Sudroc - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Sudroc, 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE
JA
KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (vesiniksulfaadina).
INN. Clopidogrelum

Abiained:
Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 108,125 mg laktoosi ja 4 mg hüdrogeenitud riitsinusõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
Roosad, ümmargused ja kergelt kumerad õhukese polümeerikattega tabletid.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:
·
müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi (tekkinud 7 päeva
kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.
·
ägeda koronaarsündroomiga patsientidel:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne stenokardia
või Q-sakita müokardiinfarkt) kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega (ASH), sealhulgas
patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde koronaarstent perkutaanse koronaarse
interventsiooni käigus.
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga
farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine
ja
manustamisviis

·
Täiskasvanud ja eakad.

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase 75 mg annusena koos toiduga või ilma.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:
- ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse stenokardia
või Q-sakita müokardiinfarkt), alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse löökannusega 300 mg,
seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas (koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH) 75...325 mg
päevas). Kuna ASH suuremad annused suurendavad verejooksu riski, ei soovitata suuremaid
ASH annuseid kui 100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute tulemuste
põhjal võiks soovitada kuni 12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati 3. kuul (vt lõik
5.1).
- ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkt: klopidogreeli peab manustama 75 mg üks
kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga koos
trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama ravi
klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui võimalik
pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH
kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel
uuritud (vt lõik 5.1).

·
Farmakogeneetika
CYP2C19 puudulikku metaboliseerimisvõimet seostatakse väiksema ravivastusega klopidogreelile.
Optimaalne annustamine nn puudulike metaboliseerijate jaoks vajab veel täpsustamist (vt lõik 5.2).

·
Pediaatrilised patiendid
Lastel ja noorukitel puuduvad andmed klopidogreeli ohutuse ja efektiivsuse kohta.

·
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

·
Maksakahjustus
Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4), on kasutamise
kogemus piiratud.

4.3 Vastunäidustused

·
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
·
Raske maksakahjustus.
·
Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki muid
vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised
sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega tuleb
klopidogreeli manustamisel olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH,
hepariini, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite (MSPVA),
sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega. Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid patsientidel tuleb väga
hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste nädalate jooksul ja/või pärast
invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete
antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime ei
ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni. Patsiendid
peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist protseduuri,
samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb kasutada
ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti seedetrakti- ja
silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib
verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest
(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise trombotsütopeenilise
purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda iseloomustab
trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste nähtude,
neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab kohest ravi,
k.a. plasmaferees.

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi esimese
7 päeva jooksul.

Farmakogeneetika: kirjanduse andmetel on geneetiliselt alanenud CYP2C19 funktsiooniga patsientidel
klopidogreeli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus madalam ja trombotsüütide vastus vähenenud ning
pärast müokardi infarkti on kardiovaskulaarsete haigusjuhtude sagedus üldiselt kõrgem kui CYP2C19
normaalse funktsiooniga patsientidel (vt lõik 5.2).

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset ja
kliinilist efektiivsust. CYP2C19 inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõik 4.5
CYP2C19 inhibeerijate nimekiri, vt ka lõik 5.2). Kuigi tõendusmaterjal CYP2C19 inhibeerimise kohta
prootonpumba inhibiitorite klassi kuuluvate ravimite poolt varieerub, viitavad kliinilised uuringud
klopidogreeli võimalikule koostoimele kõikide samasse klassi kuuluvate ravimitega. Seetõttu tuleb vältida
prootonpumba inhibiitorite samaaegset kasutamist, kui see ei ole hädavajalik. Puuduvad tõendid teiste
maohapet vähendavate ravimite nt H2 blokaatorite või antatsiidide, koostoime kohta klopidogreeli
trombotsüütide agregatsiooni vastase toimega.

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste
patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda
veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Sudroc sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasidefitsiidi või glükoosi-
galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

See ravim preparaat sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja
kõhulahtisust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Suukaudsed antikoagulandid:
Klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib
suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4).

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid:
Klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on traumade, operatsioonide või
muude patoloogiliste seisundite tõttu verejooksu oht tõusnud ja keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin
IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH):
ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni ,
küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile kutsutud trombotsüütide
agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda päevas ühe päeva jooksul ei
tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist. Klopidogreeli ja
atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab verejooksu riski, on
võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli
on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin:
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine hepariini
annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne manustamine ei
avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele. Võimalik on
klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis suurendab verejooksu riski.
Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid:
Klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ainete ja hepariinide samaaegse
manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.
Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste ravimite
ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.8).

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA):
Tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni samaaegne
manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud teiste MSVPA-
dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi MSVPA-dega.
Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2 inhibiitoritega, manustada
ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Muu kaasuv ravi:
Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle
ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset ja
kliinilist efektiivsust. CYP2C19 inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist tuleb vältida (vt lõigud 4.4
ja 5.2).

CYP2C19 inhibeerivate ravimite hulka kuuluvad omeprasool ja esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin,
moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin, tsiprofloksatsiin, tsimetidiin, karbamasepiin,
okskarbasepiin ja klooramfenikool.

Prootonpumba inhibiitorid:
Kuigi tõendusmaterjal CYP2C19 inhibeerimise kohta prootonpumba inhibiitorite klassi kuuluvate
ravimite poolt varieerub, viitavad kliinilised uuringud klopidogreeli võimalikule koostoimele kõikide
samasse klassi kuuluvate ravimitega. Seetõttu tuleb vältida prootonpumba inhibiitorite samaaegset
kasutamist, kui see ei ole hädavajalik. Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2
blokaatorite või antatsiidide, koostoime kohta klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastase toimega.

Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike farmakodünaamiliste ja
farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist farmakodünaamilist koostoimet ei
täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli, nifedipiini või mõlema - atenolooli ja
nifedipiiniga. Klopidogreeli farmakodünaamilist aktiivsust eriti ei mõjutanud samaaegne fenobarbitaali,
tsimetidiini ega östrogeenide manustamine.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.
Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

Uuringud inimese maksa mikrosoomidega viitavad sellele, et klopidogreeli karboksüülhappe metaboliit
võib pärssida tsütokroom P450 2C9 aktiivust. See võib põhjustada tsütokroom P450 2C9 vahendusel
metaboliseeruvate ravimite nagu fenütoiini, tolbutamiidi ja MSVPA-de plasmakontsentratsiooni tõusu.
CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et fenütoiini ja tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos
manustada.

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste
haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel
teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga
paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid, kaltsiumikanali
blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid, antidiabeetilised ravimid
(k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski ei põhjustanud kliiniliselt
olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

4.6 Rasedus
ja
imetamine

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata
klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,
poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).
Pole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel eritub
rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi ravi ajal Sudroc´iga rinnaga toitmist jätkata.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Klopidogreel ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 42000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa arvatud
enam kui 9000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja COMMIT
uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt oli CAPRIE
uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega 325 mg/ööpäevas sõltumata
vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on täheldatud spontaanseid
kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti
esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

CAPRIE-uuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel
9,3%. Raskeid juhtumeid esines klopidogreeliga 1,4% ja ASH-ga 1,6%.

CURE uuringus suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis sõltus ASH annusest
(<100 mg: 2,6%; 100...200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%) nagu ka platseebo + ASH grupis (<100 mg: 2,0%;
100...200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Verejooksu risk (eluohtlikud, suured, vähemtähtsad ja teised)
vähenes uuringu käigus: 0...1 kuu (klopidogreel: 9,6%; platseebo: 6,6%), 1...3 kuud (klopidogreel: 4,5%;
platseebo 2,3%), 3...6 kuud (klopidogreel: 3,8%; platseebo 1,6%), 6...9 kuud (klopidogreel: 3,2%,
platseebo: 1,5%), 9...12 kuud (klopidogreel: 1,9%, platseebo: 1,0%). Klopidogreel + ASH rühmas ei
esinenud suuri verejookse 7 päeva jooksul pärast koronaarsunteerimist patsientidel, kes lõpetasid ravi viis
päeva enne operatsiooni (4,4% klopidogreeli + ASH vs 5,3% platseebo + ASH). Patsientidel kes jätkasid
selle viie operatsioonini jäänud päeva jooksul ravi, oli verejooksu esinemine 9,6% klopidogreel + ASH
grupis ja 6,3% platseebo + ASH grupis.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel+ASH grupis (17,4%),
võrreldes platseebo+ASH grupiga (12,9%). Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis
samaväärne (1,3% klopidogreel+ASH grupis versus 1,1% platseebo+ASH grupis). Sama täheldati
lähteomaduste ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide alagruppides.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine esinemissagedus
madal ning samaväärne mõlemas grupis (0,6% klopidogreel+ASH grupis versus 0,5% platseebo+ASH
grupis).

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas tabelis.
Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: Sage (1/100 kuni <1/10); Aeg-ajalt (1/1000 kuni
<1/100); Harv (1/10 000 kuni <1/1000); Väga harv (<1/10 000);
Igas organsüsteemi klass on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.


Organsüsteemi
Sage Aeg-ajalt Harv Väga
harv
klass
Vere ja

Trombotsütopeenia
Neutropeenia, sh Trombootiline
lümfisüsteemi
, leukopeenia,
raske
trombotsütopeeniline
häired
eosinofiilia
neutropeenia
purpur (TTP) (vt lõik
4.4), aplastiline
aneemia,
pantsütopeenia,
agranulotsütoos, raske
trombotsütopeenia,
granulotsütopeenia,
aneemia
Immuunsüsteem



Seerumtõbi,
i häired
anafülaktoidsed
reaktsioonid
Psühhiaatrilised



Hallutsinatsioonid,
häired
segasus
Närvisüsteemi

Koljusisene

Maitsetundlikkuse
häired
verejooks (mõnel
häired
juhul lõppes
surmaga), peavalu,
paresteesia,
pearinglus
Silma

Veritsused silmast


kahjustused
(konjuktivaalne,
silma, reetina)
Kõrva ja


Vertiigo

labürindi
kahjustused
Vaskulaarsed
Hematoom


Tõsine hemorraagia,
häired
operatsioonihaava
veritsus, vaskuliit,
hüpotensioon
Respiratoorsed,
Epistaksis


Respiratoorse trakti
rindkere ja
veritsus (hemoptüüs,
mediastiinumi
kopsuveritsus),
häired
bronhospasm,
interstitsiaalne
pneumoniit
Seedetrakti
Seedetrakti
Maohaavand ja
Retroperitoneaal
Letaalse lõppega
häired
veritsus,
duodenaalhaavand, ne veritsus
seedetrakti ja
diarröa,
gastriit,
retroperitoneaalne
kõhuvalu,
oksendamine,
veritsus, pankreatiit,
düspepsia
iiveldus,
koliit (sealhulgas
kõhukinnisus,
haavandiline või
meteorism
lümfotsütaarne koliit),
stomatiit
Maksa ja



Äge maksakahjustus,
sapiteede häired
hepatiit,
maksafunktsiooni
ebatavalised näitajad
Naha ja
Verevalum Lööve,
sügelemine,

Bulloosne dermatiit
nahaaluskoe
naha veritsemine
(toksiline epidermise
kahjustused
(purpura)
nekrolüüs, Stevens
Johnsoni sündroom,
multiformne erüteem),
angioödeem,
erütematoosne lööve,
urtikaaria, ekseem,
lame lihhen
Lihas-skeleti,



Lihas-skeleti veritsus
sidekoe ja luu
(hemartroos), artriit,
kahjustused
artralgia, müalgia
Neerude ja

Hematuuria

Glomerulonefriit,
kuseteede häired
kreatiniini tõus veres
Üldised häired ja Süstekoha


Palavik
manustamiskoha veritsus
reaktsioonid
Uuringud

Veritsusaja


pikenemine,
neutrofiilide arvu
langus,
trombotsüütide
arvu langus

4.9 Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele
veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi. Klopidogreeli farmakoloogilise
toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja korrigeerimine, võib trombotsüütide
infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin; ATC-kood: B01AC04.

Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.
Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne metaboliit,
mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib valikuliselt
adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y12 retseptoriga ja järgnevat ADP vahendatud
glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide agregatsiooni. Seoses
pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli lõpuni (ligikaudu
7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses trombotsüütide taastekke
kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav trombotsüütide agregatsioon on samuti
pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni võimendumisega vabanenud ADP poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit
moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite
poolt.

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni
pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja 7 päeva
vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus 40% ja 60%.
Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt 5 päeva jooksul peale
ravi katkestamist.

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 4 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles osales
üle 80000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY ja COMMIT
uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna koos ASH ja muulaadse
standardraviga.

Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus
CAPRIE uuringusse kaasati 19185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise
müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete
arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli
75 mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti
enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:
müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga. Ravikavatsuse
alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH rühmas (suhtelise riski
vähenemine (RRR) 8,7%, [95% CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga 1000 patsiendi kohta, keda
raviti kaks aastat, välditi veel 10-l (CI: 0...20) patsiendil uue isheemilise tüsistuse teke. Kogusuremuse
analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja ASH rühmade vahel olulist
erinevust (vastavalt 5,8% ja 6,0%).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis täheldati
kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD alusel (eriti
neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7%; CI: 8,9...36,2), väiksemat efekti (ei
erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3%; CI: - 5,7...18,7 [p=0,258]).
Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis klopidogreel halvemaid
tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0%; CI: -22,5...11,7 [p=0,639]).
Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli efekt oli üle 75 aastastel patsientidel
nõrgem kui patsientidel vanusega 75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas
suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom
CURE-uuringusse kaasati 12562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti
(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või isheemia
sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele isheemiale viitavad
EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T väärtuse tõus vähemalt
kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said klopidogreeli (300 mg
löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303), mõlemad grupid said ka
ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti kuni üks aasta. CURE-
uuringus said 823 (6,6%) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa retseptorite antagoniste. Hepariine
manustati rohkem kui 90%-le patsientidest. Samaaegne hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt
veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või
insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3%) ja platseeborühmas 719 (11,4%), 20%-line suhtelise riski
langus (95% CI 10...28%; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17%-line suhtelise riski langus
konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29% kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride
angioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10% kui neil teostati koronaararterite sunteerimine
(KAS)). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära, 22%-lise (CI:8,6, 33,4),
32%-lise (CI: 12,8, 46,4), 4%-lise (CI:-26,9, 26.7), 6%-lise (CI:-35,5, 34,3) ja 14%-lise (CI: - 31,6, 44,2)
suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega üle 3 kuu kestnud
ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid verejooksu risk säilis (vt
lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3%; CI:24,3%, 57,5%)
ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne
isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5%) ja platseeborühmas 1187 (18,8%), 14%-
line suhtelise riski langus (95% CI 6...21%; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu väljendus
peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6%) klopidogreeli
rühmas ja 363 (5,8%) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga patsientide
rehospitaliseerimise sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,
diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses
esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid post-hoc analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17% CURE
kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes platseeboga
näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2% esmase kombineeritud
tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9% teise esmase kombineeritud
tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või refraktaarne isheemia). Veelgi
enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud esile ühtki erilist probleemi. Seega
vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest raviviisidest
(nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid, beetaadrenoblokaatorid,
AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH annusest (75...325 mg üks kord
päevas) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust 2
randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli möödunud
kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli (300 mg
küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat kombinatsioonis ASH-
ga (küllastusannus 150...325 mg, seejärel 75...162 mg/päevas), fibrinolüütilise ravimi ja vajadusel
hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli infarktiga seotud
arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne koronaarangiograafiat.
Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane tulemusnäitaja surm või korduv
müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist. Patsiendipopulatsioonis oli 65-
aastaseid naisi 19,7% ja mehi 29,2%. Kokku 99,7% patsientidest sai fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi
68,7% ja mittespetsiifilisi 31,1%), 89,5% hepariini, 78,7% beetablokaatoreid, 54,7% AKE inhibiitoreid ja
63% statiine.

Viisteist protsenti (15,0%) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7% platseeborühmas jõudis esmase
tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7% ja sündmuse tekke tõenäosuse
vähenemist 36% klopidogreeli kasuks (95% CI: 24,47%; p < 0,001), peamiselt infarktiga seotud
arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni ning
fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate
sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST
elevatsioon, ST depressioon või His"i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati klopidogreeli
(75 mg/päevas, n=22961) või platseebot (n=22891), kombinatsioonis ASH-ga (162 mg/päevas) 28 päeva
jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid surm mistahes põhjusel ja
kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast. Patsiendipopulatsioonis oli naisi
27,8%, 60-aastaseid 58,4% ( 70-aastaseid 26%) ja fibrinolüütikume manustati 54,5% patsientidest.

Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7% (p=0,029) ja
reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9% (p=0,002), mis
tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5% ja 0,9%. Kasu täheldati juba 24 tunni jooksul,
sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses
75 mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu
2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit
pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest
uriiniga.

Jaotumine
Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad in vitro pöörduvalt inimese
plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine in vitro on küllastamatu laias
kontsentratsioonivahemikus.

Metabolism
Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas. In vitro ja in vivo metaboliseeritakse klopidogreel
põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks
karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450
tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks ­ 2-okso-
klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne
metaboliit ­ klopidogreeli tioolderivaat. Seda metaboolset rada vahendavad in vitro CYP3A4, CYP2C19,
CYP1A2 ja CYP2B6. Aktiivne tioolmetaboliit, mis on isoleeritud in vitro, seondub kiiresti ja
pöördumatult trombotsüütide retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Eliminatsioon
Suukaudse klopidogreeli 14C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni
jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist suu
kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse) metaboliidi
eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika
Klopidogreeli aktiveerivad mitmed polümorfsed CYP450 ensüümid. CYP2C19 osaleb nii aktiivse
metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes. Klopidogreeli aktiivse metaboliidi
farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna ex vivo trombotsüütide agregatsiooni proovides,
erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele. CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile,
kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelid vastavad vähenenud metabolismile. Valgenahalistel ja 99%
asiaatidest on funktsiooni langus 85% juhtudest seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega.
Vähenenud metabolismiga seotud muud alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8, kuid üldpopulatsioonis
esinevad need harva. CYP2C19 tavaliste fenotüüpide ja genotüüpide avaldatud esinemissagedused on
loetletud allolevas tabelis.


CYP2C19 fenotüübi ja genotüübi esinemissagedus

Sagedus (%)
Valgenahalised
Mustanahalised
Asiaadid

(n=1356)
(n=966)
(n=573)
Laialdane metabolism: CYP2C19*1/*1
74
66
38
Keskmine metabolism: CYP2C19*1/*2 või
26
29
50
*1/*3
Puudulik metabolism: CYP2C19*2/*2, *2/*3
2
4
14
või *3/*3

Käesolevaks ajaks on hinnatud CYP2C19 genotüübi mõju klopidogreeli aktiivsele metaboliidile
227 uuritaval 7 uuringus. 300 või 600 mg küllastusannuse ja 75 mg säilitusannuse manustamise järgselt
langesid CYP2C19 vähenenud metabolismiga keskmistel ja puudulikel metaboliseerijatel aktiivse
metaboliidi Cmax ja AUC väärtused 30%...50% võrra. Aktiivse metaboliidi väiksem süsteemne saadavus
väljendub trombotsüütide pärssimise langusena või trombotsüütide kõrgema jääkreaktiivsusena.
Vähenenud trombotsüütide ravivastust on praeguseks kirjeldatud keskmise või puuduliku metabolismiga
isikutel 21 uuringus milles osales 4520 isikut. Genotüübirühmadevaheline suhteline erinevus
trombotsüütide ravivastuses varieerub uuringuti sõltuvalt ravivastuse hindamiseks kasutatud meetodist,
aga on tavaliselt üle 30%.

CYP2C19 genotüübi ja klopidogreeliga ravi seost hinnati 2 kliinilise uuringu post hoc analüüsis
(CLARITY alauuring (n=465) ja TRITON-TIMI 38 (n=1477)) ning 5 kohordiuuringus (kokku n=6489).
CLARITY ja ühes kohordiuuringus (n=765; Trenk) ei erinenud kardiovaskulaarsete haigusjuhtude
esinemissagedus genotüübiti märkimisväärselt. TRITON-TIMI 38 ja 3 kohordiuuringus (n=3516; Collet,
Sibbing, Giusti) oli kahjustatud metabolismiga patsientidel (keskmine ja puudulik metabolism)
kardiovaskulaarsete haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt ja insult) või stendi tromboosi
esinemissagedus kõrgem, võrreldes ulatusliku metabolismiga uuritavatega. Viiendas kohordiuuringus
(n=2208; Simon) täheldati kõrgemat esinemissagedust ainult puuduliku metabolismi korral.

Farmakogeneetiline uuring võimaldab määrata genotüübi, mis on seotud CYP2C19 aktiivsuse
erinevusega.

Võivad esineda muude CYP450 ensüümide geneetilised variandid, mis võivad mõjutada klopidogreeli
aktiivsete metaboliitide teket.

Eripopulatsioonid

Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele (kreatiniini
kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine nõrgem
(25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane sellega, mida täheldati
tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline talutavus hea kõigil
patsientidel.

Maksakahjustus
Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega
patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel
uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.

Rass
CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik metabolisatsioonivõime
erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika). Kirjandusest on olemas piiratud
andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi kliinilist mõju kliinilistele
tulemusnäitajatele.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.
Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel
kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide
mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis
osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid
ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele 104 nädala
jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste kliiniline annus
75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei ole
täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega
küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase arengu
kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud klopidogreeliga
on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa välistada otsest
(kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Tableti sisu:
Laktoos, veevaba
Mikrokristalne tselluloos
Eelzelatiniseeritud maisitärklis
Makrogool 6000
Riitsinusõli, hüdrogeenitud

Tableti kate:
Hüpromelloos (E464)
Titaandioksiid (E171)
Punane raudoksiid (E172)
Talk
Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida originaalpakendis, niiskuse ja valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi
iseloomustus
ja
sisu

OPA/Al/PVC-Alumiinium blistrid sisaldavad 7, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90 või 100 õhukese
polümeerikattega tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Miklich Laboratorios S.L.
C/ Cuevas bajas, s/n - 23
Edificio Picasso
29004 Málaga
Hispaania


8. MÜÜGILOA
NUMBER

671010


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

03.02.2010


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010.