Subutex - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Subutex 0,4 mg keelealused tabletid
Subutex 2 mg keelealused tabletid
Subutex 8 mg keelealused tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Buprenorfiinvesinikkloriid, vastab buprenorfiini alusele: 0,4 mg, 2 mg või 8 mg.
INN. Buprenorphinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Keelealused tabletid.
Valged kuni kreemjasvalged ovaalsed lameda pinna ja kaldu servadega tabletid, mille ühele küljele on
märgitud mõõga logo ja teisele küljele vastavalt toimeaine sisaldusele, kas 0,4, 2 või 8.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Raskekujulise opioidsõltuvuse asendusravi igakülgse meditsiinilise jälgimise süsteemi, sotsiaalse ja
psühholoogilise abi raames.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi on ette nähtud täiskasvanutele ja 15-aastastele ning vanematele lastele, kes on nõustunud saama
sõltuvusravi.

Buprenorfiinravi alustades peab arst olema teadlik molekuli osalisest agonistlikust profiilist opioid µ-
retseptorite suhtes, mis võib tugevdada ärajätusündroomi opioidsõltuvatel patsientidel.

Ravi tulemus sõltub nii määratud annusest kui ka kombineeritud meditsiinilistest, psühholoogilistest,
sotsiaalsetest ja õpetuslikest meetmetest patsiendi jälgimisel.

Manustatakse sublingvaalselt. Arst peab hoiatama patsiente, et sublingvaalne tee on ainuke efektiivne
ja hästi talutav ravimi manustamise moodus. Tabletti tuleb hoida keele all, kuni see on lahustunud, see
toimub tavaliselt 5 kuni 10 minuti jooksul.

Ravi alustamine: algannus on 0,8...4 mg manustatuna ühekordse päevase annusena.

-
Opioidsõltlastele, kes pole läbinud võõrutusravi: ravi alguses tuleb buprenorfiini annus
manustada vähemalt 4 tundi pärast viimast opioidi kasutamist või siis, kui tekivad esimesed
ärajätunähud.
-
Metadooni saavatele patsientidele: enne buprenorfiinravi alustamist tuleb metadooni annust
vähendada kuni maksimaalselt 30 mg-ni päevas, siiski võib buprenorfiin raskendada
ärajätusündroomi.

Annuse reguleerimine ja säilitusannus: annus on individuaalne iga patsiendi jaoks. Säilitusannus
varieerub erinevatel isikutel ja annust tuleb suurendada progresseeruvalt kuni väikseim toimiv annus
on kindlaks tehtud. Keskmine säilitusannus on 8 mg ööpäevas, kusjuures mõned patsiendid vajavad
annust 16 mg/ööpäevas. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 16 mg. Annus reguleeritakse
vastavalt kliinilise seisundi ümberhindamisele ja patsiendi üldisele ravile. Eriti ravi algfaasis on
soovitatav anda patsiendile kätte korraga ainult ühe päeva buprenorfiini annus. Seejärel, pärast
stabiliseerumist, võib patsiendile anda mitme päeva raviannuse. Siiski on soovitatav, et patsiendi kätte
antava ravimi annus oleks piiratud maksimaalselt 7 päevaga.

Annuse vähendamine ja ravi lõpetamine: kui on saavutatud rahuldav stabilisatsiooniperiood ja
patsient on nõus, võib buprenorfiini annust järk-järgult vähendada; mõningatel soodsatel juhtudel saab
ravi lõpetada. 0,4 mg, 2 mg ja 8 mg sublingvaalsete tablettide olemasolu võimaldab annust järk-järgult
vähendada. Buprenorfiinravi lõpetamise järel tuleb retsidiivide võimaluse tõttu patsiente jälgida.

4.3 Vastunäidustused

-
Ülitundlikkus buprenorfiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
-
Alla 15-aastased lapsed.
- Raske
hingamispuudulikkus.
- Raske
maksapuudulikkus.
-
Äge alkoholism või delirium tremens.
-
Kombinatsioonravi metadooniga, III astme opioidanalgeetikumidega.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Käesolev ravim on ette nähtud ainult raske opioidsõltuvuse raviks.

Samuti on soovitatav, et ravi määraks arst, kes tagab narkomaanide laiahaardelise raviprogrammi (vt
Väljakirjutamise ja kättetoimetamise tingimused).

Väärkasutamise riski tõttu, eriti intravenoossel teel, ja manustamise adaptatsiooni tõttu peaks retsepti
kehtivusaeg olema lühike, eriti ravi alguses. Võimalusel tuleks kasutada kontrollitavat või osalist
ravimi kätteandmist, mis soodustab ka ravile allumist.

Ravi katkestamine võib põhjustada hilinenud ärajätusündroomi.

Subutex sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on pärilik galaktoosi talumatus, laktaasi
puudulikkus või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit kasutada.

Hingamisdepressioon: On teatatud mõnedest surmajuhtumitest hingamisdepressiooni tõttu, peamiselt
koos bensodiasepiinidega kasutamisel (vt lõik 4.5) või buprenorfiini väärkasutamise korral.

Hepatiit, maksakahjustused: On teatatud tõsistest maksakahjustuse juhtudest väärkasutamise, eriti
intravenoosse manustamise puhul. Need maksakahjustused on esinenud põhiliselt suurte annuste
korral ja võivad olla tingitud mitokondriaalsest toksilisusest. Olemasolev või omandatud
mitokondriaalne kahjustus (geneetiline haigus, viirusinfektsioonid, eriti krooniline hepatiit C, alkoholi
liigtarvitamine, anoreksia, assotsieerunud mitokondriaalsed toksiinid, nt aspiriin, isoniasiid, valproaat,
amiodaroon, antiretroviraalsed nukleosiidi analoogid...) võivad selliste maksakahjustuste esinemist
soodustada. Neid koostegureid peab arvestama enne Subutex"i väljakirjutamist ja ravi jälgimise ajal.
Maksakahjustuse kahtlusel on vajalikud edasised bioloogilised ja etioloogilised uuringud. Sõltuvalt
leidudest võib ravimi tarvitamise ettevaatlikult lõpetada, et vältida ärajätusündroomi ja takistada
sõltuvuse taasteket. Kui ravi jätkatakse, tuleb maksafunktsiooni hoolikalt jälgida.

Buprenorfiin võib põhjustada opioidide ärajätusümptomeid, kui seda manustada sõltuvuses patsiendile
vähem kui 4 tundi pärast viimast opioidi manustamist (vt lõik 4.2).

Nagu ka teiste opioidide puhul peab ettevaatlik olema patsientidega, kes kasutavad buprenorfiini ja
kellel on:
-
peapiirkonna vigastus või aju siserõhu tõus,
- hüpotensioon,
-
prostata hüpertroofia ja ureetra stenoos.

Kuna buprenorfiin on opioid, siis valu haigussümptomina võib nõrgeneda.

Buprenorfiin võib põhjustada uimasust, mida võivad süvendada teised tsentraalselt toimivad ained
nagu alkohol, trankvillisaatorid, rahustid, uinutid (vt lõik 4.5).

Buprenorfiin võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni.

Loomkatsed ja kliiniline kogemus on näidanud, et buprenorfiin võib põhjustada sõltuvust, kuid
nõrgemal määral kui morfiin. Seetõttu on oluline järgida ravi alustamise, annuse reguleerimise ja
patsiendi jälgimise soovitusi (vt lõik 4.2).

Sportlased peavad arvestama, et buprenorfiin võib põhjustada dopingutestide positiivseid tulemusi.

Käesolevat ravimit tuleb kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esineb:
-
astma või hingamispuudulikkus (buprenorfiini tarvitamisel on teatatud mõnedest hingamise
depressiooni juhtudest),
-
neerupuudulikkus (20% manustatud annusest elimineeritakse neerude kaudu; seetõttu võib
renaalne eliminatsioon olla aeglustunud);
-
maksapuudulikkus (buprenorfiini metabolism maksas võib olla muutunud).

CYP3A4 inhibiitorid võivad suurendada buprenorfiini kontsentratsiooni, mistõttu peab eelnevalt
CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5) ravitud patsientidel Subutex"i annust tiitrima ettevaatlikult, kuna
neile võib olla piisav vähendatud annus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid
- Metadoon: Metadooni toime nõrgenemine retseptorite konkureeriva blokaadi tõttu, mis võib
põhjustada ärajätusündroomi teket.
- III astme opioidanalgeetikumid: Morfiinilaadsete ainete analgeetilise toime nõrgenemine
retseptorite konkureeriva blokaadi tõttu, mis võib põhjustada ärajätusündroomi teket.

Mittesoovitatav kombinatsioon
- Naltreksoon: Oht põhjustada ärajätusündroomi.

Kombinatsioonid, mis ei ole soovitatavad
- Alkohol: Alkohol tugevdab buprenorfiini sedatiivset toimet, mis võib muuta autojuhtimise ja
masinate käsitsemise ohtlikuks.
Subutex"i kasutamist koos alkohoolsete jookide või alkoholi sisaldavate ravimitega tuleb vältida.

Kombinatsioonid, mida tuleb kasutada ettevaatlikult
- Kombinatsioon bensodiasepiinidega võib põhjustada surma tsentraalse päritoluga hingamise
depressiooni tõttu. Seetõttu peavad annused olema piiratud ja seda kombinatsiooni tuleb vältida
väärkasutamise riski puhul (vt lõik 4.4).

- Teised kesknärvisüsteemi depressandid: teised opioidide derivaadid (valuvaigistid ja köhavastased
ravimid), teatud antidepressandid, sedatiivsed H1-retseptori antagonistid, barbituraadid,
bensodiasepiinid, muud anksiolüütikumid kui bensodiasepiinid, neuroleptikumid, klonidiin ja sarnased
ained - see kombinatsioon suurendab kesknärvisüsteemi depressiooni. Langenud erksuse tase võib
muuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise ohtlikuks.

- MAO inhibiitorid (monoamiini oksüdaasi inhibiitorid): Võimalik opioidide toime tugevnemine,
mis põhineb kogemusel morfiiniga.

- CYP3A4 inhibiitorid: Buprenorfiini ja ketokonasooli (tugev CYP3A4 inhibiitor) koostoimete
uuring näitas, et buprenorfiini ja vähemal määral ka norbuprenorfiini Cmax ja AUC suurenesid
(buprenorfiini puhul vastavalt umbes 70% ja 50%). Subutex-ravil olevaid patsiente peab hoolikalt
jälgima ja annuse vähendamine võib vajalikuks osutuda, kui kasutatakse kombinatsiooni tugevate
CYP3A4 inhibiitoritega (nt proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir, nelfinaviir või indinaviir või
seentevastased asoolid nagu ketokonasool või itrakonasool).

- CYP3A4 aktivaatorid: Buprenorfiini interaktsiooni CYP3A4 aktivaatoritega pole uuritud, seetõttu
soovitatakse Subutex-ravil olevaid patsiente hoolikalt jälgida kui nad kasutavad samaaegselt ka
aktivaatoreid (nt fenobarbitaal, karbamasepiin, fenütoiin, rifampitsiin).

Siiani pole buprenorfiini puhul leitud olulist koostoimet kokaiiniga, mis on kõige sagedamini
uimastisõltlaste poolt koos opioididega kasutatav aine.

4.6 Rasedus ja imetamine

Piiratud arvu raseduse 1. trimestril kasutamise kohta saadud andmed ei näita buprenorfiini
väärarenguid põhjustava toime tõusu. Buprenorfiini võib kasutada rasedatel, arvestades riski-kasu
vahekorda ema ja lapse suhtes; ravitoime säilitamiseks võib osutuda vajalikuks annuse tiitrimine.
Raseduse viimase kolme kuu jooksul võib buprenorfiini krooniline kasutamine ema poolt ükskõik
millistes annustes põhjustada ärajätusündroomi vastsündinutel. Lisaks võivad raseduse lõpus isegi
lühiajalise ravi korral manustatud suured buprenorfiini annused põhjustada vastsündinutel
hingamisdepressiooni. Seetõttu tuleb raseduse lõpus juhuslike suurte annuste või kroonilise
kasutamise korral mõelda vastsündinu jälgimisele, et vältida hingamisdepressiooni riski või
ärajätusündroomi lastel.

Kuna buprenorfiin ja selle metaboliidid erituvad rinnapiima ning kliiniliste andmete hulk ei ole piisav,
on ettevaatusena soovitatav vältida ravi ajal rinnaga toitmist.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Subutex võib põhjustada uimasust, eriti koos alkoholi või kesknärvisüsteemi depressantidega
tarvitatuna. Seetõttu tuleb autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

4.8 Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete tekkimine sõltub patsiendi ravimi taluvusest, mis on narkomaanidel parem kui teistel
inimestel.
Tabel 1 sisaldab kliiniliste uuringute käigus täheldatud kõrvaltoimeid.

Tabel 1: Raviga seostatud kõrvaltoimed organsüsteemide järgi
Väga sage (> 1/10) ; sage (> 1/100, < 1/10) ;
aeg-ajalt (> 1/1000, < 1/100) ; harv (> 1/10000, < 1/1000) ;
väga harv (< 1/10000), sealhulgas üksikjuhud
(CIOMS III)
Psühhiaatrilised häired



harv
hallutsinatsioonid
Närvisüsteemi häired



sage
unetus, peavalu, minestamine, pearinglus
Vaskulaarsed häired



sage
ortostaatiline hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired


harv
hingamisdepressioon (vt lõigud 4.4 ja 4.5)
Seedetrakti häired



sage
kõhukinnisus, iiveldus, oksendamine
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid


sage
asteenia, uimasus, higistamine

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Teised kõrvaltoimed, mida on täheldatud turuletulekujärgselt:

-
Immuunsüsteemi häired:
Ülitundlikkusreaktsioonid, nagu lööve, urtikaaria, sügelus, bronhospasm, angioneurootiline
turse, anafülaktiline sokk.

-
Maksa ja sapiteede häired (vt lõik 4.4):
Normaalsete kasutamistingimuste puhul: harvaesinev transaminaaside aktiivsuse tõus ja
ikterusega hepatiit, mis üldjuhul on lahenenud soodsalt. Intravenoosse väärkasutuse korral
potentsiaalne tõsine akuutne hepatiit.

-
Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Intravenoosse väärkasutuse korral: lokaalsed, mõnikord septilised reaktsioonid.

Tugeva sõltuvusega patsientidel võib algne buprenorfiini manustamine tekitada ärajätunähte, mis
sarnanevad naloksooni korral tekkivatega.

4.9 Üleannustamine

Buprenorfiinil on ilmselt laiad teoreetilised ohutuspiirid osalise opioidide agonisti omaduste tõttu.

Juhusliku üleannustamise korral tuleb rakendada üldisi toetavaid abinõusid, kaasa arvatud patsiendi
respiratoorse ja kardiaalse seisundi tähelepanelik jälgimine. Põhiline sekkumist nõudev sümptom on
hingamisdepressioon, mis võib viia hingamise seiskumise ja surmani. Kui patsient oksendab, tuleb olla
ettevaatlik ning vältida okse sattumist hingamisteedesse.
Ravi: tuleb rakendada hingamisdepressiooni sümptomaatilist ravi ja standardseid intensiivravi
meetmeid. Vajadusel tuleb tagada hingamisteede avatus ning rakendada abistavat või kontrollitavat
ventileerimist. Patsient tuleb viia üle kohta, kus on olemas täielikud elustamise võimalused. On
soovitatav kasutada opioidide antagonisti (st naloksooni), hoolimata selle mõõdukast toimest
buprenorfiini hingamissümptomitele, sest buprenorfiin on tugevalt seostunud morfiinsete
retseptoritega.

Kui kasutatakse opioidide antagonisti (st naloksooni), tuleb arvestada buprenorfiini pikaajalise
toimega.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: opioidsõltuvusvastased ained,
ATC-kood: N07BC01

Buprenorfiin on opioidide agonist/antagonist, mis seondub aju µ- ja -retseptoritega. Selle aktiivsuse
põhjuseks opioidide säilitusravis peetakse aeglaselt pöörduvat sidet µ-retseptoritega, mis pikema aja
jooksul võib vähendada sõltuvate patsientide vajadust narkootikumide järgi.

Tänu opioidide osalisele agonistlikule toimele on buprenorfiinil lai ohutusulatus, mis vähendab tema
pidurdavat toimet eriti kardiaalse ja respiratoorse funktsiooni suhtes. Ohutusulatus võib väheneda
bensodiasepiinidega kooskasutamisel või buprenorfiini väärkasutamise korral.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine:
Suu kaudu manustamisel läbib buprenorfiin esimese ringi metabolismi N-dealkülatsiooni ja
glükurokonjugatsiooni näol peensooles ja maksas. Seetõttu on oraalne kasutamine selle ravimi puhul
sobimatu.
Sublingvaalsel manustamisel pole buprenorfiini tablettide absoluutne biosaadavus täpselt teada, kuid
see arvatakse olevat 15...30%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse 90 minutit pärast
sublingvaalset kasutamist ja maksimaalse annuse ja kontsentratsiooni suhe on lineaarne 2 mg ja 16 mg
vahel.

Jaotumine:
Buprenorfiini imendumisele järgneb kiire jaotumisfaas. Poolväärtusaeg on 2...5 tundi.

Metabolism ja eliminatsioon:
Buprenorfiin metaboliseerub algse molekuli ja dealküleeritud metaboliidi 14-N-dealkülatsiooni ja
glükurokonjugatsiooni teel. Kliinilised andmed kinnitavad, et CYP3A4 on vastutav buprenorfiini N-
dealkülatsiooni eest.
N-dealkübuprenorfiin on nõrga sisemise aktiivsusega µ-agonist.
Buprenorfiini eliminatsioon on bi- või trieksponentsiaalne, pika, 20- kuni 25-tunnise lõpliku
eliminatsiooni faasiga, mille põhjuseks on osalt buprenorfiini reabsorptsioon pärast konjugeeritud
derivaadi hüdrolüüsi sooles ja osalt molekuli kõrge lipofiilsus.
Buprenorfiin elimineerub peamiselt roojaga glükurokonjugeeritud metaboliitide biliaarse ekskretsiooni
teel (80 %), ülejäänu elimineerub uriiniga.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringud nelja liigiga (närilised ja mittenärilised) neljal erineval
manustamisviisil ei ole näidanud mingeid kliiniliselt olulisi tulemusi. Ühel aasta aega kestnud suu
kaudu manustamise uuringul leiti koerte puhul hepatotoksilisust väga suurte annuste (75 mg/kg)
korral.

Rottide ja jänestega läbi viidud teratoloogilistest uuringutest lähtuvalt võib järeldada, et buprenorfiin
pole embrüotoksiline ega teratogeenne. Rottide puhul pole leitud mingeid soovimatuid mõjusid
fertiilsusele, siiski on leitud neil intramuskulaarse ja oraalse manustamise korral kõrge peri- ja
postnataalne suremus raskendatud poegimise ja imetamishäirete tõttu.

Standardsete testide käigus pole leitud mingeid tõendeid genotoksilise potentsiaali kohta.

Kartsinogeensuse uuringud rottide ja hiirtega näitavad, et puudub erinevus erinevate kasvajatüüpide
esinemissageduse osas kontrollrühma ja buprenorfiiniga ravitud loomade vahel. Siiski on hiirtega
tehtud farmakoloogiliste annustega uuringul leitud ravitud loomadel testise atroofiat ja tubulaarset
mineralisatsiooni.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Laktoosmonohüdraat, mannitool, maisitärklis, povidoon K30, sidrunhape, naatriumtsitraat ja
magneesiumstearaat.

6.2 Sobimatus


Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

1 aasta.

6.4 Säilitamise
eritingimused

0,4 mg tabletid:
Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

2 mg ja 8 mg tabletid:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

7 tabletti PVC/PVDC/alumiiniumist blisterpakendis.
28 tabletti PVC/PVDC/alumiiniumist blisterpakendis.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Schering-Plough Europe
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgia


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

Subutex 0,4 mg: 404302
Subutex 2 mg: 404202
Subutex 8 mg: 404102


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

26.08.2005/18.04.2008


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2008