Starlix - Starlix toote info LISA I

I LISA

 

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

STARLIX 60 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 60 mg nategliniidi.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Tablett sisaldab 141,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

60 mg tabletid on roosat värvi, ümara kuju ja kaldservaga, tähistusega “STARLIX” ühel ja “60” teisel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Nategliniid on kombinatsioonis metformiiniga näidustatud II tüüpi diabeedi raviks patsientidel, kelle haigus ei allu ravile metformiini maksimaalse talutava annusega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Nategliniid tuleb sisse võtta 1 kuni 30 minutit enne sööki (tavaliselt hommiku-, lõuna- ja õhtusööki).

Nategliniidi annuse peab määrama arst vastavalt patsiendi vajadustele.

Soovitatav algannus on 60 mg kolm korda ööpäevas enne sööki, seda eriti patsientidel kellel HbA1c väärtus on normilähedane. Annust võib suurendada kuni 120 mg kolm korda ööpäevas.

Annuse korrigeerimisel tuleb aluseks võtta perioodilised glükosüleeritud hemoglobiini (HbA1c) mõõtmistulemused. Et Starlix-i esmane ravitoime on söögiaegse glükoositaseme tõusu pärssimine (mõjutab HbA1c-d), võib Starlix-i toimet hinnata ka 1–2 tundi pärast sööki mõõdetava glükoositaseme vahendusel.

Suurim soovitatav ööpäevane annus on 180 mg kolm korda päevas võetuna enne igat kolme peamist söögikorda.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

Kliiniline kogemus üle 75 aastaste patsientidega on vähene.

Lapsed

Puuduvad andmed nategliniidi kasutamisest alla 18-aastastel patsientidel, seetõttu ei soovitata ravimit selles vanuserühmas kasutada. 

Maksapuudulikkusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Et raske maksahaigusega patsiente ei ole uuritud, on nategliniidi manustamine nendele vastunäidustatud.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuigi dialüüsravi saavatel patsientidel esineb nategliniidi Cmax vähenemine 49% võrra, oli mõõduka kuni raske neerupuudulikkusega diabeetikutel (kreatiniinikliirens 15...50 ml/min) ravimi biosaadavus ja poolväärtusaeg võrreldav hemodialüüsi vajavate ja tervete uuritavatega. Kuigi ohutuse osas nimetatud patsientide rühmas probleeme ei olnud, võib vähenenud Cmax arvestades olla vajalik annuse korrigeerimine.

Muud

Nõrgestatud või alatoitunud patsientidel tuleb alg- ja säilitusannus valida konservatiivselt ning hüpoglükeemiliste reaktsioonide vältimiseks annust ettevaatlikult kohandada.

4.3 Vastunäidustused

Starlix on vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb:

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes

 I tüüpi diabeet (negatiivne tulemus C-peptiidi uuringul)

 Diabeetiline ketoatsidoos, koomaga või ilma

 Rasedus või imetamisperiood (vt lõik 4.6)

 Raske maksapuudulikkus

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised

Nategliniidi ei tohi kasutada monoteraapiana.

Sarnaselt teiste insuliini sekretsiooni soodustavate ainetega võib nategliniid kutsuda esile hüpoglükeemia.

Hüpoglükeemiat on täheldatud II tüüpi diabeediga patsientidel, kellel rakendatakse dieeti ja füüsilist koormust ning patsientidel, keda ravitakse suukaudsete diabeedivastaste ravimitega (vt lõik 4.8). Eakad patsiendid, alatoitumusega patsiendid ning neerupealise või hüpofüüsi puudulikkusega või raske neerupuudulikkusega patsiendid on nimetatud glükoosisisaldust vähendavate meetmete suhtes tundlikumad. Hüpoglükeemia risk võib II tüüpi diabeediga patsientidel suureneda seoses intensiivse füüsilise koormuse või alkoholi tarvitamisega.

Hüpoglükeemia sümptomeid (mida ei kinnitanud veresuhkru tase) täheldati patsientidel, kelle ravieelne HbA1c oli lähedane ravieesmärgile (HbA1c <7,5%).

Võrreldes monoteraapiaga esineb ravimi kasutamisel koos metformiiniga suurem risk hüpoglükeemia tekkeks.

Hüpoglükeemia võib olla raskesti äratuntav beeta-blokaatoritega ravitavatel patsientidel.

Stressi korral (palavik, trauma, infektsioon või operatsioon) võib patsiendil, kelle stabiilne seisund on saavutatud ükskõik millise suukaudse hüpoglükeemilise ravimiga, kaduda kontroll veresuhkru taseme üle. Taolistel juhtudel võib osutuda vajalikuks suukaudse hüpoglükeemilise ravi katkestamine ja selle ajutine asendamine insuliiniga.

Starlix sisaldab laktoosmonohüdraati. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, Lappi laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire, ei tohiks seda kasutada.

Patsientide erigrupid

Mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel tuleb nategliniidi kasutamisel olla ettevaatlik.

Kliinilisi uuringuid raske maksapuudulikkusega patsientide, laste ja noorukitega ei ole läbi viidud. Nendes patsientide rühmades ei soovitata ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Mitmed ravimpreparaadid mõjutavad glükoosi ainevahetust ja seetõttu peab arst võtma arvesse võimalikke koostoimeid.

Järgmised ravimid võivad tugevdada nategliniidi hüpoglükeemilist toimet: angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid, mittesteroidsed põletikuvastased ained, salitsülaadid, monoamiinoksüdaasi inhibiitorid, mitteselektiivsed beeta-adrenoretseptorite blokaatorid ja anaboolsed hormoonid (nt metandrostenoloon).

Järgmised ained võivad vähendada nategliniidi hüpoglükeemilist toimet: diureetikumid, kortikosteroidid, beeta-2-adrenomimeetikumid, somatropiin, somatostatiini analoogid (nt lanreotiid, oktreotiid), rifampiin, fenütoiin ja naistepunaürt.

Kui neid ravimeid, mis tugevdavad või vähendavad nategliniidi hüpoglükeemilist toimet, manustatakse või nende manustamine lõpetatakse patsientidel, kes tarvitavad nategliniidi, tuleb patsiente hoolikalt veresuhkru taseme muutuste suhtes jälgida.

Nii in vitro kui in vivo uuringute andmed näitavad, et nategliniid metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel, CYP3A4 on vähem haaratud.

Koostoimeuuringus CYP2C9 inhibiitori sulfiinpürasooniga esines tervetel vabatahtlikel nategliniidi AUC tagasihoidlik tõus (~28%), millega ei kaasnenud muutusi keskmises Cmax ja eliminatsiooni poolväärtusajas. Patsientide puhul, kellele nategliniidi manustakse koos CYP2C9 inhibiitoritega, ei saa välistada pikaajalisemat toimet ja võimalikku hüpoglükeemiat.

Erilist ettevaatust soovitatakse rakendada juhtudel, kui nategliniidi manustatakse koos teiste tugevate CYP2C9 inhibiitoritega (näiteks flukonasool, gemfibrosiil või sulfinpürasoon) või kui tegemist on patsientidega, kellel on CYP2C9 vahendatud metabolism teadaolevalt puudulik.

Koostoimeuuringuid CYP3A4 inhibiitoritega ei ole in vivo läbi viidud.

In vivo puudub nategliniidil kliiniliselt oluline toime CYP2C9 ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite farmakokineetikale. Varfariini (CYP3A4 ja CYP2C9 substraat), diklofenaki (CYP2C9 substraat) ja digoksiini farmakokineetikat ei mõjutanud samaaegne manustamine koos nategliniidiga. Samuti ei mõjutanud nimetatud ravimid nategliniidi farmakokineetikat. Seega ei ole samaaegsel manustamisel Starlix-iga vaja korrigeerida digoksiini, varfariini ega teiste CYP2C9 või CYP3A4 substraatide annuseid. Samuti ei ilmnenud kliiniliselt olulist farmakokineetilist koostoimet Starlix-i ja teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimite nagu metformiini või glibenklamiidi vahel.

In vitro uuringutes on näidatud, et nategliniid on madala potentsiaaliga ravimite tõrjumise osas plasmavalkudelt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet loote arengule (vt lõik 5.3).

Puudub kogemus ravimi kasutamisega rasedatel naistel, seetõttu ei saa Starlix-i ohutust rasedatele hinnata. Sarnaselt teiste suukaudsete diabeedivastaste ravimitega ei soovitata Starlix-it raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Nategliniid eritub suukaudsel manustamisel imetavate rottide piima. Kuigi ei ole teada, kas nategliniid eritub inimese rinnapiima, esineb võimalus hüpoglükeemia tekkeks rinnapiimaga toidetaval imikul ja seetõttu ei tohi nategliniidi imetamise ajal kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Starlix-i toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad kasutaksid abinõusid hüpoglükeemia vältimiseks sõidukijuhtimise või ajal. See on eriti oluline patsientide puhul, kelle teadlikkus hüpoglükeemia hoiatavate nähtude kohta on ebapiisav või puudub, ning kellel hüpoglükeemia episoodid esinevad sageli. Taolistes olukordades tuleb kaaluda sõidukijuhtimisest loobumist.

4.8 Kõrvaltoimed

Tuginedes nategliniidi ja teiste hüpoglükeemiliste ainete kasutamisel saadud kogemustele, on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100); harv (1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Hüpoglükeemia

Sarnaselt teiste diabeedivastaste ravimitega on pärast nategliniidi manustamist täheldatud hüpoglükeemiale viitavaid sümptomeid, mille hulka kuuluvad higistamine, värisemine, uimasus, isu suurenemine, palpitatsioonid, iiveldus, väsimus ja nõrkus. Need sümptomid olid enamasti kergekujulised ja vajadusel süsivesikute tarbimisega hõlpsasti leevendatavad. Lõpetatud kliinilistes uuringutes esinesid hüpoglükeemia sümptomid 10,4% nategliniidi monoteraapiat, 14,5% nategliniidi ja metformiini kombinatsioonravi, 6,9% ainult metformiini, 19,8% ainult glibenklamiidi ja 4,1% platseebot saanud patsientidest.

Immuunsüsteemi häired

Harv: ülitundlikkusreaktsioonid nagu lööve, nahasügelus ja urtikaaria.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: hüpoglükeemiale viitavad sümptomid.

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu, kõhulahtisus, düspepsia, iiveldus.

Aeg-ajalt: oksendamine.

Maksa- ja sapiteede häired

Harv: maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Muud kõrvaltoimed

Muude kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimete esinemissagedus oli sarnane Starlix-i ja platseebogrupi patsientidel.

Turustamisjärgselt on ilmnenud üksikud multiformse erüteemi juhud.

4.9 Üleannustamine

Ühes kliinilises uuringus manustati patsientidele Starlix-it järjest suurenevates annustes kuni 720 mg päevas 7 päeva jooksul ning seda taluti hästi. Kliinilistest uuringutest puuduvad kogemused Starlix-i üleannustamise kohta. Üleannustamine võib langetada liigselt glükoosi taset, millega seoses tekivad hüpoglükeemia sümptomid. Hüpoglükeemia sümptomeid, millega ei kaasne teadvuse kadu ega neuroloogilist leidu, tuleb ravida suukaudse glükoosiga ning annuse ja/või toidukordade korrigeerimisega. Raskeid hüpoglükeemilisi reaktsioone, millega kaasnevad kooma, krambid või muud neuroloogilised sümptomid, tuleb ravida intravenoosselt manustatava glükoosiga. Et nategliniid seondub suures ulatuses plasmavalkudega, ei ole dialüüs ravimi eemaldamiseks verest tõhus abinõu.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: D-fenüülalaniini derivaat, ATC-kood: A10 BX 03

Nategliniid on aminohappe (fenüülalaniini) derivaat, erinedes keemiliselt ja farmakoloogiliselt teistest diabeedivastastest ravimitest. Nategliniid on kiire- ja lühitoimeline suukaudne insuliini sekretsiooni stimulaator. Selle toime sõltub pankreasesaarekeste funktsioneerivatest beetarakkudest.

Normaalse veresuhkru taseme säilitamise üks mehhanisme on varane insuliini sekretsioon. Enne sööki manustatud nategliniid taastab varase või esimese faasi insuliini sekretsiooni, mis puudub II tüüpi diabeediga patsientidel. Tulemuseks on söögijärgse glükoosi- ja HbA1c-sisalduse langus.

Nategliniid sulgeb ATP-sõltuvad kaaliumikanalid beetarakkude membraanis viisil, mis eristab seda kõigist teistest sulfonüüluurea retseptorite liganditest. See põhjustab beetaraku depolarisatsiooni ja kaltsiumikanalite avanemise. Tekkiv kaltsiumi sissevool suurendab insuliini sekretsiooni. Elektrofüsioloogilised uuringud näitavad, et nategliniidi valikulisus pankrease beetarakkude suhtes on 45–300 korda suurem kui südame-veresoonkonna K+ATP-kanalite suhtes.

II tüüpi diabeediga patsientidel ilmneb insulinotroopne reaktsioon toidule esimese 15 minuti jooksul pärast nategliniidi suukaudset annust. Selle tulemusel langeb veresuhkru tase; toime püsib kogu söögiaja vältel. Esialgne insuliinitase taastub 3 kuni 4 tunniga, vähendades söögijärgset hüperinsulineemiat.

Nategliniidi poolt indutseeritud insuliini sekretsioon pankrease beetarakkudest on glükoositundlik, mis tähendab, et glükoositaseme langedes toodetakse vähem insuliini. Söömisel või glükoosiinfusiooni manustamisel insuliini tootmine suureneb.

Kombineerituna metformiiniga, mis mõjutab peamiselt tühja kõhuga esinevat plasma glükoositaset, on nategliniidi toime HbA1c-le aditiivne, võrreldes kummagi aine eraldi manustamisega.

Nategliniidi efektiivsus monoteraapiana oli väiksem kui metformiinil (HbA1c langus (%) metformiini monoteraapiaga annuses 500 mg kolm korda päevas: –1,23 [95% CI: –1,48; –0,99] ja nategliniidi monoteraapiaga annuses 120 mg kolm korda päevas: –0,90 [95% CI: –1,14; –0,66]).

Randomiseeritud 6-kuulises, topeltpimedas ülekaalukuse disainiga uuringus võrreldi 262 patsiendil nategliniidi-metformiini ning gliklasiidi-metformiini kombinatsioonide efektiivsust. HbA1c langus algväärtusest oli –0,41% nategliniidi-metformiini grupis ja –0,57% gliklasiidi-metformiini grupis (erinevus 0,17%, [95% CI –0,03, 0,36]). Mõlema kombinatsiooni talutavus oli hea.

Nategliniidiga ei ole tehtud uuringut, mis näitaks paranenud veresuhkru kontrolliga kaasnevaid pikaajalisi soodsaid toimeid.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja biosaadavus

Nategliniid imendub kiiresti pärast Starlix-i tablettide suukaudset manustamist enne sööki, maksimaalne ravimi plasmasisaldus ilmneb keskmiselt vähem kui tunni aja jooksul. Nategliniid imendub suukaudsest lahusest kiiresti ja peaaegu täielikult (90%). Absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on hinnanguliselt 72%. II tüüpi diabeediga patsientidel, kellele anti Starlix-it annuses 60 kuni 240 mg enne kolme söögikorda päevas ühe nädala jooksul, oli nategliniidi farmakokineetika nii AUC kui Cmax osas lineaarne ja tmax ei sõltunud annusest.

Jaotumine

Nategliniidi jaotuvusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes oli intravenoossel manustamisel umbes 10 liitrit. In vitro uuringud on näidanud, et nategliniid seondub ulatuslikult plasmavalkudega (97...99%), eelkõige albumiini ja vähemal määral alfa1-glükoproteiiniga. Plasmavalkudega seondumise ulatus ei sõltunud ravimi plasmasisaldusest uuritud vahemikus 0,1...10 g Starlix/ml.

Biotransformatsioon

Nategliniid metaboliseerub ulatuslikult. Peamised inimesel leitud metaboliidid tekivad isopropüül-kõrvalahela hüdroksüleerimisest kas metiinsüsiniku või ühe metüülrühma kaudu. Peamiste metaboliitide aktiivsus on vastavalt umbes 5–6 ja 3 korda väiksem kui nategliniidil. Vähemoluliste metaboliitidena tehti kindlaks nategliniidi diool, isopropeen ja atsüülglükuroniid(id). Toimet omab neist ainult isopropeenmetaboliit ja selle toime on võrreldav nategliniidiga. Nii in vitro kui in vivo uuringute andmed näitavad, et nategliniid metaboliseerub peamiselt CYP2C9 vahendusel, CYP3A4 on kaasatud vähemal määral.

Eritumine

Nategliniid ja selle metaboliidid erituvad kiiresti ja täielikult. Enamus [14C]-nategliniidist eritus uriiniga (83%), 10% eritus väljaheitega. Umbes 75% manustatud [14C]-nategliniidist oli uriinist leitav kuue tunni jooksul pärast annuse manustamist. Umbes 6...16% manustatud annusest eritus uriiniga muutumatul kujul. Sisaldus plasmas langes kiiresti ja nategliniidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli keskmiselt 1,5 tundi kõigis Starlix-i uuringutes, milles osalesid vabatahtlikud või II tüüpi diabeediga patsiendid. Lühikese eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei teki ravimi akumulatsiooni, kui nategliniidi võetakse kuni 240 mg kolm korda päevas.

Toidu mõju

Pärast sööki manustamisel ei muutu nategliniidi imendumise ulatus (AUC). Siiski väheneb imendumiskiirus, mida iseloomustab Cmax vähenemine ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni (tmax) saabumise hilinemine. Starlix-it soovitatakse manustada enne sööki. Ravimit võetakse tavaliselt vahetult (1 minut) enne sööki, kuid seda võib võtta ka kuni 30 minutit enne sööki.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid: Vanus ei mõjuta nategliniidi farmakokineetilisi omadusi.

Maksapuudulikkus: Nategliniidi biosaadavus ja poolväärtusaeg kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega mittediabeetikutel ei erinenud kliiniliselt olulisel määral tervetel uuritavatel täheldatust.

Neerupuudulikkus: Nategliniidi biosaadavus ja poolväärtusaeg kerge, mõõduka (kreatiniinikliirens 31...50 ml/min) ja raske (kreatiniinikliirens 15...30 ml/min) neerupuudulikkusega diabeetikutel (mittedialüüsitavad) ei erinenud kliiniliselt olulisel määral tervetel uuritavatel täheldatust. Dialüüsist sõltuvatel diabeediga patsientidel oli nategliniidi Cmax 49% võrra vähenenud, kuid biosaadavus ja poolväärtusaeg võrreldavad tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuigi ohutusega ei olnud nimetatud patsientide rühmas probleeme, võib Cmax vähenemist arvesse võttes olla vajalik annuse korrigeerimine.

Sugu: Meeste ja naiste võrdlemisel ei täheldatud nategliniidi farmakokineetikas kliiniliselt olulisi erinevusi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisus, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Nategliniid ei avaldanud rottidele teratogeenset toimet. Küülikutel esines embrüonaalse arengu häireid ja sapipõie ageneesi või väikese sapipõie suuremat esinemissagedust, kui neile manustati annuseid 300 ja 500 mg/kg (umbes 24- ja 28-korda suurem ravimi ekspositsioon, kui inimesel maksimaalse soovitusliku nategliniidi annuse juures, mis on 180 mg kolm korda ööpäevas enne sööki), aga mitte siis, kui manustati annust 150 mg/kg (umbes 17-korda suurem ekspositsioon, kui inimesel maksimaalse soovitusliku nategliniidi annuse juures, mis on 180 mg kolm korda ööpäevas enne sööki).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Punane raudoksiid (E172)

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Talk

Makrogool

Kolloidne veevaba ränidioksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Hoida originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blisterpakend: vormitud PVC/PE/PVDC- ja alumiiniumkattega foolium.

Pakend sisaldab 12, 24, 30, 60, 84, 120 või 360 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/01/174/001-007

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 3. aprill, 2001

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 3. aprill, 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel