Simvagamma 5mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Simvagamma 5 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Simvagamma 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Simvagamma 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Simvagamma 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg, 10 mg, 20 mg või 40 mg simvastatiini.

INN. Simvastatinum

Abiained vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Simvagamma 5 mg:
Kollased piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele küljele on pressitud
"5" ja teisele küljele "SVT".

Simvagamma 10 mg, 20 mg ja 40 mg:
Valged piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon
ja pressitud "10" või "20" või "40" ning teisele küljele on pressitud "SVT".


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine)
ei ole andnud soovitud tulemust.
Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust
vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kellel on kolesterooli tase normaalne või
suurenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt lõik
5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustevahemik on 5...80 mg päevas manustatuna suukaudselt 1 annusena õhtul. Vajadusel võib
annust korrigeerida mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega maksimaalse annuseni 80 mg
ööpäevas 1 annusena õhtul. 80 mg annus on soovitatav ainult raske hüperkolesteroleemia ja
kardiovaskulaarsete tüsistuste kõrge riskiga patsientidel.

Hüperkolesteroleemia



Patsient peab olema standardsel kolesteroolitaset vähendaval dieedil ning peab jääma sellele dieedile
simvastatiini ravi ajal. Tavaline algannus on 10...20 mg ööpäevas üksikannusena õhtul. Patsientidel,
kes vajavad suuremat LDL-kolesterooli langetamist (üle 45%), võib ravi alustada 20...40 mg ööpäevas
manustatuna üksikannusena õhtul. Annust võib korrigeerida eelpool toodud juhise kohaselt.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on soovitatav annustamise skeem järgmine:
40 mg õhtuti või 80 mg ööpäevas jagatuna 3 annuseks ­ 20 mg, 20 mg ja õhtul 40 mg simvastatiini.
Neil haigetel tuleks simvastatiini kasutada lisaravimina teiste lipiidide plasmataset vähendavate
ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) kõrge riskiga patsientidel on tavaline simvastatiini
algannus 20...40 mg ööpäevas 1 annusena õhtul. Medikamentoosset ravi võib alustada samaaegselt
koos dieedi ja kehalise koormusega. Annust võib korrigeerida eelpool toodud juhise kohaselt.

Kaasnev ravi
Simvastatiin on efektiivne nii monoteraapiana või ka kombineerituna sapphapete sekvestrantidega.
Ravimit tuleb manustada rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphapete
sekvestrandi manustamist.

Simvastatiiniga samaaegselt tsüklosporiine, danasooli, gemfibrosiili, teisi fibraate (v.a fenofibraati)
või niatsiini lipiide alandavas annuses (1 g päevas) manustavatel patsientidel ei tohi simvastatiini
annus ületada 10 mg ööpäevas. Simvastatiiniga samaaegselt amiodarooni või verapamiili manustavatel
patsientidel ei tohi simvastatiini annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Annustamine neerupuudulikkuse korral
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske
neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) tuleb ravimi manustamist üle
10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel
Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Kasutamine lastel ja noorukitel
Lastel kasutamise efektiivsus ja ohutus ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei soovitata simvastatiini lastel
kasutada.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus simvastatiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Aktiivne maksahaigus või ebaselge püsivalt kõrgenenud transaminaaside väärtus plasmas.
Rasedus ja imetamisperiood (vt lõik 4.6).
Tugevate CYP3A4
inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, HIV proteaasi inhibiitorid,
erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs
Sarnaselt teistele HMG CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada
müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi
(CK) plasmataseme tõus normi ülemisest piirist 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia
rabdomüolüüsina, sekundaarselt müoglobinuuriale võib tekkida äge neerupuudulikkus. Väga harva on
kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas
kõrge.




Nagu teistegi HMG CoA reduktaasi inhibiitorite puhul sõltub müopaatia/rabdomüolüüsi risk annusest.
Kliinilise uuringu andmebaasi järgi, mis hõlmab simvastatiiniga ravitud 41050 patsienti, kellest
24747 patsienti (umbes 60%) raviti vähemalt 4 aastat, oli müopaatia esinemissagedus umbes 0,02%
20 mg, 0,08% 40 mg ja 0,53% 80 mg kasutamisel ööpäevas. Nendes uuringutes jälgiti patsiente
hoolikalt ja mõned koostoimeid põhjustavad ravimid jäeti välja.

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine
Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb
muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused
on algtasemel oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks teha
kordusmõõtmine 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
teavitada müopaatia tekkeriskist ja käskida otsekohe arstile teada anda igast seletamatust lihasvalust,
-hellusest või -väsimusest.

Ettevaatlik tuleb olla nende patsientidega, kellel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus. Selleks, et
kindlaks teha võrdluseks algväärtust, tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel
juhtudel:

·
Eakatel (vanus >70 aasta).
·
Neerukahjustuse korral.
·
Ravile allumatu hüpotüreoosi korral.
·
Pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonnaanamneesis.
·
Varasemalt on statiin või fibraat põhjustanud lihastoksilisust.
·
Alkoholi liigtarvitamisel.

Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav
on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem tekkinud lihashäireid fibraadi või statiiniga, siis
sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK algväärtus on oluliselt
suurenenud (>5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui
pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (>5 korda üle normi
ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ja tekitavad igapäevaseid vaevusi,
tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri. Kui
kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib mõelda ravi taasalustamisele
sama statiiniga või ravi alustamisele mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimisega.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui
ootamatult tekib ükskõik milline tõsisem meditsiiniline või kirurgiline seisund.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud
müopaatiariski (vt ka lõik 4.5)
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt
manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nagu nt itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin,
klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid, nefasodoon), aga ka gemfibrosiili,
tsüklosporiini ja danasooli (vt lõik 4.2).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samaaegselt kasutatakse teisi
fibraate, niatsiini lipiide langetavas annuses (1 g ööpäevas) või kui amiodarooni või verapamiili
kasutatakse samaaegselt simvastatiini suurte annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Diltiaseemi ja 80 mg
simvastatiini koosmanustamisel on samuti müopaatia tekkerisk veidi suurenenud.




Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli,
ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja
nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli,
erütromütsiini, klaritromütsiiniga või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine
ravikuuri ajaks katkestada. Veel enam, ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud
vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiin, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5).
Samaaegset greibimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Patsientidel, kes manustavad samaaegselt tsüklosporiini, danasooli, gemfibrosiili või niatsiini lipiide
alandavas annuses (1 g päevas), ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg. Gemfibrosiili
ja simvastatiini samaaegset manustamist tuleks vältida, välja arvatud juhul, kui ravist tulenevad kasud
ületavad kombinatsioonravist tingitud riskid. Teiste fibraatide (v.a fenofibraadi), niatsiini,
tsüklosporiini või danasooli ja simvastatiini (10 mg ööpäevas) samaaegsest kasutamisest tulenevat
kasu ja võimalikke riske tuleb hoolikalt võrrelda (vt lõik 4.2 ja 4.5).

Fenofibraadi ja simvastatiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik, kuna mõlemad ravimid
võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustamisel.

Tuleb vältida simvastatiini >20 mg annuste ja amiodarooni või verapamiili samaaegset kasutamist, v.a
kui ravist saadav kasu ületab müopaatia tekkeriski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Toime maksale
Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside
aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni >3 korra üle normi ülemise piiri). Simvastatiini ravi
katkestamisel või ärajätmisel vähenes nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt aeglaselt,
kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ja seejärel siis, kui kliiniliselt näidustatud.
Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle annuse
määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ja seejärel perioodiliselt (nt kord poolaastas)
esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma transaminaaside
aktiivsus tõuseb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning jätkata testimist
varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui tõus on üle 3 korra
normi ülemise piiri ning on püsiv), tuleb simvastatiini manustamine lõpetada.

Kui patsient tarvitab suurel hulgal alkoholi, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Nagu teistegi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on ka simvastatiini kasutamisel esinenud
transaminaaside aktiivsuse mõõdukat (<3 korda üle normi ülemise piiri) suurenemist plasmas. Need
muutused ilmnesid peagi pärast simvastatiinravi alustamist, olid sageli mööduvad, ei põhjustanud
haigusnähte ja ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

Abiaine
Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, Lapp"i
laktaasi vaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimed lipiidide sisaldust vähendavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada
müopaatiat
Müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi, tekkerisk suureneb samaaegsel manustamisel koos
fibraatide ja niatsiiniga (nikotiinhappega) (>1 g päevas). Lisaks põhjustab farmakokineetiline
koostoime gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse suurenemise plasmas (vt allpool
Farmakokineetilised koostoimed ja lõigud 4.2 ja 4.4). Simvastatiini ja fenofibraadi koos manustamisel



ei ole müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel esinevate riskide summa.
Teiste fibraatide kohta puuduvad vastavad ravimiohutuse järelevalve ja farmakokineetilised andmed.

Farmakokineetilised koostoimed

Allpool toodud tabelis on kokku võetud manustamise juhised koostoimeid omavatele ainetele (täpsem
informatsioon on ära toodud tekstis; vt ka lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Ravimite koostoimed, mida seostatakse suurenenud müopaatia/rabdomüolüüsi tekkeriskiga
Koostoimeid omavad ained
Soovitused manustamiseks
Tugevad CYP3A4 inhibiitorid:

Itrakonasool
Simvastatiiniga vastunäidustatud.
Ketokonasool
Erütromütsiin
Klaritromütsiin
Telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid
Nefasodoon
Gemfibrosiil
Vältida, kuid kui vajalik, siis ei tohi simvastatiini
igapäevane annus olla üle 10 mg.
Tsüklosporiin
Simvastatiini igapäevane annus ei tohi olla üle 10 mg.
Danasool
Teised fibraadid (va fenofibraat)
Niatsiin (1 g/ööpäevas)
Amiodaroon
Simvastatiini igapäevane annus ei tohi olla üle 20 mg.
Verapamiil
Diltiaseem
Simvastatiini igapäevane annus ei tohi olla üle 40 mg.
Greibimahl
Simvastatiini võtmisel vältida greibimahla.

Teiste ravimite mõju simvastatiinile

CYP3A4 puudutavad koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450
3A4
substraat. Tugevad tsütokroom P450
3A4
inhibiitorid
suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades HMG
CoA reduktaasi
kontsentratsiooni pärssivat aktiivsust plasmas simvastatiini ravi ajal. Sellisteks inhibiitoriteks on
itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid ja
nefasodoon. Samaaegne itrakonasooli manustamine põhjustas rohkem kui 10-kordse
simvastatiinhappe (aktiivne -hüdroksühappe metaboliit) kontsentratsiooni suurenemise.
Telitromütsiin põhjustas 11-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise.

Seetõttu on koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui ravi itrakonasooli,
ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini
manustamine ravi ajaks katkestada. Ettevaatlik tuleb olla simvastatiini kombineerimisel teatud
nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiini, verapamiili, diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud samaaegsel manustamisel koos tsüklosporiiniga,
eriti simvastatiini suuremate annuste korral (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Seetõttu ei tohi simvastatiini
ööpäevane annus samaaegselt tsüklosporiini manustavatel patsientidel ületada 10 mg. Kuigi koostoime
mehhanism ei ole täielikult teada, on näidatud, et tsüklosporiin suurendab HMG CoA reduktaasi
inhibiitorite AUC-d. Simvastatiinhappe AUC suurenemine on eeldatavasti osaliselt tingitud
CYP3A4 inhibeerimisest.

Danasool
Danasooli manustamisel samaaegselt suurtes annustes simvastatiiniga suureneb oht müopaatia ja
rabdomüolüüsi tekkeks (vt lõigud 4.2 ja 4.4).




Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-d 1,9 korda, tõenäoliselt pärssides konjugeerimist
glükuroonhappega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amiodaroon või verapamiil
Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk suureneb samaaegsel amiodarooni või verapamiili
manustamisel koos simvastatiini suuremate annustega (vt lõik 4.4). Käimasolevas kliinilises uuringus
esines müopaatia 6%-l patsientidest, kes said 80 mg simvastatiini koos amiodarooniga.

Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 40 mg või 80 mg simvastatiini koos
verapamiiliga saanud patsientidel on müopaatia tekke risk ligikaudu 1%. Farmakokineetilises uuringus
põhjustas samaaegne verapamiili manustamine 2,3-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni
suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise. Seetõttu ei tohi simvastatiini
ööpäevane annus ületada 20 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi amiodarooni või
verapamiiliga, välja arvatud kui kliiniline kasu tõenäoliselt ületab müopaatia ja rabdomüolüüsi
suurenenud tekkeriski.

Diltiaseem
Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 80 mg simvastatiini koos diltiaseemiga
saanud patsientidel on müopaatia tekkerisk ligikaudu 1%. Müopaatia tekkerisk ei suurenenud
patsientidel, kes manustasid diltiaseemi samaaegselt 40
mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4).
Farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne diltiaseemi manustamine 2,7-kordse
simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise.
Seetõttu ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 40 mg patsientidel, kes saavad samaaegselt ravi
diltiaseemiga, välja arvatud kui kliiniline kasu tõenäoliselt ületab müopaatia ja rabdomüolüüsi
suurenenud tekkeriski.

Greibimahl
Greibimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (üle ühe liitri iga päev)
greibimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni
suurenemise. 240 ml greibimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustas
samuti 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleb greibimahla joomist ravi ajal simvastatiiniga vältida.

Simvastatiini mõju teiste ravimite farmakokineetikale

Simvastatiin ei pärsi tsütokroom P450 3A4. Seetõttu eeldatakse, et simvastatiin ei mõjuta nende ainete
plasmakontsentratsioone, mis metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 abil.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel)
põhjustas 20...40 mg simvastatiini päevas kumariini rühma antikoagulantide toime mõõduka
tugevnemise: protrombiiniaeg (INR) pikenes võrreldes algväärtusega vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning
patsientidel 2,6-lt 3,4-ni. Väga harva on teatatud pikenenud INRst. Kumariini rühma antikoagulante
saavatel haigetel tuleks enne simvastatiinravi algust ja varases raviperioodis piisavalt sageli mõõta
protrombiiniaega, et välistada protrombiiniaja märkimisväärsed kõikumised. Pärast stabiilse
protrombiiniaja saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante
saavale haigele soovitatud tavaliste intervallidega. Simvastatiinravi muutmisel või katkestamisel tuleb
sama protseduuri korrata. Haigetel, kes antikoagulantravi ei saa, ei ole seoses simvastatiini
kasutamisega esinenud veritsemise probleeme ega protrombiiniaja muutusi.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Simvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).




Ohutust rasedatel naistel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud HMG CoA reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse
kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, umbes 200 raseduse andmete
prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas simvastatiini või mõnda teist
sarnast HMG CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate sagedus oli sama, mis
üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5- või enamakordne
kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et simvasatiini või muud sarnast HMG CoA reduktaasi
inhibiitorit saanud emade järglastel esineb enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis,
tuleb meeles pidada, et ravi simvastatiiniga võib vähendada mevalonaadi taset loote organismis.
Mevalonaat on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ning
raseduseaegne lipiidide sisaldust vähendava ravi katkestamine mõjutab vähe primaarse
hüperkolesteroleemiaga seotud pikaajalisi riske. Seetõttu ei tohi simvastatiini kasutada naised, kes on
rasedad, soovivad rasestuda või oletavad, et nad on rasedad. Ravi simvastatiiniga tuleb katkestada
kogu raseduse ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase (vt lõik 4.3).

Rinnaga toitmine
Ei ole teada, kas simvastatiin või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Simvastatiini kasutavad emad
ei tohi lapsi rinnaga toita, kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning võimalik on tõsiste
kõrvaltoimete teke (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Simvastatiin ei oma peaaegu mingisugust toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.
Autojuhtimise ja masinate käsitsemise korral on aga oluline pidada meeles, et ravimi turustamisjärgse
kogemuse alusel võib märkida, et harva on teatatud pearingluse tekkimisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kas kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast
müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus. Nende esinemissageduse kategoriseerimisel on
kasutatud andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebo-kontrollitud kliinilistest
uuringutest, kaasa arvatud HPS ja 4S, milledes osales vastavalt 20536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1).
HPS uuringus olid ainsateks tõsisteks kõrvaltoimeteks müalgia, plasma transaminaaside ja CK
aktiivsuse tõus. 4S uuringus teatati kõigist allpool loetletud kõrvaltoimetest. Harva esinenud
kõrvaltoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas oli nendes
uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid kõrvaltoimeid on
teatatud ka müügiloa saamise järgselt.

HPS-uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas
(n=10269) või kellele manustati platseebot (n=10267). 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete
profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete
profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg simvastatiini ning
5,1% platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines <0,1%-l 40 mg simvastatiiniga ravitud
patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel >3 korra üle normi
ülemise piiri) esines 0,21%-l (n=21) 40 mg simvastatiini saanud patsientidel ning 0,09%-l (n=9)
platseebot saanutel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on jaotatud järgmiste sagedusastmete järgi: väga sage (>1/10), sage
(1/100, <1/10), aeg-ajalt (1/1000, <1/100), harv (1/10000, <1/1000), väga harv (<1/10000) sh
üksikjuhud.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia

Närvisüsteemi häired



Harv: peavalu, paresteesiad, pearinglus, perifeerne neuropaatia

Seedetrakti häired
Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit/ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve, sügelus, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: müopaatia, rabdomüolüüs (vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: asteenia

Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised
nähud/sümptomid: angioödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia,
dermatomüosiit, vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja
artralgia, nõgestõbi, fotosensibilisatsioon, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Laboriuuringud
Harv: plasma transaminaaside (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas,
-glutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale), aluselise fosfataasi
aktiivsuse suurenemine, plasma CK aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest; maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g. Kõik
haiged paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral ei ole spetsiifilist ravi. Antud juhul tuleb
rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid
ATC-kood: C10AA01

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin (mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis)
maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev 3-hüdroksü-3-metüülglutarüül
koensüüm A (HMG CoA) reduktaasi inhibiitor. See ensüüm katalüüsib HMG CoA konversiooni
mevalonaadiks. See on kolesterooli biosünteesi varane staadium, mis on ühtlasi ka sünteesikiirust
limiteerivaks etapiks.

On näidatud, et simvastatiin alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib
väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning ta lagundatakse peamiselt kõrge afiinsusega
LDL-retseptorite poolt. Simvastatiini LDL-taset vähendav toime võib olla tingitud nii
VLDL-kolesterooli kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille
tulemusena LDL-kolesterooli toodetakse vähem ja lagundatakse rohkem. Simvastatiini ravi ajal
väheneb oluliselt ka apolipoproteiin
B tase. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt
HDL-kolesterooli taset ja vähendab triglütseriidide taset vereplasmas. Nende muutuste tulemusena
vähenevad üldkolesterooli/HDL-kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.




Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi
HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati simvastatiin-ravi efektiivsust 20536­l
hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite
haigusega või suhkurtõvega 40...80-aastasel patsiendil. Keskmiselt viie aasta jooksul raviti selles
uuringus 10269 patsienti simvastatiini 40 mg annusega ööpäevas ja 10267 patsienti sai platseebot.
Uuringu alustamisel oli 6793 (33%) patsiendi LDL-kolesterooli tase alla 116 mg/dl; 5063 (25%)
patsiendi näitaja oli vahemikus 116...135 mg/dl ja 8680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi 40 mg simvastatiiniga ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse riski
(1328 (12,9%) simvastatiinirühmas vs 1507 (14,7%) platseeborühmas; p=0,0003), sest 18% võrra
vähenes koronaarsündmustest tingitud suremusmäär (587 (5,7%) vs 707 (6,9%); p=0,0005; absoluutne
riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud statistiliselt oluline.
Simvastatiin vähendas 27% (p<0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna tüsistusi (uuringu
ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja koronaartõvest tingitud
suremusmääras). Simvastatiin vähendas pärgarterite revaskularisatsiooni protseduuride (sealhulgas
aortokoronaarne sunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning perifeersete
veresoonte ja mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride vajadust vastavalt 30%
(p<0,0001) ja 16% (p=0,006) võrra. Simvastatiin vähendas insuldi riski 25% (p<0,0001) võrra, mis
tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p<0,0001) võrra. Lisaks vähendas Simvastatiin
diabeediga haigete alagrupis suurte veresoonte tüsistuste, sealhulgas perifeersete revaskularisatsiooni
protseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni või säärehaavandite riski 21%
(p=0,0293) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli sarnane igas uuritud
patsientide alagrupis, kaasa arvatud need, kellel ei olnud südame-veresoonte haigust, kuid kellel oli
ajuveresoonte või perifeersete arterite haigus; mehed ja naised; need, kes olid uuringusse kaasamisel
nooremad või vanemad kui 70 aastat; hüpertensiooniga või ilma hüpertensioonita ja ka need, kellel
uuringusse kaasamisel oli LDL-kolesterooli tase alla 3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 4S)
hinnati simvastatiini ravi toimet üldisele suremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel
üldkolesterooli algväärtus oli 212...309
mg/dl (5,5...8,0
mmol/l). Selles multitsentrilises
randomiseeritud topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema
müokardiinfarktiga (MI) patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning kas simvastatiini 20...40 mg
ööpäevas (n=2221) või platseebot (n=2223) keskmiselt 5,4 aasta jooksul. Simvastatiin vähendas
suremuse riski 30% (absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südame isheemiatõve suremuse risk vähenes
42% võrra (absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvastatiin vähendas ka raskete koronaarsündmuste
(surm südame isheemiatõve tagajärel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne
müokardiinfarkt) tekkeriski 34% võrra. Lisaks vähendas simvastatiin märkimisväärselt letaalseid ja
mitteletaalseid ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski
28% võrra. Statistiliselt olulisi erinevusi ei esinenud mittekardiovaskulaarse suremuse rühmas.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia
Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenesid keskmised LDL-kolesterooli väärtused vastavalt 30,
38, 41 ja 47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja
80 mg simvastatiini annustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebo 2%) ja
suurenes keskmine HDL-kolesterooli tase vastavalt 13% ja 16% (platseebo 3%).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis organismis kiiresti hüdrolüüsub vastavaks
beeta-hüdroksühappeks, mis on tugev HMG CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt
maksas; inimese plasmas toimub hüdrolüüs väga aeglaselt.

Imendumine
Simvastatiin imendub inimorganismis hästi ja allub maksas ulatuslikule esmase passaazi
metabolismile. Metaboliseerumine maksas sõltub verevoolust maksas. Maks on aktiivse vormi
esmaseks toimimise kohaks. Inimorganismis on beeta-hüdroksühappe kogus süsteemses vereringes



vähem kui 5% suukaudsest simvastatiini annusest. Aktiivsete inhibiitorite maksimaalne
plasmakontsentratsioon saabub umbes 1...2 tundi pärast simvastatiini manustamist. Samaaegne toidu
söömine ei mõjuta imendumist.

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetika uurimine on näidanud, et pärast
mitmekordset annustamist ravim ei kumuleeru.

Jaotumine
>95% simvastatiinist ja selle aktiivsest metaboliidist on seotud vereplasma valkudega.

Eritumine
Simvastatiin on CYP3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Peamised simvastatiini metaboliidid
inimplasmas on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Pärast radioaktiivselt
märgistatud simvastatiini suukaudset manustamist inimesele eritus 96
tunni jooksul 13%
radioaktiivsusest uriiniga ja 60% väljaheitega. Väljaheitega eritunud hulk vastab imendunud ravimi
kogusele, mis eritus sapiga ja lisaks veel imendumata ravimi hulgale. Beeta-hüdroksühappe
intravenoossel süstimisel on selle poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Keskmiselt ainult 0,3%
intravenoossest annusest eritus uriiniga inhibiitoritena.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Farmakodünaamilise, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed
uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsiendile peale farmakoloogilise mehhanismi poolt
põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei tekitanud
simvastatiin loote väärarendeid ja ei mõjunud viljakusele, reproduktiivsusele ega vastsündinu
arengule.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Laktoos, prezhelatiniseeritud maisitärklis, mikrokristalne tselluloos, talk, hüproloos, hüpromelloos,
magneesiumstearaat, antioksüdant: butüülhüdroksüanisool (E320), värvaine: titaandioksiid (E171).
Simvagamma 5 mg: lisaks värvaine kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PE/PVDV/Al blisterribad,
Al/polüamiid/Al/PVC blisterribad
Originaalpakendid: 30, 50, 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Haiglapakendid: 500 (5 x 100) kaetud tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.




6.6 Kasutamisjuhend

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Wörwag Pharma GmbH & Co.KG
Calwer Str. 7
D-71034 Böblingen
Saksamaa


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

Simvagamma 5 mg: 534707
Simvagamma 10 mg: 534507
Simvagamma 20 mg: 534407
Simvagamma 40 mg: 534607


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.02.2007


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud novembris 2007