Simvor - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Simvor, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Simvor, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Simvor, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 40 mg simvastatiini.

INN. Simvastatinum

Abiained vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine)
ei ole andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust
vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, nii normaalse kui kõrgenenud
kolesteroolitaseme korral, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele
ravile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Soovitatav annus on vahemikus 5...80 mg ööpäevas, manustatuna suukaudselt ühekordse annusena
õhtul. Vajadusel võib annust korrigeerida mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega maksimaalse
annuseni 80 mg ööpäevas ühekordse annusena õhtul. 80 mg maksimaalannus on soovitatav ainult
raske hüperkolesteroleemia ja kardiovaskulaarsete tüsistuste kõrge riskiga patsientidel.

Hüperkolesteroleemia
Patsient peab olema standardsel kolesterooli-taset vähendaval dieedil ning peab jätkama seda dieeti ka
Simvor"i ravi ajal. Tavaline algannus on 10...20 mg ööpäevas, mis võetakse üksikannusena õhtul.
Patsientidel, kes vajavad suuremat LDL-kolesterooli langetamist (üle 45%), võib ravi alustada
20...40 mg ööpäevas, manustatuna üksikannusena õhtul. Annust võib vajadusel korrigeerida
eelpooltoodud juhise kohaselt.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on soovitatav annustamisskeem järgmine: 40 mg
õhtuti või 80 mg ööpäevas jagatuna 3 annuseks ­ 20 mg, 20 mg ja õhtul 40 mg Simvor"i. Neil

patsientidel tuleks Simvor"i kasutada täiendava ravimina teiste verelipiidide taset vähendavate
ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Südame isheemiatõve kõrge riskiga patsientidel (hüperlipideemiaga või ilma) on tavaline Simvor"i
algannus 20...40 mg ööpäevas, mis võetakse 1 annusena õhtul. Medikamentoosset ravi võib alustada
samaaegselt koos dieedi ja kehalise koormusega. Annust võib vajadusel korrigeerida eelpooltoodud
juhise kohaselt.

Kaasnev ravi
Simvor on efektiivne nii monoteraapiana või kombineerituna sapphapete sekvestrantidega. Ravimit
tuleb manustada kas rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphapete sekvestrantide
manustamist.

Simvor"iga samaaegselt tsüklosporiine, gemfibrosiili, teisi fibraate (va fenofibraati) või niatsiini lipiide
alandavas annuses (1 g päevas) manustavatel patsientidel ei tohi ületada Simvor"i annust 10 mg
ööpäevas. Simvor"iga samaaegselt amiodarooni või verapamiili manustavatel patsientidel ei tohi
Simvor"i annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Annustamine neerupuudulikkuse korral
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske
neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) tuleb ravimi manustamist üle 10
mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel
Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Kasutamine lastel ja noorukitel
Ravimi kasutamise efektiivsust ja ohutust lastel ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole soovitatav
Simvor"i lastel kasutada.

4.3 Vastunäidustused

· Ülitundlikkus simvastatiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
· Aktiivne maksahaigus või ebaselge püsivalt kõrgenenud transaminaaside väärtus plasmas.
· Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
· Tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, HIV proteaasi inhibiitorid,
erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs
Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada
müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb
kreatiniinkinaasi (CK) plasmataseme tõus normi ülemisest piirist 10 korda suuremaks. Mõnikord
väljendub müopaatia rabdomüolüüsina, müoglobinuuriale võib sekundaarselt tekkida äge
neerupuudulikkus. Väga harvadel juhtudel on kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk on suurem, kui
HMG-CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas kõrge.

Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk sõltub annusest. Kliinilistes uuringutes, mille käigus jälgiti
patsiente hoolikalt ja mõned koostoimeid põhjustavad ravimid jäeti välja, oli
müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus 0,03% 20 mg, 0,08% 40 mg ja 0,4% 80 mg annuse
kasutamisel.

Kreatiniinkinaasi sisalduse määramine
Kreatiniinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb
muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused

2

on algtasemel oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks teha
kordusmõõtmine 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kellel simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
teavitada müopaatia tekkeriskist ning vajadusest ebaselgel põhjusel tekkinud lihasvalust, lihaste
hellusest või lihasnõrkusest arstile otsekohe teada anda.

Ettevaatus on vajalik ka nende patsientide ravimisel, kellel esineb rabdomüolüüsile predisponeerivaid
tegureid. Selleks, et edasise ravi käigus oleks olemas CK algväärtus, tuleb see määrata kõigil
patisentidel enne ravi alustamist järgmistel juhtudel:

·
Eakatel (vanus >70 aasta)
·
Neerukahjustuse korral
·
Ravile allumatu hüpotüreoosi korral
·
Pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis
·
Varasemalt on statiin või fibraat põhjustanud lihastoksilisust
·
Alkoholi liigtarvitamisel

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav
on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem tekkinud lihashäireid fibraadi või statiiniga, siis
sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK algväärtus on ravi
alguses märkimisväärselt suurenenud (>5 korda võrreldes normi ülemise piiriga), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või ­krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui
pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi
ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ja tekitavad igapäevaseid vaevusi,
tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri. Kui
kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib mõelda ravi taasalustamisele
sama statiiniga või ravi alustamisele mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimisega.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui
ootamatult tekib ükskõik milline tõsisem meditsiiniline või kirurgiline seisund.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud
müopaatiariski (vt ka lõik 4.5)
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt
manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nagu nt itrakonasooli, ketokonasooli, erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini, HIV proteaasi inhibiitoreid, nefasodooni), aga ka gemfibrosiili ja
tsüklosporiini (vt lõik 4.2).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samaaegselt kasutatakse teisi
fibraate, niatsiini lipiide langetavas annuses (1 g ööpäevas) või kui amiodarooni või verapamiili
kasutatakse samaaegselt simvastatiini suurte annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Diltiaseemi ja 80 mg
simvastatiini koosmanustamisel on samuti müopaatia tekkerisk veidi suurenenud.

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli,
ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja
nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli,
erütromütsiini, klaritromütsiiniga või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine
ravikuuri ajaks katkestada. Veel enam, ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud
vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiin, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Samaaegset greibimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.


3

Patsientidel, kes manustavad samaaegselt tsüklosporiini, gemfibrosiili või niatsiini lipiide alandavas
annuses (1 g päevas), ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg. Gemfibrosiili ja
simvastatiini samaaegset manustamist tuleks vältida, välja arvatud juhul, kui ravist tulenevad kasud
ületavad kombinatsioonravist tingitud riskid. Teiste fibraatide (va fenofibraadi), niatsiini või
tsüklosporiini ja simvastatiini (10 mg ööpäevas) samaaegsest kasutamisest tulenevat kasu ja
võimalikke riske tuleb hoolikalt võrrelda (vt lõik 4.2 ja 4.5).

Fenofibraadi ja simvastatiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik, kuna mõlemad ravimid
võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustamisel.
Tuleb vältida simvastatiini >20 mg annuste ja amiodarooni või verapamiili samaaegset kasutamist, va.
kui ravist saadav kasu ületab müopaatia tekkeriski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Toime maksale
Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside
aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni >3 korra üle normi ülemise piiri). Simvastatiini ravi
katkestamisel või ärajätmisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt aeglaselt,
kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ja seejärel siis, kui kliiniliselt näidustatud.
Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse
määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ja seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas)
esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kellel plasma transaminaaside
aktiivsus tõuseb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist
varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui tõus on üle 3 korra
üle normi ülemise piiri ning on püsiv), tuleb simvastatiini manustamine lõpetada.

Kui patsient tarvitab suurel hulgal alkoholi, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Nagu teistegi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on ka simvastatiini kasutamisel esinenud
transaminaaside aktiivsuse mõõdukat (<3 korra üle normi ülemise piiri) suurenemist plasmas. Need
muutused ilmnesid peagi pärast simvastatiinravi alustamist, olid sageli mööduvad, ei põhjustanud
haigusnähte ja ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimed lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada
müopaatiat
Müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk suureneb samaaegsel manustamisel koos fibraatide ja
niatsiiniga (nikotiinhappega) (>1 g päevas). Lisaks põhjustab farmakokineetiline koostoime
gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse suurenemise plasmas (vt allpool Farmakokineetilised
koostoimed ja lõigud 4.2 ja 4.4). Simvastatiini ja fenofibraadi koosmanustamisel ei ole müopaatia
tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel esinevate riskide summa. Teiste fibraatide
kohta puuduvad vastavad ravimiohutuse järelevalve ja farmakokineetilised andmed.

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite mõju simvastatiinile

CYP3A4 puudutavad koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid
suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG
CoA reduktaasi
kontsentratsiooni pärssivat aktiivsust plasmas simvastatiini ravi ajal. Sellisteks inhibiitoriteks on
itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid ja
nefasodoon. Samaaegne itrakonasooli manustamine põhjustas rohkem kui 10-kordse

4

simvastatiinhappe (aktiivne -hüdroksühappe metaboliit) kontsentratsiooni suurenemise.
Telitromütsiin põhjustas 11-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise.

Seetõttu on koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui ravi itrakonasooli,
ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini
manustamine ravi ajaks katkestada. Ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud
nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiini, verapamiili, diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga,
eriti simvastatiini suuremate annuste korral (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Seetõttu ei tohi simvastatiini
ööpäevane annus samaaegselt tsüklosporiini manustavatel patsientidel ületada 10 mg. Kuigi koostoime
mehhanism ei ole täielikult teada, suurendab tsüklosporiin simvastatiinhappe AUC-i, eeldatavasti
osaliselt CYP3A4 inhibeerimise kaudu.

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-i 1,9 korda, tõenäoliselt pärssides konjugeerimist
glükuroonhappega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amiodaroon või verapamiil
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb samaaegsel amiodarooni või verapamiili
manustamisel koos simvastatiini suuremate annustega (vt lõik 4.4). Käimasolevas kliinilises uuringus
esines müopaatia 6%-l patsientidest, kes said 80 mg simvastatiini koos amiodarooniga.

Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 40 mg või 80 mg simvastatiini koos
verapamiiliga saanud patsientidel on müopaatia tekkerisk ligikaudu 1%. Farmakokineetilises uuringus
samaaegne põhjustas verapamiili manustamine 2,3 -kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni
suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini
ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amiodarooni või
verapamiiliga, väljaarvatud kui kliiniline kasu tõenäoliselt ületab müopaatia ja rabdomüolüüsi
suurenenud tekkeriski.

Diltiaseem
Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 80 mg simvastatiini koos dilitaseemiga
saanud patsientidel on müopaatia tekkerisk ligikaudu 1%. Müopaatia tekkerisk ei suurenenud
patsientidel, kes manustasid diltiaseemi samaegselt 40
mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4).
Farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne diltiaseemi manustamine 2,7
-kordsesimvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4
inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 40 mg patsientidel, kes saavad
samaaegselt ravi diltiaseemiga, väljaarvatud kui kliiniline kasu tõenäoliselt ületab müopaatia ja
rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Greibimahl
Greibimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (üle ühe liitri iga päev)
greibimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni
suurenemise. 240 ml greibmahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustas
samuti 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb greibimahla joomist simvastatiinravi ajal vältida.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel)
põhjustas 20...40 mg simvastatiini päevas kumariini rühma antikoagulantide toime mõõduka
tugevnemise: protrombiiniaeg (INR) pikenes võrreldes algväärtusega vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning
patsientidel 2,6-lt 3,4-ni . Väga harva on teatatud pikenenud INRst. Kumariini rühma antikoagulante
saavatel patsientidel tuleks enne simvastatiin-ravi algust ja varases raviperioodis piisavalt sageli mõõta
protrombiiniaega, et välistada märkimisväärsed protrombiiniaja kõikumised. Pärast stabiilse
protrombiiniaja saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante

5

saavatele patsientidele soovitatud tavaliste intervallidega. Simvastatiini annuste muutmisel või ravi
katkestamisel tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes antikoagulant-ravi ei saa, ei ole seoses
simvastatiini kasutamisega esinenud veritsemisprobleeme ega protrombiiniaja muutusi.

Simvastatiini mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Simvastatiin ei pärsi tsütokroom P450 3A4. Seetõttu eeldatakse, et simvastatiin ei mõjuta nende ainete
plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 abil.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Simvor on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravimi kasutamise ohutus rasedatel ei ole kindlaks tehtud. Kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga ei ole rasedatel läbi viidud. On üksikuid teateid HMG CoA reduktaasi inhibiitorite
rasedusaegse kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, umbes 200
raseduse andmete prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas simvastatiini
või mõnda teist sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate sagedus
oli sama, mis üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või
enamakordne kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et Simvor"i või muud sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit
kasutanud emade järglastel esineb enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis, tuleb
meeles pidada, et ema ravi Simvor"iga võib vähendada mevalonaadi taset loote organismis.
Mevalonaat on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ning
raseduseaegne lipiidide sisaldust vähendava ravi katkestamine mõjutab vähe primaarse
hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisi riske. Seetõttu ei tohi Simvor"i kasutada naised, kes on
rasedad, soovivad rasestuda või oletavad, et nad on rasedad. Ravi Simvor"iga tuleb katkestada kogu
raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Rinnaga toitmine
Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Simvor"i kasutavad emad ei
tohi lapsi rinnaga toita, kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning võimalik on tõsiste
kõrvaltoimete teke (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Simvor ei oma peaaegu mingisugus toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Autojuhtimise ja masinate käsitsemise korral on aga oluline pidada meeles, et ravimi turustamisjärgse
kogemuse aluselt võib märkida, et harva on teatatud pearingluse tekkimisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kas kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast
müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus. Nende esinemissageduse kategoriseerimisel on
kasutatud andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebo-kontrollitud kliinilistest
uuringutest, kaasaarvatud HPS ja 4S, milledes osales vastavalt 20536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1).
HPS-uuringus olid ainsateks tõsisteks kõrvaltoimeteks müalgia, plasma transaminaaside ja CK
aktiivsuse tõus. 4S uuringus teatati kõigist allpool loetletud kõrvaltoimetest. Harvaesinenud
kõrvaltoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas oli nendes
uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid kõrvaltoimeid on
teatatud ka müügiloa saamise järgselt.

HPS-uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas
(n=10269) või kellele manustati platseebot (n=10267). 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete
profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete

6

profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg "i ning 5,1%
platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines <0,1%-l 40 mg Simvor"iga ravitud patsientidest.
Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel >3 korra üle normi ülemise piiri)
esines 0,21%-l (n=21) 40 mg Simvor"i saanud patsientidel ning 0,09%-l (n=9) platseebot saanutel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on jaotatud järgmiste sagedusastmete järgi: väga sage (>1/10), sage
(1/100, <1/10), aeg-ajalt (1/1 000, <1/100), harv (1/10 000, <1/1 000), väga harv (<1/10 000)
kaasaarvatud üksikjuhud.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia

Närvisüsteemi häired
Harv: peavalu, paresteesiad, pearinglus, perifeerne neuropaatia

Seedetrakti häired
Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit/ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve, sügelus, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: müopaatia, rabdomüolüüs (vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: asteenia

Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised
nähud/sümptomid: angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia,
dermatomüosiit, vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja
artralgia, nõgestõbi, fotosensibilisatsioon, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Laboriuuringud
Harv: plasma transaminaaside (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas,
-glutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale), aluselise fosfataasi
aktiivsuse suurenemine, plasma CK aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest; maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik
patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Sellistel juhtudel
tuleb rakendada sümptomaatilisi ja toetavaid meetmeid.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid
ATC-kood: C10AA01

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin (mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis)
maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev -3-hüdroksü-3-metüülglutarüül

7

koensüüm A (HMG CoA) reduktaasi inhibiitor. See ensüüm katalüüsib HMG-CoA konversiooni
mevalonaadiks. See on kolesterooli biosünteesi varane staadium, mis on ühtlasi ka sünteesikiirust
limiteerivaks etapiks..

On näidatud, et Simvor alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib
väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning ta lagundatakse peamiselt kõrge afiinsusega
LDL-retseptorite poolt. Simvor"i LDL-taset vähendav toime võib olla tingitud nii VLDL-kolesterooli
kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena LDL-
kolesterooli toodetakse vähem ja lagundatakse rohkem. Simvor"i ravi ajal väheneb oluliselt ka
apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab Simvor mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab
triglütseriidide taset vereplasmas. Nende muutuste tulemusena vähenevad üldkolesterooli/HDL-
kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi
HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati Simvor-ravi efektiivsust 20536­l hüperlipideemiaga
või hüperlipideemiata südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite haigusega või
suhkurtõvega 40...80-aastasel patsiendil. Keskmiselt viie aasta jooksul raviti selles uuringus 10269
patsienti"i 40 mg annusega ööpäevas ja 10267 patsienti sai platseebot. Uuringu alustamisel oli 6793
(33%) patsiendi LDL-kolesterooli tase alla 116 mg/dl; 5 063 (25%) patsiendi näitaja oli vahemikus
116...135 mg/dl ja 8 680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi 40 mg Simvor"iga ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse riski (1328
[12,9%] simvastatiinirühmas versus 1507 [14,7%] platseeborühmas; p=0,0003), sest 18% võrra
vähenes koronaarsündmustest tingitud suremusmäär (587 [5,7%] versus 707 [6,9%]; p=0,0005;
absoluutne riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud
statistiliselt oluline. Simvor vähendas 27% (p<0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna
tüsistusi (uuringu ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja koronaartõvest
tingitud suremusmääras). Simvor vähendas pärgarterite revaskularisatsiooni protseduuride (sealhulgas
aortokoronaarne sunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning perifeersete
veresoonte ja mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride vajadust vastavalt 30%
(p<0,0001) ja 16% (p=0,006) võrra. Simvor vähendas insuldiriski 25% (p<0,0001) võrra, mis
tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p<0,0001) võrra. Lisaks vähendas Simvor
diabeediga patsientide alagrupis suurte veresoonte tüsistuste, sealhulgas perifeersete
revaskularisatsiooni protseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni või
säärehaavandite riski 21% (p=0,02930) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli
sarnane igas uuritud patsientide alagrupis, kaasaarvatud need, kellel ei olnud südame-veresoonte
haigust, kuid kellel oli ajuveresoonte või perifeersete arterite haigus; mehed ja naised; need, kes olid
uuringusse kaasamisel nooremad või vanemad kui 70 aastat; hüpertensiooniga või ilma
hüpertensioonita ja ka need, kellel uuringusse kaasamisel oli LDL-kolesterooli tase alla 3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S)
hinnati Simvor"i ravi toimet üldisele suremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel
üldkolesterooli algväärtus oli 212...309 mg/dl (5,5...8,0 mmol/l). Selles multitsentrilises
randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema
müokardiinfarktiga (MI) patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning kas Simvor"i 20...40 mg
ööpäevas (n=2221) või platseebot (n=2223) keskmiselt 5,4 aasta jooksul. Simvor vähendas suremuse
riski 30% (absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südame isheemiatõve suremuse risk vähenes 42%
võrra (absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvor vähendas ka raskete koronaarsündmuste (surm
südame isheemiatõve tagajärel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne
müokardiinfarkt) tekkeriski 34% võrra. Lisaks vähendas Simvor märkimisväärselt letaalseid ja
mitteletaalseid ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski
28% võrra. Statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud mittekardiovaskulaarse suremuse rühmas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia
Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenesid keskmised LDL-kolesterooli väärtused vastavalt 30,
38, 41 ja 47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja

8

80 mg simvastatiini annustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebo 2%) ja
suurenes keskmine HDL-kolesterooli tase vastavalt 13% ja 16% (platseebo 3%).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis organismis kiiresti hüdrolüüsub vastavaks
beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev HMG-CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt
maksas; inimese plasmas toimub hüdrolüüs väga aeglaselt.

Imendumine
Simvastatiin imendub inimorganismis hästi ja allub maksas ulatuslikule esmase passaazi
metabolismile. Metaboliseerumine maksas sõltub verevoolust maksas. Maks on aktiivse vormi
esmaseks toimimiskohaks. Inimorganismis on beeta-hüdroksühappe kogus süsteemses vereringes
vähem kui 5% suukaudsest simvastatiini annusest. Aktiivsete inhibiitorite maksimaalne
plasmakontsentratsioon saabub umbes 1...2 tundi pärast simvastatiini manustamist. Samaaegne toidu
söömine ei mõjuta imendumist.

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetika uurimine on näidanud, et pärast
mitmekordset annustamist ravim ei kumuleeru.

Jaotumine
>95% simvastatiinist ja selle aktiivsest metaboliidist on seotud vereplasma valkudega.

Eritumine
Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Peamised simvastatiini metaboliidid
inimplasmas on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Pärast radioaktiivselt
märgistatud simvastatiini suukaudset manustamist inimesele eritus 96
tunni jooksul 13%
radioaktiivsusest uriiniga ja 60% väljaheitega. Väljaheitega eritunud hulk vastab imendunud ravimi
kogusele, mis eritus sapiga ja lisaks veel imendumata ravimi hulgale. Beeta-hüdroksühappe
intravenoossel süstimisel on selle poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Keskmiselt ainult 0,3%
intravenoossest annusest eritus uriiniga inhibiitoritena.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Farmakodünaamilise, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed
uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt
põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei tekitanud
simvastatiin loote väärarendeid ja ei mõjunud viljakusele, reproduktiivsusele ega vastsündinu
arengule.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoos, prezelatineeritud tärklis, mikrokristalne tselluloos, madalasendatud
hüdroksüpropüültselluloos, magneesiumstearaat, isopropüülalkohol ja butüleeritud hüdroksüanisool.

6.1 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.2 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.3 Säilitamise
eritingimused

9


Hoida temperatuuril kuni 25°C, niiskuse eest kaitstult.

6.4 Pakendi iseloomustus ja sisu

10 tabletti blisterpakendis, 1, 3 või 5 blistrit (10, 30 või 50 õhukese polümeerikilega kaetud tabletti)
karbis.

6.5 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Ranbaxy (UK) Limited
20 Balderton Street
London W1K 6TL
Ühendkuningriik


8. MÜÜGILOA
NUMBRID


Simvor 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 352301
Simvor 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 352401
Simvor 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid: 352501


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

08.06.2001/16.06.2006


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Augustis 2005
Ravimiametis kinnitatud jaanuaris 2007

10