Simgal - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Simgal, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Simgal, 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 10 mg või 20 mg simvastatiini.
INN. Simvastatinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Simgal 10 mg: õrnroosa värvusega läätsekujulised ning sileda ja terve laikudeta pinnaga õhukese
polümeerikattega tabletid.
Simgal 20 mg: roosa värvusega läätsekujulised õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on
poolitusjoon.

20 mg tablette saab jagada võrdseteks annusteks ainult arstilt saadud juhiseid järgides. Tablette ei tohi
poolitada käsitsi (vt lõik 4.2).


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Hüperkolesteroleemia
Primaarse hüperkolesteroleemia või segatüüpi düslipideemia ravi täiendavalt dieedile, kui dieedi
muutused ja teised mitte-farmakoloogilised meetmed (nt kehaline koormus, kehakaalu vähendamine)
ei ole andnud soovitud tulemust.

Homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia ravi täiendavalt dieedile ja teistele verelipiidide
sisaldust langetavatele ravimeetmetele (nt LDL-aferees) või kui need meetmed ei sobi.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine väljendunud aterosklerootilise
kardiovaskulaarhaiguse või suhkurtõvega patsientidel, nii normaalse kui kõrgenenud
kolesteroolitaseme korral, täiendavalt teiste riskifaktorite vähendamisele ja muule kardioprotektiivsele
ravile (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustevahemik on 5...80 mg ööpäevas, manustatuna suukaudselt ühekordse annusena õhtul.
Vajadusel võib annust korrigeerida mitte sagedamini kui 4-nädalaste intervallidega maksimaalse
annuseni 80 mg ööpäevas manustatuna ühekordse annusena õhtul. 80 mg annus on soovitatav ainult
raske hüperkolesteroleemia ja kardiovaskulaarsete tüsistuste kõrge riskiga patsientidel.

Hüperkolesteroleemia
Patsient peab olema standardsel kolesteroolitaset vähendaval dieedil ning peab jääma sellele dieedile
ka Simgal"i ravi ajal. Tavaline algannus on 10...20 mg ööpäevas manustatuna ühekordse annusena
õhtul. Patsientidel, kes vajavad suuremat LDL-kolesterooli langetamist (üle 45%), võib ravi alustada
20...40 mg ööpäevas manustatuna ühekordse annusena õhtul. Annust võib korrigeerida eespool toodud
juhise kohaselt.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kontrollitud kliinilise uuringu tulemustele tuginedes on soovitatav annustamisskeem järgmine: 40 mg
simvastatiini õhtuti või 80 mg ööpäevas jagatuna kolmeks annuseks ­ 20 mg, 20 mg ja õhtuti 40 mg.
Neil patsientidel tuleks Simgal"i kasutada lisaravimina teiste plasma lipiididetaset vähendavate
ravivõtete kõrval (nt LDL-aferees) või juhul, kui neid ravivõtteid ei saa rakendada.

Kardiovaskulaarne preventsioon
Südame isheemiatõve (hüperlipideemiaga või ilma) kõrge riskiga patsientidel on tavaline Simgal"i
annus 20...40 mg ööpäevas manustatuna ühekordse annusena õhtul. Medikamentoosset ravi võib
alustada samaaegselt koos dieedi ja kehalise koormusega. Annust võib korrigeerida eelpool toodud
juhise kohaselt.

Kaasnev ravi
Simgal on efektiivne nii monoteraapiana või kombineerituna sapphapete sekvestrantidega. Simgal"i
tuleb manustada rohkem kui 2 tundi enne või rohkem kui 4 tundi pärast sapphapete sekvestrandi
manustamist.

Simgal"iga samaaegselt tsüklosporiini, danasooli, gemfibrosiili, teisi fibraate (v.a fenofibraati) või
niatsiini lipiide alandavas annuses ( 1 g päevas) manustavatel patsientidel ei tohi Simgal"i annus
ületada 10 mg ööpäevas. Simgal"iga samaaegselt amiodarooni või verapamiili manustavatel
patsientidel ei tohi Simgal"i annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Annustamine neerupuudulikkuse korral
Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Raske
neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb ravimi manustamist annustes
üle 10 mg ööpäevas tõsiselt kaaluda ning vajadusel manustada ettevaatusega.

Kasutamine eakatel
Annuste korrigeerimine ei ole vajalik.

Kasutamine lastel ja noorukitel
Ravimi kasutamise efektiivsust ja ohutust lastel ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole Simgal"i
kasutamine lastel soovitatav.

Kasutamisjuhend
Tabletid ei ole mõeldud purustamiseks. Kui arst on teile öelnud, et peate tableti poolitama, tuleb
selleks kasutada nuga.

4.3 Vastunäidustused

·
Ülitundlikkus simvastatiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
·
Aktiivne maksahaigus või ebaselge püsivalt kõrgenenud transaminaaside väärtus plasmas.
·
Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).
·
Samaaegne tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt itrakonasool, ketokonasool, HIV proteaasi
inhibiitorid, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) kasutamine (vt lõik
4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Müopaatia/rabdomüolüüs
Sarnaselt teistele HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritele võib ka simvastatiin harva põhjustada
müopaatiat, mille sümptomiteks on lihasvalu, -hellus või -nõrkus ning millega kaasneb kreatiinkinaasi
(CK) plasmataseme tõus normi ülemisest piirist 10 korda suuremaks. Mõnikord väljendub müopaatia
rabdomüolüüsina, müoglobinuuriale sekundaarselt võib tekkida äge neerupuudulikkus. Väga harva on
kirjeldatud surmajuhte. Müopaatia risk suureneb, kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitori tase on plasmas
kõrge.

Müopaatia/rabdomüolüüsi risk sõltub annusest. Kliinilistes uuringutes, kus patsiente jälgiti hoolikalt ja
välistati mõned koostoimeid põhjustavad ravimid, oli müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus
ligikaudu 0,03% 20 mg, 0,08% 40 mg ja 0,4% 80 mg annuse kasutamisel.

Kreatiinkinaasi sisalduse määramine
Kreatiinkinaasi (CK) sisaldust ei tohi määrata pingelise füüsilise koormuse järgselt või kui esineb
muid võimalikke põhjusi CK tõusuks, sest see teeb tulemuse tõlgendamise raskeks. Kui CK sisaldused
on algtasemel oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), tuleb vastuse kinnitamiseks
teha kordusmõõtmine 5 kuni 7 päeva hiljem.

Enne ravi alustamist
Kõiki patsiente, kes alustavad ravi simvastatiiniga või kelle simvastatiini annust suurendatakse, tuleb
teavitada müopaatia tekkeriskist ja vajadusest ebaselgel põhjusel tekkinud lihasvalust, ­hellusest või
-nõrkusest arstile otsekohe teada anda.

Ettevaatus on vajalik nende patsientide ravimisel, kellel on rabdomüolüüsi tekkeks eelsoodumus.
Referentsväärtuse kindlakstegemiseks tuleb CK sisaldust määrata enne ravi alustamist järgmistel
juhtudel:
·
eakatel (vanus > 70 aasta),
·
neerukahjustuse korral,
·
ravile allumatu hüpotüreoosi korral,
·
pärilikud lihashäired patsiendi isiklikus või perekonna anamneesis,
·
anamneesis esinenud statiinidest või fibraatidest põhjustatud lihastoksilisus,
·
alkoholi kuritarvitamisel.
Sellistel juhtudel tuleb kaaluda raviga seotud riske võimaliku ravist saadava kasu suhtes ja soovitatav
on haige kliiniline jälgimine. Kui patsiendil on varem esinenud statiinidest või fibraatidest tingitud
lihashäireid, siis sama ravimrühma teiste esindajatega tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Kui CK
algväärtus on oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi ülemise piiri), ei tohi ravi alustada.

Ravi ajal
Kui patsiendil tekivad statiinravi ajal lihasvalu, -nõrkus või -krambid, tuleb määrata CK aktiivsus. Kui
pingutava füüsilise koormuse puudumisel on väärtused oluliselt suurenenud (> 5 korda üle normi
ülemise piiri), tuleb ravi lõpetada. Kui lihassümptomid on rasked ning tekitavad igapäevaseid vaevusi,
tuleb mõelda ravi lõpetamisele ka siis, kui CK sisaldus on <5 korda üle normi ülemise piiri. Kui
kahtlustatakse müopaatiat ükskõik millisel teisel põhjusel, tuleb ravi lõpetada.

Kui sümptomid taanduvad ja CK aktiivsus muutub normaalseks, võib kaaluda ravi jätkamist sama
statiiniga või ravi alustamist mõne teise statiini väikseima annusega ja hoolika jälgimise tingimustes.

Ravi simvastatiiniga tuleb ajutiselt katkestada mõni päev enne plaanilist ulatuslikku operatsiooni ja kui
ootamatult tekib tõsine meditsiinilist või kirurgilist sekkumist vajav seisund.

Võimalused ja vahendid vähendamaks teiste ravimite kasutamisel tekkivatest koostoimetest tingitud
müopaatiariski (vt lõik 4.5)

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on oluliselt suurenenud, kui simvastatiiniga samaaegselt
manustatakse tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt itrakonasooli, ketokonasooli, erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini, HIV proteaasi inhibiitoreid ja nefasodooni), aga ka gemfibrosiili,
tsüklosporiini ja danasooli (vt lõik 4.2).

Müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk on suurenenud ka siis, kui samaaegselt kasutatakse teisi
fibraate, niatsiini lipiide langetavas annuses ( 1 g ööpäevas) või kui amiodarooni või verapamiili
kasutatakse samaaegselt simvastatiini suurte annustega (vt lõigud 4.2 ja 4.5). Diltiaseemi ja 80 mg
simvastatiini koosmanustamisel on müopaatia tekkerisk samuti veidi suurenenud.

Seega, mis puudutab CYP3A4 inhibiitoreid, on simvastatiini samaaegne manustamine itrakonasooli,
ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini, klaritromütsiini, telitromütsiini või
nefasodooniga vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Kui ravi itrakonasooli, ketokonasooli,
erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini manustamine
ravikuuri ajaks katkestada. Lisaks sellele tuleb olla ettevaatlik ka simvastatiini kombineerimisel teatud
vähem tugevate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiini, verapamiili ja diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja
4.5).
Samaaegset greibimahla ja simvastatiini kasutamist tuleb vältida.

Patsientidel, kes manustavad samaaegselt tsüklosporiini, danasooli, gemfibrosiili või niatsiini lipiide
alandavas annuses ( 1 g päevas), ei tohi simvastatiini ööpäevane annus ületada 10 mg. Gemfibrosiili
ja simvastatiini samaaegset manustamist tuleks vältida, välja arvatud juhul, kui ravist tulenevad kasud
ületavad kombinatsioonravist tingitud riskid. Teiste fibraatide (v.a fenofibraadi), niatsiini,
tsüklosporiini või danasooli ja simvastatiini (10 mg ööpäevas) samaaegsest kasutamisest tulenevat
kasu ja võimalikke riske tuleb hoolikalt võrrelda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Fenofibraadi ja simvastatiini samaaegsel määramisel peab olema ettevaatlik, kuna mõlemad ravimid
võivad põhjustada müopaatiat ka eraldi manustamisel.

Tuleb vältida simvastatiini >20 mg ööpäevaste annuste ja amiodarooni või verapamiili samaaegset
kasutamist, v.a juhul, kui ravist saadav kasu ületab müopaatia tekkeriski (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Toime maksale

Kliinilistes uuringutes on üksikutel simvastatiini kasutanud täiskasvanutel esinenud transaminaaside
aktiivsuse püsivat suurenemist vereseerumis (kuni > 3 korda üle normi ülemise piiri). Simvastatiinravi
katkestamisel või lõpetamisel vähenese nendel patsientidel transaminaaside aktiivsus tavaliselt
aeglaselt, kuni saavutas ravieelsed väärtused.

Maksafunktsiooni testid on soovitatav teha enne ravi algust ning seejärel siis, kui see on kliiniliselt
näidustatud. Patsientidel, kellel suurendatakse annust 80 mg-ni, tuleb teha täiendav test enne selle
annuse määramist, 3 kuud pärast annuse suurendamist 80 mg-ni ning seejärel perioodiliselt (nt kord
poolaastas) esimesel raviaastal. Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle plasma
transaminaaside aktiivsus tõuseb ravi käigus. Sellisel juhul tuleb testimist otsekohe korrata ning
jätkata testimist varasemast sagedamini. Kui transaminaaside aktiivsus suureneb kasvavalt (eriti kui
tõus on üle 3 korra üle normi ülemise piiri ning on püsiv), tuleb simvastatiini manustamine lõpetada.

Kui patsient tarvitab suurel hulgal alkoholi, tuleb ravimit kasutada ettevaatusega.

Nagu teistegi lipiidide sisaldust vähendavate ravimite puhul, on ka simvastatiini kasutamisel esinenud
transaminaaside aktiivsuse mõõdukat (<3 korra üle normi ülemise piiri) suurenemist plasmas. Need
muutused ilmnesid peagi pärast simvastatiinravi alustamist, olid sageli mööduvad, nendega ei
kaasnenud kliinilisi sümptomeid ning ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

Interstitsiaalne kopsuhaigus
Mõnede statiinide kasutamise järgselt on teatatud üksikutest interstitsiaalse kopsuhaiguse juhtudest,
eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.8). Selle seisundiga kaasuvate sümptomite hulka võivad kuuluda
düspnoe, mitteproduktiivne köha ja üldise tervise halvenemine (väsimus, kehakaalu kaotus ja palavik).
Kui kahtlustatakse, et patsiendil on välja kujunenud interstitsiaalne kopsuhaigus, tuleb statiinravi
katkestada.

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lapp-
laktaasi puudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire (malabsorptsioon).

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Koostoimed lipiidide taset alandavate ravimitega, mis võivad monoteraapiana põhjustada müopaatiat
Müopaatia, sh rabdomüolüüsi, tekkerisk on fibraatide ja niatsiini (nikotiinhappe annuse 1 g
ööpäevas) samaaegsel kasutamisel suurenenud. Lisaks põhjustab farmakokineetiline koostoime
gemfibrosiiliga simvastatiini sisalduse suurenemise plasmas (vt allpool "Farmakokineetilised
koostoimed" ning lõigud 4.2 ja 4.4). Puuduvad andmed, et simvastatiini ja fenofibraadi
koosmanustamisel oleks müopaatia tekkerisk suurem kui mõlema ravimi eraldi manustamisel
esinevate riskide summa. Teiste fibraatide kohta adekvaatsed ohutusseire ja farmakokineetika andmed
puuduvad.

Farmakokineetilised koostoimed

Teiste ravimite toimed simvastatiinile

CYP3A4 puudutavad koostoimed
Simvastatiin on tsütokroom P450 3A4 substraat. Tugevad tsütokroom P450 3A4 inhibiitorid
suurendavad müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkeriski, suurendades simvastatiinravi ajal HMG-CoA
reduktaasi inhibeeriva aktiivsuse taset plasmas. Sellisteks inhibiitoriteks on itrakonasool,
ketokonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, HIV proteaasi inhibiitorid ja nefasodoon.
Samaaegne intrakonasooli manustamine põhjustas rohkem kui 10-kordse simvastatiinhappe (aktiivne
beeta-hüdroksühappe metaboliit) kontsentratsiooni suurenemise. Telitromütsiin põhjustas 11-kordse
simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise.

Seetõttu on koosmanustamine itrakonasooli, ketokonasooli, HIV proteaasi inhibiitorite, erütromütsiini,
klaritromütsiini, telitromütsiini ja nefasodooniga vastunäidustatud. Kui ravi itrakonasooli,
ketokonasooli, erütromütsiini, klaritromütsiini või telitromütsiiniga on vältimatu, tuleb simvastatiini
manustamine ravi ajaks katkestada. Ettevaatlik tuleb olla ka simvastatiini kombineerimisel teatud
teiste, nõrgemate CYP3A4 inhibiitoritega: tsüklosporiini, verapamiili ja diltiaseemiga (vt lõigud 4.2 ja
4.4).

Tsüklosporiin
Samaaegsel tsüklosporiini manustamisel suureneb müopaatia/rabdomüolüüsi tekkerisk, eelkõige
simvastatiini suuremate annuste korral (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Seetõttu ei tohiks simvastatiini ööpäevane
annus samaaegselt tsüklosporiini manustavatel patsientidel ületada 10 mg. Kuigi koostoime
mehhanism ei ole täielikult teada, suurendab tsüklosporiin simvastatiinhappe AUC-d, eeldatavasti
osaliselt CYP3A4 inhibeerimise kaudu.

Danasool
Danasooli samaaegsel manustamisel koos simvastatiini suuremate annustega suureneb müopaatia ja
rabdomüolüüsi tekkerisk (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Gemfibrosiil
Gemfibrosiil suurendab simvastatiinhappe AUC-d 1,9 korda, tõenäoliselt inhibeerides
glükuronidatsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amiodaroon ja verapamiil
Amiodarooni või verapamiili samaaegsel manustamisel koos simvastatiini suuremate annustega
suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk (vt lõik 4.4). Ühes käimasolevas kliinilises uuringus
esines müopaatia 6% patsientidest, kes said 80 mg simvastatiini koos amiodarooniga.

Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 40 mg või 80 mg simvastatiini koos
verapamiiliga saanud patsientidel on müopaatia tekkerisk ligikaudu 1%. Ühes
farmakokineetikauuringus põhjustas samaaegne verapamiili manustamine 2,3-kordse
simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise.
Seetõttu ei tohiks samaaegset amiodaroon- või verapamiilravi saavatel patsientidel olla simvastatiini
annus suurem kui 20 mg ööpäevas, v.a juhul, kui ravist saadav kasu ületab tõenäoliselt müopaatia ja
rabdomüolüüsi suurenenud tekkeriski.

Diltiaseem
Kliiniliste uuringute olemasolevate andmete analüüs näitas, et 80 mg simvastatiini koos diltiaseemiga
saanud patsientidel on müopaatia tekkerisk ligikaudu 1%. Müopaatia tekkerisk ei suurenenud
patsientidel, kes manustasid diltiaseemi samaaegselt 40 mg simvastatiiniga (vt lõik 4.4). Ühes
farmakokineetikauuringus põhjustas samaaegne diltiaseemi manustamine 2,7-kordse
simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise, eeldatavasti osaliselt läbi CYP3A4 inhibeerimise.
Seetõttu ei tohiks samaaegset diltiaseemravi saavatel patsientidel olla simvastatiini annus suurem kui
40 mg ööpäevas, v.a juhul, kui ravist saadav kasu ületab tõenäoliselt müopaatia ja rabdomüolüüsi
suurenenud tekkeriski.

Greibimahl
Greibimahl on tsütokroom P450 3A4 inhibiitor. Greibimahla joomine suurtes kogustes (üle 1 liitri
päevas) simvastatiinravi ajal põhjustas 7-kordse simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemise. 240
ml greibimahla joomine hommikul ning simvastatiini manustamine õhtul põhjustas samuti nimetatud
kontsentratsiooni 1,9-kordse suurenemise. Seetõttu tuleks simvastatiinravi ajal greibimahla joomisest
hoiduda.

Suukaudsed antikoagulandid
Kahes kliinilises uuringus (üks tervetel vabatahtlikel ja teine hüperkolesteroleemiaga patsientidel)
suurendas simvastatiin annuses 20...40 mg ööpäevas mõõdukalt kumariini rühma antikoagulantide
toimet: protrombiiniaeg (INR) pikenes võrreldes algväärtusega vabatahtlikel 1,7-lt 1,8-ni ning
patsientidel 2,6-lt 3,4-ni. Väga harva on teatatud pikenenud INR-st. Kumariini rühma antikoagulante
saavatel patsientidel tuleks enne simvastatiinravi algust ja varajases raviperioodis piisavalt sageli
mõõta protrombiiniaega, et välistada märkimisväärsed protrombiiniaja kõikumised. Pärast stabiilse
protrombiiniaja saavutamist võib protrombiiniaega edaspidi mõõta kumariini rühma antikoagulante
saavale patsiendile soovitatud tavaliste intervallidega. Simvastatiini annuse muutmisel või ravi
katkestamisel tuleb sama protseduuri korrata. Patsientidel, kes antikoagulantravi ei saa, ei ole seoses
simvastatiini kasutamisega esinenud veritsemisprobleeme ega protrombiiniaja muutusi.

Simvastatiini toime teiste ravimite farmakokineetikale
Simvastatiinil puudub tsütokroom P450 3A4 inhibeeriv toime. Seetõttu ei mõjuta simvastatiin
eeldatavalt tsütokroom P450 3A4 kaudu metaboliseeruvate ainete plasmakontsentratsioone.

Digoksiin
Simvastatiin võib tõsta digoksiini plasmakontsentratsiooni P-glükoproteiini inhibeerimise tõttu.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Simgal on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ohutust rasedatel naistel ei ole kindlaks tehtud. Rasedatel naistel ei ole kontrollitud kliinilisi uuringuid
simvastatiiniga läbi viidud. Harva on teatatud HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite rasedusaegse
kasutamisega seotud kaasasündinud anomaaliate esinemisest. Samas, ligikaudu 200 raseduse andmete
prospektiivsel analüüsil, kus naised kasutasid esimesel trimestril kas simvastatiini või mõnda teist
sarnast HMG-CoA reduktaasi inhibiitorit, leiti, et kaasasündinud anomaaliate sagedus oli sama, mis
üldpopulatsioonis. Uuritud raseduste arv oli statistiliselt piisav, et välistada 2,5 või enamakordne
kaasasündinud anomaaliate esinemissageduse tõus võrreldes üldpopulatsiooniga.

Kuigi puuduvad tõendid selle kohta, et simvastatiini või muud sarnast HMG-CoA reduktaasi
inhibiitorit kasutanud emade järglastel esineb enam kaasasündinud anomaaliaid kui üldpopulatsioonis,
tuleb meeles pidada, et ema ravi simvastatiiniga võib vähendada mevalonaadi taset loote organismis.
Mevalonaat on kolesterooli biosünteesi prekursor. Ateroskleroos on krooniline protsess ning
raseduseaegne lipiidide taset langetava ravi katkestamine mõjutab pikaajalises perspektiivis primaarse
hüperkolesteroleemiaga seotud riske vähe. Seetõttu ei tohi Simgal"i kasutada naised, kes on rasedad,
soovivad rasestuda või oletavad, et nad on rasedad. Ravi Simgal"iga tuleks katkestada kogu raseduse
ajaks või kuni on kindlaks tehtud, et naine ei ole rase.

Imetamine

Ei ole teada, kas simvastatiin või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Simgal"i kasutavad emad ei
tohi last rinnaga toita, kuna paljud ravimid erituvad rinnapiima ning võimalik on tõsiste kõrvaltoimete
teke (vt lõik 4.3).

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Simgal ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Autojuhtimise
ja masinate käsitsemise korral on aga oluline pidada meeles, et ravimi turustamisjärgse kogemuse
alusel võib harva tekkida pearinglus.

4.8 Kõrvaltoimed

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimed, mida on täheldatud kas kliiniliste uuringute käigus ja/või pärast
müügiloa saamist kliinilise kasutamise käigus. Nende esinemissageduse kategoriseerimisel on
kasutatud andmeid, mis pärinevad ulatuslikest, pikaajalistest, platseebo-kontrollitud kliinilistest
uuringutest, kaasaarvatud HPS ja 4S, milles osales vastavalt 20536 ja 4444 patsienti (vt lõik 5.1). HPS
uuringus registreeriti vaid rasked kõrvaltoimed ja lisaks ka müalgia ning plasma transaminaaside ja
kreatiinkinaasi aktiivsuse tõus. 4S uuringus registreeriti kõik allpool loetletud kõrvaltoimed.
Harvaesinenud kõrvatoimeteks määratleti kõrvaltoimed, mille esinemissagedus simvastatiini rühmas
oli nendes uuringutes madalam kui platseeborühmas või sellega võrreldav ning samasuguseid
kõrvaltoimeid on teatatud ka spontaanselt.

HPS uuring (vt lõik 5.1) hõlmas 20536 patsienti, kes said simvastatiini annuses 40 mg ööpäevas
(n=10269) või kellele manustati platseebot (n=10267). 5 aastat kestnud uuringus oli kõrvaltoimete
profiil simvastatiini kasutamisel annuses 40 mg ööpäevas võrreldav platseeborühma kõrvaltoimete
profiiliga. Kõrvaltoimete tõttu katkestati ravi mõlemas grupis sarnaselt (4,8% 40 mg simvastatiini ning
5,1% platseebot saanud patsientidest). Müopaatiat esines vähem kui 0,1%-l 40 mg simvastatiiniga
ravitud patsientidest. Transaminaaside aktiivsuse suurenemist (korduvatel analüüsidel > 3 korra üle
normi ülemise piiri) esines 0,21%-l (n=21) 40 mg simvastatiini saanud patsientidel ning 0,09%-l (n=9)
platseebot saanutel.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on jaotatud järgmiste sagedusastmete järgi: väga sage (> 1/10), sage
( 1/100, < 1/10), aeg-ajalt ( 1/1000, < 1/100), harv ( 1/10 000, < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) sh
üksikjuhud.

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: aneemia

Närvisüsteemi häired
Harv: peavalu, paresteesiad, pearinglus, perifeerne neuropaatia

Seedetrakti häired
Harv: kõhukinnisus, kõhuvalu, kõhupuhitus, düspepsia, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine,
pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired
Harv: hepatiit/ikterus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Harv: lööve, sügelus, alopeetsia

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Harv: müopaatia, rabdomüolüüs (vt lõik 4.4), müalgia, lihaskrambid

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harv: asteenia

Harva on teatatud ülitundlikkussündroomi tekkest, mille puhul on esinenud järgmised
nähud/sümptomid: angiödeem, luupusesarnane sündroom, reumaatiline polümüalgia, dermatomüosiit,
vaskuliit, trombotsütopeenia, eosinofiilia, erütrotsüütide settekiiruse tõus, artriit ja artralgia, nõgestõbi,
valgustundlikkus, palavik, nahaõhetus, düspnoe ja halb enesetunne.

Uuringud
Harv: seerumi transaminaaside (alaniinaminotransferaas, aspartaataminotransferaas ja gamma-
glutamüültranspeptidaas) aktiivsuse suurenemine (vt lõik 4.4 Toime maksale), alkaalse fosfataasi
aktiivsuse ja seerumi kreatiinkinaasi taseme tõus (vt lõik 4.4).

Mõnede statiinide kasutamise korral on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:
-
unehäired, sh unetus ja õudusunenäod
-
mälukaotus
-
seksuaalfunktsiooni häire
-
depressioon
-
üksikud interstitsiaalse kopsuhaiguse juhud, eriti pikaajalise ravi korral (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Senini on teatatud üksikutest üleannustamise juhtudest. Maksimaalne manustatud annus oli 3,6 g.
Kõik patsiendid paranesid tüsistusteta. Üleannustamise korral spetsiifiline ravi puudub. Rakendada
tuleks sümptomaatilist ja toetavat ravi.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA01.

Suukaudsel manustamisel hüdrolüüsub simvastatiin (mis on algselt mittetoimivas laktoonvormis)
maksas vastavaks aktiivseks beeta-hüdroksühappeks, millel on tugev HMG CoA reduktaasi (3-
hüdroksü-3-metüülglutarüül koensüüm A reduktaasi) inhibeeriv toime. HMG CoA reduktaas on
ensüüm, mis katalüüsib HMG CoA konversiooni mevalonaadiks. See on kolesterooli biosünteesi
varane staadium, mis on ühtlasi ka sünteesikiirust limiteerivaks etapiks.

On näidatud, et simvastatiin alandab LDL-kolesterooli normaalseid ja kõrgenenud väärtusi. LDL tekib
väga madala tihedusega lipoproteiinist (VLDL) ning kataboliseerub peamiselt kõrge afiinsusega LDL-
retseptorite kaudu. Simvastatiini LDL-taset alandav toime võib olla tingitud nii VLDL-kolesterooli
kontsentratsiooni vähendamisest kui ka LDL-retseptori induktsioonist, mille tulemusena LDL-
kolesterooli toodetakse vähem ning lagundatakse rohkem. Simvastatiinravi ajal alaneb oluliselt ka
apolipoproteiin B tase. Lisaks suurendab simvastatiin mõõdukalt HDL-kolesterooli taset ja vähendab
triglütseriidide taset vereplasmas. Nende muutuste tulemusena vähenevad üldkolesterooli/HDL-
kolesterooli ja LDL-kolesterooli/HDL-kolesterooli suhted.

Südame isheemiatõve kõrge risk või olemasolev südame isheemiatõbi
HPS (Heart Protection Study) uuringus hinnati simvastatiinravi efektiivsust 20536-l
hüperlipideemiaga või hüperlipideemiata ning südame isheemiatõvega, mõne teise oklusiivse arterite
haigusega või suhkurtõvega 40...80-aastasel patsiendil. Selles uuringus sai keskmiselt viie aasta
jooksul 10269 patsienti 40 mg simvastatiini ööpäevas ning 10267 patsienti sai platseebot. Uuringu
alustamisel oli 6793 (33%) patsiendil LDL-kolesterooli tase alla 116 mg/dl ; 5063 (25%) patsiendi
näitaja oli vahemikus 116...135 mg/dl ja 8680 (42%) patsiendi näitaja üle 135 mg/dl.

Ravi simvastatiiniga annuses 40 mg ööpäevas vähendas võrreldes platseeboga oluliselt üldsuremuse
riski (1328 (12,9%) simvastatiinirühmas vs 1507 (14,7%) platseeborühmas; p=0,0003), sest 18% võrra
vähenes koronaarsündmustest tingitud suremusmäär (587 (5,7%) vs 707 (6,9%); p=0,0005; absoluutne
riski vähenemine 1,2%). Mitte-vaskulaarsete surmajuhtude vähenemine ei olnud statistiliselt oluline.
Simvastatiin vähendas 27% (p<0,0001) võrra ka põhilisi südame-veresoonkonna tüsistusi (uuringu
ühendatud hindamiskriteerium seisnes müokardiinfarktidest ja koronaartõvest tingitud
suremusmääras). Simvastatiin vähendas pärgarterite revaskularisatsiooni protseduuride (sh
aortkoronaarne sunteerimine ja perkutaanne transluminaalne koronaarangioplastika) ning perifeersete
veresoonte ja teiste mittekoronaarsete veresoonte revaskularisatsiooni protseduuride vajadust vastavalt
30% (p<0,0001) ja 16% (p=0,006) võrra. Simvastatiin vähendas insuldiriski 25% (p<0,0001) võrra,
mis tähendab isheemiliste insuldijuhtude vähenemist 30% (p<0,0001) võrra. Lisaks vähendas
simvastatiin diabeediga patsientide alagrupis suurte veresoonte tüsistuste, sh perifeersete
revaskularisatsiooni protseduuride (kirurgia või angioplastika), alajäseme amputatsiooni ja
säärehaavandite riski 21% (p=0,0293) võrra. Haigusjuhtude määra proportsionaalne vähenemine oli
kõigis uuritud patsientide alagruppides sarnane, sh koronaarhaiguseta patsientidel, kuid kellel esines
tserebrovaskulaarne haigus või perifeersete arterite haigus, nii meestel kui naistel, patsientidel, kes
olid uuringusse kaasamisel nooremad või vanemad kui 70 aastat, hüpertensiooniga või ilma
hüpertensioonita patsientidel ja ka nendel, kellel LDL-kolesterooli tase oli uuringusse kaasamisel alla
3,0 mmol/l.

Skandinaavia Simvastatiini Elulemuse Uuringus (Scandinavian Simvastatin Survival Study,4S) hinnati
simvastatiini ravi toimet üldsuremusele 4444 südame isheemiatõvega patsiendil, kellel üldkolesterooli
algväärtus oli 212...309 mg/dl (5,5...8,0 mmol/l). Selles multitsentrilises randomiseeritud
topeltpimedas platseebo-kontrollitud uuringus said stenokardiaga või varasema müokardiinfarktiga
(MI) patsiendid dieetravi, standardset hooldust ning keskmiselt 5,4 aasta jooksul kas 20...40 mg
simvastatiini ööpäevas (n=2221) või platseebot (n=2223). Simvastatiin vähendas suremuse riski 30%
(absoluutne riski vähenemine 3,3%). Südame isheemiatõve suremuse risk vähenes 42% võrra
(absoluutne riski vähenemine 3,5%). Simvastatiin vähendas ka raskete koronaarsündmuste (surm
südame isheemiatõve tagajärjel ning lisaks haigla poolt kinnitatud ja sümptomiteta mitteletaalne
müokardiinfarkt) tekkeriski 34%. Lisaks vähendas simvastatiin märkimisväärselt letaalsete ja
mitteletaalsete ajuveresoonte haigusjuhtude (insult ja transitoorsed isheemilised atakid) tekkeriski 28%
võrra. Uuringurühmade mitte-kardiovaskulaarse suremuse osas statistiliselt olulisi erinevusi ei
esinenud.

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia
Uuringutes, kus võrreldi simvastatiini 10, 20, 40 ja 80 mg ööpäevase annuse efektiivsust ja ohutust
hüperkolesteroleemiaga patsientidel, vähenes keskmine LDL-kolesterooli tase vastavalt 30, 38, 41 ja
47%. Kliinilistes uuringutes segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidega vähenes 40 mg ja 80 mg
simvastatiini manustamisel keskmine triglütseriidide tase vastavalt 28 ja 33% (platseebogrupis 2%)
ning suurenes keskmine HDL-kolesterooli tase vastavalt 13 ja 16% (platseebogrupis 3%).

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Simvastatiin on inaktiivne laktoon, mis in vivo hüdrolüüsub kiiresti vastavaks beeta-hüdroksühappeks,
mis on tugev HMG CoA reduktaasi inhibiitor. Hüdrolüüs toimub peamiselt maksas; inimese
vereplasmas toimub hüdrolüüs väga aeglaselt.

Imendumine
Inimese seedetraktist imendub simvastatiin hästi ning allub maksas ulatuslikule esmase passaazi
metabolismile. Maksapassaazi ulatus sõltub verevoolust maksas. Maks on ravimi aktiivse vormi
esmaseks toimimiskohaks. Simvastatiini suukaudsel manustamisel on beeta-hüdroksühappe kogus
süsteemses vereringes vähem kui 5% manustatud annusest. Ravimi aktiivsete inhibiitorite
maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub ligikaudu 1...2 tunni pärast simvastatiini
manustamist. Toit ei mõjuta ravimi imendumist.

Simvastatiini üksik- ja korduvate annuste farmakokineetikast nähtub, et ravim ei kumuleeru
organismis ka pärast mitmekordset annustamist.

Jaotumine
Simvastatiin ja selle aktiivne metaboliit seonduvad vereplasma valkudega rohkem kui 95% ulatuses.

Eritumine
Simvastatiin on CYP 3A4 substraat (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Peamisteks vereplasmas leiduvateks
simvastatiini metaboliitideks on beeta-hüdroksühape ja veel neli aktiivset metaboliiti. Radioaktiivselt
märgistatud simvastatiini suukaudsel manustamisel inimesele eritus 96 tunni jooksul 13%
radioaktiivsest ravimist uriiniga ning 60% väljaheitega. Väljaheitega eritunud ravimi kogus vastab nii
imendunud ning sapiga eritunud kui ka imendumata ravimi hulgale. Beeta-hüdroksühappe
intravenoossel süstimisel oli selle poolväärtusaeg keskmiselt 1,9 tundi. Inhibiitoritena eritus
intravenoosselt manustatud annusest keskmiselt ainult 0,3%.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Farmakodünaamika, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse konventsionaalsed
uuringud loomadel ei näidanud täiendavaid riske patsientidele peale farmakoloogilise mehhanismi
poolt põhjustatud toime. Maksimaalselt talutavate annuste manustamisel rottidele ja küülikutele ei
põhjustanud simvastatiin loote väärarendeid ega mõjutanud viljakust, reproduktiivfunktsiooni ega
vastsündinu arengut.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Askorbiinhape, butüleeritud hüdroksüanisool, sidrunhape (monohüdraadina), mikrokristalne
tselluloos, prezelatiniseeritud maisitärklis 1500, magneesiumstearaat, laktoosmonohüdraat,

Kate:
Opadry OY-B-34915 roosa (Simgal 10 mg): polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E 171), talk,
sojaletsitiin, ksantaankummi (E 415), punane raudoksiid (E 172), kollane raudoksiid (E 172),
indigokarmiin lakkvärv (E 132).
Opadry OY-B-34917 roosa (Simgal 20 mg): polüvinüülalkohol, titaandioksiid (E 171), talk,
sojaletsitiin, ksantaankummi (E 415), punane raudoksiid (E 172), kollane raudoksiid (E 172), must
raudoksiid (E 172).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Al/PVC/PVDC blister

Pakendi suurus: 28 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

TEVA Czech Industries s.r.o.
Ostravská 29, 747 70 Opava ­ Komárov
Tsehhi Vabariik


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

Simgal 10 mg - 368401
Simgal 20 mg - 368301


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Simgal 10 mg - 7.12.2001/15.12.2006
Simgal 20 mg - 7.12.2001/15.12.2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2010.