Simvacor 10 - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

Ravimpreparaadi omaduste kokkuvõte


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

SIMVACOR 10, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 20, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 30, 30 mg õhukese polümeerikattega tabletid
SIMVACOR 40, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg, 20 mg, 30 mg või 40 mg simvastatiini.

Abiaineid vt 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
10 mg: helepunase kattega ovaalsed sälgustatud kumerad tabletid, mille ühele küljele on kantud kood
SIM 10.
20 mg: oranzi kattega ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille ühele küljele on kantud kood SIM
20.
30 mg: valge kattega, ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille ühele küljele on kantud kood SIM
30.
40 mg: punakaspruuni kattega, ovaalsed, sälgustatud, kumerad tabletid, mille ühele küljele on kantud
kood SIM 40.


4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia.
Primaarse hüperkolesteroleemia ja kombineeritud hüperlipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud tulemust.

Südame isheemiatõbi.
Südame isheemiatõve sekundaarne profülaktika, kui kolesterooli sisaldus seerumis on üle 5,5 mmol/l
vaatamata verelipiidide sisaldust vähendavale dieedile ja muudele mittefarmakoloogilistele
abinõudele, ning seda tuleb läbi viia koos dieedi ja muude mittefarmakoloogiliste abinõudega (nt
füüsiline koormus ja kehakaalu vähendamine).
Üle 70-aastastel patsientidel ei ole ravimi efektiivsus ja ohutus teada.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Enne simvastatiinravi alustamist peab patsient üle minema kolesteroolisisaldust vähendavale dieedile
ning see dieet peab jätkuma kogu simvastatiinravi jooksul.
Simvastatiini õhukese polümeerikattega tablette tuleb manustada koos veega. Tablette tohib võtta nii enne
kui pärast sööki.

Hüperkolesteroleemia: Algannus on tavaliselt 10 mg/ööpäevas, mis manustatakse õhtul ühe korraga.
Kergema hüperkolesteroleemiaga patsientidel võib algannus olla 5 mg ning sellega paralleelselt tuleb
rakendada mittefarmakoloogilisi abinõusid (nt dieet, füüsiline koormus) kui ainuüksi
mittefarmakoloogiliste vahenditega ei ole saadud piisavaid tulemusi.
Annuse korrigeerimine peaks põhinema vereplasma kolesterooli tasemete mõõtmisel, mida tuleks
teostada vähemalt iga nelja nädala järel.
Maksimaalne ööpäevane annus on tavaliselt 40 mg. Raske hüperkolesteroleemiaga patsientidel, kellel
kolesteroolitase ei normaliseeru 40 mg ööpäevase annusega ning kellel esinevad kardiovaskulaarsed
riskifaktorid, võib annust erandina suurendada kuni 80 mg ööpäevas.
LDL kolesterooli taseme langemisel alla 1,94 mmol/l (75 mg/dl) või plasma üldkolesterooli
langemisel alla 3,6 mmol/l (140 mg/dl) tuleb kaaluda simvastatiini annuse vähendamist.

Südame isheemiatõbi ja kõrgenenud kolesteroolitase: Algannus on tavaliselt 20 mg/ööpäevas, mida
manustatakse õhtuse üksikannusena. Kui annust on vaja korrigeerida, siis tuleb seda teha, nagu
eespool kirjeldatud (vt 4.2, Hüperkolesteroleemia). Selle näidustuse puhul puuduvad tõendid
efektiivsuse kohta annustes alla 20 mg/ööpäevas.

Kaasnev ravi. Simvastatiin on efektiivne nii üksikuna kui ka koos sapphappeid siduvate vaikudega
(kolestüramiini ja kolestipooliga).
Juhul, kui samaaegselt kasutatakse kolestipooli- ja kolestüramiini, tuleb simvastatiini manustada üks
tund enne või vähemalt neli tundi pärast vaikude manustamist, vältimaks simvastatiini imendumise
vähenemist. Samaaegselt tsüklosporiini, fibraate või niatsiini kasutavatel patsientidel on simvastatiini
soovituslik annus 10 mg/ööpäevas (vt 4.4, Toimed lihastele ja 4.5).

Neerufunktsiooni kahjustus: Kuna simvastatiin ei eritu olulisel määral neerude kaudu, ei ole mõõduka
neerupuudulikkusega patsientidel annuse vähendamine tavaliselt vajalik.
Raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) tuleb üle 10 mg
ööpäevaseid annuseid hoolikalt kaaluda ning suurema annuse vajaduse korral tuleb ravi alustada
ettevaatlikult (vt ka 4.4).

Kasutamine lastel: Simvastatiini ei soovitata lastel kasutada, sest puuduvad vastavad ohutuse ja
efektiivsuse uuringud (vt ka 4.4).

Kasutamine eakatel patsientidel. Üle 70-aastastel müokardiinfarkti läbipõdenud patsientidel ei ole
simvastatiini efektiivsust ja ohutust uuritud (vt 5.1).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus simvastatiini või ravimi mõne abiaine suhtes.
Aktiivne maksahaigus või teadmata põhjustel transaminaaside aktiivsuse püsiv tõus vereseerumis.
Porfüüria.
Müopaatia (vt 4.4).
Samaaegne ketokonasooli, itrakonasooli ja HIV proteaasi inhibiitorite manustamine (vt 4.5).
Rasedus ja imetamine (vt 4.6).
Fertiilses eas naised, kes ei kasuta sobivat kontratseptsiooni.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toimed lihastele.
Simvastatiin ja teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid põhjustavad aeg-ajalt müopaatiat, mille
sümptomiteks on lihasvalu või -nõrkus ja millega kaasneb tugevalt tõusnud kreatiniinfosfokinaasi
(CPK) tase (>10 korra normist kõrgem). Harva on täheldatud rabdomüolüüsi koos ägeda
neerupuudulikkusega või ilma, mis on tingitud müoglobinuuriast. Scandinavian Simvastatin Survival
Study ehk 4S uuring esines 1399 patsiendi seas, kes manustasid 20 mg simvastatiini ööpäevas, üks
müopaatia juhtum, kuid ühtki juhtumit ei esinenud 822 patsiendi seas, kes manustasid 40 mg ööpäevas
keskmiselt 5,4 aasta jooksul. Kahes 6-kuulise kestusega kontrollitud kliinilises uuringus esines üks
müopaatia juhtum 436 patsiendi hulgas, kes manustasid 40 mg ööpäevas, ja viis juhtumit 669 patsiendi
hulgas, kes manustasid 80 mg ööpäevas.
Toime lihastele oleneb annusest ning simvastatiini ordineerimisel suuremates annustes tuleb
intensiivistada lihasensüümi aktiivsuse jälgimist.
Müopaatia oht on suurem, kui samaaegselt toimub ravi teatud ravimitega, millest mõned olid nendes
uuringutes vastunäidustatud.

Ravimite koostoimetest põhjustatud müopaatia. HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite samaaegne
manustamine selliste ravimitega, mis võivad üksikult müopaatiat põhjustada ­ nt gemfibrosiili ja
muude fibraatide või niatsiini (nikotiinhappe) lipiidide taset vähendavate annustega ( 1 g/ööpäevas) ­,
võib suurendada müopaatia esinemissagedust ja raskusastet.

Peale selle võib müopaatia ohtu suurendada HMG-CoA reduktaasi inhibiitori kõrge aktiivsus plasmas.
Simvastatiin nagu ka teised HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, metaboliseerub tsütokroom 450
isoensüüm 3A4 (CYP3A4) abil. Mõned ained, mis avaldavad terapeutilistes annustes sellist
metabolismi teed pärssivat toimet, võivad põhjustada HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite taseme
märkimisväärset tõusu plasmas ning seeläbi suurendada ka müopaatia ohtu. Selliste ravimite hulka
kuuluvad tsüklosporiin, seenevastased asooli derivaadid itrakonasool ja ketokonasool,
makroliidantibiootikumid erütromütsiin ja klaritromütsiin, HIV-proteaasi inhibiitorid ja antidepressant
nefasodoon.

Müopaatia ohu vähendamine.
1. Üldised meetmed
Simvastatiinravi alustavaid patsiente tuleb informeerida müopaatia tekkeriskist ning paluda koheselt
teatada ebaselgest lihasvalust, hellustundest või jõuetusest. Kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse 10-
kordne tõus normist ebaselgete lihasvaludega patsiendil viitab müopaatiale. Müopaatia diagnoosimisel
või selle kahtlusel tuleb simvastatiinravi lõpetada. Ravi kohesel lõpetamisel on enamusel juhtudel
lihaste sümptomid ja kreatiniinfosfokinaasi tõus taandunud.

Rabdomüolüüsiga patsientidel oli paljudel komplitseeritud meditsiiniline anamnees. Mõnel oli eelnev
neerukahjustus, tavaliselt pikaajalise diabeedi tulemusena. Sellistel haigetel nõuab annuse
suurendamine erilist tähelepanu. Kuna lühiajalisel simvastatiinravi katkestamisel puuduvad
teadaolevad tagajärjed, tuleks mõned päevad enne suuri kirurgilisi operatsioone ja muid suuremaid
meditsiinilisi ning kirurgilisi sekkumisi ravi katkestada.

2. Ravimite koostoimetest põhjustatud müopaatia riski vähendamine (vt eespool)
Simvastatiini ja temaga koostoimeid omavate ravimite samaaegsel ordineerimisel peab arst arvestama
võimaliku kasu ja ohu suhet ning jälgima patsienti tähelepanelikult selliste sümptomite suhtes nagu
lihasvalu, -hellus ja -nõrkus, eriti ravi esimestel kuudel ja kasutatavate ravimite annuste suurendamise
ajal. Ravi ajal soovitatakse perioodiliselt määrata kreatiniinfosfokinaasi aktiivsust plasmas, kuigi
jälgimine ei takista müopaatia teket.

Simvastatiinravi kombineerimist fibraatide või niatsiiniga tuleks vältida, kuid seda võib kasutada
juhul, kui lipiidide sisalduse vähenemisest saadav kasu ületab kombinatsioonravist tingitud riski.
Lühiajalistes kliinilistes uuringutes kasutati fibraate või niatsiini kombineerituna simvastatiini väikeste
annustega ning müopaatiat ei tekkinud. Nende ravimite lisamisel HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele
toimub veel lisaks vähene LDL-kolesterooli langus, kuid on võimalik ka suurem triglütseriidide langus
ja HDL-kolesterooli tõus. Kui ühte nendest ravimitest peab simvastatiiniga koos kasutama, siis
kliinilise kogemuse põhjal arvatakse, et müopaatia tekkerisk on väiksem koos niatsiiniga, võrreldes
fibraatidega.

Samaaegselt tsüklosporiini, fibraate või niatsiini saavatel haigetel ei tohi simvastatiini annus ületada
10 mg ööpäevas (vt 4.2 Kaasnev ravi), kuna müopaatia tekkerisk on suurem suuremate annuste korral.
Simvastatiini manustamine koos itrakonasooli, ketokonasooli ja HIV proteaasi inhibiitoritega on
vastunäidustatud (vt 4.3). Simvastatiini ei soovitata kasutada koos erütromütsiini, klaritromütsiini ega
nefasodooniga. Kui itrakonasooli, ketokonasooli, erütromütsiini või klaritromütsiini lühikestele
ravikuuridele pole alternatiive, on võimalik simvastatiinravi ajutine katkestamine, kuna teadaolevalt ei
põhjusta kroonilise pikaajalise kolesterooli vähendava ravi lühiajalised katkestused kõrvaltoimeid.
Ravimeid, millel on terapeutilistes annustes tugev inhibeeriv toime CYP3A4-le, tohib koos
simvastatiiniga manustada ainult juhul, kui kombinatsioonravist oodatav kasu ületab võimalikud
riskid.

Toimed maksale. Varsti pärast simvastatiinravi algust võib tekkida seerumi transaminaaside aktiivsuse
vähene, mööduv, asümptomaatiline tõus, mis ei vaja ravi katkestamist. Puuduvad tõendid selle kohta,
et need muutused oleksid tingitud ülitundlikkusest simvastatiinile.

4S uuring (vt 5.1) ei olnud nende patsientide arvus, kellel ühe või mitme transaminaasi aktiivsus tõusis
uuringu jooksul 3-kordsest normi ülemisest piirist kõrgemale, olulisi erinevusi simvastatiini ja
platseebo rühma vahel (14[0,7%] vs 12 [0,6%]). Selliste patsientide arv, kellel tõusis ainult SGPT
(ALT) 3-kordse normi ülemise piirini, oli simvastatiini rühmas uuringu esimesel aastal tunduvalt
suurem (20 vs 8 p = 0,023), kuid hiljem mitte.

Transaminaaside aktiivsuse tõusu tõttu lõpetati ravi 8 patsiendil simvastatiini rühmas (n = 2221) ja 5
patsiendil platseebo rühmas (n = 2223). 4S uuringu 1986-st simvastatiiniga ravitud patsiendist, kellel
olid uuringu alguses normaalsed maksafunktsiooni näitajad, oli ainult 8 (0,4%) uuritavat, kellel tõusid
maksafunktsiooni näitajad hiljem rohkem kui 3-kordse normi ülemise piirini ja/või tuli ravi lõpetada
transaminaaside taseme tõusu tõttu uuringu 5,4 aasta jooksul (keskmine jälgimise aeg). Kõik selle
uuringu patsiendid said algannusena 20 mg simvastatiini ööpäevas, 37%-l tiitriti annus 40 mg-le.

Kahes kontrollitud kliinilises uuringus, mis hõlmasid 1105 patsienti, oli 40 mg ja 80 mg ööpäevase
annuse korral püsiva maksatransaminaaside tõusu esinemissagedus kuue kuu pärast vastavalt 0,7% ja
1,8%.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha kõigil haigetel enne ravi algust ning korduvalt ka (nt kaks
korda aastas) ravi ajal esimese raviaasta jooksul või kuni 1 aasta pärast viimast annuse suurendamist.
Haigeid, kes saavad 80 mg-seid annuseid, tuleb kontrollida iga 3 kuu järel. Eritähelepanu vajavad
tõusnud transaminaasitasemega patsiendid. Neil patsientidel tuleb mõõtmisi koheselt korrata ning
seejärel sagedamini teostada. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb progresseeruvalt (eriti kui tõus
on üle 3 korra normist kõrgem ning püsiv), tuleks ravimi manustamine lõpetada.

Simvastatiini tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kes tarbivad märkimisväärsetes kogustes
alkoholi ja/või kellel on anamneesis maksahaigus. Aktiivne maksahaigus või seletamatu
transaminaaside taseme tõus on simvastatiini kasutamisele vastunäidustuseks.

Toimed silmadele: Pikaajaliste kliiniliste uuringute andmetest ei nähtu mingit simvastatiini
kõrvaltoimet inimese silmaläätsele. Igasuguse medikamentoosse ravi puudumisel suureneb vananedes
ealine läätse hägunemine.

K-vitamiini antagonistide toime võib suureneda juhul, kui neid kasutatakse simvastatiiniga
samaaegselt (vt 4.5 Kumariini derivaadid.).

Neerupuudulikkus. Simvastatiini tuleb raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens <30ml/min) korral
kasutada ettevaatusega (vt 4.2).

Sekundaarne hüperkolesteroleemia: Hüpotüreoidismist või nefrootilisest sündroomist põhjustatud
hüperkolesteroleemia korral tuleb esimeses järjekorras ravida põhihaigust.

Abiaine: Tabletid sisaldavad väga väikeses koguses E320 (butüülhüdroksüanisooli).
Butüülhüdroksüanisool omab ärritavat toimet silmadele, nahale ja limaskestadele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Gemfibrosiil ja muud fibraadid, niatsiini (nikotiinhappe) plasma lipiidide taset vähendavad annused
( 1 g/ööpäevas). Kui neid ravimeid kasutada samaaegselt simvastatiiniga, siis müopaatia oht kasvab,
mistõttu tuleb nende koosmanustamist vältida (vt 4.4 Toimed lihastele). Ei ole avastatud, et need
ravimid mõjustaksid simvastatiini farmakokineetilisi omadusi.

Koostoime tsütokroom P450 3A4-ga. Simvastatiin ei avalda pärssivat toimet tsütokroom P450 3A4-le.
Seega simvastatiin arvatavasti ei mõjusta tsütokroom P450 3A4 abil metaboliseeruvate ravimite
kontsentratsioone. Kuid simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Simvastatiinravi ajal võivad
tsütokroom P450 3A4 tugevad inhibiitorid suurendada müopaatia ohtu, sest nad tõstavad HMG-CoA
reduktaasi inhibiitori aktiivsust plasmas. Selliste P450 3A4 inhibiitorite hulka kuuluvad tsüklosporiin,
itrakonasool, ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, HIV-proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon.
Kombinatsioon ketokonasooli, itrakonasooli ja HIV proteaasi inhibiitoritega on vastunäidustatud.
Simvastatiini koosmanustamisel nefasodooni, erütromütsiini ja klaritromütsiiniga tuleb olla ettevaatlik
(vt 4.3 ja 4.4 Toimed lihastele.).

Greibimahl sisaldab ühte või mitut tsütokroom P450 3A4 pärssivat komponenti, mistõttu tsütokroom
P450 3A4 abil metaboliseeruvate ravimite kontsentratsioonid plasmas võivad tõusta. Simvastatiini ja
greibimahla samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Kumariini derivaadid: Kahest kliinilisest uuringust ­ üks tervetel vabatahtlikel ja teine
hüperkolesteroleemiaga patsientidel ­ nähtus, et simvastatiini annused 20...40 mg/ööpäevas
võimendavad mõõdukalt kumariinirühma antikoagulantide toimet. Protrombiiniaeg (INR) tõusis
uuritavatel 1,7-lt 1,8-le ning patsientidel 2,6-lt 3,4-le. Kumariini derivaatidega ravitavatel patsientidel
tuleb enne simvastatiinravi algust protrombiiniaeg määrata ning teha seda sageli ka ravi alguses
tagamaks, et ei esine olulist protrombiiniaja muutust. Kui on dokumenteeritud stabiilne
protrombiiniaeg, siis võib protrombiiniaegu uurida intervallide järel, mida tavaliselt soovitatakse
kumariine kasutavatele patsientidele. Kui simvastatiini annust muudetakse, tuleb sama protseduur
uuesti läbi viia. Antikoagulante mittekasutavatel patsientidel ei ole simvastatiinraviga seoses
hemorraagiaid ega protrombiiniaja muutusi esinenud.

Digoksiin: Simvastatiini ja digoksiini samaaegne manustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas
digoksiini kontsentratsiooni vähest tõusu (alla 0,3 ng/ml) vereplasmas (tuvastatud
radioimmuunanalüüsi abil), võrreldes nende uuritavatega, kes said koos digoksiiniga platseebot.

Antipüriin: Antipüriin on näide sellistest ravimitest, mis metaboliseeruvad mikrosomaalse
maksaensüümsüsteemi (tsütokroom P450 3A4) abil. Hüperkolesteroleemiaga patsientidel avaldas
simvastatiin antipüriini farmakokineetikale vähest või tähtsusetut mõju.

Muu kaasnev ravi. Kliinilistes uuringutes manustati simvastatiini koos AKE-inhibiitorite, -
blokaatorite, kaltsiumikanali antagonistide, diureetikumide ja mittesteroidsete põletikuvastaste
ravimitega (MSPVR-ga), ilma et oleks tuvastatud mingeid kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus: Simvastatiin on raseduse ajal vastunäidustatud.
Ateroskleroos areneb aeglaselt, mistõttu hüperlipideemiavastase ravi lõpetamine raseduse ajal peaks
avaldama vähest mõju primaarse hüperkolesteroleemia pikaajalise ravi tulemustele. Sellele lisaks
omavad kolesterool ja kolesterooli sünteesi ahela muud produktid tähtsust loote arengule, näiteks
steroidide ja rakumembraanide sünteesile. Kuna simvastatiin ja teised HMG-CoA reduktaasi
inhibiitorid vähendavad kolesterooli ja võimalik, et ka teiste kolesterooli sünteesi ahela produktide
sünteesi, on simvastatiini kasutamine raseduse ajal vastunäidustatud ning seda tohib fertiilses eas
naistel kasutada ainult koos sobivate kontratseptiivsete vahenditega. Kui patsient rasestub
simvastatiini kasutamise ajal, tuleb ravi lõpetada ning patsienti informeerida ravimi võimalikust
kõrvaltoimest lootele.

On mõningaid teateid kaasasündinud väärarengutest pärast HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite
kasutamist raseduse ajal.

100 raseduse prospektiivse vaatluse käigus naistel, kellele manustati simvastatiini või mõnda muud
HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit, täheldati, et kaasasündinud väärarengute, iseeneslike abortide ja
loote surmade või surnultsündide esinemissagedus ei olnud oodatust kõrgem. Kuna simvastatiini
ohutust rasedatel ei ole tõestatud ja simvastatiinravi raseduse ajal ei oma ilmset kasu, tuleb ravi
koheselt lõpetada, kui rasedus on tuvastatud.

Imetamine: Seni puuduvad andmed simvastatiini ja selle metaboliitide eritumisest rinnapiima. Kuna
paljud ravimid erituvad emapiima ja kuna simvastatiin võib avaldada raskeid kõrvaltoimeid imikule,
siis simvastatiini kasutavad naised ei tohi last imetada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Simvastatiin ei oma või omab ainult vähest toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed


HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamisega on harva kaasnenud erektsioonihäired.
Harva on registreeritud ilmset ülitundlikkussündroomi. Sellega on kaasnenud järgmised sümptomid:
angioödeem, luupusetaoline sündroom, reumatoidne polümüalgia, vaskuliit, trombotsütopeenia,
eosinofiilia, SR kiirenemine, liigesepõletik ja -valud, urtikaaria, valgustundlikkus, palavik, punetus,
düspnoe ja haiglane enesetunne.

Laboratoorsed leiud: On teateid alkaalse fosfataasi ja gamma-glutamüültranspeptidaasi aktiivsuse
tõusust. Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides on tavaliselt olnud kerged ja mööduvad. Täheldatud
on kreatiniinkinaasi aktiivsuse tõusu seerumis, mida on põhjustanud skeletilihastest tulenev CK
fraktsioon (vt 4.4).

Kliinilistes uuringutes täheldati 0,2%-l patsientidest, kes said ööpäevas 40 mg simvastatiini, ja 1,1%-l
80 mg saanutest oluliselt kõrgenenud kreatiinkinaasi tasemeid (üle 10 korra normist kõrgem).

Oluliselt kõrgemaid ja püsivaid transaminaaside tasemeid (üle 3 korra normist kõrgem) täheldati kuni
40 mg ööpäevaseid annuseid saanud patsientidest vähem kui 1%-l ja 80 mg saanutest 1,8%-l.

Kõrvaltoimed, mille põhjuslik seos on teadmata. Väga harva on registreeritud järgmisi kõrvaltoimeid:
depressioon, multiformne erüteem (sh Stevens-Johnsoni sündroom), leukopeenia ja purpur.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest on vähe teateid. Ühelgi patsiendil ei ole esinenud mingeid spetsiifilisi
sümptomeid ning kõik patsiendid on paranenud ilma järelnähtudeta. Kõige suurem manustatud annus
on olnud 450 mg. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldisi ravimeetmeid ning jälgida
maksafunktsiooni.


5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA01.
Simvastatiin on sünteetiline vere lipiidide sisaldust alandav aine, mida toodetakse Aspergillus terreuse
fermantatsiooniproduktist.
Olles inaktiivne laktoon, hüdrolüüsub simvastatiin pärast suukaudset manustamist vastavaks
beetahüdroksühappeks.
See simvastatiini peamine metaboliit inhibeerib 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm
A (HMG-CoA) reduktaasi, mis katalüüsib kolesterooli biosünteesi varajast astet,
vähendades seega kogu reaktsiooni kiirust. Kliinilistes uuringutes vähendasid simvastatiini 10...80 mg
ööpäevased annused plasma üldkolesterooli, LDL- ja VLDL-kolesterooli taset. Lisaks tõstis
simvastatiin veidi HDL-kolesterooli, mis vähendas LDL/HDL suhet ja üldkolesterool/HDL suhet.
Uuringutes hüpertriglütserideemiaga patsientidel (TG kontsentratsioon üle 2,25 mmol/l) vähendas
simvastatiin triglütseriidide kontsentratsiooni plasmas kuni 30% võrra. Simvastatiinraviga kaasneb ka
Apo-B oluline vähenemine.
Kontrollitud kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi 12 patsiendiga vanuses 15...39 aastat, kellel esines
homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia, omas simvastatiin, manustatuna 40 mg ööpäevas
või 20 mg + 20 mg + 40 mg ööpäevas, efektiivsust LDL-kolesterooli taseme vähendamisel.
Simvastatiini aktiivne vorm inhibeerib spetsiifiliselt HMG-CoA reduktaasi, mis katalüüsib HMG-CoA
muundumist mevalonaadiks. Kuna HMG-CoA muundumine mevalonaadiks on kolesterooli
biosünteetilise tee varajane etapp, siis simvastatiinravi ei põhjusta loodetavasti potentsiaalselt
toksiliste steroolide kumulatsiooni. Pealegi HMG-CoA muundub kergesti tagasi atsetüül-CoA-ks, mis
on paljude biosünteetiliste reaktsioonide tavaliseks prekursoriks.
Simvastatiini on uuritud primaarse hüperkolesteroleemia ravis, kui ainuüksi dieediga ei ole saadud
rahuldavaid ravitulemusi. Simvastatiin osutus väga efektiivseks üld- ja LDL kolesterooli taseme
vähendajaks nii heterosügootse perekondliku kui mitteperekondliku hüperkolesteroleemia puhul ja ka
segatüüpi hüperlipideemia korral, kus oli eriti tõusnud kolesterooli tase. Kahe nädala pärast võis
selgelt täheldada toimet ning maksimaalne terapeutiline vastus saabus 4...6 nädalaga. Ravi jätkumisel
säilis ka vastus. Selgus, et simvastatiinravi lõpetamisel taastub üldkolesterooli ravieelne tase.
Ehkki kolesterool on kõigi steroidhormoonide prekursor, ei ole simvastatiinil tõestatud mingit kliinilist
toimet steroidogeneesile. Simvastatiinil ei ole tõestatud sapi litogeensust suurendavat toimet, mistõttu
tema toimel ei ole karta ka sapikivitõve tekkesageduse tõusu.
Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringutes (4S) hinnati simvastatiini toimet üldsuremusele
4444 patsiendil vanuses 35...70 aastat, kes põdesid südame isheemiatõbe (anamneesis võis olla
müokardiinfarkt või mitte) ning kelle üldkolesterooli tase seerumis ravi algul oli 5,5...8,0 mmol/l ja
seerumi triglütseriidide tase pärast 2-kuulist dieeti 2,5 mmol/l. Kasutati annuseid 20...40 mg/ööpäevas.
Ravi keskmine kestus oli 5,4 aastat. Selles randomiseeritud topeltpimedas platseeboga kontrollitud
(n=2223), multitsentrilises uuringus kaasnesid simvastatiinraviga (n=2221) üldkolesterooli, LDL
kolesterooli ja triglütseriidide taseme langus ­ keskmiselt vastavalt 25%, 35% ja 10% ­ ning HDL
kolesterooli tõus keskmiselt 8%. Simvastatiin vähendas üldsuremuse riski 30%, p = 0,00003 (182
surma simvastatiini rühmas ja 256 surma platseeborühmas) ja koronaarse suremuse riski 42% võrra,
p=0,00001 (111 vs 189). Simvastatiin vähendas ka tähtsamate koronaarsete haigusjuhtude
(koronaarsurm, haiglas diagnoositud ning asümptomaatiline surmaga mittelõppenud müokardiinfarkt)
ohtu 34%, p<0,00001 (431 patsienti vs 622 patsienti vähemalt ühe haigusjuhtumiga), võrra ning
haiglas diagnoositud surmaga mittelõppenud müokardiinfarktide ohtu 37% võrra.
Lisaks vähendas simvastatiin koronaarsete revaskularisatsiooniprotseduuride teostamise vajaduse riski
(aortokoronaarse sundi või perkutaanne transluminaalne koronaarne angioplastika) 37% võrra, p
<0,00001 (252 patsienti vs 383 patsienti). Mittekardiovaskulaarse suremuse osas ei täheldatud
gruppide vahel mingit statistiliselt märkimisväärset erinevust. Simvastatiin vähendas
koronaarhaigestumuse riski ühesugusel määral, arvestades nii üld- kui LDL kolesterooli tasemete
lähteväärtusi.
Kuna naiste seas esines kõigest 53 surmajuhtu, siis simvastatiini mõju naiste suremusele ei saa
adekvaatselt hinnata. Kuid ometi vähendas simvastatiin koronaarsete haigusjuhtude ohtu naistel 34%
võrra, (p = 0,01260 naist vs 91 naist vähemalt ühe haigusjuhuga).
Surmaga mittelõppenud tserebrovaskulaarsete haigusjuhtude (ajuinsult, transitoorne ajuisheemia)
retrospektiivne analüüs (75 simvastatiini ja 102 platseebot saanud patsienti) näitas, et nende haiguste
oht vähenes 28% võrra, p = 0,033. Simvastatiini ohutus ja taluvus olid võrreldavad platseebo vastavate
näitajatega.
Ühes platseeboga kontrollitud multitsentrilises uuringus, mis hõlmas 404 patsienti, keda hinnati
kvantitatiivse koronaarangiograafia abil, tõestati, et simvastatiin aeglustab pärgarterite ateroskleroosi
progresseerumist ja vähendab uute kahjustuste ja uute täielike oklusioonide arenemist.
Kontrollitud kliinilistes uuringutes simvastatiinravi saavate üle 65-aastaste patsientidega oli
efektiivsus üld- ja LDL-kolesterooli taseme langetamise osas samas suurusjärgus nagu keskmiselt
üldpopulatsioonil. Kõrvaltoimete kliinilised ja laboratoorsed leiud ei olnud sagedasemad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Simvastatiin on farmakoloogiliselt inaktiivne laktoon, mis suures ulatuses hüdrolüüsub inimkehas
vastavaks beeta-hüdroksühappeks. See beeta-hüdroksühape ­ L-654,969 ­ on HMG-CoA reduktaasi
tugev inhibiitor. Pärast simvastatiini annuse manustamist on plasmas tuvastatavad nii aktiivsed kui
latentsed inhibiitorid.

Imendumine: Simvastatiin imendub seedetraktist kergesti ning oluline osa imendunud annusest allub
esmasele maksapassaazi efektile enne üldvereringesse jõudmist. Seetõttu on toimeaine biosaadavus
madal (5%). Aktiivse inhibiitori maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub ligikaudu 1...2 tundi
pärast manustamist.

Jaotumine: Inimese veres seotakse simvastatiin ja L-654,969 peaaegu täielikult (>95%)
plasmavalkudega.

Eliminatsioon: Simvastatiini peamisteks metaboliitideks inimese vereplasmas on L-654,969 ja neli
vähemaktiivset metaboliiti. Süsteemsete tsirkuleerivate HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite
poolväärtusajad on umbes 2 tundi. Simvastatiin ja tema metaboliidid eruituvad peamiselt sapi kaudu.
Ühes jaotumisuuringus anti uuritavatele 100 mg (20 µCi) 14C-märgistusega simvastatiini viie 20 mg
kapslina, mille järel võeti vere-, uriini- ja väljaheiteproovid. 96 tunni jooksul eritus 13%
radioaktiivsusest uriiniga ja 60% väljaheitega. Väljaheites avastatud radioaktiivsuse moodustasid
sapiga eritunud metaboliidid ja nii esialgne kui ka imendumata ravim.
Alla 0,5% annusest eritus 96 tunni jooksul uriiniga HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritena. Plasmas
moodustasid aktiivsed ja täielikud inhibiitorid kogu radioaktivsuse järgi vastavalt 14% ja 28%
kontsentratsioonikõvera-alusest pindalast (AUC), mis näitab, et enamus ühendeid plasmas olid
inaktiivsed või nõrgalt aktiivsed.

5.3 Prekliinilinsed ohutusandmed

Simvastatiini ja selle analoogide suurte annuste manustamine mitmetele loomaliikidele on põhjustanud
mitmesuguseid muutusi erinevates kudedes. Need muutused ei olnud ootamatud, kui arvestada
kasutatud annuste suurust, nende ravimite mevalonaadi sünteesi pärssivat toimet ja sihtensüümi olulist
rolli tsellulaarse homöostaasi säilitamises. Mitmest sellisest muutusest saadud ulatuslikud andmed on
näidanud, et need muutused kujutavad endast nende ravimite liialdatud biokeemilist toimet annuse ja
vastuse kõvera kõrgemas otsas. Seega on ilmnenud, et morfoloogilised muutused maksas rottidel,
lameepiteelhüperplaasia eelmaos rottidel ja hiirtel ja hepatotoksilisus küülikutel on kõik otseselt
seotud HMG-CoA reduktaasi inhibeerimisega.
Uuringutes koertega on simvastatiini suurte annuste korral tuvastatud katarakte, kuid need on olnud
väga madala esinemissagedusega. Samal ajal kui seerumi lipiidide taseme langemise ulatuse ja
kataraktide tekke vahel ei ole selget vastavust, on simvastatiini ja temasarnaste HMG-CoA reduktaasi
inhibiitoritega täheldatud järjekindlat seost ravimi kõrgete seerumitasemete ja katarakti arenemise
vahel.
Minimaalselt kataraktogeenseid simvastatiini annuseid 50 mg/kg/ööpäevas saanud koertel olid
seerumitasemed (väljendatud kui totaalne HMG-CoA inhibiitor) kuus korda kõrgemad kui inimesel,
kes saaksid maksimaalseid terapeutilisi annuseid 1,6 mg/kg (inimese kehakaaluks on arvestatud 50
kg).

Simvastatiini saavatel koertel on täheldatud seerumi transaminaaside aktiivsuse tõusu. See võib
esineda kas kroonilise vähese tõusuna või umbes 10...40%-l seda ravimit saaval koeral ajutise
hüppelise ensüümitõusuna. Ühelgi koeral, kellel sellised transaminaaside tõusud esinesid, ei
täheldatud mingeid haigussümptomeid, ja transaminaaside tõusudest ei progresseerunud ükski sellisele
tasemele, mis on seotud ilmse maksanekroosiga, vaatamata pidevale ravimi manustamisele. Ühelgi
simvastatiini saanud koeral ei tuvastatud maksa histopatoloogilisi muutusi.

Kahes koertega läbiviidud simvastatiini ohutusuuringus esines testiste degeneratsiooni. Eriuuringud,
mis olid kavandatud nende muutuste olemuse täiendavaks määratlemiseks, olid edutud, kuna see toime
on raskesti reprodutseeritav ning puudub seos annuse, seerumi kolesteroolitaseme ja ravi kestusega.
Simvastatiini manustati koertele kuni 2 aasta vältel annuses 50 mg/kg/ööpäevas, ilma et oleks
täheldatud toimeid testistele.

Uuringus rottidega täheldati annuste 90 mg/kg/ööpäev korral skeletilihaste nekroosi, kuid see oli
rottidele surmav annus.

Geneetiline toksikoloogia ja kantserogenees. Nii simvastatiini kui vastava vaba happe vormina L-654
969 on sooritatud ulatuslik seeria in vitro ja in vivo geneetilise toksilisuse teste. Nende hulka kuulusid
mikroobide mutageneesi, imetajaraku mutageneesi, DNA ühe keerme katkemise analüüsid ja
kromosomaalaberratsiooni testid. Nende uuringute tulemused ei kinnitanud koostoimet simvastatiini
või L-654 969 ja geneetilise materjali vahel kõrgeima lahustuva mittetsütotoksilise kontsentratsiooni
testides in vitro ega maksimaalselt talutavate annuste testides in vivo.

Rottide ja hiirtega läbiviidud simvastatiini esialgsetes kantserogeensusuuringutes kasutati annuseid
1...25 mg/kg/ööpäevas. Hiirtel ei avastatud üheski koes raviga seotud tuumoritüüpide esinemist.
Emastel rottidel, kellele manustati 25 mg/kg simvastatiini ööpäevas (15,5-kordne inimese
maksimaalne soovituslik annus), täheldati statistiliselt olulist (p 0,05) follikulaarsete
kilpnäärmeadenoomide esinemissageduse tõusu. Selle healoomulise tuumoritüübi esinemine piirdus
emaste rottidega ning sarnaseid muutusi ei täheldatud isastel, kuid madalamatel annustel (kuni 5
mg/kg/ööpäevas) ei esinenud neid ka emasrottidel. Need tuumorid kujutavad endast sekundaarset
toimet, mis näitab, et simvastatiin soodustab emastel rottidel kilpnäärme hormooni kliirensit. Mingite
muude tuumoritüüpide esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu ei täheldatud simvastatiini saanud
rottidel üheski koes.

Nende mõlema uuringu tulemused näitavad, et eelmao lameepiteelhüperplaasia esines erineva
suurustega annuste korral. Need muutused piirduvad aga sellise anatoomilise struktuuriga, mis
inimesel puudub. Pealegi muudes kohtades (nt roti, hiire ja koera söögitorus ja anorektaalühenduses))
paiknevad samasugused rakud olid kahjustamata.
73-nädalastest kantserogeensusuuringutest hiirtel, kes said simvastatiini annuseid kuni 400
mg/kg/ööpäevas (250-kordne inimese maksimaalne soovituslik annus 50 kg-se kehakaalu korral),
nähtus hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide, kopsuadenoomide ning Harderi näärme
adenoomide esinemissageduse tõus. Nii selles uuringus kui ka ülaltoodud 92-nädalase kestusega
esialgses kantserogeensusuuringutes hiirtel oli nende toimete saabumiseks vajalik annuselävi 25
mg/kg/ööpäevas (15,5-kordne maksimaalne soovitatav terapeutiline annus). Ühes täiendavas, 106
nädalat kestnud kantserogeensusuuringus manustati rottidele 31...62,5-kordseid inimese
maksimaalseid soovituslikke annuseid, millega saavutati tsirkuleeriva aine kogus/kontsentratsioon
(vastavalt kõigi inhibiitorite plasma AUC-le 24 tunni jooksul), mis oli üle 3,5 korra suurem kui
meessoost vabatahtlikel pärast simvastatiini maksimaalse ööpäevase annuse 80 mg manustamist.
Nende annuste ja kontsentratsioonide korral esines raviga seotud läätse hägunemiste (103 nädala
pärast) ja hepatotsellulaarsete kasvajate esinemissageduse tõus. Vastavalt esialgse
kantserogeensusuuringu andmetele ei avalda seda toimet annus 25 mg/kg/ööpäev (15,5-kordne
inimese maksimaalne soovituslik annus). Samuti täheldati kilpnäärme hüperplastiliste muutuste
esinemissageduse tõusu, mis on aga vastavalt varasemale leiule liigispetsiifiline vastus ega oma
tähendust inimesel.


6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu: prezelatiniseeritud tärklis, laktoosmonohüdraat, mikrokristalne tselluloos,
butüülhüdroksüanisool (E320), askorbiinhape, sidrunhappe monohüdraat, magneesiumstearaat.
Kate: hüpromelloos, talk, titaandioksiid (E171), raudoksiid punane E172.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoidke blisterribad välispakendis.

Tabletipurk:
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Hoidke tablette originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Simvacor 10, Simvacor 20:

Blister (Al/PVC)
Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti..

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga.
Pakendi suurused: 30 õhukese polümeerikattega tabletti

Simvacor 30, Simvacor 40:

Blister (Al/PVC)
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 40, 50, 50 x 1 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Polüetüleenist tabletipurk sulguriga.
Pakendi suurused: 10, 28, 30, 40, 50, 100 ja 250 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõiki pakendi suurusi või tüüpe ei pruugi müügil olla.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG
Industriestrasse 25
83607 Holzkirchen
Saksamaa


8. MÜÜGILOA NUMBER

10 mg tablett: 402302.
20 mg tablett: 402402.
30 mg tablett: 427203
40 mg tablett: 426703


9. ESMASE MÜÜGILOA/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10 mg tablett: 6. detsember 2002.
20 mg tablett: 6. detsember 2002.
30 mg tablett: 5. detsember 2003
40 mg tablett: 5. detsember 2003


10. TEKSTI (OSALISE) ÜLEVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud mais 2006