Simvacor 40

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

SIMVACOR 10, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 20, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 30, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 40, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Simvastatiin

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda
- Kui teil on lisaküsimusi pidage palun nõu arsti või apteekriga
- Ravim on välja kirjutatud isiklikult teile ja seda ei tohi anda kellelegi teisele. Ravim võib
olla neile kahjulik isegi kui haigussümptomid on sarnased

Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on SIMVACOR ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne SIMVACORi kasutamist
3. Kuidas SIMVACORi kasutada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. SIMVACORi säilitamine
6. Lisainfo

1.
MIS RAVIM ON SIMVACOR JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Simvacor on kolesterooli taset alandav ravim. Ta kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse HMGCoA
reduktaasi inhibiitoriteks. Tema toime põhineb teie organismi poolt valmistatava kolesterooli koguse
vähendamisel. Kõrge kolesteroolitase teie veres võib olla põhjustatud paljudest teguritest, nagu küllastatud
rasvhapete poolest rikas toit, teatavad haigused, pärilik eelsoodumus ja vähene füüsiline koormus.
Tavaliselt koosneb ravi madala kolesteroolisisaldusega dieedist, millele lisaks määratakse Simvacor. Nii
on võimalik reguleerida kolesterooli saamist toiduga ja maksas valmistatava kolesterooli hulka.

Simvacori kasutatakse järgnevaks:
- kõrgenenud kolesteroolitase veres (primaarne hüperkolesteroleemia) või suurenenud rasvasisaldus veres
(segatüüpi hüperlipideemia)
- pärilik haigus (homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia), mille tõttu kõrgeneb vere
kolesteroolitase. Te võite lisaks saada muud ravi.
- koronaartõbi või kõrge risk koronaartõve tekkeks (sest teil on suhkurtõbi, põetud insult või muu
veresoonte haigus). SIMVACOR võib pikendada teie elu, vähendades südamehaiguste tekkeriski
hoolimata vere kolesteroolisisaldusest.


2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE SIMVACORI KASUTAMIST

Ärge kasutage Simvacori:
· kui olete allergiline simvastatiini või ravimi mõne abiaine suhtes.
· ui teil on aktiivne maksahaigus või maksaensüümide (transaminaaside) aktiivsus püsivalt
suurenenud ning selle põhjus ebaselge.
· kui olete rase või imetate laste
· kui kasutate ravimeid, mis pärsivad ensüümi tsütokroom P4503A4 [nt itrakonasool, ketokonasool
(seenhaiguste ravimid), HIV proteaasi inhibiitorid [HIV nakkuse ravimid], erütromütsiin,
klaritromütsiin, telitromütsiin (antibiootikumid) ja nefasodoon (antidepressant)] (vt lõik
,,Kasutamine koos teiste ravimitega").
· lastel.

Eriline ettevaatus on vajalik:
· Kui teil tekib simvastatiinravi ajal teadmata põhjusega lihasvalu, -krambid või ­nõrkus, palun
teavitage sellest viivitamatult oma arsti. Simvastatiin põhjustab aeg-ajalt skeletilihaste haigusi
(müopaatia). Harvadel juhtudel põhjustab simvastatiin tõsist lihasekahjustust, mis võib viia
neerupuudulikkuse tekkele (rabdomüolüüs). Lihasehaiguse/lihaserakkude kahjustumise oht on suurem
patsientidel, kes võtavad suuri ravimiannuseid või kasutavad simvastatiini koos teatud teiste ravimitega (vt
lõiku ,,Kasutamine koos teiste ravimitega").
· Teavitage oma arsti, kui olete vanem kui 70-aastane, teil on neerutalitluse häire, ravimata kilpnäärme
alatalitlus, teil endal või teie perekonnaliikmetel on olnud lihasehaigusi või te tarvitate regulaarselt
alkoholi. Nimetatud juhtudel on suurem võimalus lihasekahjustuse tekkeks.
· Kui olete põdenud mingit maksahaigust. Transaminsaaside aktiivsus võib mõõdukalt suureneda, mis
taandub algväärtuseni, ilma et peaksite simvastatiinravi katkestama. Püsiv transaminsaaside suurenemine
seerumis taandub tavaliselt ravieelsele tasemele, kui simvastatiinravi ära jätta või katkestada.
· Kui teil seisab ees operatsioon, on soovitatav, et lõpetaksite simvastatiini võtmise vähemalt mõned
päevad enne operatsiooni.

Arst võib enne ravi või selle ajal suunata teid vere- ja maksatalitluse analüüsidele, et kontrollida, kas teie
maksa ja lihaste talitlus on normaalne.

Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa
arvatud ilma retseptita ostetud ravimid.

Mõned teised ravimid võivad mõjustada Simvacor"i toimet ja Simvacor võib mõjustada teiste ravimite
toimet. Allpool loetletud ravimid võivad mõjustada Simvacor"i toimet ja suurendada riski lihasekahjustuse
tekkeks. Neil juhtudel võib olla vajalik simvastatiini annust muuta või ravi katkestada:
:
· Itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi
inhibiitorid, nefasodoon ja fusidiinhape. Neid ravimeid ei tohi võtta koos Simvacor"iga. (vt "Ärge
kasutage Simvacor"i").
· Fibraadid (muud kolesterooli alandavad ravimid, nagu gemfibrosiil, besafibraat).
· Tsüklosporiin (transplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktikas kasutatav ravim).
· Verapamiil, diltiaseem (kõrgenenud vererõhu ja stenokardia puhul kasutatavad ravimid) ning
amiodaroon (südame rütmihäirete ravim).
· Danasool (sünteetiline hormoon, gonadotropiini inhibiitor).

Öelge oma arstile, kui võtate eespool nimetatud ravimeid.

Arsti tuleb ka teavitada, kui võtate hetkel või olete viimasel neljal nädalal võtnud:
· suu kaudu võetavaid ravimeid, mis pärsivad vere hüübimist (suukaudsed antikoagulandid), sest
verehüübimist pärssiv toime suureneb, kui neid võtta koos Simvacor"iga.
· Südameravimid nagu digoksiin
· Niatsiin või nikotiinhape (kolesteroolitaset alandavad ravimid) suured annused (1 g päevas)

Simvacor"i kasutamine koos toidu ja joogiga
Vältige greibimahla joomist, kuna see võib mõjutada Simvacori toimet.
Alkohol: teavitage oma arsti, kui tarvitate alkoholi suurtes kogustes.

Rasedus
Enne ravimi kasutamist pidage nõu arstiga
Kui olete rase, siis ärge Simvacor"i kasutage. Juhul kui rasestute simvastatiinravi ajal, peate lõpetama
ravimi kasutamise ja konsulteerima raviarstiga.

Imetamine
Enne ravimi kasutamist pidage nõu arstiga
Simvacor"i kasutamise ajal ei tohi imetada.

Eakad
Eakatel patsientidel ei tule annuseid kohandada.

Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased)
Simvacor"i ei soovitata lastel ja noorukitel kasutada.

Autojuhtimine ja masinate käsitsemine
Simvacor mõjuta autojuhtimise ega masinate käsitsemise võimet.

Oluline teave mõningate Simvacori koostisainete suhtes
Simvacor sisaldab väga väikeses koguses E320 (butüülhüdroksüanisooli). Butüülhüdroksüanisool ärritab
silmi, nahka ja limaskesti.
Ravim sisaldab laktoosi. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi
kasutamist konsulteerima arstiga.


3.
KUIDAS KASUTADA SIMVACORI

Kasutage Simvacor"i alati vastavalt arstilt saadud juhistele. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu arsti
või apteekriga.

Tavaline annus on kõrge kolesteroolitaseme näidustuse puhul 10 mg ööpäevas ja südame pärgarterite
haiguse korral 20 mg ööpäevas, mida manustatakse üksikannusena õhtul. Raviarst võib kohandada teil
annust maksimaalselt kuni 40 mg ööpäevas või erandjuhtudel kuni 80 mg ööpäevas, mida manustatakse
üksikannusena õhtul.
Arst võib määrata teile väiksemaid annuseid, eriti siis, kui kasutate ka teisi ravimeid või kui põete rasket
neeruhaigust. Parima ravitulemuse saamiseks võib arst teil annust muuta. Ärge manustage ravimit rohkem
ega vähem, kui arst on käskinud, ning jätkake ravimi kasutamist vastavalt arsti korraldusele. Ärge
katkestage simvastatiinravi ilma raviarstiga konsulteerimata.

Kui te tunnete, et Simvacor"i toime on liiga tugev või liiga nõrk, rääkige sellest arstile või apteekrile
Simvacor"i võib manustada söögiaegadest sõltumatult.
Jooge ravimile peale klaasitäis vett.

Eakad
Eakatel patsientidel ei tule annuseid kohandada.

Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased)
Simvacor"i ohutust ja tõhusust ei ole lastel uuritud. Seetõttu ei soovitata Simvacor"i lastel kasutada.

Kasutamine neerutalitlushäirete korral
Keskmise neerutalitluse häire korral ei tule annuseid muuta. Tõsise neerutalitluse häire (kreatiniini kliirens
alla 30 ml/min) korral tuleb üle 10 mg annuste kasutust hoolikalt kaaluda ning vajadusel määrata
ettevaatusega.

Simvastatiinravi on pikaajaline. Ravi kestuse üle otsustab raviarst.
Palun pidage nõu oma arstiga, kui teie meelest on Simvacor"i toime liiga nõrk või liiga tugev.

Kui kasutate Simvacor"i rohkem kui ette nähtud
Kui olete manustanud Simvacor"i liiga palju, võtke kiiresti ühendust raviarsti või haiglaga.

Kui olete unustanud Simvacor"i võtta
Kui olete unustanud Simvacor"i manustada, siis jätkake tavalise annusega ­ ärge manustage kahekordset
annust.

Kui te lõpetate Simvacor"i kasutamise
Lipiidide sisaldus veres võib taas suureneda.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.
VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Simvacor põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Simvastatiinravi ajal võivad esineda allpool loetletud kõrvaltoimed.

Simvastatiinravi ajal võivad harva esineda allpool loetletud kõrvaltoimed. Nende kõrvaltoimete
tekkesagedus on vahemikus 1...10 kümne tuhande patsiendi kohta:
Vere ja lümfisüsteemi häired
Kehvveresus
Närvisüsteemi häired
Peavalu, paresteesia, perifeerne neuropaatia, pearinglus
Seedetrakti häired
Kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, pankreatiit.
Maksa ja sapiteede häired
Kollatõbi, maksapõletik. Väga harva maksapuudulikkus.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Nahalööve, nahasügelus, alopeetsia.
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Müopaatia, rabdomüolüüs (vt lõiku ,,Eriline ettevaatus on vajalik"), lihasevalu, lihasekrambid.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Asteenia.
Uuringud
Transaminaaside aktiivsuse tõus seerumis, alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, seerumi kreatiini kinaasi
aktiivsuse tõus (vt ,,Eriline ettevaatus on vajalik").
Harvadel juhtudel on tekkinud allergiline reaktsioon simvastatiini suhtes. Allergilise reaktsiooni
sümptoomide alla võivad kuuluda vaskulaarne turse (angioneurootiline ödeem), luupuselaadne sündroom,
lihaste reumalaadne haigus, autoimmuunhaigus nahamuutustega peamiselt näo ja kaela piirkonnas
(dermatomüosiit), vaskuliit, verepildi muutused (trombotsütopeenia, eosinofiilia, kiirenenud
settereaktsioon), artriit ja liigesevalu, sügelev nahalööve, naha tundlikkus valguse suhtes, palavik,
nahapunetus, raske hingamine ja üldine halb enesetunne.

Juhul kui täheldate endal seletamatu põhjusega lihasvalu, -hellust või ­nõrkust, teavitage sellest
viivitamatult raviarsti, kuna harvadel juhtudel võib tegemist olla raske haigusega.

Kui ülalpool nimetatud kõrvaltoimed muutuvad tõsiseks või täheldate endal mistahes kõrvaltoimeid, mida
ei ole loetletud selles infolehes, informeerige sellest oma arsti.

5.
SIMVACORI SÄILITAMINE

Hoidke Simvacori laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Blister karbis:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoidke blisterribad välispakendis.

Tabletipurk:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoidke tablette originaalpakendis.

Mitte kasutada pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu

Ravimeid ei tohi ära visata kanalisatsiooni kaudu ega koos majapidamisprügiga. Küsige oma apteekrilt,
kuidas hävitatakse ravimeid, mida enam ei vajata. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda

6.
LISAINFO

Toimeaine on simvastatiin. Tabletid sisaldavad 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg või 80 mg simvastatiini.
10 mg: Helepunase kattega, ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille üks külg on märgistatud
tähisega SIM 10.
20 mg: Oranzi kattega, ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille üks külg on märgistatud tähisega
SIM 20.
30 mg: Valge kattega, ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille üks külg on märgistatud tähisega
SIM 30.
40 mg: Punakas-pruuni kattega, ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille üks külg on märgistatud
tähisega SIM 40.

Abiained:
Tableti sisu: prezelatiniseeritud tärklis, laktoosmonohüdraat, mikrokristalne tselluloos,
butüülhüdroksüanisool (E320), askorbiinhape, sidrunhappe monohüdraat, magneesiumstearaat.
Kate: hüpromelloos; talk; titaandioksiid (E171); punane raudoksiid (E172); indigotiin (E 132),
kinoliinkollane (E 104).

Pakendi suurused:
Simvacor 10, Simvacor 20:
Blister (Al/PVC) - pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti..
Polüetüleenist tabletipurk sulguriga - pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti

Simvacor 30, Simvacor 40:
Blister (Al/PVC) - pakendi suurused: 10, 28, 30, 40, 50, 50 x 1 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.
Polüetüleenist tabletipurk sulguriga - pakendi suurused: 10, 28, 30, 40, 50, 100 ja 250 õhukese
polümeerikattega tabletti.
Kõiki pakendi suurusi või tüüpe ei pruugi müügil olla.

Müügiloa hoidja:
Hexal AG
Industriestrasse 25
D-83607 Holzkirchen
Germany (Saksamaa)

Tootjad:
Salutas Pharma GmbH, Saksamaa
Lek S.A, Poola

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole.

Müügiloa hoidja esindaja Eestis:

Sandoz d.d. Eesti filiaal
Pärnu mnt 105
11312 Tallinn
tel 6652400

Informatsiooni viimane kaasajastamine: 09/2002

Infoleht on viimati kooskõlastatud: detsembris 2008

Ravimpreparaadi omaduste kokkuvõte


1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SIMVACOR 10, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 20, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 30, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 40, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg, 20 mg, 30 mg või 40 mg simvastatiini.

Abiaineid vt 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
10 mg: helepunase kattega ovaalsed sälgustatud kumerad tabletid, mille ühele küljele on kantud kood
SIM 10.
20 mg: oranzi kattega ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille ühele küljele on kantud kood SIM
20.
30 mg: valge kattega, ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille ühele küljele on kantud kood SIM
30.
40 mg: punakaspruuni kattega, ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille ühele küljele on kantud
kood SIM 40.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia.
primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi muutused
ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine) ei ole andnud
soovitud tulemust.
Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja verelipiidide sisaldust
vähendavatele teistele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon:
Kardiovaskulaarse suremuse ja haigestumuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, kellel on kolesterooli tase normaalne või
suurenenud, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele ravile (vt lõik
5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne simvastatiinravi alustamist peab patsient üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile
ning see dieet peab jätkuma kogu simvastatiinravi jooksul.
Simvastatiini õhukese polümeerikattega tablette tuleb manustada koos veega. Tablette tohib võtta nii enne
kui pärast sööki.

Hüperkolesteroleemia: Algannus on tavaliselt 10 mg/ööpäevas, mis manustatakse õhtul ühe korraga.
Kergema hüperkolesteroleemiaga patsientidel võib algannus olla 5 mg ning sellega paralleelselt tuleb
rakendada mittefarmakoloogilisi abinõusid (nt dieet, füüsiline koormus) kui ainuüksi
mittefarmakoloogiliste vahenditega ei ole saadud piisavaid tulemusi.
Annuse korrigeerimine peaks põhinema vereplasma kolesterooli tasemete mõõtmisel, mida tuleks
teostada vähemalt iga nelja nädala järel.
Maksimaalne ööpäevane annus on tavaliselt 40 mg. Raske hüperkolesteroleemiaga patsientidel, kellel
kolesteroolitase ei normaliseeru 40 mg ööpäevase annusega ning kellel esinevad kardiovaskulaarsed
riskifaktorid, võib annust erandina suurendada kuni 80 mg ööpäevas.
LDL kolesterooli taseme langemisel alla 1,94 mmol/l (75 mg/dl) või plasma üldkolesterooli
langemisel alla 3,6 mmol/l (140 mg/dl) tuleb kaaluda simvastatiini annuse vähendamist.

Südame isheemiatõbi ja kõrgenenud kolesteroolitase: Algannus on tavaliselt 20 mg/ööpäevas, mida
manustatakse õhtuse üksikannusena. Kui annust on vaja korrigeerida, siis tuleb seda teha, nagu
eespool kirjeldatud (vt lõik 4.2, Hüperkolesteroleemia). Selle näidustuse puhul puuduvad tõendid
efektiivsuse kohta annustes alla 20 mg/ööpäevas.

Kaasnev ravi. Simvastatiin on efektiivne nii üksikuna kui ka koos sapphappeid siduvate vaikudega
(kolestüramiini ja kolestipooliga).
Juhul, kui samaaegselt kasutatakse kolestipooli- ja kolestüramiini, tuleb simvastatiini manustada üks
tund enne või vähemalt neli tundi pärast vaikude manustamist, vältimaks simvastatiini imendumise
vähenemist. Samaaegselt tsüklosporiini või fibraate kasutavatel patsientidel on simvastatiini
soovituslik annus 10 mg/ööpäevas (vt lõik 4.4, Toimed lihastele ja 4.5).

Neerufunktsiooni kahjustus: Kuna simvastatiin ei eritu olulisel määral neerude kaudu, ei ole mõõduka
neerupuudulikkusega patsientidel annuse vähendamine tavaliselt vajalik.
Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb üle 10 mg
ööpäevaseid annuseid hoolikalt kaaluda ning suurema annuse vajaduse korral tuleb ravi alustada
ettevaatlikult (vt ka lõik 4.4).

Kasutamine lastel: Simvastatiini ei soovitata lastel kasutada, sest puuduvad vastavad ohutuse ja
efektiivsuse uuringud (vt ka lõik 4.4).

Kasutamine eakatel patsientidel. Üle 70-aastastel müokardiinfarkti läbipõdenud patsientidel ei ole
simvastatiini efektiivsust ja ohutust uuritud (vt lõik 5.1).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus simvastatiini või ravimi mõne abiaine suhtes.
Aktiivne maksahaigus või teadmata põhjustel transaminaaside aktiivsuse püsiv tõus vereseerumis.
Samaaegne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasooli, itrakonasooli, HIV proteaasi
inhibiitorite, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga) (vt lõik 4.5).
Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed lihastele.
Simvastatiin ja teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid põhjustavad aeg-ajalt müopaatiat, mille
sümptomiteks on lihasvalu või -nõrkus ja millega kaasneb tugevalt tõusnud kreatiniinfosfokinaasi
(CPK) tase (>10 korra normist kõrgem). Harva on täheldatud rabdomüolüüsi koos ägeda
neerupuudulikkusega või ilma, mis on tingitud müoglobinuuriast. Scandinavian Simvastatin Survival
Study ehk 4S uuring esines 1399 patsiendi seas, kes manustasid 20 mg simvastatiini ööpäevas, üks
müopaatia juhtum, kuid ühtki juhtumit ei esinenud 822 patsiendi seas, kes manustasid 40 mg ööpäevas
keskmiselt 5,4 aasta jooksul. Kahes 6-kuulise kestusega kontrollitud kliinilises uuringus esines üks
müopaatia juhtum 436 patsiendi hulgas, kes manustasid 40 mg ööpäevas, ja viis juhtumit 669 patsiendi
hulgas, kes manustasid 80 mg ööpäevas.
Toime lihastele oleneb annusest ning simvastatiini ordineerimisel suuremates annustes tuleb
intensiivistada lihasensüümi aktiivsuse jälgimist.
Müopaatia oht on suurem, kui samaaegselt toimub ravi teatud ravimitega, millest mõned olid nendes
uuringutes vastunäidustatud.

Ravimite koostoimetest põhjustatud müopaatia. HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite samaaegne
manustamine selliste ravimitega, mis võivad üksikult müopaatiat põhjustada ­ nt gemfibrosiili ja
muude fibraatide või niatsiini (nikotiinhappe) lipiidide taset vähendavate annustega ( 1 g/ööpäevas) ­,
võib suurendada müopaatia esinemissagedust ja raskusastet.
Kui patsient saab samaaegselt ravi danasooli või gemfibrosiili ei tohi ületada simvastatiini annust 10 mg
ööpäevas. Vältida tuleks simvastatiini võtmist koos gemfibrosiiliga, va kui sellest ravimikombinatsioonist
saadav kasu ületab võimalikud riskid. Simvastatiini (10 mg/ööpäevas) ja teiste fibraatide (va fenofibraat),
tsüklosporiini või danasooli kombineeritud ravist saadavat kasu tuleks hoolikalt kaaluda võimalike riskide
suhtes.
Müopaatia, sh rabdomüolüüsi risk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos
statiinidega (vt lõik 4.5).
Kui kombineeritud ravi osutub vajalikuks, tuleb fusidiinhapet ja simvastatiini saavaid patsiente hoolikalt
jälgida (vt lõik 4.5). Kaaluda võib simvastatiinravi ajutist katkestamist.

Fenofibraati või niatsiini (1 g päevas) tuleb koos simvastatiiniga määrata ettevaatlikult, sest mõlemad
preparaadid võivad eraldi võetuna põhjustada müopaatiat.

Peale selle võib müopaatia ohtu suurendada HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kõrge aktiivsus plasmas.
Simvastatiin nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, metaboliseerub tsütokroom 450
isoensüüm 3A4 (CYP3A4) abil. Mõned ained, mis avaldavad terapeutilistes annustes sellist
metabolismi teed pärssivat toimet, võivad põhjustada HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite taseme
märkimisväärset tõusu plasmas ning seeläbi suurendada ka müopaatia ohtu. Selliste ravimite hulka
kuuluvad tsüklosporiin, seenevastased asooli derivaadid itrakonasool ja ketokonasool,
makroliidantibiootikumid erütromütsiin ja klaritromütsiin, HIV-proteaasi inhibiitorid ja antidepressant
nefasodoon.

Müopaatia ohu vähendamine.
1. Üldised meetmed
Simvastatiinravi alustavaid patsiente tuleb informeerida müopaatia tekkeriskist ning paluda koheselt
teatada ebaselgest lihasvalust, hellustundest või jõuetusest. Kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse 10-
kordne tõus normist ebaselgete lihasvaludega patsiendil viitab müopaatiale. Müopaatia diagnoosimisel
või selle kahtlusel tuleb simvastatiinravi lõpetada. Ravi kohesel lõpetamisel on enamusel juhtudel
lihaste sümptomid ja kreatiniinfosfokinaasi tõus taandunud.

Rabdomüolüüsiga patsientidel oli paljudel komplitseeritud meditsiiniline anamnees. Mõnel oli eelnev
neerukahjustus, tavaliselt pikaajalise diabeedi tulemusena. Sellistel haigetel nõuab annuse
suurendamine erilist tähelepanu. Kuna lühiajalisel simvastatiinravi katkestamisel puuduvad
teadaolevad tagajärjed, tuleks mõned päevad enne suuri kirurgilisi operatsioone ja muid suuremaid
meditsiinilisi ning kirurgilisi sekkumisi ravi katkestada.

2. Ravimite koostoimetest põhjustatud müopaatia riski vähendamine (vt eespool)
Simvastatiini ja temaga koostoimeid omavate ravimite samaaegsel ordineerimisel peab arst arvestama
võimaliku kasu ja ohu suhet ning jälgima patsienti tähelepanelikult selliste sümptomite suhtes nagu
lihasvalu, -hellus ja -nõrkus, eriti ravi esimestel kuudel ja kasutatavate ravimite annuste suurendamise
ajal. Ravi ajal soovitatakse perioodiliselt määrata kreatiniinfosfokinaasi aktiivsust plasmas, kuigi
jälgimine ei takista müopaatia teket.

Simvastatiinravi kombineerimist fibraatidega tuleks vältida, kuid seda võib kasutada
juhul, kui lipiidide sisalduse vähenemisest saadav kasu ületab kombinatsioonravist tingitud riski.
Lühiajalistes kliinilistes uuringutes kasutati fibraate või niatsiini kombineerituna simvastatiini väikeste
annustega ning müopaatiat ei tekkinud. Nende ravimite lisamisel HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele
toimub veel lisaks vähene LDL-kolesterooli langus, kuid on võimalik ka suurem triglütseriidide langus
ja HDL-kolesterooli tõus. Kui ühte nendest ravimitest peab simvastatiiniga koos kasutama, siis
kliinilise kogemuse põhjal arvatakse, et müopaatia tekkerisk on väiksem koos niatsiiniga, võrreldes
fibraatidega.

Samaaegselt tsüklosporiini või fibraate saavatel haigetel ei tohi simvastatiini annus ületada
10 mg ööpäevas (vt lõik 4.2 Kaasnev ravi), kuna müopaatia tekkerisk on suurem suuremate annuste
korral.
Simvastatiini manustamine koos itrakonasooli, ketokonasooli ja HIV proteaasi inhibiitoritega on
vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Simvastatiini ei soovitata kasutada koos erütromütsiini, klaritromütsiini ega
nefasodooniga. Kui itrakonasooli, ketokonasooli, erütromütsiini või klaritromütsiini lühikestele
ravikuuridele pole alternatiive, on võimalik simvastatiinravi ajutine katkestamine, kuna teadaolevalt ei
põhjusta kroonilise pikaajalise kolesterooli vähendava ravi lühiajalised katkestused kõrvaltoimeid.
Ravimeid, millel on terapeutilistes annustes tugev inhibeeriv toime CYP3A4-le, tohib koos
simvastatiiniga manustada ainult juhul, kui kombinatsioonravist oodatav kasu ületab võimalikud
riskid.

Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk on tõusnud kui amiodarooni ja verapamiili võetakse koos suures annuses
simvastatiiniga.

Toimed maksale. Varsti pärast simvastatiinravi algust võib tekkida seerumi transaminaaside aktiivsuse
vähene, mööduv, asümptomaatiline tõus, mis ei vaja ravi katkestamist. Puuduvad tõendid selle kohta,
et need muutused oleksid tingitud ülitundlikkusest simvastatiinile.

4S uuring (vt lõik 5.1) ei olnud nende patsientide arvus, kellel ühe või mitme transaminaasi aktiivsus
tõusis uuringu jooksul 3-kordsest normi ülemisest piirist kõrgemale, olulisi erinevusi simvastatiini ja
platseebo rühma vahel (14[0,7%] vs 12 [0,6%]). Selliste patsientide arv, kellel tõusis ainult SGPT
(ALT) 3-kordse normi ülemise piirini, oli simvastatiini rühmas uuringu esimesel aastal tunduvalt
suurem (20 vs 8 p = 0,023), kuid hiljem mitte.

Transaminaaside aktiivsuse tõusu tõttu lõpetati ravi 8 patsiendil simvastatiini rühmas (n = 2221) ja 5
patsiendil platseebo rühmas (n = 2223). 4S uuringu 1986-st simvastatiiniga ravitud patsiendist, kellel
olid uuringu alguses normaalsed maksafunktsiooni näitajad, oli ainult 8 (0,4%) uuritavat, kellel tõusid
maksafunktsiooni näitajad hiljem rohkem kui 3-kordse normi ülemise piirini ja/või tuli ravi lõpetada
transaminaaside taseme tõusu tõttu uuringu 5,4 aasta jooksul (keskmine jälgimise aeg). Kõik selle
uuringu patsiendid said algannusena 20 mg simvastatiini ööpäevas, 37%-l tiitriti annus 40 mg-le.

Kahes kontrollitud kliinilises uuringus, mis hõlmasid 1105 patsienti, oli 40 mg ja 80 mg ööpäevase
annuse korral püsiva maksatransaminaaside tõusu esinemissagedus kuue kuu pärast vastavalt 0,7% ja
1,8%.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha kõigil haigetel enne ravi algust ning korduvalt ka (nt kaks
korda aastas) ravi ajal esimese raviaasta jooksul või kuni 1 aasta pärast viimast annuse suurendamist.
Haigeid, kes saavad 80 mg-seid annuseid, tuleb kontrollida iga 3 kuu järel. Eritähelepanu vajavad
tõusnud transaminaasitasemega patsiendid. Neil patsientidel tuleb mõõtmisi koheselt korrata ning
seejärel sagedamini teostada. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb progresseeruvalt (eriti kui tõus
on üle 3 korra normist kõrgem ning püsiv), tuleks ravimi manustamine lõpetada.

Simvastatiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad märkimisväärsetes kogustes
alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Aktiivne maksahaigus või seletamatu
transaminaaside taseme tõus on simvastatiini kasutamisele vastunäidustuseks.

Toimed silmadele: Pikaajaliste kliiniliste uuringute andmetest ei nähtu mingit simvastatiini
kõrvaltoimet inimese silmaläätsele. Igasuguse medikamentoosse ravi puudumisel suureneb vananedes
ealine läätse hägunemine.

K-vitamiini antagonistide toime võib suureneda juhul, kui neid kasutatakse simvastatiiniga
samaaegselt (vt lõik 4.5 Kumariini derivaadid.).

Neerupuudulikkus. Simvastatiini tuleb raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens <30ml/min) korral
kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Sekundaarne hüperkolesteroleemia: Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist põhjustatud
hüperkolesteroleemia korral tuleb esimeses järjekorras ravida põhihaigust.

Abiaine: Tabletid sisaldavad väga väikeses koguses E320 (butüülhüdroksüanisooli).
Butüülhüdroksüanisool omab ärritavat toimet silmadele, nahale ja limaskestadele.

Ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasi puudulikkuse ja
glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimed lipiidelangetavate ravimitega, mis võivad eraldi võetuna tekitada müopaatiat
Müopaatia risk (sh rabdomüolüüsi) on suurem, kui ravimit võtta koos fibraatide ja niatsiiniga
(nikotiinhape) ( 1 g/päevas). Peale selle esineb koostoimeid gemfibrosiiliga, mille tagajärjel simvastatiini
sisaldus seerumis tõuseb (vt allpool Farmakokineetilised koostoimed ning lõike 4.2 ja 4.4). Simvastatiini
ja fenofibraadi samaaegse ravi kohta pole esitatud viiteid, et müopaatia risk oleks suurem kui mõlemaid
ravimeid eraldi võttes. Teisi fibraate puudutavad andmed raviohutuse järelvalve ja farmakokineetika kohta
on ebapiisavad.

Farmakokineetilised koostoimed
Tagapool olevas tabelis on esitatud ravimite koostoimest ajendatud määramissoovitused (lisateave on
antud tekstis; vt ka lõike 4.2, 4.3 ja 4.4)

Müopaatia/rabdomüolüüsi riskiga seotud ravimid

Toimeaine Ravimi
määramise
soovitused
Tugevatoimelised CYP3A4

inhibiitorid:
Itrakonasool
Simvastatiiniga koos vastunäidustatud
Ketokonasool
Erütromütsiin
Klaritromütsiin
Telitromütsiin
HIV proteaasi inhibiitorid

Nefasodoon
Gemfibrosiil
Hoiduge, kuid vajadusel ärge ületage

simvastatiin 10 mg päevast annust
Tsüklosporiin
Ärge ületage annust 10 mg simvastatiini
päevas
Danasool
Teised fibraadid (v.a fenofibraat)



Amiodaroon
Ärge ületage annust 20 mg simvastatiini
päevas
Verapamiil
Diltiaseem.
Ärge ületage annust 40 mg simvastatiini
Fusidiinhape
Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kaaluda
võib simvastatiinravi ajutist katkestanist.
Greibimahl
Simvastatini kasutamisel hoiduge
greibimahlast



Teiste ravimite toime simvastatiinile

Gemfibrosiil ja muud fibraadid, niatsiini (nikotiinhappe) plasma lipiidide taset vähendavad annused
( 1 g/ööpäevas).
Kui neid ravimeid kasutada samaaegselt simvastatiiniga, siis müopaatia oht kasvab,
mistõttu tuleb nende koosmanustamist vältida (vt 4.4 Toimed lihastele). Ei ole avastatud, et need
ravimid mõjustaksid simvastatiini farmakokineetilisi omadusi.

CYP3A4 seotud koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat.
Tsütokroom P450 3A4 tugevad inhibiitorid suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi riski, suurendades
HMG-CoA reduktaasi inhibeerivat aktiivsust simvastatiinravi ajal.
Selliste inhibiitorite hulka kuuluvad itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin,
telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon. Kui samaaegselt võeti itrakonasooli, põhjustas see
enam kui 10-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu (aktiivne beeta-hüdroksühappe metaboliit).
Telitromütsiin põhjustas 11-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu.
Seetõttu on samaaegne ravi itrakonasooli, ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli,
erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleks simvastatiinravi selleks
ravikuuriks katkestada. Peale selle on vajalik ettevaatus, kui simvastatiini kombineeritakse vähemtugevate
CYP3A4 inhibiitoritega, nagu tsüklosporiin, verapamiil, diltiaseem (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tsüklosporiin
Müopaatia/rabdomüolüüsi risk suureneb eelkõige siis, kui tsüklosporiini võetakse koos suures annuses
simvastatiiniga. Seetõttu ei tohiks tsüklosporiinravi ajal ületada simvastatiini annust 10 mg ööpäevas.
Kuigi mehhanism ei ole veel täielikult selge, suurendab tsüklosporiin simvastatiinhappe AUC-i
eeldatavasti osaliselt CYP3A4 pärssides.

Danasool
Danasooli ja simvastatiini suuremate annuste koos manustamisel on müopaatia ja rabdomüolüüsi risk
tõusnud.

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-i 1,9 korda, tõenäoliselt glükuronidatsioonirada pärssides.

Amiodaroon ja verapamiil
Müopaatia ja rabdomüolüüsi risk suureneb, kui amiodarooni või verapamiili võetakse koos
simvastatiini suurte annustega.
Käimasolevas kliinilises uuringus on müopaatiast teatatud 6% patsientidest, kes said samaaegselt 80
mg simvastatiini ja amiodarooni.

Olemasolevate kliiniliste uuringute analüüs näitas ligikaudu 1% müopaatia sagedust patsientide seas,
kes said 40 mg simvastatiini või 80 mg verapamiili. Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas
samaaegne verapamiili võtmine 2,3-kordset simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu, eeldatavalt
osaliselt CYP3A4 pärssimise tõttu. Seetõttu ei tohi ületada simvastatiini annust 20 mg päevas
patsientidel, kes saavad samaaegselt amiodarooni või verapamiili, va kui kliiniline kasu ületab
võimaliku müopaatia ja rabdomüolüüsi riski tõusu.

Diltiaseem
Olemasolevate kliiniliste uuringute analüüs näitas ligikaudu 1% müopaatia sagedust patsientide seas, kes
said 80 mg simvastatiini ja diltiaseemi. Müopaatia risk ei suurenenud, kui patsiendid võtsid samaaegselt
40 mg simvastatiini ja diltiaseemi.
Ühes farmakokineetilises uuringus põhjustas samaaegne diltiaseemi võtmine 2,7-kordset
simvastatiinhappe kontsentratsiooni tõusu, eeldatavalt osaliselt CYP3A4 pärssimise tõttu. Seetõttu ei tohi
ületada simvastatiini annust 40 mg päevas patsientidel, kes saavad samaaegselt diltiaseemi, va kui
kliiniline kasu ületab võimaliku müopaatia ja rabdomüolüüsi riski tõusu.

Fusidiinhape
Müopaatia risk võib suureneda fusidiinhappe samaaegsel manustamisel koos statiinidega, sealhulgas
simvastatiiniga. Simvastatiini kasutamisel on kirjeldatud üksikuid rabdomüolüüsi juhtusid. Kaaluda võib
simvastatiinravi ajutist katkestamist. Kui kombineeritud ravi osutub vajalikuks, tuleb fusidiinhapet ja
simvastatiini saavaid patsiente hoolikalt jälgida (vt lõik 4.4).

Greibimahl
Greibimahl pärsib tsütokroom P450 3A4. Samaaegne suurte koguste (enam kui 1 liiter päevas)
greibimahla ja simvastatiini manustamine põhjustas simvastatiinhappe kontsentratsiooni 7-kordse
suurenemise. Ka 240 ml greibimahla joomine hommikul ja simvastatiini manustamine õhtul põhjustas 1,9-
kordse suurenemise. Seetõttu tuleks simvastatiinravi ajal vältida greibimahla joomist.

Suukaudsed antikoagulandid (kumariini derivaadid).
Kahest kliinilisest uuringust ­ üks tervetel vabatahtlikel ja teine
hüperkolesteroleemiaga patsientidel ­ nähtus, et simvastatiini annused 20...40 mg/ööpäevas võimendavad
mõõdukalt kumariinirühma antikoagulantide toimet. Protrombiiniaeg (INR) tõusis uuritavatel 1,7-lt 1,8-le
ning patsientidel 2,6-lt 3,4-le. Kumariini derivaatidega ravitavatel patsientidel tuleb enne simvastatiinravi
algust protrombiiniaeg määrata ning teha seda sageli ka ravi alguses tagamaks, et ei esine olulist
protrombiiniaja muutust. Kui on dokumenteeritud stabiilne protrombiiniaeg, siis võib protrombiiniaegu
uurida intervallide järel, mida tavaliselt soovitatakse kumariine kasutavatele patsientidele. Kui
simvastatiini annust muudetakse, tuleb sama protseduur uuesti läbi viia. Antikoagulante mittekasutavatel
patsientidel ei ole simvastatiinraviga seoses hemorraagiaid ega protrombiiniaja muutusi esinenud.

Digoksiin.
Simvastatiini ja digoksiini samaaegne manustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas digoksiini
kontsentratsiooni vähest tõusu (alla 0,3 ng/ml) vereplasmas (tuvastatud radioimmuunanalüüsi abil),
võrreldes nende uuritavatega, kes said koos digoksiiniga platseebot.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus: Simvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud. (vt lõik 4.3).
Ohutust rasedatele ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid simvastatiiniga
läbi viidud. Harva on teatatud looteeas HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega kokkupuute tagajärjel
tekkinud kaasasündinud väärarenditest. Ligikaudu 200 prospektiivse jälgimise läbinud rasedal, kes said
esimesel rasedustrimestril simvastatiini või muud sarnast HMG-CoA inhibiitorit, oli aga kaasasündinud
väärarendite sagedus võrreldav üldpopulatsiooniga. Mainitud raseduste arv on statistiliselt piisav, et
välistada 2,5- kordne või suurem kaasasündinud väärarendite sagenemine tavaolukorraga võrreldes.

Kuigi simvastatiini või muud sarnast HMG-CoA inhibiitorit võtnute järeltulijate kohta puuduvad
kaasasündinud väärarendite üldpopulatsiooniga sagedasemale tekkele viitavad tõendid, võib ema ravi
simvastatiiniga väheneda loote organismis mevalonaadi taset, mis on kolesterooli biosünteesi
lähteühendiks. Ateroskleroos on krooniline protsess ja lipiidelangetava ravi katkestamine raseduse ajaks
võib vähesel määral mõjutada primaarse hüperkolesteroleemiaga seotud kaugriski. Nendel põhjustel ei
tohi rasedad, rasedust plaanivad ja kahtlustavad naised simvastatiini võtta. Simvastatiinravi tuleb peatada
raseduse ajaks või kuni rasedus on välistatud. (vt lõik 4.3).

Imetamine: Seni puuduvad andmed simvastatiini ja selle metaboliitide eritumisest rinnapiima. Kuna
paljud ravimid erituvad emapiima ja kuna simvastatiin võib avaldada raskeid kõrvaltoimeid imikule, siis
simvastatiini kasutavad naised ei tohi last imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Simvastatiin ei oma või omab ainult vähest toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed


Sage
Aeg-ajalt
Harva
(>1/100)
(>1/1000,
(<1/1000)
<1/100)
Vere- ja lümfisüsteemi
Aneemia
häired
Närvisüsteemi häired
Peavalu
Paresteesiad,
perifeerne
neuropaatia, pearinglus
Seedetrakti häired
Kõhukinnisus,
Düspepsia,
Oksendamine
kõhuvalu,
kõhulahtisus
meteorism, iiveldus
Maksa häired

Ikterus,
hepatiit,
pankreatiit
Väga harv:
maksapuudulikkus
Naha ja nahaaluskoe Eksanteem,
Alopeetsia
häired
nahalööve,
sügelus
Liikumisaparaadi,

Müopaatia,
müalgia,
sidekoe ja luude häired
lihaskrambid, rabdomüloos
Üldhäired ja
Asteenia

manustamiskoha
reaktsioonid


HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on harva kaasnenud erektsioonihäired.
Harva on registreeritud ilmset ülitundlikkussündroomi. Sellega on kaasnenud järgmised sümptomid:
angioödeem, luupusetaoline sündroom, reumatoidne polümüalgia, vaskuliit, trombotsütopeenia,
eosinofiilia, SR kiirenemine, liigesepõletik ja -valud, urtikaaria, valgustundlikkus, palavik, punetus,
düspnoe ja haiglane enesetunne.

Laboratoorsed leiud: On teateid alkaalse fosfataasi ja gamma-glutamüültranspeptidaasi aktiivsuse
tõusust. Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides on tavaliselt olnud kerged ja mööduvad. Täheldatud
on kreatiniinkinaasi aktiivsuse tõusu seerumis, mida on põhjustanud skeletilihastest tulenev CK
fraktsioon (vt 4.4).

Kliinilistes uuringutes täheldati 0,2%-l patsientidest, kes said ööpäevas 40 mg simvastatiini, ja 1,1%-l
80 mg saanutest oluliselt kõrgenenud kreatiinkinaasi tasemeid (üle 10 korra normist kõrgem).

Oluliselt kõrgemaid ja püsivaid transaminaaside tasemeid (üle 3 korra normist kõrgem) täheldati kuni
40 mg ööpäevaseid annuseid saanud patsientidest vähem kui 1%-l ja 80 mg saanutest 1,8%-l.


4.9 Üleannustamine

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest. Maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g.
Kõik patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Rakendada tuleks
sümptomaatilist ja toetavat ravi. Simvastatiin ei ole dialüüsitav.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA01.
Simvastatiin on sünteetiline vere lipiidide sisaldust alandav aine, mida toodetakse Aspergillus terreuse
fermantatsiooniproduktist.
Olles inaktiivne laktoon, hüdrolüüsub simvastatiin pärast suukaudset manustamist vastavaks
beetahüdroksühappeks.
See simvastatiini peamine metaboliit inhibeerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm
A (HMG-CoA) reduktaasi, mis katalüüsib kolesterooli biosünteesi varajast astet,
vähendades seega kogu reaktsiooni kiirust. Kliinilistes uuringutes vähendasid simvastatiini 10...80 mg
ööpäevased annused plasma üldkolesterooli, LDL- ja VLDL-kolesterooli taset. Lisaks tõstis
simvastatiin veidi HDL-kolesterooli, mis vähendas LDL/HDL suhet ja üldkolesterool/HDL suhet.
Uuringutes hüpertriglütserideemiaga patsientidel (TG kontsentratsioon üle 2,25 mmol/l) vähendas
simvastatiin triglütseriidide kontsentratsiooni plasmas kuni 30% võrra. Simvastatiinraviga kaasneb ka
Apo-B oluline vähenemine.
Kontrollitud kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi 12 patsiendiga vanuses 15...39 aastat, kellel esines
homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, omas simvastatiin, manustatuna 40 mg ööpäevas
või 20 mg + 20 mg + 40 mg ööpäevas, efektiivsust LDL-kolesterooli taseme vähendamisel.
Simvastatiini aktiivne vorm inhibeerib spetsiifiliselt HMG-CoA reduktaasi, mis katalüüsib HMG-CoA
muundumist mevalonaadiks. Kuna HMG-CoA muundumine mevalonaadiks on kolesterooli
biosünteetilise tee varajane etapp, siis simvastatiinravi ei põhjusta loodetavasti potentsiaalselt
toksiliste steroolide kumulatsiooni. Pealegi HMG-CoA muundub kergesti tagasi atsetüül-CoA-ks, mis
on paljude biosünteetiliste reaktsioonide tavaliseks prekursoriks.
Simvastatiini on uuritud primaarse hüperkolesteroleemia ravis, kui ainuüksi dieediga ei ole saadud
rahuldavaid ravitulemusi. Simvastatiin osutus väga efektiivseks üld- ja LDL kolesterooli taseme
vähendajaks nii heterosügootse perekondliku kui mitteperekondliku hüperkolesteroleemia puhul ja ka
segatüüpi hüperlipideemia korral, kus oli eriti tõusnud kolesterooli tase. Kahe nädala pärast võis
selgelt täheldada toimet ning maksimaalne terapeutiline vastus saabus 4...6 nädalaga. Ravi jätkumisel
säilis ka vastus. Selgus, et simvastatiinravi lõpetamisel taastub üldkolesterooli ravieelne tase.
Ehkki kolesterool on kõigi steroidhormoonide prekursor, ei ole simvastatiinil tõestatud mingit kliinilist
toimet steroidogeneesile. Simvastatiinil ei ole tõestatud sapi litogeensust suurendavat toimet, mistõttu
tema toimel ei ole karta ka sapikivitõve tekkesageduse tõusu.
Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringutes (4S) hinnati simvastatiini toimet üldsuremusele
4444 patsiendil vanuses 35...70 aastat, kes põdesid südame isheemiatõbe (anamneesis võis olla
müokardiinfarkt või mitte) ning kelle üldkolesterooli tase seerumis ravi algul oli 5,5...8,0 mmol/l ja
seerumi triglütseriidide tase pärast 2-kuulist dieeti 2,5 mmol/l. Kasutati annuseid 20...40 mg/ööpäevas.
Ravi keskmine kestus oli 5,4 aastat. Selles randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud
(n=2223), multitsentrilises uuringus kaasnesid simvastatiinraviga (n=2221) üldkolesterooli, LDL
kolesterooli ja triglütseriidide taseme langus ­ keskmiselt vastavalt 25%, 35% ja 10% ­ ning HDL
kolesterooli tõus keskmiselt 8%. Simvastatiin vähendas üldsuremuse riski 30%, p = 0,00003 (182
surma simvastatiini rühmas ja 256 surma platseeborühmas) ja koronaarse suremuse riski 42% võrra,
p=0,00001 (111 vs 189). Simvastatiin vähendas ka tähtsamate koronaarsete haigusjuhtude
(koronaarsurm, haiglas diagnoositud ning asümptomaatiline surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt)
ohtu 34%, p<0,00001 (431 patsienti vs 622 patsienti vähemalt ühe haigusjuhtumiga), võrra ning
haiglas diagnoositud surmaga mittelõppenud müokardiinfarktide ohtu 37% võrra.
Lisaks vähendas simvastatiin koronaarsete revaskularisatsiooniprotseduuride teostamise vajaduse riski
(aortokoronaarse sundi või perkutaanne transluminaalne koronaarne angioplastika) 37% võrra, p
<0,00001 (252 patsienti vs 383 patsienti). Mittekardiovaskulaarse suremuse osas ei täheldatud
gruppide vahel mingit statistiliselt märkimisväärset erinevust. Simvastatiin vähendas
koronaarhaigestumuse riski ühesugusel määral, arvestades nii üld- kui LDL kolesterooli tasemete
lähteväärtusi.
Kuna naiste seas esines kõigest 53 surmajuhtu, siis simvastatiini mõju naiste suremusele ei saa
adekvaatselt hinnata. Kuid ometi vähendas simvastatiin koronaarsete haigusjuhtude ohtu naistel 34%
võrra, (p = 0,01260 naist vs 91 naist vähemalt ühe haigusjuhuga).
Surmaga mittelõppenud tserebrovaskulaarsete haigusjuhtude (ajuinsult, transitoorne ajuisheemia)
retrospektiivne analüüs (75 simvastatiini ja 102 platseebot saanud patsienti) näitas, et nende haiguste
oht vähenes 28% võrra, p = 0,033. Simvastatiini ohutus ja taluvus olid võrreldavad platseebo vastavate
näitajatega.
Ühes platseeboga kontrollitud multitsentrilises uuringus, mis hõlmas 404 patsienti, keda hinnati
kvantitatiivse koronaarangiograafia abil, tõestati, et simvastatiin aeglustab pärgarterite ateroskleroosi
progresseerumist ja vähendab uute kahjustuste ja uute täielike oklusioonide arenemist.
Kontrollitud kliinilistes uuringutes simvastatiinravi saavate üle 65-aastaste patsientidega oli
efektiivsus üld- ja LDL-kolesterooli taseme langetamise osas samas suurusjärgus nagu keskmiselt
üldpopulatsioonil. Kõrvaltoimete kliinilised ja laboratoorsed leiud ei olnud sagedasemad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Simvastatiin on farmakoloogiliselt inaktiivne laktoon, mis suures ulatuses hüdrolüüsub inimkehas
vastavaks beeta-hüdroksühappeks. See beeta-hüdroksühape ­ L-654,969 ­ on HMG-CoA reduktaasi
tugev inhibiitor. Pärast simvastatiini annuse manustamist on plasmas tuvastatavad nii aktiivsed kui
latentsed inhibiitorid.

Imendumine: Simvastatiin imendub seedetraktist kergesti ning oluline osa imendunud annusest allub
esmasele maksapassaazi efektile enne üldvereringesse jõudmist. Seetõttu on toimeaine biosaadavus
madal (5%). Aktiivse inhibiitori maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 1...2 tundi
pärast manustamist.

Jaotumine: Inimese veres seotakse simvastatiin ja L-654,969 peaaegu täielikult (>95%)
plasmavalkudega.

Eliminatsioon: Simvastatiini peamisteks metaboliitideks inimese vereplasmas on L-654,969 ja neli
vähemaktiivset metaboliiti. Süsteemsete tsirkuleerivate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite
poolväärtusajad on umbes 2 tundi. Simvastatiin ja tema metaboliidid eruituvad peamiselt sapi kaudu.
Ühes jaotumisuuringus anti uuritavatele 100 mg (20 µCi) 14C-märgistusega simvastatiini viie 20 mg
kapslina, mille järel võeti vere-, uriini- ja väljaheiteproovid. 96 tunni jooksul eritus 13%
radioaktiivsusest uriiniga ja 60% väljaheitega. Väljaheites avastatud radioaktiivsuse moodustasid
sapiga eritunud metaboliidid ja nii esialgne kui ka imendumata ravim.
Alla 0,5% annusest eritus 96 tunni jooksul uriiniga HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritena. Plasmas
moodustasid aktiivsed ja täielikud inhibiitorid kogu radioaktivsuse järgi vastavalt 14% ja 28%
kontsentratsioonikõvera-alusest pindalast (AUC), mis näitab, et enamus ühendeid plasmas olid
inaktiivsed või nõrgalt aktiivsed.

5.3 Prekliinilinsed ohutusandmed

Simvastatiini ja selle analoogide suurte annuste manustamine mitmetele loomaliikidele on põhjustanud
mitmesuguseid muutusi erinevates kudedes. Need muutused ei olnud ootamatud, kui arvestada
kasutatud annuste suurust, nende ravimite mevalonaadi sünteesi pärssivat toimet ja sihtensüümi olulist
rolli tsellulaarse homöostaasi säilitamises. Mitmest sellisest muutusest saadud ulatuslikud andmed on
näidanud, et need muutused kujutavad endast nende ravimite liialdatud biokeemilist toimet annuse ja
vastuse kõvera kõrgemas otsas. Seega on ilmnenud, et morfoloogilised muutused maksas rottidel,
lameepiteelhüperplaasia eelmaos rottidel ja hiirtel ja hepatotoksilisus küülikutel on kõik otseselt
seotud HMG-CoA reduktaasi inhibeerimisega.
Uuringutes koertega on simvastatiini suurte annuste korral tuvastatud katarakte, kuid need on olnud
väga madala esinemissagedusega. Samal ajal kui seerumi lipiidide taseme langemise ulatuse ja
kataraktide tekke vahel ei ole selget vastavust, on simvastatiini ja temasarnaste HMG-CoA reduktaasi
inhibiitoritega täheldatud järjekindlat seost ravimi kõrgete seerumitasemete ja katarakti arenemise
vahel.
Minimaalselt kataraktogeenseid simvastatiini annuseid 50 mg/kg/ööpäevas saanud koertel olid
seerumitasemed (väljendatud kui totaalne HMG-CoA inhibiitor) kuus korda kõrgemad kui inimesel,
kes saaksid maksimaalseid terapeutilisi annuseid 1,6 mg/kg (inimese kehakaaluks on arvestatud 50
kg).

Simvastatiini saavatel koertel on täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu. See võib
esineda kas kroonilise vähese tõusuna või umbes 10...40%-l seda ravimit saaval koeral ajutise
hüppelise ensüümitõusuna. Ühelgi koeral, kellel sellised transaminaaside tõusud esinesid, ei
täheldatud mingeid haigussümptomeid, ja transaminaaside tõusudest ei progresseerunud ükski sellisele
tasemele, mis on seotud ilmse maksanekroosiga, vaatamata pidevale ravimi manustamisele. Ühelgi
simvastatiini saanud koeral ei tuvastatud maksa histopatoloogilisi muutusi.

Kahes koertega läbiviidud simvastatiini ohutusuuringus esines testiste degeneratsiooni. Eriuuringud,
mis olid kavandatud nende muutuste olemuse täiendavaks määratlemiseks, olid edutud, kuna see toime
on raskesti reprodutseeritav ning puudub seos annuse, seerumi kolesteroolitaseme ja ravi kestusega.
Simvastatiini manustati koertele kuni 2 aasta vältel annuses 50 mg/kg/ööpäevas, ilma et oleks
täheldatud toimeid testistele.

Uuringus rottidega täheldati annuste 90 mg/kg/ööpäev korral skeletilihaste nekroosi, kuid see oli
rottidele surmav annus.

Geneetiline toksikoloogia ja kantserogenees. Nii simvastatiini kui vastava vaba happe vormina L-654
969 on sooritatud ulatuslik seeria in vitro ja in vivo geneetilise toksilisuse teste. Nende hulka kuulusid
mikroobide mutageneesi, imetajaraku mutageneesi, DNA ühe keerme katkemise analüüsid ja
kromosomaalaberratsiooni testid. Nende uuringute tulemused ei kinnitanud koostoimet simvastatiini
või L-654 969 ja geneetilise materjali vahel kõrgeima lahustuva mittetsütotoksilise kontsentratsiooni
testides in vitro ega maksimaalselt talutavate annuste testides in vivo.

Rottide ja hiirtega läbiviidud simvastatiini esialgsetes kantserogeensusuuringutes kasutati annuseid
1...25 mg/kg/ööpäevas. Hiirtel ei avastatud üheski koes raviga seotud tuumoritüüpide esinemist.
Emastel rottidel, kellele manustati 25 mg/kg simvastatiini ööpäevas (15,5-kordne inimese
maksimaalne soovituslik annus), täheldati statistiliselt olulist (p 0,05) follikulaarsete
kilpnäärmeadenoomide esinemissageduse tõusu. Selle healoomulise tuumoritüübi esinemine piirdus
emaste rottidega ning sarnaseid muutusi ei täheldatud isastel, kuid madalamatel annustel (kuni 5
mg/kg/ööpäevas) ei esinenud neid ka emasrottidel. Need tuumorid kujutavad endast sekundaarset
toimet, mis näitab, et simvastatiin soodustab emastel rottidel kilpnäärme hormooni kliirensit. Mingite
muude tuumoritüüpide esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu ei täheldatud simvastatiini saanud
rottidel üheski koes.

Nende mõlema uuringu tulemused näitavad, et eelmao lameepiteelhüperplaasia esines erineva
suurustega annuste korral. Need muutused piirduvad aga sellise anatoomilise struktuuriga, mis
inimesel puudub. Pealegi muudes kohtades (nt roti, hiire ja koera söögitorus ja anorektaalühenduses))
paiknevad samasugused rakud olid kahjustamata.
73-nädalastest kantserogeensusuuringutest hiirtel, kes said simvastatiini annuseid kuni 400
mg/kg/ööpäevas (250-kordne inimese maksimaalne soovituslik annus 50 kg-se kehakaalu korral),
nähtus hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide, kopsuadenoomide ning Harderi näärme
adenoomide esinemissageduse tõus. Nii selles uuringus kui ka ülaltoodud 92-nädalase kestusega
esialgses kantserogeensusuuringutes hiirtel oli nende toimete saabumiseks vajalik annuselävi 25
mg/kg/ööpäevas (15,5-kordne maksimaalne soovitatav terapeutiline annus). Ühes täiendavas, 106
nädalat kestnud kantserogeensusuuringus manustati rottidele 31...62,5-kordseid inimese
maksimaalseid soovituslikke annuseid, millega saavutati tsirkuleeriva aine kogus/kontsentratsioon
(vastavalt kõigi inhibiitorite plasma AUC-le 24 tunni jooksul), mis oli üle 3,5 korra suurem kui
meessoost vabatahtlikel pärast simvastatiini maksimaalse ööpäevase annuse 80 mg manustamist.
Nende annuste ja kontsentratsioonide korral esines raviga seotud läätse hägunemiste (103 nädala
pärast) ja hepatotsellulaarsete kasvajate esinemissageduse tõus. Vastavalt esialgse
kantserogeensusuuringu andmetele ei avalda seda toimet annus 25 mg/kg/ööpäev (15,5-kordne
inimese maksimaalne soovituslik annus). Samuti täheldati kilpnäärme hüperplastiliste muutuste
esinemissageduse tõusu, mis on aga vastavalt varasemale leiule liigispetsiifiline vastus ega oma
tähendust inimesel.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: prezelatiniseeritud tärklis, laktoosmonohüdraat, mikrokristalne tselluloos,
butüülhüdroksüanisool (E320), askorbiinhape, sidrunhappe monohüdraat, magneesiumstearaat.
Kate: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), raudoksiid punane E172.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoidke blisterribad välispakendis.

Tabletipurk:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoidke tablette originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Simvacor 10, Simvacor 20:

Blister (Al/PVC)
Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti..

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga.
Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti

Simvacor 30, Simvacor 40:

Blister (Al/PVC)
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 40, 50, 50 x 1 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga.
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 40, 50, 100 ja 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõiki pakendi suurusi või tüüpe ei pruugi müügil olla.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG
Industriestrasse 25
83607 Holzkirchen
Saksamaa


8. MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg tablett: 402302.
20 mg tablett: 402402.
30 mg tablett: 427203
40 mg tablett: 426703


9. ESMASE MÜÜGILOA/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10 mg tablett: 6. detsember 2002/7. märts 2008
20 mg tablett: 6. detsember 2002/7. märts 2008
30 mg tablett: 5. detsember 2003/15.12.2008
40 mg tablett: 5. detsember 2003/15.12.2008


10. TEKSTI (OSALISE) ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2008