 8nädala järel seostus kõrgema kliinilise remissiooni määraga võrreldes ustekinumabi tasakaalukontsentratsiooni minimaalse tasemega pärast 90mg manustamist iga 12nädala järel. Kehakaalu mõju farmakokineetikale Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis, kasutades andmeid psoriaasiga patsientidelt, leiti, et kõige olulisem ustekinumabikliirensi kaasmõjutaja on kehamass. Patsientidel, kelle kehamass oli >100kg, oli CL/F mediaanligikaudu 55% võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤100kg. Patsientidel, kelle kehamass oli >100kg, oli V/Fmediaan ligikaudu 37%võrra suurem kui patsientidel, kelle kehamass oli ≤100kg. Suurema kehakaaluga patsientidel (>100kg)oli ustekinumabiseerumikontsentratsiooni mediaan 90mg annuse grupis võrreldav väiksema kehakaaluga (≤100kg) patsientidel 45mg annuse grupis täheldatud kontsentratsiooniga. Sarnased tulemused saadi kinnitavast populatsiooni farmakokineetilisest analüüsist, milles kasutati psoriaatilise artriidiga patsientide andmeid.

annuse kohandamine 90mg-lt iga 12nädala järel 90mg-ni iga 8nädala järel ustekinumabi minimaalsete kontsentratsioonide suurenemisega seerumis ning kaasneva efektiivsuse suurenemisega. Haavandilise koliidi puhul näidati populatsiooni farmakokineetika põhiste simulatsioonidega, et kohandades annust 90mg-lt iga 12nädala järel 90mg-ni iga 8nädala järel, võib tulemusena oodata ustekinumabi minimaalsete tasakaalukontsentratsioonide 3-kordset suurenemist. Lisaks sellele näitavad kliinilise uuringu andmed haavandilise koliidiga patsientidelt, et on tõendatud ekspositsiooni- ravivastuse positiivne seos minimaalsete kontsentratsioonide ja kliinilise remissiooni ning limaskesta paranemise vahel.

Patsientide erirühmad Puuduvad farmakokineetilised andmed neeru-või maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta. Eakatel patsientidel ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud.

Ustekinumabi farmakokineetika oli psoriaasiga ja haavandilise koliidiga Aasia ja mitte-Aasia päritoluga patsientidel üldiselt võrreldav.

Ustekinumabi kliirensi erinevusi Crohni tõvega ja haavandilise koliidiga patsientidel mõjutasid kehakaal, albumiini tase seerumis, sugu ja ustekinumabivastaste antikehade staatus, kusjuures kehakaal oli peamiseks jaotusruumala mõjutanud kaasmuutujaks. Lisaks sellele mõjutasid Crohni tõve puhul kliirensi erinevusi C-reaktiivne valk, TNF antagonistravi ebaõnnestumise staatus ja rass (Aasia ja mitte-Aasia päritolu). Nende kaasmuutujate mõju vastavatele FK parameetritele oli ±20% piires tüüpilistest või referentsväärtustest, seega ei ole nende kaasmuutujate puhul annusekohandamine õigustatud. Immunomodulaatorite samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt ustekinumabi jaotumist.

Populatsioonipõhises farmakokineetika analüüsis ei leitud tõendeid selle kohta, et tubaka või alkoholi tarvitamine ustekinumabifarmakokineetikat mõjutaks.

Ustekinumabi biosaadavus pärast manustamist süstlavõi pen-süstliga oli võrreldav.

Pen-süstli ravimvormi ei ole laste vanuserühmas uuritud ja seda ei ole soovitatav lastel kasutada.

CYP450 ensüümide regulatsioon Inimese maksarakkudega läbi viidud in vitrouuringus hinnati IL-12 ja IL-23 toimeid CYP450 ensüümide regulatsioonile. Uuringu tulemustest selgus, et IL-12 ja/või IL-23 (kontsentratsioonis 10ng/ml) ei mõjutanud inimese CYP450 ensüümide (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 või 3A4, vt lõik4.5) aktiivsust. Et hinnata ustekinumabi mõju tsütokroomP450 ensüümide aktiivsusele pärast sissejuhatavaannuseja säilitusannuste manustamist aktiivse Crohni tõvega patsientidele (n=18), viidi läbi Ifaasi avatud ravimikoostoimeuuring (uuringCNTO1275CRD1003). Crohni tõvega patsientidele samaaegselt manustatud ustekinumabi heaks kiidetud soovitatavate annuste puhul ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi kofeiini (CYP1A2substraat), varfariini (CYP2C9substraat), omeprasooli (CYP2C19 substraat), dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) ega midasolaami (CYP3A substraat) kontsentratsioonides (vt lõik4.5).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsiooni-ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele (nt organtoksilisust). Cynomolgus-ahvidel läbi viidud arengu ja reproduktsioonitoksilisuse uuringutes mingeid toimeid isaste viljakusele, sünnidefekte ega arengutoksilisust ei täheldatud. Kui analoogset antikeha IL-12/23 suhtes kasutati hiirtel, ei täheldatud toimeid emaste viljakusnäitajatele.

Kartsinogeensuse uuringuid ustekinumabil läbi ei viidud, kuna puuduvad sobivad mudelid antikeha jaoks, millel on ristuv reaktiivsus närilisteIL-12/23 p40-ga.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

L-histidiin L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat Polüsorbaat 80(E433) Sahharoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

STELARA, 45mg süstelahus pen-süstlis 3aastat

STELARA, 90mg süstelahus pen-süstlis 3aastat

Üksikuid pen-süstleid võib hoida toatemperatuuril kuni 30°C maksimaalselt ühe kuni 30-päevase perioodi jooksul originaalkarbis, valguse eest kaitstult. Kirjutage väliskarbile selleks ette nähtud kohta kuupäev, mil pen-süstel võeti esmakordselt külmkapist välja, ning hävitamise kuupäev. Hävitamise kuupäev ei tohi olla hilisem kui karbile trükitud kõlblikkusaeg. Kui pen-süstlit on hoitud toatemperatuuril (kuni 30°C), ei tohi seda enam külmkappi tagasi panna. Pen-süstel tuleb hävitada, kui seda ei ole kasutatud 30-päevase toatemperatuuril hoidmise jooksul või kõlblikkusaja saabumiseks, sõltuvalt sellest, kumb neist on varasem.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Vajadusel võib üksikuid pen-süstleid hoida toatemperatuuril, kuni 30°C (vt lõik6.3).

6.5 Pakendi iseloomustus jasisu

STELARA, 45mg süstelahus pen-süstlis 0,5ml lahust Itüüpi klaasist 1ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest nõeljamis on paigutatud passiivse nõelakaitsega pen-süstlisse. Pen-süstli otsakorgi sees olev nõelakate sisaldab kuiva naturaalkummit (lateksi derivaati).

STELARA, 90mg süstelahus pen-süstlis 1ml lahust Itüüpi klaasist 1ml süstlis, millel on fikseeritud roostevabast terasest nõeljamis on paigutatud passiivse nõelakaitsega pen-süstlisse. Pen-süstli otsakorgi sees olev nõelakate sisaldab kuiva naturaalkummit (lateksi derivaati).

STELARA on saadaval pakendites, milles on 1pen-süstel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pen-süstlitei tohi loksutada. Lahust tuleb enne nahaalust manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt hinnata. Lahus on selge kuni kergelt opalestseeruv, värvitu kuni helekollane ning võib sisaldada mõningaid väikesi poolläbipaistvaid või valgeid valguosakesi. Selline välimus ei ole valgulahuste puhul ebaharilik. Ravimit ei tohi kasutada, kui lahus on teistsugust värvi või hägune või kui lahuses leidub muid osakesi. Enne manustamist tuleb STELARA’l lasta seista kuni toatemperatuurini (ligikaudu pool tundi). Detailne kasutusjuhend on toodud pakendi infolehes.

STELARA ei sisalda säilitusaineid; seetõttu ei tohi pen-süstlissejäänud kasutamata ravimit kasutada. STELARA tarnitakse steriilses ühekordseks kasutamiseks mõeldud pen-süstlis. Pen-süstlit ei tohi uuesti kasutada. Kasutamata ravim või jäätmematerjaltuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

STELARA 45mg süstelahus pen-süstlis EU/1/08/494/006

STELARA 90mg süstelahus pen-süstlis EU/1/08/494/007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16. jaanuar 2009 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19. september 2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJAD JARAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootjate nimi ja aadress

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Holland

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely Ringaskiddy Co. Cork Iirimaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Janssen Biologics B.V. Einsteinweg 101 NL-2333 CB Leiden Holland

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:  Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, võikui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARP (130mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraat ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 130mg ustekinumabi 26ml kontsentraadis.

3. ABIAINED

Abiained: dinaatriumedetaatdihüdraat, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, L-metioniin, polüsorbaat 80, sahharoos, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Infusioonilahuse kontsentraat 130mg/26ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosne pärast lahjendamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Põhjendus Braille’mitte lisamiseks.

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST VIAALI ETIKETIL (130mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

STELARA 130mg infusioonilahuse kontsentraat ustekinumabum Intravenoosne pärast lahjendamist.

2. MANUSTAMISVIIS

Mitte loksutada.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

130mg/26ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST VIAALI PAPPKARBIL (45mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA 45mg süstelahus ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 45mg ustekinumabi 0,5ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 45mg/0,5ml 1viaal

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/001

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STELARA 45mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST VIAALI ETIKETIL (45mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

STELARA 45mg süstelahus ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45mg/0,5ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST SÜSTLI PAPPKARBIL (45mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA 45mg süstelahus süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 45mg ustekinumabi 0,5ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi. Ravimi konteiner sisaldab latekskummit. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 45mg/0,5ml 1süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitamise kuupäev, kui süstlit onhoitud toatemperatuuril:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30°C) kuni 30päeva jooksul;mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/003

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STELARA 45mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, missisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST SÜSTLI ETIKETIL (45mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

STELARA 45mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45mg/0,5ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST SÜSTLI PAPPKARBIL (90mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA 90mg süstelahus süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks süstel sisaldab 90mg ustekinumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi. Ravimi konteiner sisaldab latekskummit. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 90mg/1ml 1süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitamise kuupäev, kui süstlit on hoitud toatemperatuuril:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STELARA 90mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST SÜSTLI ETIKETIL (90mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

STELARA 90mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

90mg/1ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST PEN-SÜSTLI PAPPKARBIL (45mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA 45mg süstelahus pen-süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 45mg ustekinumabi 0,5ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi. Ravimi konteiner sisaldab latekskummit. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 45mg/0,5ml 1pen-süstel Üheannuseline pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

AVA SIIT Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitamise kuupäev, kui süstlit on hoitud toatemperatuuril:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda. Hoida pen-süstel välispakendis, valguse eest kaitstult. Võib hoida ühekordselt toatemperatuuril (kuni 30°C) kuni 30päeva jooksul; mitte ületada kõlblikkusaega.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS,VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/006

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STELARA 45mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI SISEPIND

Enne kasutamist lugege läbi kogu kasutusjuhend.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST PEN-SÜSTLI ETIKETIL (45mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

STELARA 45mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

45mg/0,5ml

6. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

TEKST PEN-SÜSTLI PAPPKARBIL (90mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STELARA 90mg süstelahus pen-süstlis ustekinumabum

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks pen-süstel sisaldab 90mg ustekinumabi 1ml lahuses.

3. ABIAINED

Abiained: sahharoos, L-histidiin, L-histidiinmonovesinikkloriid-monohüdraat, polüsorbaat 80, süstevesi. Ravimi konteiner sisaldab latekskummit. Lisainformatsiooni vt pakendi infolehelt.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 90mg/1ml 1pen-süstel Üheannuseline pen-süstel

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

AVA SIIT Mitte loksutada. Subkutaanne. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Hävitamise kuupäev, kui süstlit on hoitud toatemperatuuril:___________________

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/494/007

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

STELARA 90mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

KARBI SISEPIND

Enne kasutamist lugege läbi kogu kasutusjuhend.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

TEKST PEN-SÜSTLI ETIKETIL (90mg)

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

STELARA 90mg süstevedelik ustekinumabum s.c.

2. MANUSTAMISVIIS

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

90mg/1ml