Savene

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Savene 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja lahjendi.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 500 mg deksrasoksaani (589 mg deksrasoksaanvesinikkloriidina).

Pärast lahustamist 25 ml steriliseeritud süsteveega sisaldab iga ml 20 mg deksrasoksaani.

Teadaolevate mõjudega abiained:

Lahjenduskott:

Kaalium 98 mg/500 ml ehk 5,0 mmol/l

Naatrium 1,61 g/500 ml ehk 140 mmol/l

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber ja lahjendi.

Pulbriga viaal:

Valge või tuhmvalge lüofilisaat.

Lahjenduskott:

Selge isotooniline lahus (295 mOsml/l, pH u 7,4).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Savene on näidustatud täiskasvanutel antratsükliini ekstravasatsiooni raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Savene’t tuleb manustada arsti järelevalve all, kellel on vähivastaste meditsiinitoodete kasutamise

kogemus.

Annustamine

Manustada tuleb üks kord päevas kolmel järjestikusel päeval.

Soovitatav annus on:

Esimene päev: 1000 mg/m2

Teine päev: 1000 mg/m2

Kolmas päev: 500 mg/m2

Esimest infusiooni tuleb alustada niipea kui võimalik esimese kuue tunni jooksul pärast ekstravasatsiooni

tekkimist. Teine ja kolmas ravipäev peavad algama samal kellaajal (+/- 3 tundi) kui esimene päev.

Puudub annuse vähendamise/suurendamise või raviskeemi muutmise kogemus ekstravasatsiooni ravis.

Patsientidel kehapindalaga üle 2 m2 ei tohi ühekordne annus ületada 2000 mg.

Neerukahjustused

Uuringuid neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole teostatud, mistõttu ei soovitata ravieesmärgil

kasutamist nendel patsientidel (vt lõik 4.4). Neerufunktsiooni languse korral võib aeglustuda ravimi

eritumine ning pikeneda süsteemse ekspositsiooni aeg.

Maksakahjustused

Deksrasoksaani ei ole uuritud maksafunktsiooni häirega patsientidel, mistõttu ei soovitata selle kasutamist

nendel patsientidel (vt lõik 4.4).

Eakad

Eakatel ei ole ravimi ohutust ja efektiivsust hinnatud ja deksrasoksaani kasutamine nendel patsientidel ei

ole soovitatav.

Lapsed

Savene ohutust ja efektiivsust lastel vanuses kuni 18 aastat pole tõestatud ja selle kohta puuduvad andmed.

Manustamisviis

Intravenoosseks kasutamiseks pärast kasutamiskõlblikuks muutmist ja lahjendamist.

Instruktsioonid Savene manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

Näidustatud annus tuleb manustada 1–2 tundi kestva intravenoosse infusiooni teel suurde veeni jäsemel

või muus piirkonnas, kus ei esine ekstravasatsiooni. Jahutavad protseduurid (nt jääkotid) peavad olema

sellest piirkonnast eemaldatud vähemalt 15 min enne Savene manustamist, et tagada piisav verevarustus.

4.3 Vastunäidustused

 Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

 Fertiilses eas naised, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

 Imetamine (vt lõik 4.6).

 Samaaegne vaktsineerimine kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Pidev jälgimine

Paikne uuring tuleb teha regulaarselt pärast ravi kuni ekstravasatsiooni lahenemiseni.

Kui esineb ekstravasatsiooni kahtlus, mis on tekkinud muude sama veenitee kaudu manustatud ravimite

(nt vinkristiini, mitomütsiini ja vinorelbiini), mitte antratsükliinide manustamise tagajärjel, ei ole Savene

efektiivne nendest ravimitest tingitud toimete korral.

Kuna Savene’t manustatakse patsientidele, kes saavad tsütotoksilist antratsükliini lisandub selle

tsütotoksiline potentsiaal (eriti mis põhjustab pöörduvat hematoloogilist toksilisust, mis on enim

väljendunud päevadel 11...12) seetõttu muu manustatud kemoteraapia omale. Seetõttu on vajalik

regulaarne hematoloogiline jälgimine.

Maksa- ja neerutalitluse jälgimine

Kuna tekkida võivad maksafunktsiooni häired (maksaensüümide aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse

suurenemine) (eriti pärast 1000 mg/m2 ületavate deksrasoksaani annuste manustamist), soovitatakse

teadaoleva maksafunktsiooni häirega patsientidele enne iga deksrasoksaani manustamist teha rutiinsed

maksafunktsiooni testid.

Kuna neerufunktsiooni häirete korral võib aeglustuda deksrasoksaani eritumine, tuleb olemasoleva

neerufunktsiooni häirega patsiente jälgida hematoloogilise toksilisuse nähtude suhtes.

Kaaliumi ja naatriumi sisaldus

Savene lahusti sisaldab kaaliumit (98 mg/500 ml). Sellega tuleb arvestada neerude alatalitlusega

patsientide ja kontrollitud kaaliumi dieediga patsientide puhul. Hüperkaleemia riskiga patsientidel hoolega

jälgida plasma kaaliumisisaldust. Lahusti sisaldab ka naatriumit (1,61 g/500 ml), mis võib olla kahjulik

patsientidele, kelle puhul rakendatakse kontrollitud naatriumi tarbimist.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud:

Kollapalaviku vaktsiin: Surmaga lõppeva generaliseerunud reaktsiooni risk (vt lõik 4.3).

Samaaegne manustamine ei ole soovitatav:

 Muud nõrgestatud elusvaktsiinid: süsteemse, võimalikult surmaga lõppeva reaktsiooni risk. See

risk on suurenenud isikutel, kellel juba esineb põhihaigusest tingitud immunosupressioon.

Inaktiveeritud vaktsiini kasutamine, kus see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

 Dimetüülsulfoksiidi (DMSO) ei tohi kasutada patsientidel, kellele manustatakse deksrasoksaani

antratsükliinist tingitud ekstravasatsiooni raviks (vt lõik 5.3).

 Fenütoiin: tsütotoksilised ravimid võivad vähendada fenütoiini imendumist, mille tagajärjel

suureneb krampide esinemissagedus. Deksrasoksaani ei soovitata kasutada koos fenütoiiniga.

Samaaegset kasutamist tuleb hoolikalt kaaluda:

Tsüklosporiin, takroliimus: Liigne immunosupressioon koos lümfoproliferatiivse haiguse riskiga.

Kõigile tsütotoksilistele ravimitele iseloomulikud koostoimed:

 Tromboosiohu suurenemise tõttu kasutatakse pahaloomuliste kasvajatega patsientidel sageli

antikoagulantravi. Antikoagulantravi saavad patsiendid vajavad sagedasemat jälgimist, sest

tsütotoksilistel ravimitel võib olla koostoimeid suukaudsete antikoagulantidega.

 Deksrasoksaan võib suurendada toksilisust, mis on tingitud kemoteraapia tsüklist, mille käigus

ekstravasatsioon tekkis, vajades hematoloogiliste näitajate hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Deksrasoksaanile spetsiifiline koostoime:

Kui uuriti viit põhilist tsütokroom P450 isoensüümi: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ja CYP3A4,

ei inhibeerinud deksrasoksaan ühtegi neist.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestuda võivad naised peavad ravi ajal kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit ning

rasestumisest tuleb otsekohe teavitada arsti (vt lõik 4.3).

Kuna deksrasoksaanil on mutageenne toime, peaksid mehed, keda ravitakse deksrasoksaaniga vältima

lapse eostamist ravi ajal ja kuni kolme kuu jooksul pärast ravi ja/või kasutama samal perioodil

rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Deksrasoksaani kasutamise kohta raseduse ajal ei ole andmeid. Raseduse ajal kasutatuna võib

deksrasoksaanil olla kahjulik toime lootele. Reproduktsioonitoksilisuse kohta on vähe prekliinilisi

andmeid (vt lõik 5.3). Deksrasoksaani ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Ei ole teada, kas deksrasoksaan eritub inimese rinnapiima. Tõsiste kõrvaltoimete tekkevõimaluse tõttu

deksrasoksaaniga kokku puutunud imetatavatel lastel tuleb Savene-ravi ajal imetamine katkestada (vt lõik

4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mõned patsiendid, kes osalesid Savene uuringutes TT01 ja TT02 (vt lõik 4.8) on teatanud pearinglusest,

unisusest ja minestusest. Deksrasoksaan omab piiratud toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Publitseeritud andmed enam kui 1000 patsiendi kohta on näidanud ühesuguseid annusest sõltuvaid

kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on iiveldus/oksendamine, luuüdi supressioon

(neutropeenia, trombotsütopeenia), punktsioonikoha reaktsioonid, kõhulahtisus, stomatiit ja suurenenud

maksatransaminaas (ALAT/ASAT). Kõik kõrvaltoimed on olnud kiiresti pöörduvad.

Järgnevad andmed baseeruvad kahel kliinilisel uuringul, TT01 ja TT02, kus Savene’t manustati

ekstravasatsiooniga patsientidele, kes said juba ravi kemoterapeutikumidega.

Kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse tüüpiliselt standardse kemoteraapia ja ka deksrasoksaani

puhul: Iiveldus/oksendamine tekkis umbes ühel kolmandikul patsientidest, neutropeenia ja

trombotsütopeenia umbes pooltel patsientidel, harvem esines maksaensüümide (ALAT/ASAT) aktiivsuse

suurenemist.

Järgnevalt on loetletud kahes uuringus täheldatud kõrvaltoimed.

Kõrvaltoimete esinemissagedus (MedDRA) uuringutes TT01 ja TT02 (n=80 patsienti). (Pöörake

tähelepanu sellele, et vere ja lümfisüsteemi häirete arv on toodud eraldi laboratoorsete analüüside tabelis)

Kirjeldatud kõrvaltoimed on loetletud vastavalt järgnevale sagedusskaalale

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise nähtudeks ja sümptomiteks on tõenäoliselt leukopeenia, trombotsütopeenia, iiveldus,

oksendamine, kõhulahtisus, nahareaktsioonid ja alopeetsia. Ravi peab olema sümptomaatiline.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Detoksifitseerivad ained tsütostaatiliseks raviks, ATC-kood: V03AF02

Kirjanduses on kirjeldatud deksrasoksaani kahte farmakodünaamilist omadust:

1. Antratsükliini kardiotoksilisuse vältimine ja

2. Antineoplastiline toime

Toimemehhanism

Deksrasoksaanil on kaks põhilist toimemehhanismi:

1. Raua kelaatimine, eriti selle avatud tsükliga metaboliidi kaudu, mis vähendab rauast sõltuvatest

vabadest radikaalidest tingitud oksüdatiivset stressi, mis põhjustab antratsükliini kardiotoksilisust.

2. Topoisomeraas II inhibeerimine.

Ei ole teada, mil määral osaleb kumbki mehhanism ravimi kudede hävinemist ennetavas toimes pärast

antratsükliini ekstravasatsiooni.

Kelaativ toime on arvatavasti seotud ka raua ja tsingi suurenenud eritumisega uriini kaudu ning seerumi

kaltsiumisisalduse vähenemisega, mida on kirjeldatud üksikutes uuringutes.

Järgnevad efektiivsuse andmed on saadud Savene kasutamisel antratsükliini ekstravasatsiooni raviks:

Savene (deksrasoksaani) kliiniline programm sisaldas kahte avatud, ühe grupiga mitmekeskuselist

uuringut.

Mõlema uuringu üldine eesmärk oli hinnata veenisiseselt manustatud Savene efektiivsust antratsükliini

ekstravasatsioonist tingitud koekahjustuse vältimisel ning hoida seeläbi ära rutiinselt kasutatav kahjustatud

koe kirurgiline ekstsisioon.

Seisundi harukordsuse tõttu sai võrdluseks kasutada ainult ajaloolisi andmeid (kirurgilise ekstsisiooni

sagedus 35...50%, ühes riigis 100% biopsiaga kinnitatud juhtudel).

Mõlemas uuringus kasutati sama annustamisskeemi. Ravi Savene’ga tuli alustada 6 tunni jooksul pärast

ekstravasatsiooni tekkimist ning seda korrati 24 ja 48 tunni möödudes. Esimese ja teise annuse suurus oli

1000 mg/m2 ja kolmas annus oli 500 mg/m2.

Uuringu efektiivsuse hindamise ossa lülitamise eeltingimus oli, et antratsükliini ekstravasatsioon on

tõestatud ühe või enama biopsiapreparaadi fluorestsentsmikroskoopia uuringul.

Uuringu eesmärkidel ei kaasatud efektiivsuse hindamisse patsiente tsentraalse veeni kanüüliga (CVAD),

kellel esines ekstravasatsioon.

Kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud CTC >1 (sagedasemad kõrvaltoimete kriteeriumid). raskusastme

neutropeenia ja trombotsütopeeniaga patsiente.

Uuringusse TT01 lülitati 23 patsienti, kes said ravi Savene’ga. 18 patsienti uuriti efektiivsuse ja ohutuse

suhtes ning ülejäänud viit patsienti uuriti ainult toksilisuse suhtes. Ükski neist patsientidest ei vajanud

kirurgilist sekkumist.

Uuringusse TT02 lülitati 57 patsienti, kellele manustati Savene esimene annus. 36 patsienti hinnati

efektiivsus suhtes Ainult üks patsient 36-st vajas kirurgilist sekkumist.

Mõlemas uuringus olid kõik patsiendid saanud antratsükliini. Üldiselt oli kõige sagedamini manustatud

antratsükliin epirubitsiin (56% patsientidest).

Mõlemas uuringus hoidis deksrasoksaanravi ära nekroosi tekke, võimaldas enamusel patsientidel (70,4%)

jätkata vähiravi plaanipäraselt ning vähendas tüsistuste teket (täheldati vaid üksikuid ja kergeid pikaajalisi

tüsistusi).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Savene’t tuleb manustada ainult intravenoosselt.

Kirjanduse andmed näitavad, et pärast veenisisest manustamist on deksrasoksaani kineetikale seerumis

iseloomulik avatud kahefaasiline mudel, mis ei sõltu raviskeemist ega annusest. Jaotusruumala on

0,13...1,3 l/kg (keskmine 0,49 l/kg). Jaotusruumala ei sõltu annusest. AUC väärtused olid

proportsionaalsed annusega. Kudedesse jaotumine on kiire, muutumatul kujul ja hüdrolüüsitud ravimi

sisaldus on suurim maksas ja neerudes. Valkudega on seondunud umbes 2% deksrasoksaanist.

Biotransformatsioon: Deksrasoksaan hüdrolüüsitakse rakusiseselt kõigepealt kaheks ühe avatud tsükliga

metaboliidiks (B ja C) ning seejärel kahe avatud tsükliga vormiks (ADR-925), mis on struktuurilt sarnane

EDTA-ga ning tugev rauda ja kahevalentseid katioone (nt kaltsiumiioone) kelaativ aine.

Eliminatsioon: Deksrasoksaani eliminatsiooni kineetika on kahefaasiline. Esialgne eliminatsiooni

poolväärtusaeg (alfa) on 0,18...1 h (keskmine 0,34 h) ja terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on

1,9...9,1 h (keskmine 2,8 h). 34–60% deksrasoksaanist eritub muutumatul kujul uriiniga. Süsteemne

kliirens ei sõltu annusest. Metaboliitide farmakokineetika on saadud ühest viie patsiendi osalusega

uuringust. Ühe avatud tsükliga metaboliidi B ja metaboliidi C keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on

vastavalt 0,9...3,9 h (n=5) ja 0,5...0,8 h (n=3). Kahe avatud tsükliga metaboliidi ADR-925 eliminatsiooni

poolväärtusaega ei ole kirjanduses toodud. On kirjeldatud, et ADR-925 sisaldus suureneb kolm korda

15 min jooksul pärast 1500 mg/m2 infusiooni, püsib 4 tundi suhteliselt konstantsel tasemel ning väheneb

seejärel umbes poole võrra 24 tunni möödudes. Madala kreatiniini kliirensiga patsientidel võib kliirens

aeglustuda.

Deksrasoksaani in vitro uuringutes inimese mikrosoomidega on ilmnenud deksrasoksaani suur stabiilsus,

mis näitab, et põhimetabolism tsütokroom P450 kaudu on ebatõenäoline.

Puuduvad piisavad andmed lõplike järelduste tegemiseks sisemiste farmakokineetiliste tegurite kohta,

nagu vanus, sugu, rass ja kehakaal. Inter- ja intraindividuaalset farmakokineetilist varieeruvust ei ole

süstemaatiliselt uuritud. Väikesel arvul patsientidel oli variatsiooni koefitsiendina (CV %) kalkuleeritud

interindividuaalne varieeruvus ligikaudu 30% põhiliste farmakokineetiliste näitajate osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

On tõestatud, et deksrasoksaanil on mutageenne toime. Deksrasoksaani kartsinogeenset potentsiaali ei ole

uuritud, kuid rasoksaani (deksrasoksaani ja levrasoksaani ratseemiline segu) pikaajalisel manustamisel on

tõestust leidnud seos teiseste pahaloomuliste kasvajate tekkega hiirtel (lümfisüsteemi kasvajad) ja rottidel

(emakakartsinoomid). Mõlemad toimed võivad tekkida selle rühma ravimite kasutamisel.

Kroonilise toksilisuse uuringud on näidanud, et esmased sihtorganid on koed, kus toimub rakkude kiire

jagunemine: luuüdi, lümfoidkude, munandid ja seedetrakt. Seega esineb müelosupressiooni sageli.

Toimed olid enam väljendunud pikaajalise kui lühiajalise manustamise puhul. Toksilisus doksorubitsiiniga

kombineerimisel oli aditiivne ja ei olnud sünergistlik.

Sarnane ühend rasoksaan oli embrüotoksiline hiirtel, rottidel ja küülikutel ning teratogeenne rottidel ja

hiirtel.

Kui eksperimentaalse daunorubitsiini ekstravasatsiooniga hiiri raviti deksrasoksaaniga, millega

samaaegselt manustati paikset DMSO-ravi daunorubitsiini poolt kahjustatud nahapiirkondadele, tekkisid

67% hiirtest väikesed nahahaavandid, samal ajal kui deksrasoksaanravi üksinda hoidis teises hiirte grupis

täielikult ära daunorubitsiinist tingitud nahanekroosi tekke. Seega ei tohi dimetüülsulfoksiidi (DMSO)

kasutada antratsükliini ekstravasatsiooni vältimiseks patsientidel, kellele on manustatud deksrasoksaani.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulbriga viaal

Puudub

Lahjenduskott

Naatriumkloriid

Kaaliumkloriid

Magneesiumkloriidheksahüdraat

Naatriumatsetaattrihüdraat

Naatriumglükonaat

Naatriumhüdroksiid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Pulber ja lahjendi:

3 aastat.

Pärast lahustamist ja lahjendamist:

Keemilist ja füüsikalist kasutamisaegset stabiilsust on demonstreeritud 4 tundi temperatuuril 2...8°C.

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb preparaat ära kasutada kohe.

Kui seda ei kasutata kohe, on kasutamisele eelnevate säilitusaegade ja –tingimuste eest vastutav kasutaja

ning see aeg ei tohiks tavaliselt ületada 4 tundi temperatuuril 2...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida viaale ja kotte välispakendis, valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Savene pulber:

Merevaiguvärvi, 36 ml, I tüüpi klaasist viaal klorobutüülkummist korgi ja äralükatava või -tõmmatava

kaitsekorgiga.

Savene lahusti:

500 ml lahust kottides, mis on valmistatud kokkupressitud polüolefiin-/polüamiidmaterjalist ja kaetud

kaitsva polüamiidist/polüpropüleenist kilekotiga.

Pakendi suurused:

Savene on saadaval esmaabikomplektis, mis sisaldab 10 viaali Savene pulbriga ja 3 kotti Savene lahustiga.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks käsitlemiseks

Enne infusiooni tuleb Savene pulber lahustada 25 ml steriliseeritud süsteveega kontsentratsioonini 20 mg

deksrasoksaani 1 ml steriilse vee kohta.

Kontsentraat on kergelt kollakas.

Kontsentraat tuleb seejärel lahjendada 500 ml Savene lahustis.

Ettevaatlik peab olema manustamiskõlblikuks muutmisel ja lahjendamisel ning järgida tuleb

tsütotoksiliste ravimite nõuetekohase käsitsemise protseduure.

Pulbri või lahuse kokkupuutel naha või limaskestaga tuleb kohe pesta rohke veega.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

SpePharm Holding B.V.

Kingsfordweg 151

1043 GR Amsterdam

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/06/350/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev 28/07/2006

Viimane uuendamise kuupäev 28/07/2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel