Sprycel

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SPRYCEL 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg dasatiniibi (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga tablett sisaldab 27 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge või määrdunudvalge, kaksikkumer, ümmargune tablett, mille ühele küljele on sisse pressitud

"BMS" ja teisele küljele "527".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

SPRYCEL on näidustatud täiskasvanud patsientide raviks:

 esmaselt diagnoositud Philadelphia kromosoom-positiivse (Ph+) kroonilise müeloidse

leukeemia (CML) kroonilises faasis.

 kroonilises, aktseleratsiooni või blastses faasis CML raviks kui eelnev ravi (kaasa arvatud

imatiniibmesülaadiga) ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav.

 Ph+ ägeda lümfoblastleukeemia (ALL) ja lümfoblastse CML raviks täiskasvanutel, kui eelnev

ravi ei ole andnud soovitud tulemusi või kui see ei olnud talutav.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi võib alustada arst, kellel on kogemused leukeemia diagnoosimises ja ravis.

Annustamine

CML kroonilises faasis on soovitatav algannus 100 mg dasatiniibi üks kord ööpäevas, manustatuna

suukaudselt.

Soovitatav algannus aktseleratsiooni, müeloidse või blastse faasi (kaugelearenenud faasi) CML või

Ph+ ALL korral on 140 mg üks kord ööpäevas, manustatuna suukaudselt (vt lõik 4.4).

Ravi kestus

Kliinilistes uuringutes jätkati ravi SPRYCEL'iga kuni haiguse progresseerumiseni või seni, kuni

patsient ravi enam ei talunud. Ravi lõpetamise tagajärgi täieliku tsütogeneetilise ravivastuse (CCyR)

saavutanud patsientidel ei ole uuritud.

Vajaliku annuse manustamiseks on saadaval SPRYCEL'i 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg ja

140 mg õhukese polümeerikattega tabletid. Annuse suurendamine või vähendamine võib toimuda

vastavalt patsiendi ravivastusele ja taluvusele.

Annuse suurendamine

Kliinilistes uuringutes osalenud CML ja Ph+ ALL täiskasvanud patsientidel, kellel soovitatud

algannusega ei saavutatud hematoloogilist või tsütogeneetilist ravivastust, suurendati annust kuni

140 mg üks kord ööpäevas (kroonilises faasis CML) või 180 mg üks kord ööpäevas (kaugelearenenud

faasis CML või Ph+ ALL).

Annuse reguleerimine kõrvaltoimete puhul

Müelosupressioon

Müelosupressiooni korral kliinilistes uuringutes ravi katkestati, vähendati annust või lõpetati ravi.

Vastavalt vajadusele kasutati ka trombotsüütide ja erütrotsüütide ülekannet. Resistentse

müelosupressiooniga patsientidel kasutati hematopoeesi kasvufaktorit.

Annuse reguleerimise juhised on kokku võetud tabelis 1.

Tabel 1: Annuse reguleerimine neutropeenia ja trombotsütopeenia korral

CML krooniline faas

(algannus 100 mg üks kord

ööpäevas)

neutrofiilid < 0,5 x 109/l

ja/või

trombotsüüdid < 50 x 109/l

1 Katkestage ravi kuni neutrofiilid

≥ 1,0 x 109/l ja trombotsüüdid

≥ 50 x 109/l.

2 Jätkake ravi algannusega.

3 Kui trombotsüüte on < 25 x 109/l

ja/või neutrofiile korduvalt

< 0,5 x 109/l kauem kui 7 päeva,

korrake punkt 1 ja jätkake ravi

vähendatud annusega 80 mg üks kord

ööpäevas teise episoodi jooksul.

Kolmanda episoodi korral vähendage

annust kuni 50 mg üks kord päevas

(esmase diagnoosiga patsiendid) või

katkestage ravi (varasema ravi, sh

imatiniibi suhtes resistentsed või

intolerantsed patsiendid).

CML aktseleratsiooni ja

blastne faas ning Ph+ ALL

(algannus 140 mg üks kord

ööpäevas)

neutrofiilid < 0,5 x 109/l

ja/või

trombotsüüdid < 10 x 109/l

1 Kontrollige, kas tsütopeenia on seotud

leukeemiaga (luuüdi aspiraat või

biopsia).

2 Kui tsütopeenia ei ole leukeemiaga

seotud, siis katkestage ravi, kuni

neutrofiilid ≥ 1,0 x 109/l ja

trombotsüüdid ≥ 20 x 109/l ning

jätkake seejärel algannusega.

3 Kui tsütopeenia kordub, korrake

punkt 1 ja jätkake ravi vähendatud

annusega 100 mg üks kord ööpäevas

(teine episood) või 80 mg üks kord

ööpäevas (kolmas episood).

4 Kui tsütopeenia on leukeemiaga

seotud, kaaluge annuse suurendamist

180 mg üks kord ööpäevas.

Mittehematoloogilised kõrvaltoimed

Dasatiniibi kasutamisel mõõduka, 2. astme mittehematoloogilise kõrvaltoime tekkimisel tuleks katkestada

ravi kuni kõrvaltoime möödumiseni või ravieelsele tasemele taastumiseni. Esimese juhtumi korral jätkake

ravi varasema annusega ning korduva juhtumi korral vähendatud annusega. Kui dasatiniibi kasutamise

4

ajal tekivad rasked 3. või 4. astme mittehematoloogilised kõrvaltoimed, siis tuleb ravi reaktsiooni

möödumiseni peatada. Seejärel võib sobivusel ravi jätkata vähendatud annusega sõltuvalt kõrvaltoime

esialgsest raskusest. Kroonilises faasis CML patsientidele, kes said 100 mg üks kord päevas, on annuse

vähendamisel soovitatavaks annuseks 80 mg üks kord päevas ning vajadusel edasine vähendamine

annuselt 80 mg üks kord päevas kuni annuseni 50 mg üks kord päevas. Kaugelearenenud CML või Ph+

ALL patsientidel, kes said 140 mg üks kord päevas, on soovitatav annuse vähendamine annuseni 100 mg

üks kord päevas ning vajadusel hilisem vähendamine annuselt 100 mg üks kord päevas kuni annuseni

50 mg üks kord päevas.

Pleura efusioon: pleura efusiooni diagnoosimisel katkestage dasatiniibi ravi kuni sümptomite

kadumiseni või algtaseme saavutamiseni. Kui umbes ühe nädala jooksul seisund ei parane, tuleb

kaaluda diureetikumide või kortikosteroidide kasutamist või nende koosmanustamist (vt lõigud 4.4 ja

4.8). Pärast selle episoodi möödumist taasalustage ravi dasatiniibiga üks aste madalamal tasemel.

Raske (3. või 4. astme) episoodi lahenemise järgselt tuleb sõltuvalt episoodi raskusastmest

taasalustada ravi madalama annusega.

Pediaatriline populatsioon

SPRYCEL'i ohutus ja efektiivsus kasutamisel lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta pole veel

tõestatud. Andmed puuduvad (vt lõik 5.1).

Eakad patsiendid

Kliiniliselt olulisi vanusest sõltuvaid farmakokineetilisi erinevusi ei ole neil patsientidel avastatud.

Erisoovitusi annustamiseks ei ole.

Maksakahjustus

Kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel võib kasutada soovitatud algannuseid. Sellele

vaatamata tuleb maksakahjustusega patsientidel kasutada SPRYCEL'i ettevaatusega (vt lõigud 4.4

ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole SPRYCEL'iga kliinilisi uuringuid läbi viidud (uuring esmaselt

diagnoositud kroonilises faasis CML patsientidel ei hõlmanud patsiente, kelle kreatiniini

kontsentratsioon seerumis oli > 3 korda kõrgem normi ülemisest piirist ning uuringud kroonilises faasis

CML patsientidel varasema imatiniibravi resistentsuse või talumatusega ei hõlmanud patsiente, kelle

kreatiniini kontsentratsioon seerumis oli > 1,5 korda kõrgem normi ülemisest piirist). Kuna dasatiniibi ja

selle metaboliitide renaalne kliirens on < 4%, ei ole neerupuudulikkusega patsientide puhul oodata

totaalse kliirensi langust.

Manustamisviis

SPRYCEL tuleb manustada suukaudselt.

Dermaalse ekspositsiooni riski vähendamiseks ei tohi tablette purustada ega lõigata, vaid tuleb neelata

tervelt. Neid võib võtta kas koos toiduga või ilma järjepidevalt, kas hommikul või õhtul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kliiniliselt olulised koostoimed

Dasatiniib on tsütokroom P450 (CYP) 3A4 substraat ja inhibiitor. Seetõttu on võimalikud koostoimed

samaaegselt kasutatavate ravimitega, mis metaboliseeruvad eeskätt CYP3A4 kaudu või moduleerivad

selle aktiivsust (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi kasutamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasool, itrakonasool,

erütromütsiin, klaritromütsiin, ritonaviir, telitromütsiin) võib tugevdada dasatiniibi toimet. Seetõttu ei

ole dasatiniibi kasutavatel patsientidel tugeva CYP3A4 inhibiitori samaaegne kasutamine soovitatav

(vt lõik 4.5).

Dasatiniibi ja CYP3A4 indutseerivate preparaatide (deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin,

rifampitsiin, fenobarbitaal või lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid)

samaaegne kasutamine võib oluliselt vähendada dasatiniibi toimet, mis võib suurendada ravi

ebaõnnestumise riski. Seetõttu tuleb patsientidel, kelle raviks kasutatakse dasatiniibi, valida kaasuvaks

raviks väikese CYP3A4 induktsiooni potentsiaaliga ravimid (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi kasutamine koos CYP3A4 substraadiga võib suurendada CYP3A4 substraadi toimet.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui dasatiniibi kasutatakse koos kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4

substraatidega nagu astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin, bepridiil või tungaltera

alkaloidid (ergotamiin, dihüdroergotamiin) (vt lõik 4.5).

Dasatiniibi kasutamine koos histamiin-2 (H2) antagonisti (nt famotidiin), prootonpumba inhibiitori (nt

omeprasool) või alumiiniumhüdroksiidi/magneesiumhüdroksiidiga võib vähendada dasatiniibi toimet.

Seetõttu ei ole H2-antagoniste ega prootonpumba inhibiitoreid soovitatav koos dasatiniibiga kasutada

ning alumiiniumhüdroksiidi/magneesiumhüdroksiidi preparaate on soovitatav manustada kuni 2 tundi

enne või pärast dasatiniibi (vt lõik 4.5).

Patsientide erirühmad

Ühekordse annuse farmakokineetika uuringu andmete põhjal võib kerge, mõõduka või raske

maksakahjustusega patsientidel kasutada soovitatud algannuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Seoses selle

kliinilise uuringu piiratusega on soovitatav ettevaatus dasatiniibi manustamisel maksakahjustusega

patsientidele (vt lõik 4.2).

Olulised kõrvaltoimed

Müelosupressioon

Dasatiniibravi on seotud aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeeniaga. Nende tekkesagedus on

suurem kaugelearenenud CML või Ph+ ALL kui kroonilise CML puhul. Imatiniibi suhtes

resistentsetel või seda mittetaluvatel patsientidel tuleb täielik vereanalüüs teha esimesel 2 ravikuul igal

nädalal ning seejärel iga kuu või vastavalt vajadusele. Esmaselt diagnoositud kroonilises faasis

müeloidse leukeemia (CML) patsientidel tuleb täielik vereanalüüs teha esimesel 6 nädalal iga kahe

nädala järel, seejärel 2 aastat iga kolme kuu järel ning hiljem üks kord kuue kuu järel.

Müelosupressioon on olnud tavaliselt pöörduv ja on taandunud pärast dasatiniibravi ajutist

katkestamist või annuse vähendamist (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Verejooksud

Kolmanda faasi uuringus esmasdiagnoosiga kroonilises faasis CML patsientidel esines ühel dasatiniibi

saanud patsiendil (< 1%) võrrelduna kahe imatiniibi saanud patsiendiga (2%) 3. või 4. astme

hemorraagia. Rasket kesknärvisüsteemi (KNS) hemorraagiat esines kõikides kliinilistes uuringutes

varasema imatiniibravi suhtes resistentsetel või intolerantsetel patsientidel < 1% patsientidest.

Kaheksa juhtumit lõppesid surmaga ning 6 neist seostati Common Toxity Criteria (CTC) 4. astme

trombotsütopeeniaga. Seedetrakti CTC 3. või 4. astme verejooks esines 4%-l varasema imatiniibravi

suhtes resistentsel või intolerantsel patsiendil, kes vajasid tavaliselt ravimi ärajätmist ja vereülekannet.

Muid CTC 3. või 4. astme verejookse esines 2%-l varasema imatiniibravi suhtes resistentsetel või

intolerantsetel patsientidel. Enamus verejooksuga kulgenud juhtudest olid neil patsientidel seostatavad

CTC 3. või 4. astme trombotsütopeeniaga (vt lõik 4.8). Lisaks sellele võib trombotsüütide in vitro ja

in vivo uuringust järeldada, et SPRYCEL'i mõju trombotsüütide aktivatsioonile on pöörduv.

Trombotsüütide funktsiooni inhibeerivaid ravimeid ja antikoagulante kasutavad patsiendid jäeti

esialgsetest SPRYCEL'i kliinilistest uuringutest välja. Järgnevates uuringutes oli lubatud

antikoagulantide, atsetüülsalitsüülhappe ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite kasutamine koos

SPRYCEL'iga kui trombotsüütide arv oli > 50000...75000/mm3. Ettevaatus on vajalik, kui patsient

peab võtma trombotsüütide funktsiooni inhibeerivat ravimit või antikoagulanti.

Vedelikupeetus

Dasatiniib võib esile kutsuda vedelikupeetust. Kolmanda faasi kliinilises uuringus esmaselt

diagnoositud kroonilises faasis CML patsientidel teatati 3. või 4. astme vedelikupeetusest 2 patsiendil

(1%) nii dasatiniibi kui ka imatiniibi harust (vt lõik 4.8). Varasema imatiniibravi suhtes resistentsetel

või intolerantsetel patsientidel teatati CTC 3. või 4. astme vedelikupeetusest 11%-l patsientidest,

sealhulgas esines CTC 3. või 4. astme pleura ja perikardi efusioon vastavalt 7%-l ja 1%-l patsientidest.

Nii CTC 3. või 4. astme astsiiti kui generaliseerunud turseid esines alla 2% patsientidest. CTC 3. või

4. astme kopsuturset registreeriti 1%-l patsientidest.

Patsiente, kellel tekivad pleura efusioonile viitavad sümptomid nagu hingeldus ja kuiv köha, tuleb

hinnata rindkere röntgenuuringu abil. Pleura efusiooni 3. või 4. astme puhul võib vajalikuks osutuda

torakotsentees ja hapnikravi. Vedelikupeetuse korral kasutatakse üldiselt toetavaid ravimeetmeid, sh

diureetikume ja lühiajalist ravi glükokortikosteroididega (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Kuigi SPRYCEL'i

ohutusprofiil eakatel ja nooremal populatsioonil oli sarnane, esineb 65 aastastel ja vanematel

patsientidel vedelikupeetust ja düspnoed sagedamini ning neid tuleb hoolikamalt jälgida. Kahes

III faasi annuse optimeerimise uuringus kirjeldati vedelikupeetust harvemini ravimit üks kord päevas

saanud patsientidel võrreldes patsientidega, kes said kaks korda päevas (vt lõik 4.8).

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH)

Turustamisjärgselt on teatatud PAH (pre-kapillaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on

kinnituse saanud südame parema poole kateteriseerimisel) juhtudest dasatiniibi kasutamisel (vt

lõik 4.8). PAH juhtudest teatati pärast ravi alustamist dasatiniibiga, sealhulgas pärast rohkem kui üks

aasta kestnud ravi.

Enne ravi alustamist dasatiniibiga tuleb patsiente uurida kardiopulmonaarsete haiguste võimalike

sümptomite suhtes. Ehhokardiograafia tuleb teha enne ravi alustamist igal patsiendil, kellel esineb

südamehaiguse sümptomaatika ja seda tuleks kaaluda patsientidel, kellel esinevad südame- või

kopsuhaiguse riskitegurid. Patsiente, kellel pärast ravi alustamist tekib hingeldus ja väsimus, tuleb

uurida haiguse tavapäraste põhjuste suhtes, kaasa arvatud pleuraefusioon, kopsuturse, aneemia või

kopsude infiltratsioon. Mittehematoloogiliste kõrvaltoimete käsitsemise soovituste kohaselt (vt lõik

4.2) tuleb vastavalt hinnangule kas vähendada dasatiniibi annuseid või katkestada ravi. Kui mingeid

põhjusi ei leita ning kui annuse vähendamisel või ravi katkestamisel seisund ei parane, tuleks kaaluda

PAH diagnoosi. Diagnoosimisel tuleb lähtuda tavapärastest ravijuhistest. Kui PAH leiab kinnitust,

tuleb ravi dasatiniibiga lõpetada. Edasine jälgimine peab toimuma vastavalt tavapärastele ravijuhistele.

Dasatiniibiga ravitud PAH patsientidel on täheldatud dasatiniib-ravi lõpetamisel hemodünaamika ja

kliiniliste näitajate paranemist.

QT pikenemine

In vitro andmed osutavad dasatiniibi potentsiaalile pikendada südamevatsakese repolarisatsiooni (QT

intervalli) (vt lõik 5.3). Kolmanda faasi uuringus esmaselt diagnoositud kroonilise CML 258

dasatiniibravi saanud ja 258 imatiniibravi saanud patsiendist esines ühel patsiendil (< 1%) kummagis

harus QTc pikenemine, millest teatati kõrvaltoimena. Võrreldes ravieelsega oli QTcF keskmine

pikenemine 3,0 ms dasatiniibravi saanud patsientidel ning 8,2 ms imatiniibravi saanud patsientidel.

Ühel patsiendil igast harust ( 500 ms. Teise faasi kliinilises uuringus 865 leukeemia

patsiendil, kelle raviks kasutati dasatiniibi, näitasid Fridericia’i meetodit (QTcF) kasutades QTc

intervalli keskmist muutust algväärtusest 4…6 ms, kusjuures ülemine 95% usaldusvahemik oli kõigi

keskmiste muutuste korral alla 7 ms (vt lõik 4.8).

Kliinilistes uuringutes dasatiniibi saanud 2182 varasema imatiniibravi suhtes resistentsel või

intolerantsel patsiendil esines kõrvaltoimena teatatud QTc pikenemist 15 patsiendil (1%).

QTcF > 500 ms esines 21 patsiendil (1%).

Dasatiniibi tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on või võib tekkida QTc pikenemine.

Nende hulka kuuluvad hüpokaleemia ja hüpomagneseemiaga patsiendid; patsiendid, kellel on

kaasasündinud pika QT sündroom; patsiendid, kes tarvitavad arütmiavastaseid ravimeid või muid

ravimeid, mis põhjustavad QT pikenemist ning kumulatiivse suurte annustega antratsükliinravi saavad

patsiendid. Hüpokaleemia või hüpomagneseemia tuleb enne dasatiniibi manustamist korrigeerida.

Südame kõrvaltoimed

Dasatiniibi esmaselt diagnoositud kroonilises faasis CML randomiseeritud uuringus osales

519 patsienti, nende hulgas olid ka varasema südamehaigusega patsiendid. Dasatiniibi saanud

patsientidel teatati kardioloogilistest kõrvaltoimetest, nagu südame paispuudulikkus/kardiaalne

düsfunktsioon ning letaalse lõppega müokardiinfarkt. Sagedamini esines südame kõrvaltoimeid

riskifaktorite või varasemate kardioloogiliste haigustega patsientidel. Riskifaktoritega (nt

hüpertensioon, hüperlipideemia, diabeet) või varasema südamehaigusega (nt varasem perkutaanne

koronaarinterventsioon, koronaararterite dokumenteeritud haigus) patsiente tuleb hoolikalt jälgida

kardiaalse düsfunktsiooni nähtude ja sümptomite osas, nagu valu rinnus, hingeldus ja diaforees.

Nende kliiniliste sümptomite tekkimisel tuleb arstile soovitada katkestada dasatiniibi manustamine.

Pärast taastumist tuleb enne ravi taasalustamist hinnata patsiendi funktsionaalset seisundit. Dasatiniibi

taasalustamisel võib nõrga/mõõduka juhu ( aste 2) korral jätkata varasema annusega või raske

juhtumi korral ( aste 3) vähendatud annusega (vt lõik 4.2). Ravi jätkavaid patsiente tuleb

perioodiliselt monitoorida.

Nendes kliinilistes uuringutes ei osalenud kompenseerimata või raske kardiovaskulaarse haigusega

patsiendid.

Laktoos

Ravim sisaldab 135 mg laktoosmonohüdraati 100 mg ööpäevases annuses ja 189 mg

laktoosmonohüdraati 140 mg ööpäevases annuses. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatuse,

galaktoositalumatuse, galaktoseemia või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi

seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Toimeained, mis võivad tõsta dasatiniibi kontsentratsiooni plasmas

In vitro uuringud näitasid, et dasatiniib on CYP3A4 substraat. Dasatiniibi kasutamine koos tugevalt

CYP3A4 inhibeerivate ravimite (nagu ketokonasool, itrakonasool, erütromütsiin, klaritromütsiin,

ritonaviir, telitromütsiin) võib tugevdada dasatiniibi toimet. Seega patsientidele, kes kasutavad

dasatiniibi, ei ole soovitatav tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid süsteemselt manustada.

In vitro katsetes kliiniliselt oluliste kontsentratsioonide korral seondub ligikaudu 96% dasatiniibist

plasmavalkudega. Uuringuid dasatiniibi koostoimete hindamiseks teiste verevalkudega seonduvate

ravimitega ei ole teostatud. Väljatõrjumispotentsiaal ja selle kliiniline tähendus ei ole teada.

Toimeained, mis võivad langetada dasatiniibi kontsentratsiooni plasmas

Kui dasatiniibi manustati pärast 8 päeva väldanud igaõhtust 600 mg rifampitsiini (tugev CYP3A4

indutseerija) manustamist, vähenes dasatiniibi AUC 82% võrra. Teised CYP3A4 aktiivsust

indutseerivad ravimid (nagu deksametasoon, fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal või lihtnaistepuna

(Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed preparaadid), võivad samuti suurendada dasatiniibi

metabolismi ja langetada kontsentratsiooni plasmas. Sellepärast ei ole soovitav kasutada samaaegselt

tugevaid CYP3A4 indutseerijaid ja dasatiniibi. Patsientidel, kellele on näidustatud rifampitsiin või

mõni teine CYP3A4 indutseerija, tuleb kasutada vähem ensüüme indutseerivaid alternatiivseid

ravimeid.

Histamiin-2 antagonistid ja prootonpumba inhibiitorid

Kestev maohappe sekretsiooni allasurumine H2 antagonistide või prootonpumba inhibiitoritega (nagu

famotidiin ja omeprasool), vähendab tõenäoliselt dasatiniibi toimet. Ühekordse annuse uuringus

tervetel uuritavatel, vähendas famotidiini manustamine 10 tundi enne SPRYCEL'i ühekordset annust

dasatiniibi ekspositsiooni 61% võrra. Uuringus 14-le tervele katsealusele SPRYCEL 'i 100 mg annuse

ühekordsel manustamisel 22 tundi pärast omeprasooli 40 mg annuse manustamist nelja päeva jooksul

vähenesid püsikontsentratsiooni tingimustes dasatiniibi AUC 43% ja Cmax 42%. SPRYCEL'i

kasutavatel patsientidel tuleks kaaluda H2 antagonistide või prootonpumba inhibiitorite asemel

antatsiidide kasutamist (vt. lõik 4.4).

Antatsiidid

Mittekliinilised andmed näitavad, et dasatiniibi lahustumine ei sõltu pH-st. Tervetel vabatahtlikel

langetas alumiiniumhüdroksiid/magneesiumhüdroksiid-antatsiidi ja SPRYCEL'i ühekordse annuse

samaaegne kasutamine SPRYCEL'iga AUC-d 55% võrra ja Cmax 58% võrra. Kui antatsiidi manustati

2 tundi enne SPRYCEL'i ühekordset annust, ei leitud olulisi muutusi dasatiniibi kontsentratsioonis ega

ekspositsioonis. Seega võib antatsiide manustada kuni 2 tundi enne või 2 tundi pärast SPRYCEL'i

manustamist (vt. lõik 4.4).

Toimeained, mille kontsentratsiooni plasmas võib dasatiniib mõjutada

Dasatiniibi ja CYP3A4 substraadi kooskasutamisel võib suureneda CYP3A4 substraadi toime.

Uuringus tervetel katsealustel suurendas ühekordne 100 mg dasatiniibi annus simvastatiini, tuntud

CYP3A4 substraadi, AUC-d ja Cmax vastavalt 20 ja 37% võrra. Ei saa välistada, et dasatiniibi

korduvate annuste manustamisel võib see toime olla ulatuslikum. Seega tuleb teadaolevalt kitsa

terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraate (nt. astemisool, terfenadiin, tsisapriid, pimosiid, kinidiin,

bepridiil ja tungaltera alkaloidid [ergotamiin, dihüdroergotamiin]), manustada dasatiniibi kasutavatele

patsientidele ettevaatusega (vt. lõik 4.4).

In vitro andmed viitavad võimalikule koostoime riskile CYP2C8 substraatidega, nagu glitasoonid.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dasatiniibi kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomakatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt. lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

SPRYCEL'i ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik. Kui seda kasutatakse raseduse

ajal, peab patsient olema informeeritud riskidest lootele.

Imetamine

Dasatiniibi eritumise kohta inimese või looma emapiima on andmed puudulikud ja ebapiisavad.

Füüsikalis-keemilised ja olemasolevad farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed ei välista

dasatiniibi eritumist rinnapiimaga ja ohtu imikule.

Rinnapiimaga toitmine tuleb SPRYCEL-ravi ajaks lõpetada.

Fertiilsus

Dasatiniibi mõju spermale ei ole teada, seetõttu peavad nii fertiilses eas mehed kui naised ravi ajal

kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad võivad tunda dasatiniibravi ajal kõrvalnähte nagu pearinglus ja

nägemise hägunemine. Sellepärast peab olema ettevaatlik autojuhtimisel või masinate käsitsemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Allpool on toodud SPRYCEL'i kliinilistes uuringutes osalenud 2440 patsiendi andmed, nende hulgas

258 patsienti esmaselt diagnoositud kroonilises faasis CML ja 2182 imatiniibile resistentse või

intolerantse CML või Ph+ ALL patsienti. Esmaselt diagnoositute uuringus olid patsiendid jälgimisel

vähemalt 12 kuud (algannus 100 mg üks kord päevas) ja 1520 imatiniibile resistentse või intolerantse

CML või Ph+ ALL patsienti jälgimisega vähemalt 24 kuud ning 662 kroonilises faasis CML patsienti

jälgimisega vähemalt 60 kuud (algannus 100 mg üks kord ööpäevas, 140 mg üks kord ööpäevas,

50 mg kaks korda ööpäevas või 70 mg kaks korda ööpäevas).

Kolmanda faasi uuringus esmaselt diagnoositud kroonilises faasis CML patsientidel oli keskmine ravi

kestus 14 kuud (vahemik 0,03...24 kuud) SPRYCEL'i kasutamisel ja 14 kuud (vahemik 0,3...26 kuud)

imatiniibi kasutamisel; keskmine päevane annus oli vastavalt 99 mg ja 400 mg. Keskmine ravi kestvus

oli 2182 imatiniibile resistentse või intolerantse CML või Ph+ ALL patsiendil 15 kuud (vahemikus

0...65,6 kuud). Imatiniibile resistentse või intolerantse kroonilises faasis CML patsientidel oli veel

jäkuvalt ravi saavatel (n=205) keskmine ravi kestvus 59 kuud (vahemikus 28...66 kuud).

Ravi saanud 2440 patsiendist oli 23% vanuses ≥ 65 aastat ning 5% olid vanuses ≥ 75 aastat.

Enamus SPRYCEL'iga ravitud patsientidest koges mingil ajal kõrvaltoimeid. Enamik kõrvaltoimetest

olid kerged kuni mõõdukad.

Kolmanda faasi uuringus esmaselt diagnoositud kroonilises faasis CML patsientidel katkestati ravi

kõrvaltoimete tõttu 5% SPRYCEL'i ravi saanud patsientidest ja 4% imatiniibravi saanud patsientidest.

Varasema imatiniibravi suhtes resistentsete või intolerantsete patsientide hulgast oli teisel aastal

katkestajatest 15%-l kroonilise faasi CML kõikide annuste, 16%-l aktseleratsioonifaasi CML, 15%-l

müeloblastse faasi CML ja 8%-l lümfoblastse faasi CML ja 8%-l Ph+ ALL. Kolmanda faasi annuse

optimeerimise uuringus CML kroonilises faasis patsientidel jäjgimisega vähemalt 60 kuud oli

katkestamisi kõrvaltoimete tõttu 18% patsientidel, keda raviti annusega 100 mg üks kord ööpäevas..

Enamus imatiniibi mittetalunud kroonilises faasis CML patsientidest talusid ravi SPRYCEL'iga.

Kliinilistes uuringutes jälgimisega 24 kuud kroonilises faasis CML patsientidel esines 215-st imatiniibi

mittetalunud patsiendist kümnel SPRYCEL'i kasutamisel samasugune 3. või 4. astme

mittehematoloogiline toksilisus nagu varasemalt imatiniibiga; 8 patsiendil kümnest oli pärast annuse

vähendamist võimalik jätkata ravi SPRYCEL'iga.

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, millest teatati SPRYCEL'i saanud esmase diagnoosiga

kroonilises faasis CML patsientidel, olid vedelikupeetus (sealhulgas pleura efusioon) (19%),

kõhulahtisus (17%), peavalu (12%), nahalööve (11%) ning lihase- ja luuvalu (11%), iiveldus (8%),

väsimus (8%), müalgia (6%), oksendamine (5%) ja lihaspõletik (4%). Kõige sagedamini esinenud

kõrvaltoimed, millest teatati SPRYCEL'i saanud varasema imatiniibravi suhtes resistentsetel või

intolerantsetel patsientidel, olid vedelikupeetus (sealhulgas pleura efusioon), kõhulahtisus, peavalu,

iiveldus, nahalööve, hingeldus, hemorraagia, väsimus, lihase- ja luuvalu, infektsioon, oksendamine,

köha, kõhuvalu ning palavik. Ravimist tingitud febriilne neutropeenia esines 5%-l SPRYCEL'i saanud

varasema imatiniibravi suhtes resistentsetest või intolerantsetest patsientidest.

Kliinilistes uuringutes varasema imatiniibravi suhtes resistentsetel või intolerantsetel patsientidel

soovitati lõpetada imatiniibravi vähemalt 7 päeva enne ravi alustamist SPRYCEL'iga.

Kõrvaltoimete koondtabel

SPRYCEL'iga kliinilistes uuringutes osalenud ning ravimit turustamisjärgselt kasutanud patsientidel

esinesid alljärgnevad kõrvaltoimed, välja arvatud kõrvalekalded laboruuringute tulemustes (Tabel 2).

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide kaupa ja esinemissageduse järgi. Esinemissagedus

defineeritakse: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv

(≥ 1/10000 kuni < 1/1000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate turustamisjärgsete andmete põhjal).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 2: Kõrvaltoimete koondtabel

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage infektsioon (sh bakteriaalne, viiruslik, seennakkus, täpsustamata)

Sage kopsupõletik (nii bakteriaalne, viiruslik kui seennakkus), ülemiste hingamisteede

infektsioon/põletik, herpesviiruse infektsioon, enterokoliit, sepsis (sh letaalse

lõppega)

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt tuumori lüüsi sündroom

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Sage febriilne neutropeenia, pantsütopeenia

Harv erütrotsüütide aplaasia

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt ülitundlikkus (sh erythema nodosum)

Ainevahetuse ja toitumishäired

Sage anoreksia, isu häired, hüperurikeemia

Aeg-ajalt hüpoalbumineemia

Psühhiaatrilised häired

Sage depressioon, unetus

Aeg-ajalt ärevus, segasusseisund, meeleolu labiilsus, libiido vähenemine

Närvisüsteemi häired

Väga sage peavalu

Sage neuropaatia (sh perifeerne neuropaatia), pearinglus, maitsehäired, unisus

Aeg-ajalt KNS hemorraagia*a, minestus, treemor, amneesia

Harv tserebrovaskulaarne atakk, transitoorne isheemiline atakk, krambid, nägemisnärvi

neuriit, VII närvi paralüüs

Silma kahjustused

Sage nägemishäired (sealhulgas nägemise häirumine, ähmane nägemine ja vähenenud

nägemisteravus), silmade kuivus

Aeg-ajalt konjunktiviit

Harv nägemise kahjustus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage tinnitus

Aeg-ajalt vertiigo

Südame häired

Sage südame paispuudulikkus / kardiaalne düsfunktsioon*b, perikardi efusioon*, arütmia

(sh tahhükardia), palpitatsioonid

Aeg-ajalt müokardi infarkt (sh letaalse lõppega)*, EKGs pikenenud QT aeg*, perikardiit,

ventrikulaarne arütmia (sh ventrikulaarne tahhükardia), rinnaangiin, kardiomegaalia

Harv cor pulmonale, müokardiit, äge koronaarsündroom

Teadmata kodade virvendus/kodade laperdus

Vaskulaarsed häired

Väga sage hemorraagia*c

Sage hüpertensioon, õhetus

Aeg-ajalt hüpotensioon, tromboflebiit

Harv marmornahk

Teadmata tromboos/emboolia (sh kopsuemboolia, süvaveenide tromboos)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage pleura efusioon*, hingeldus

Sage köha, kopsuturse*, pulmonaalne hüpertensioon*, kopsu infiltratsioon, pneumoniit

Aeg-ajalt bronhospasm, astma

Harv äge respiratoorne distress-sündroom

Teadmata interstitsiaalne kopsuhaigus, pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (pre-kapillaarne

pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon)

Seedetrakti häired

Väga sage kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu

Sage gastrointestinaalne verejooks*, koliit (kaasaarvatud neutropeeniline koliit), gastriit,

katarr (sh mukosiit / stomatiit), düspepsia, kõhupuhitus, kõhukinnisus, suu pehmete

kudede häired

Aeg-ajalt pankreatiit, mao- või kaksteistsõrmiksoole haavand, ösofagiit, astsiit*, pärakulõhe,

düsfaagia

Harv valgukaotusega gastroenteropaatia

Teadmata letaalse lõppega gastrointestinaalne hemorraagia*

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt hepatiit, koletsüstiit, kolestaas

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage nahalööved

Sage alopeetsia, dermatiit (sh ekseem), pruritus, akne, kuiv nahk, urtikaaria, hüperhidroos

Aeg-ajalt äge palavikuga neutrofiilne dermatoos, fotosensibilisatsiooni reaktsioon,

pigmentatsiooni häired, nahahaavand, villidega reaktsioonid, küünte kahjustused,

palmaar-plantaar-erütrodüsesteesia sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage luu- ja lihasvalu

Sage artralgia, müalgia, lihasnõrkus, lihasjäikus, lihaskrambid

Aeg-ajalt rabdomüolüüs, lihaste põletik

Harv tendoniit

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt neerupuudulikkus, sage urineerimine, proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt günekomastia, ebaregulaarne menstruatsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage vedelikupeetus*, kurnatus, pindmised tursed*e, palavik

Sage jõuetus, valud, valu rindkeres, generaliseerunud turse*, külmavärinad

Aeg-ajalt halb enesetunne, temperatuuri talumatus

Uuringud

Sage kehakaalu vähenemine, kehakaalu suurenemine

Aeg-ajalt vere kreatiinfosfokinaasi taseme suurenemine

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage kontusioon

a Hõlmab: tserebraalne hematoom, tserebraalne hemorraagia, ekstraduraalne hematoom, intrakraniaalne hemorraagia,

hemorraagiline insult, subarahnoidaalne hemorraagia, subduraalne hematoom ja subduraalne hemorraagia.

b Hõlmab: ventrikulaarne düsfunktsioon, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, dilatatiivne kardiomüopaatia, diastoolne düsfunktsioon, vähenenud

väljutusfraktsioon, vatsakeste puudulikkus.

c Välja arvatud: seedetrakti verejooks ja KNS hemorraagia, need kõrvaltoimed on esitatud vastavalt organklasside lõikudes seedetrakti häired ja närvisüsteemi häired.

d Hõlmab: ravimilööve, erüteem, multiformne erüteem, erütroos, eksfoliatiivne lööve, generaliseerunud erüteem, lööve genitaalidel, kuumalööve, miliaarne lööve, erütematoosne lööve,

follikulaarne lööve, generaliseerunud lööve, makulaarne lööve, makulo-papuloosne lööve, papuloosne lööve, sügelev lööve, mädavilliline lööve, villiline lööve, eksfoliatsioon,

nahaärritus ja villiline urtikaaria.

e Hõlmab: kõrvalesta turse, mõlema jala turse, mõlema alajäseme turse, silma sidekesta turse, silmade turse, silmade paistetus, silmalau turse, näo turse, genitaalide turse,

gravitatsiooniline turse, huulte turse, lokaalne turse, maakula turse, genitaalide turse, suu turse, perifeerne turse, silmaümbruse turse, peenise turse, silmakoopa ümbruse turse,

anasarka, skrootumi turse,nahaturse, näo paistetus ja keele turse.

* Täiendava info saamiseks vaata lõiku Valitud kõrvaltoimete kirjeldus.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Müelosupressioon

SPRYCEL'i ravi ajal on esinenud aneemiat, neutropeeniat ja trombotsütopeeniat. Selle esinemine on

sagedasem kaugelearenenud faasis CML või Ph+ ALL patsientidel võrrelduna kroonilises faasis CML

patsientidega (vt lõik 4.4).

Verejooksud

SPRYCEL'i kasutanud patsientidel teatati verejooksudega seotud kõrvaltoimetest alates petehhiast ja

ninaverejooksust kuni 3. või 4. astme gastrointestinaalse ja KNS hemorraagiani (vt lõik 4.4).

Kolmanda faasi uuringus kroonilises faasis CML esmadiagnoosiga patsientidel esines ühel

SPRYCEL'i saanud patsiendil (< 1%) 3. astme hemorraagia. Varasema imatiniibravi suhtes

resistentsete või intolerantsete patsientide kliinilises uuringus esines rasket KNS hemorraagiat < 1%

patsientidest. Kaheksa juhtu olid letaalse lõppega ning 6 neist olid seotud CTC aste 4

trombotsütopeeniaga. Astme 3 või 4 gastrointestinaalne hemorraagia esines 4% varasema imatiniibravi

suhtes resistentsetel või intolerantsetel patsientidel ning vajalik oli ravi katkestamine ja vereülekanne.

Teisi 3. või 4. astme hemorraagiaid esines 2% varasema imatiniibravi suhtes resistentsetel või

intolerantsetel patsientidel. Suurem osa veritsusega seotud kõrvaltoimetest oli neil patsientidel seotud

3. või 4. astme trombotsütopeeniaga. Lisaks viitavad in vitro ja in vivo trombotsüütide analüüsid

sellele, et SPRYCEL'i ravi mõjutab trombotsüütide aktivatsiooni pöörduvalt (vt lõik 4.4).

Vedelikupeetus

Erinevaid kõrvaltoimeid, nagu pleura efusioon, astsiit, kopsuturse ja perikardi efusioon kas koos või

ilma pindmise turseta võib ühise nimetajaga nimetada vedelikupeetuseks. Esmadiagnoosiga kroonilise

CML uuringus teatati 1. ja 2. astme pleuraefusioonist 26 patsiendil (10%) nendest, kes said

SPRYCEL'i. Keskmine aeg kuni selle tekkeni oli 28 nädalat (vahemik 4...88 nädalat). Pleura efusiooni

keskmine kestvus oli 50 päeva (vahemik 5...585 päeva). See reaktsioon oli tavaliselt pöörduv ning

juhitav SPRYCEL'i ravi katkestamise ning diureetikumide kasutamise või muudest vajalike abistavate

ravimeetmete rakendamisega (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Dasatiniibravi saanud pleura efusiooniga

patsientidest katkestasid ravi 73% keskmiselt 15 päevaks (6...56 päeva). Neist 31% jätkasid

vähendatud annusega. Lisaks sellele said 46% täiendavalt diureetikume (keskmiselt 64 päeva) ja 27%

said täiendavalt kortikosteroide (keskmiselt 29 päeva). Ühel patsiendil viidi läbi terapeutiline

torakotsentees. Asjakohase ravi tulemusel olid 23 patsienti (88% neist, kellel esines pleura efusioon)

võimelised jätkama SPRYCEL'i kasutamist ning see ei mõjutanud ravitulemust (92% saavutasid

täieliku tsütogeneetilise ravivastuse). Muud vedelikupeetusega seotud kõrvaltoimed, millest teatati

SPRYCEL'i kasutamisel, olid pindmised tursed (9%) ja generaliseerunud turse (2%). Südame

paispuudulikkus/kardiaalne düsfunktsioon, perikardi efusioon, pulmonaalne hüpertensioon ja

kopsuturse olid teatatud < 2% patsientidest.

SPRYCEL'i kasutamine on varasema imatiniibravi resistentsuse või intolerantsusega patsientidel

seotud 3. või 4. astme vedelikupeetuse juhtudega 11% patsientidest. Astme 3 või 4 pleura ja perikardi

efusioonist teatati vastavalt 7% ja 2% patsientidest. Astme 3 või 4 pleura efusiooniga patsientidest

teatati 87% paranemisest astmeni 0...2. Astme 3 või 4 astsiiti ja generaliseerunud ödeemi teatati

mõlemat < 1%. Ühel protsendil patsientidest esines 3. või 4. astme kopsuturse. Vedelikupeetuse

juhtude käsitsemisel oli tavapäraseks abistav ravi koos diureetikumide ning lühiaegsete

steroidikuuridega.

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH)

Turustamisjärgselt on teatatud PAH (pre-kapillaarne pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, mis on

kinnituse saanud südame parema poole kateteriseerimisel) juhtudest dasatiniibi kasutamisel. PAH

juhtudest teatati pärast ravi alustamist dasatiniibiga, sealhulgas pärast rohkem kui üks aasta kestnud

ravi. PAH patsiendid olid teadete kohaselt dasatiniib-ravi ajal kasutanud sageli ka muid ravimeid või

oli neil lisaks pahaloomulisele kasvajale teisi kaasuvaid haigusi. Dasatiniib-ravi lõpetamisel on PAH

patsientidel täheldatud hemodünaamika ja kliiniliste näitajate paranemist.

QT pikenemine

Kolmanda faasi uuringus kroonilises faasis CML esmadiagnoosiga patsientidel esines ühel SPRYCELi

ravi saanud patsiendil ( 500 ms (vt lõik 4.4).

Viies teise faasi uuringus varasema imatiniibravi suhtes resistentsetel või intolerantsetel patsientidel

korrati ravieelset EKG-d etteantud ajahetkel ravi jooksul ning need andmed töödeldi tsentraalselt 865

SPRYCEL'i 70 mg kaks korda päevas saanud patsiendi kohta. QT intervalli korrigeeriti Fridericia

meetodil vastavalt südame löögisagedusele. Annustamisjärgselt oli kaheksandal päeval QTcF

intervalli muutus algväärtusest keskmiselt 4...6 ms, kusjuures ülemine 95% usaldusvahemik oli kõigi

keskmiste muutuste korral < 7 ms. Kõrvaltoimena teatati QTc pikenemisest 15 patsiendil (1%)

kliinilistes uuringustes SPRYCEL'i saanud varasema imatiniibravi suhtes resistentsest või

intolerantsest 2182 patsiendist. Kahekümne ühel patsiendil (1%) oli QTcF > 500 ms (vt lõik 4.4).

Südame kõrvaltoimed

Varasema südamehaigusega või selle riskifaktoritega patsiente tuleb hoolikalt jälgida

südamepuudulikkuse võimalike nähtude ja sümptomite osas ning vajadusel tagada uuringud ja

asjakohane ravi (vt lõik 4.4).

Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringus CML kroonilises faasis varasema imatiniibravi suhtes

resistentsetel või intolerantsetel patsientidel (ravi kestvuse mediaankeskmine 23 kuud) oli pleura

efusiooni ja südame paispuudulikkuse/kardiaalse düsfunktsiooni ilmnemine väiksem patsientidel, keda

raviti SPRYCEL'i annusega 100 mg üks kord ööpäevas võrrelduna nendega, kes said SPRYCEL'i

70 mg kaks korda ööpäevas (Tabel 3a). Ka müelosupressiooni teatati harvem nendel, kes said 100 mg

üks kord ööpäevas (vt allpool toodud Laboratoorsete testide kõrvalekalded).

a Ei ole SPRYCEL'i soovitatavaks algannuseks kroonilises faasis CML korral (vt lõik 4.2).

b Hõlmab: ventrikulaarne düsfunktsioon, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, dilatatiivne

kardiomüopaatia, diastoolne düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon, vatsakeste puudulikkus.

Vähemalt 60 kuud kestnud jälgimise pikaaegsed kumulatiivsed ohutusandmed on olemas annuse 100 mg

üks kord päevas kasutamise kohta. Kuna annuselt 100 mg üks kord päevas oli võimalik üle minna

uuringu teistesse kolme harusse, on need ohutusalased andmed sarnased sellele, mis saadi 100 mg üks

kord päevas rühmas. Nende patsientide hulgas, kes said raviks algannust 100 mg üks kord päevas, olid

paljude kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) kumulatiivsed määrad samad nii aastal 2 kui ka 5, kaasa

arvatud südame paispuudulikkus / kardiaalne düsfunktsioon, perikardi efusioon, kopsuturse,

pulmonaalhüpertensioon, seedetrakti verejooks (vt kõrvaltoimete andmeid tabel 3a) või väga sarnased,

nagu kõhulahtisus (27% vs 28%) ja generaliseerunud ödeem (3% vs 4%). Kõrvaltoimed (kõik

raskusastmed), mis jätkuvalt esinesid 100 mg üks kord päevas saavatel patsientidel aastal 2 ja 5 olid:

üldine vedelikupeetus (34% vs 42%), pleura efusioon (18% vs 24%) ja pindmine ödeem (18% vs 21%).

Patsientide seas, keda raviti annusega 100 mg üks kord ööpäevas 2 ja 5 aasta jooksul esines 3 või 4

astme pleuraefusiooni 2% vs 4%.

Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringus kaugelearenenud CML ja Ph+ ALL patsientidel (ravi

kestvuse mediaankeskmine oli 14 kuud CML aktseleratsioonifaasi, 3 kuud CML müeloblastse faasi,

4 kuud CML lümfoblastse faasi ja 3 kuud Ph+ALL korral) oli teateid vedelikupeetusest (pleura- ja

perikardi efusioon) vähem neil patsientidel, keda raviti SPRYCEL'i annusega 100 mg üks kord

ööpäevas võrrelduna nendega, kes said 70 mg kaks korda ööpäevas (Tabel 3b).

a Ei ole SPRYCEL'i soovitatavaks algannuseks kaugelearenenud CML ja Ph+ ALL korral (vt lõik 4.2).

b Hõlmab: ventrikulaarne düsfunktsioon, südamepuudulikkus, südame paispuudulikkus, kardiomüopaatia, dilatatiivne

kardiomüopaatia, diastoolne düsfunktsioon, vähenenud väljutusfraktsioon, vatsakeste puudulikkus.

Kõrvalekalded laboratoorsetes analüüsides

Hematoloogia

Kolmanda faasi uuringus kroonilises faasis CML esmadiagnoosiga SPRYCEL'i saanud patsientidel

teatati järgmistest 3. või 4. astme laboratoorsete näitajate kõrvalekalletest: neutropeenia (21%),

trombotsütopeenia (19%) ja aneemia (10%).

SPRYCEL'i ravi saanud kroonilises faasis CML esmadiagnoosiga patsiendid, kellel esines 3. või

4. astme müelosupressioon, taastusid peamiselt pärast lühiaegset ravi katkestamist ja/või annuse

vähendamist ning ravi lõpetasid 1,6% patsientidest.

Varasema imatiniibravi suhtes resistentsete või intolerantsete CML patsientide püsivaks leiuks oli

tsütopeenia (trombotsütopeenia, neutropeenia ja aneemia). Tsütopeenia ilmnemine oli selgelt sõltuv

haiguse staadiumist. Hematoloogiliste häirete 3. ja 4. astme sagedus on toodud tabelis 4.

3 või 4 astme tsütopeenia kumulatiivne esinemine patsientidel, keda raviti annusega 100 mg üks kord

päevas oli sarnane aastatel 2 ja 5 sealhulgas: neutropeenia (35% vs. 36%), trombotsütopeenia (23%

vs. 24%) ja aneemia (13% vs. 13%)

Haigetel, kellel esines 3. või 4. astme müelosupressioon, toimus taastumine pärast lühikest ravi

katkestamist ja/või vähendamist; püsivalt katkestati ravi 5%-l haigetest. Enamus haigeid jätkas ravi

ilma et müelosupressioon oleks uuesti ilmnenud.

Biokeemia (jälgimine 2 aastat)

Esmadiagnoosiga kroonilises faasis CML uuringus teatati 3. või 4. astme hüpofosfateemiat 4%

SPRYCEL'i saanud patsientidel ja ≤ 1% patsientidel 3. või 4. astme transaminaaside, kreatiniini ja

bilirubiini taseme suurenemist. SPRYCEL'i ravi katkestamisi biokeemiliste laborinäitajate muutuste

tõttu ei olnud.

Transaminaaside või bilirubiini 3. või 4. astme suurenemist on kirjeldatud < 1% haigetest CML

(imatiniibi suhtes resistentsed või intolerantsed) kroonilises faasis, kuid nende näitajate suurenemist

täheldati sagedusega 1…7% haigetest kaugelearenenud CML ja Ph+ ALL korral. Sel juhul vähendati

tavaliselt annust või katkestati ravi. Kolmanda faasi annuse optimeerimise uuringus CML kroonilises

faasis oli teateid transaminaaside või bilirubiini 3. või 4. astme suurenemisest ≤ 1% patsientidest,

samasugune madal esinemissagedus oli neljas ravigrupis. Kolmanda faasi annuse optimeerimise

uuringus kaugelearenenud faasi CML ja Ph+ ALL korral oli teateid transaminaaside või bilirubiini

3. või 4. astme suurenemisest ravigruppides 1...4% patsientidest.

Ligikaudu 5% SPRYCEL'iga ravitud patsientidest, kellel oli ravi alguses normaalne kaltsiumitase,

esines uuringu vältel mõnikord 3. või 4. astme mööduv hüpokaltseemia. Üldiselt ei täheldatud

kaltsiumi taseme languse seost kliiniliste sümptomitega. 3. või 4. astme hüpokaltseemiaga patsientidel

taastus tase sageli suukaudse kaltsiumi asendamise järgselt. 3. või 4. astme hüpokaltseemia,

hüpokaleemia ja hüpofosfateemia esines patsientidel CML kõikide faaside korral, kuid teateid oli

sagedamini CML müeloblastse või lümfoblastse faasi ja Ph+ ALL patsientide kohta. 3. või 4. astme

kreatiniini suurenemist on kirjeldatud < 1% kroonilises faasis CML patsientidest, selle sagedus

suureneb 1...4% patsientidest kaugelearenenud CML faasides.

Muud erirühmad

Kuigi SPRYCEL'i ohutusprofiil eakatel ja nooremal populatsioonil on sarnane, võib patsientidel

vanuses 65 aastat ja üle selle esineda rohkem vedelikupeetust ja hingeldust ning seda tuleks täpsemalt

jälgida (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Kogemused üleannustamisest SPRYCEL'i kliinilistes uuringutes piirduvad üksikjuhtudega.

Üleannustamist 280 mg ööpäevas ühe nädala jooksul on kirjeldatud kahel patsiendil, mõlemal

kirjeldati olulist trombotsüütide arvu langust. Kuna dasatiniibi on seostatud 3. või 4. astme

müelosupressiooniga (vt lõik 4.4) patsiendil, kes kasutas soovitatust suuremaid annuseid, tuleb

üleannustamise korral patsienti jälgida ja rakendada vastavat toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajatevastased ained, proteiinkinaasi inhibiitor, ATC kood: L01XE06

Dasatiniib pidurdab BRC-ABL kinaasi ja SRC perekonna kinaaside aktiivsust koos paljude teiste

onkogeensete kinaasidega nagu c-KIT, efriin (EPH)-retseptori kinaasid ja PDGFβ retseptor. Dasatiniib

on tugev BCR-ABL kinaasi subnanomolaarne inhibiitor toimega kontsentratsioonil 0,6…0,8 nM. Ta

seostub nii BCR-ABL ensüümi aktiivse kui ka inaktiivse konformatsiooniga.

In vitro on dasatiniib aktiivne leukeemia rakuliinidel, mille seas on imatiniibitundlikke ja -resistentseid

variante. Need mittekliinilised uuringud näitavad, et dasatiniib võib ületada imatiniibresistentsuse, mis

on tingitud BCR-ABL tugevast ekspressioonist, BCR-ABL kinaasi domeeni mutatsioonidest,

alternatiivse signaali ülekandetee aktiveerumisest, mis haarab SRC perekonna kinaasid (LYN, HCK),

ja mitme ravimi suhtes resistentsuse geeni tugevast ekspressioonist. Lisaks sellele inhibeerib dasatiniib

SRC perekonna kinaase subnanomolaarses kontsentratsioonis.

Erinevates in vivo katsetes CML hiirte mudelil takistas dasatiniib kroonilise CML progresseerumist

blastsesse faasi ja pikendas elulemust hiirtel, kes kandsid patsientidelt saadud, erinevates kohtades, sh

kesknärvisüsteemis, kasvanud CML rakuliine.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

I faasi uuringus jälgiti hematoloogilist ja tsütogeneetilist ravivastust CML kõigis faasides ja Ph+ ALL

korral 84 esimesel ravitud patsiendil, keda jälgiti kuni 27 kuud. Ravivastus oli püsiv kõigis CML

faasides ja Ph+ ALL korral.

Teostati neli ühe haruga mitte-võrdlevat avatud II faasi kliinilist uuringut, et hinnata dasatiniibi

ohutust ja efektiivsust haigetel CML kroonilises, progresseeruvas või müeloblastses faasis, kes olid

resistentsed või intolerantsed imatiniibi suhtes. Üks randomiseeritud mittevõrdlev uuring viidi läbi

haigetel kroonilises faasis, kellel oli ebaõnnestunud esialgne ravi 400 või 600 mg imatiniibiga.

Dasatiniibi algannus oli 70 mg kaks korda ööpäevas. Annuse muutmine oli lubatud, et suurendada

ravimi aktiivsust või vähendada toksilisust (vt lõik 4.2).

Kahes randomiseeritud, avatud kolmanda faasi uuringus hinnati dasatiniibi efektiivsust manustamisel

üks kord päevas võrrelduna dasatiniibi manustamisega kaks korda päevas. Lisaks sellele viidi läbi üks

randomiseeritud, avatud võrdlev kolmanda faasi uuring esmaselt diagnoositud kroonilises faasis CML

täiskasvanud patsientidel.

Dasatiniibi efektiivsust hinnati hematoloogilise ja tsütogeneetilise ravivastuse alusel.

Ravivastuse kestvus ja hinnanguline elulemus kinnitavad täiendavalt dasatiniibi kliinilist kasu.

Kliinilistes uuringutes hinnati kokku 2440 patsienti; neist 23% olid vanuses ≥ 65 aastat ja 5% olid

vanuses ≥ 75 aastat.

CML krooniline faas - esmaselt diagnoositud

Rahvusvaheline avatud, mitmekeskuseline, randomiseeritud, võrdlev kolmanda faasi uuring esmaselt

diagnoositud kroonilises faasis CML täiskasvanud patsientidel. Patsiendid randomiseeriti saama kas

SPRYCEL'i 100 mg üks kord päevas või imatiniibi 400 mg üks kord päevas. Esmaseks

tulemusnäitajaks oli kinnitunud täieliku tsütogeneetilise ravivastuse (cCCyR) määr 12 kuu jooksul.

Teisene tulemusnäitaja hõlmas cCCyR kestvust (ravivastuse kestvuse näitaja), aega kuni cCCyR

saavutamiseni, olulise molekulaarse ravivastuse (MMR) määra, aega kuni MMR saavutamiseni,

progressioonivaba elulemust (PFS) ning üldist elulemust (OS). Muud olulised efektiivsusnäitajad

hõlmasid CCyR ja täieliku molekulaarse ravivastuse (CMR) määrad. Uuring jätkub.

Kokku randomiseeriti ravirühmadesse 519 patsienti: 259 saama SPRYCEL'i ja 260 imatiniibi.

Ravieelselt olid kahe ravigrupi üldandmed hästi tasakaalustatud, nii oli vanus (keskmine vanus

SPRYCEL'i rühmas 46 aastat ja 49 aastat imatiniibi rühmas millest vastavalt 10% ja 11% patsientidest

olid vanuses 65 aastat või vanemad), sugu (naisi vastavalt 44% ja 37%) ja rass (vastavalt kaukaasia

rassi 51% ja 55%; aasia rassi 42% ja 37%). Ravieelselt oli jaotus Hasford'i riski skoori põhjal sarnane

nii SPRYCEL'i kui imatiniibi ravirühmas (vastavalt madal risk: 33% ja 34%; keskmine risk 48% ja

47%; kõrge risk: 19% ja 19%).

Vähemalt 12 kuud kestnud jälgimise järel said esmast ravi 85% SPRYCEL'i ja 81% imatiniibi rühma

randomiseeritud patsientidest. Haiguse progressiooni tõttu katkestasid 12 kuu jooksul ravi 3%

SPRYCEL'i ja 5% imatiniibi saanud patsientidest.

Vähemalt 24 kuud kestnud jälgimise järel said esmast ravi 77% SPRYCEL'i ja 75% imatiniibi rühma

randomiseeritud patsientidest. Haiguse progressiooni tõttu katkestasid 24 kuu jooksul ravi 5%

SPRYCEL'i ja 7% imatiniibi saanud patsientidest.

Efektiivsuse näitajad on toodud Tabelis 7. Esimese 12 ravikuu jooksul saavutas cCCyR statistiliselt

oluliselt suurem hulk patsiente SPRYCEL'i rühmas võrrelduna imatiniibi rühmaga. SPRYCEL'i

efektiivsus ilmnes püsivalt erinevates alarühmades, sealhulgas nii vanuse, soo ja ravieelse Hasford'i

riski skoori põhjal.

a Kinnitunud täielik tsütogeneetiline ravivastus (cCCyR) on defineeritud kui ravivastus, mida täheldati kahel

järjestikusel korral (vähemalt 28 päeva järel).

b Täielik tsütogeneetiline ravivastus (CCyR) põhineb ühekordsel luuüdi analüüsil.

c Oluline molekulaarne ravivastus (sõltumata ajast) defineeriti kui BCR-ABL määr ≤ 0,1% mõõdetuna RQ-PCR

meetodil perifeerse vere proovis standartiseerituna vastavalt Rahvusvahelisele skaalale. Need kumulatiivsed

määrad moodustuvad jälgimise minimaalsest ajavahemikest.

*Kohandatud vastavalt Hasford'i riski skoorile ning märkis statistiliselt olulist eelnevalt määratletud nominaalset

tähtsusastet.

CI = usaldusvahemik

Pärast 24 kuud kestnud jälgimist oli keskmine aeg cCCyR saavutamiseni kinnitunud CCyR

patsientidel 3,1 kuud SPRYCEL'i rühmas ja 5,7 kuud imatiniibi rühmas. Keskmine aeg MMR

saavutamiseni oli MMR patsientidel pärast 24 kuulist jälgimist 8,8 kuud SPRYCEL'i rühmas ja 12,1

kuud imatiniibi rühmas. Need tulemused on kooskõlas sellega, mis saadi 12 kuu jooksul.

Joonis 1: aeg kuni olulise molekulaarse ravivastuseni (MMR) Kaplan-Meier'i

hinnangufunktsiooni põhjal

KUUD

___ Dasatiniib ------ Imatiniib

Tsenseeritud Tsenseeritud

RÜHM # RAVIVASTUSE SAAVUTANUD / # RANDOMISEERITUD RISKI MÄÄR (95% CI)

DASATINIIB 167/259

IMATINIIB 130/260

DASATINIIB ÜLETAB IMATINIIBI 1.69 ( 1.34 - 2.12)

Saavutatud cCCyR määrad SPRYCEL'i ja imatiniibi ravi saanute rühmades olid kolmandal kuul (54%

ja 30%), 6 kuul (70% ja 56%), 9 kuul (75% ja 63%) ning 24 kuul (80% ja 74%) kooskõlas esmase

tulemusnäitajaga. Saavutatud MMR määr SPRYCEL'i ja imatiniibi ravi saanute rühmades olid

kolmandal kuul (8% ja 0,4%), 6 kuul (27% ja 8%), 9 kuul (39% ja 18%), 12 kuul (46% ja 28%) ning

24 kuul (64% ja 46%) samuti kooskõlas esmase tulemusnäitajaga.Neist patsientidest, kes saavutasid

12 kuul MMR, säilitasid selle 97% SPRYCEL'i rühmast ja 92,4% imatiniibi rühmast MMR ka 24

kuul.

Patsientide osakaal, kes saavutasid BCR-ABL määra ≤0,01% (4-log vähenemise) igal ajahetkel oli

suurem SPRYCEL'i rühmas võrrelduna imatiniibi rühmaga (vastavalt 29,7% ja 19,2%). Patsientide

osakaal, kes saavutasid BCR-ABL määra ≤0,0032% (4,5-log vähenemise) igal ajahetkel oli suurem

SPRYCEL'i rühmas võrrelduna imatiniibi rühmaga (vastavalt 18,1% ja 8,8%).

MMR määr oli vastavalt Hasford'i riski skoorile igal ajahetkel kõikides riskirühmades kõrgem

SPRYCEL'i rühmas võrrelduna imatiniibi rühmaga (vastavalt madal risk: 73% ja 56%; keskmine risk:

61% ja 50%; kõrge risk: 57% ja 38%).

Progressiooni defineeriti kui leukotsüütide arvu suurenemist vaatamata asjakohasele ravile, CHR

kadumine, osaline CyR või CCyR, progressioon aktseleratsioonifaasi või blastsesse faasi või surm.

Eeldatav 24-kuu PFS määr oli 93,7% (CI: 90,6% - 96,8%) ja 92,1% (CI: 88,6% - 95,6%) vastavalt

dasatiniibi ja imatiniibi ravirühmades. Transformatsiooni aktseleratsioonifaasi või blastsesse faasi 24

kuul esines vähem kui pooltel dasatiniibravi saanud patsientidel (n=6; 2,3%) võrrelduna imatiniibravi

saanud patsientidega (n =13; 5%). Hinnanguline 24-kuuline elulemuse määr dasatiniibi ja imatiniibi

saanud patsientidel oli vastavalt 95,3% (CI: 92,7% - 97,9%) ja 95,2% (CI: 92,6% - 97,9%).

Dasatiniibi ohutus esmaselt diagnoositud kroonilises faasis CML patsientidel vähemalt 24 kuulise

jälgimise põhjal oli vastavuses teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.8)

RAVIVASTUSE SAAVUTANUTE OSAKAAL

Kroonilises faasis CML - resistentsus või intolerants varasema imatiniibravi suhtes

Kaks kliinilist uuringut viidi läbi haigetel, kes olid resistentsed või intolerantsed imatiniibi suhtes;

nende uuringute esmaseks tulemusnäitajaks oli oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR):

1. Patsientidega, kellel esialgne ravi imatiniibi annustega 400 või 600 mg oli ebaõnnestunud, viidi läbi

avatud randomiseeritud mittevõrdlev multitsentriline uuring. Nad randomiseeriti (2:1) kas dasatiniibi

(70 mg 2 korda ööpäevas) või imatiniibi (400 mg 2 korda ööpäevas) rühma. Üleminek alternatiivsesse

raviharusse oli lubatud, kui patsientidel ilmnes haiguse progresseerumine või ravimi talumatus, mida

ei saanud reguleerida annuse kohandamisega. Esmaseks tulemusnäitajaks oli MCyR nädalal 12.

Kättesaadavad on 150 patsiendi tulemused: 101 randomiseeriti dasatiniibi rühma ja 49 imatiniibi

rühma (kõik resistentsed imatiniibi suhtes). Keskmine intervall diagnoosimisest kuni

randomiseerimiseni oli 64 kuud dasatiniibi rühmas ja 52 kuud imatiniibi rühmas. Kõiki haigeid oli

eelnevalt intensiivselt ravitud. Eelnev täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) imatiniibile oli saadud

93%-l kõigist haigetest. Eelnev oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) oli saadud 28%-l ja 29%-l

vastavalt dasatiniibi ja imatiniibi rühmas.

Ravi keskmine kestus oli 23 kuud dasatiniibi rühmas (44% patsientidest raviti > 24 kuust kuni

tänaseni) ja 3 kuud imatiniibi rühmas (10% patsientidest raviti > 24 kuust kuni tänaseni). Dasatiniibi

rühmas said 93% patsientidest ja imatiniibi rühmas 82% täieliku hematoloogilise ravivastuse enne

üleminekut.

Kolmandal kuul saavutati oluline tsütogeneetiline ravivastus sagedamini dasatiniibi rühmas (36%) kui

imatiniibi rühmas (29%). Märkimisväärne on, et 22%-l patsientidest täheldati täielikku tsütogeneetilist

ravivastust dasatiniibi rühmas, samal ajal kui ainult 8%-l saadi täielik tsütogeneetiline ravivastus

imatiniibi rühmas. Kestvama ravi ning jätkuravi korral (keskmiselt 24 kuud) saavutati MCyR enne

üleminekut dasatiniibi rühmas 53% (CCyR 44%) ja imatiniibiga ravitud patsientidel 33% (CCyR

18%). Nendel patsientidel, kes enne uuringusse värbamist said 400 mg imatiniibi, saavutati MCyR

61% dasatiniibi ja 50% imatiniibi saanute rühmas.

Kaplan-Meier'i hinnangufunktsiooni põhjal oli nende patsientide osakaal, kellel MCyR püsis ühe aasta

92% (95% CI: [85%-100%]) dasatiniibi (CCyR 97%, 95% CI: [92%-100%]) ja 74% (95% CI: [49%-

100%]) imatiniibi rühmas (CCyR 100%). Patsientide osakaal, kelle MCyR püsis 18 kuud, oli 90%

(95% CI: [82%-98%]) dasatiniibi (CCyR 94%, 95% CI: [87%-100%]) ja 74% (95% CI: [49%-100%])

imatiniibi rühmas (CCyR 100%).

Kaplan-Meier'i hinnangufunktsiooni põhjal oli progressioonivaba elulemusega (PFS) patsientide

osakaal 1 aasta jookusul 91% (95% CI: [85%-97%]) dasatiniibi ja 73% (95% CI: [54%-91%])

imatiniibi rühmas. PFS-i 2 aastat saavutanud patsientide osakaal oli 86% (95% CI: [78%-93%])

dasatiniibi ja 65% (95% CI: [43%-87%]) imatiniibi rühmas.

Ravi ebaõnnestus kokku 43%-l patsientidest dasatiniibi rühmas ja 82%-l imatiniibi rühmas,

ebaõnnestumine määratleti haiguse progresseerumisena või vajadusena üle minna teisele ravile

(ravivastuse puudumine, uuringuravimi talumatus jne).

Olulise molekulaarse ravivastuse määr enne üleminekut oli dasatiniibi rühmas 29% ja imatiniibi

rühmas 12% (määratletud kui BCR-ABL/kontroll transkriptsioonid ≤ 0.1% mõõdetuna RQ-PCR

meetodil perifeerse vere proovis).

2. Imatiniibi suhtes resistentsete või talumatusega patsientidega viidi läbi avatud, ühe haruga

multitsentriline uuring (patsiendid, kellel esines ravi ajal imatiniibiga märkimisväärne toksilisus

välistades edasise ravi).

70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas said kokku 387 patsienti (288 resistentset ja 99 talumatusega).

Keskmine intervall haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 61 kuud. Suurem osa patsientidest

(53%) oli saanud eelnevat ravi imatiniibiga enam kui 3 aasta vältel. Enamus resistentsetest

patsientidest (72%) oli saanud > 600 mg imatiniibi. Lisaks imatiniibile oli 35% patsientidest saanud

tsütotoksilist kemoteraapiat. 65% oli saanud enne interferooni ja 10% tüvirakkude

transplantaadi. 38%-l patsientidest esinesid enne ravi mutatsioonid, mis viitasid resistentsusele

imatiniibi suhtes. Dasatiniibravi keskmine kestus oli 24 kuud, kusjuures 51% patsientidest raviti

> 24 kuu kuni tänaseni. Ravi efektiivsuse tulemused on toodud tabelis 6. MCyR saavutasid 55%

imatiniibile resistentset ja 82% imatiniibi mittetalunud patsientidest. Minimaalselt 24 kuulise jälgimise

vältel progresseerus haigus ainult 21-l haigel 240-st haigest, kellel oli saavutatud oluline

tsütogeneetiline ravivastus ja kellel ei saavutatud keskmist MCyR kestvust.

Kaplan-Meier hinnangufunktsiooni põhjal püsis 95% (95% CI: [92%-98%]) patsientidest MCyR üks

aasta ja 88% (95% CI: [83%-93%]) püsis MCyR kaks aastat. Patsientide osakaal, kes saavutasid

CCyR üheks aastaks oli 97% (95% CI: [94%-99%]) ja kaheks aastaks 90% (95% CI: [86%-95%]).

Imatiniibile resistentsetest patsientidest ilma varasema MCyR-ta imatiniibile saavutas 42% (n= 188)

MCyR dasatiniibi kasutamisel.

38%-l sellesse uuringusse värvatud patsientidest esines 45 erinevat BCR-ABL mutatsiooni. Täielik

hematoloogiline ravivastus või MCyR saavutati erinevate imatiniibile resistentseks peetavate BCRABL

mutatsioonidega patsientidel, välja arvatud T315I. MCyR määr 2 aastal oli sarnane vaatamata

sellele, kas enne ravi esines BCR-ABL mutatsioon, P-loop mutatsioon või mutatsiooni ei esinenud

(vastavalt 63%, 61% ja 62%,).

Imatiniibile resistentsete patsientide hulgas oli hinnanguline PFS määr esimeseks aastaks 88% (95%

CI: [84%-92%]) ja teiseks aastaks 75% (95% CI: [69%-81%]). Imatiniibi mittetalunud patsientide

hinnanguline PFS määr oli esimeseks aastaks 98% (95% CI: [95%-100%]) ja teiseks aastaks 94%

(95% CI: [88%-99%]).

Oluline molekulaarne ravivastus oli 24 kuul 45% (35% imatiniibile resistentsetel patsientidel ja 74%

imatiniibi mittetalunud patsientidel).

CML aktseleratsiooni faas

Patsientidel, kes olid intolerantsed või resistentsed imatiniibi suhtes, viidi läbi avatud, ühe haruga

multitsentriline uuring. 70 mg dasatiniibi 2 korda ööpäevas said kokku 174 patsienti (161 resistentset

ja 13 imatiniibi suhtes intolerantset). Keskmine intervall haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli

82 kuud. Dasatiniibravi keskmine kestus oli 14 kuud, kusjuures 31% patsientidest raviti > 24 kuu kuni

tänaseni. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (hinnatud CCyR saavutanud 41 patsiendil) oli 24 kuul

46%. Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 6.

CML müeloblastne faas

Patsientidel, kes olid intolerantsed või resistentsed imatiniibi suhtes, viidi läbi avatud, ühe rühma

multitsentriline uuring. 70 mg dasatiniibi kaks korda ööpäevas said kokku 109 patsienti

(99 resistentset ja 10 intolerantset imatiniibi suhtes). Keskmine intervall haiguse diagnoosimisest ravi

alustamiseni oli 48 kuud. Dasatiniibravi keskmine kestus oli 3,5 kuud, kusjuures 12% patsientidest

raviti > 24 kuu kuni tänaseni. Olulise molekulaarse ravivastuse määr (hinnatud CCyR saavutanud

19 patsiendil) oli 24 kuul 68%. Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 6.

CML lümfoblastses faasis ja Ph+ ALL korral

CML lümfoblastse faasi või Ph+ ALL-ga patsientidel, kes olid resistentsed või intolerantsed eelneva

imatiniibravi suhtes, viidi läbi avatud, ühe rühma multitsentriline uuring. 70 mg dasatiniibi 2 korda

ööpäevas said kokku 48 patsienti lümfoblastse CML-ga (42 resistentset ja 6 intolerantset imatiniibi

suhtes). Keskmine intervall haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 28 kuud. Dasatiniibravi

keskmine kestvus oli 3 kuud, kusjuures 2% patsientidest raviti > 24 kuu kuni tänaseni. Olulise

molekulaarse ravivastuse määr (kõik ravitud CCyR saavutanud 22 patsienti) oli 24 kuul 50%. Lisaks

said 70 mg dasatiniibi 2 korda ööpäevas 46 patsienti Ph+ ALL-ga (44 resistentset ja 2 intolerantset

imatiniibi suhtes). Keskmine intervall haiguse diagnoosimisest ravi alustamiseni oli 18 kuud.

Dasatiniibravi keskmine kestus oli 3 kuud, kusjuures 7% patsientidest raviti > 24 kuu kuni tänaseni.

Olulise molekulaarse ravivastuse määr (kõik ravitud CCyR saavutanud 25 patsienti) oli 24 kuul 52%.

Ravi efektiivsuse edasised tulemused on toodud tabelis 6. Tuleb märkida, et oluline hematoloogiline

ravivastus (MaHR) saadi kiiresti (enamasti 35 päeva vältel pärast esimest dasatiniibi manustamist

patsientidel lümfoblastse CML-ga ja 55 päeva vältel patsientidel Ph+ ALL-ga).

Tabelis on toodud andmed uuringutest, kus kasutati algannust 70 mg kaks korda päevas. Soovitatavate algannuste kohta

vt lõik 4.2.

a Rasvases kirjas on esmase tulemusnäitaja väärtused.

b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik pärast 4 nädalat kinnitatud ravivastused): Üldine hematoloogiline

ravivastus: (MaHR) = täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) + leukeemia tunnused puuduvad (NEL).

CHR (krooniline CML): leukotsüüdid ≤ kehtestatud ULN, trombotsüüdid < 450000/mm3, blastid või

promüelotsüüdid puuduvad perifeerses veres, < 5% müelotsüüte + metamüelotsüüte perifeerses veres, < 20%

basofiile perifeerses veres ja puudub ekstramedullaarne haaratus.

CHR (progresseeruv CML/ Ph+ ALL): leukotsüüdid ≤ kehtestatud ULN, neutrofiile ≥ 1000/mm3, trombotsüüdid

≥ 100000/mm3, blastid ja promüelotsüüdid puuduvad perifeerses veres, luuüdis blaste ≤ 5%, < 5% müelotsüüte +

metamüelotsüüte perifeerses veres, < 20% basofiile perifeerses veres ja ekstramedullaarne osa pole haaratud.

NEL: samad kriteeriumid nagu CHR korral, kuid neutrofiile ≥ 500/mm3 ja < 1000/mm3, ja/või trombotsüüte

≥ 20000/mm3 ja ≤ 100000/mm3.

c Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase) või osaline (> 0%...35%). Oluline

tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) (0%...35%) ühendab täieliku ja osalise ravivastuse.

n/a = ei ole kohaldatav CI= usaldusvahemik ULN= normväärtuse ülemine piir

Luuüditransplantatsiooni tulemusi dasatiniibi kasutamise järgselt ei ole patsientidel põhjalikumalt

hinnatud.

III faasi kliinilised uuringud CML kroonilises, aktseleratsiooni või müeloblastses faasis ja Ph+ ALL

patsientidel, kellel esines resistentsus või talumatus imatiniibi suhtes.

Dasatiniibi efektiivsuse uurimiseks manustamisel üks kord ööpäevas võrrelduna dasatiniibi

manustamisega kaks korda ööpäevas viidi läbi kaks randomiseeritud, avatud uuringut. Allpool on

esitatud andmed vähemalt 24 kuulise ja 60 kuulise jälgimisaja kohta ravi alustamisest dasatiniibiga.

1. CML kroonilise faasi uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks imatiniibile resistentsete patsientide

MCyR. Teiseks peamiseks tulemusnäitajaks oli MCyR vastavalt imatiniibile resistentsetele

patsientidele manustatud ööpäevasele annusele. Muud sekundaarsed tulemusnäitajad hõlmasid MCyR

kestvuse, progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse. Kokku 670 patsiendist, kellest 497 olid

imatiniibile resistentsed, randomiseeriti vastavalt dasatiniibi annustele 100 mg üks kord ööpäevas,

140 mg üks kord ööpäevas, 50 mg kaks korda ööpäevas või 70 mg kaks korda ööpäevas. Ravi

kestvuse mediaan oli 29 kuud (vahemik < 1...66 kuud). Ravi jätkanud resistentse või intolerantse

kroonilises faasis CML patsientidel (n=205) oli keskmine ravi kestvus 59 kuud (vahemik

28...66 kuud).

Efektiivsus saavutati kõikides dasatiniibi ravi gruppides, manustamisel üks kord ööpäevas oli

efektiivsus võrreldav (non-inferiority) esmase tulemusnäitaja puhul manustamisega kaks korda

ööpäevas (MCyR erinevus 1,9%, 95% usaldusvahemik [-6,8%...10,6%]). Peamine teisene

tulemusnäitaja kinnitas võrreldavat efektiivsust (non-inferiority) ööpäevaste annuste 100 mg ja 140 mg

korral (MCyR erinevus -0,2%, 95% usaldusvahemik [-8,9%...8,5%]). Efektiivsusandmed on esitatud

tabelis 7 ja 8.

Tabel 7: SPRYCEL'i efektiivsus III faasi annuse optimeerimise uuringus: CML krooniline faas (2 aasta tulemused) 100 mg üks kord ööpäevas

50 mg kaks korda

ööpäevasa

140 mg üks kord

ööpäevasa

70 mg kaks

korda ööpäevasa

Kõik patsiendid n = 167 n = 168 n = 167 n = 168

Imatiniibile resistentsed patsiendid n = 124 n = 124 n = 123 n = 126

Hematoloogilise ravivastuse määrb (%) (95% CI)

CHR 92% (86-95) 92% (87...96) 87% (81...92) 88% (82...93)

Tsütogeneetiline ravivastusc (%) (95% CI)

MCyR

Kõik patsiendid (95% CI) 63% (56...71) 61% (54...69) 63% (55...70) 61% (54...69)

Imatiniibile resistentsed patsiendid 59% (50...68) 56% (47...65) 58% (49...67) 57% (48...66)

CCyR

Kõik patsiendid 50% (42...58) 50% (42...58) 50% (42...58) 54% (46...61)

Imatiniibile resistentsed patsiendid 44% (35...53) 42% (33...52) 42% (33...52) 48% (39...57)

Oluline molekulaarne ravivastusd (%) (95% CI)

Kõik patsiendid 69% (58...79) 70% (59...80) 72% (60...82) 66% (54...76)

Imatiniibile resistentsed patsiendid 72% (58...83) 69% (54...81) 63% (48...76) 64% (50...76)

a Ei ole SPRYCEL'i soovitatav algannus kroonilises faasis CML korral (vt lõik 4.2).

b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused on kinnitunud pärast 4 nädalat):

CHR (krooniline CML): leukotsüüte ≤ raviasutuse normi ülemise piiri, trombotsüüte < 450000/mm3, perifeerses veres ei ole blaste

ega promüelotsüüte, < 5% müelotsüüte pluss metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile perifeerses veres < 20% ning puudub

ekstramedullaarne haaratus.

c Tsütogeneetilise ravivastuse kriteeriumid: täielik (0% Ph+ metafaase) või osaline (> 0%–35%). MCyR (0%–35%) sisaldab nii

täieliku kui osalise ravivastuse.

d Olulise molekulaarse ravivastuse kriteeriumid: defineeritud kui BCR-ABL/kontroll transkriptsioone perifeerse vere proovis

≤ 0.1% RQ-PCR analüüsis. Molekulaarset ravivastust hinnati vaid CCyR ravivastuse saanud patsientide valimis.

CI = usaldusvahemik; ULN = normaalväärtuse ülemine piir

Tabel 8: SPRYCEL'i efektiivsus III faasi annuse optimeerimise uuringus: CML krooniline faas (2

aasta tulemused)

100 mg üks kord

ööpäevas

50 mg kaks korda

ööpäevasa

140 mg üks kord

ööpäevasa

70 mg kaks korda

ööpäevasa

Progressioonivaba b

1 aasta

Kõik patsiendid 90% (86...95) 86% (81...92) 88% (82...93) 87% (82...93)

Imatiniibile resistentsed

patsiendid 88% (82...94) 84% (77...91) 86% (80...93) 85% (78...91)

2 aastat

Kõik patsiendid 80% (73...87) 76% (68...83) 75% (67...82) 76% (68...83)

Imatiniibile resistentsed

patsiendid 77% (68...85) 73% (64...82) 68% (59...78) 72% (63...81)

5 aastat

Kõik patsiendid 51% (41...60) 56% (47...65) 42% (32...52) 52% (44...61)

Imatiniibile resistentsed

patsiendid 49% (39...59) 55% (44...65) 33% (21...44) 51% (41...61)

Üldine elulemus

1 aasta

Kõik patsiendid 96% (93...99) 96% (93...99) 96% (93...99) 94% (90...98)

Imatiniibile resistentsed

patsiendid 94% (90...98) 95% (91...99) 97% (93...100) 92% (87...97)

2 aastat

Kõik patsiendid 91% (86...96) 90% (86...95) 94% (90...97) 88% (82...93)

Imatiniibile resistentsed

patsiendid 89% (84...95) 89% (83...94) 94% (89...98) 84% (78...91)

5 aastat

Kõik patsiendid 78% (72...85) 75% (68...82) 79% (72...86) 73% (66...80)

Imatiniibile resistentsed

patsiendid 77% (69...85) 73% (64...81) 76% (66...85) 70% (62...78)

a Ei ole SPRYCEL'i soovitatav algannus kroonilises faasis CML korral (vt lõik 4.2).

b Progressiooni määratleti kui leukotsüütide arvu suurenemine, CHR või MCyR kadu, Ph+ suurenemine 30% metafaasis, kinnitunud

AP/BP või surm. PFS analüüs teostati ravikavatsuse põhimõttel ning patsiente jälgiti kuni vastava ajapunktini, kaasa arvatud vastav

ravi.

Kaplan-Meier hinnangufunktsiooni järgi oli 18 kuu vältel MCyR säilitanud dasatiniibi 100 mg üks

kord päevas saanud patsientide osakaal 93% (95% CI: [88%-98%]) ning 88% (95% CI: [81%-95%])

patsientidel, keda raviti dasatiniibiga 70 mg kaks korda päevas.

Imatiniibile resistentsetel 100 mg üks kord päevas saanud patsientidel oli oluline molekulaarne

ravivastus (MMR) kõikidel patsientidel, kelle MMR hinnati, saavutatud teisel aastal 35% ja viiendal

aastal 42%.

Efektiivsust hinnati samuti ka imatiniibi mitte-talunud patsientidel. Selles patsientide populatsioonis

saavutasid MCyR 77% ja CCyR 67% patsientidest, kes said 100 mg üks kord päevas. Mitte-talunute

populatsioonis 100 mg üks kord päevas saanutel oli MMR kõikidel patsientidel, kelle MMR hinnati,

saavutatud teisel aastal 43% ja viiendal aastal 53%. Kaplan-Meier hinnangufunktsiooni järgi püsis

kõigil imatiniibi mitte-talunud patsientidel (100%) MCyR 1 aasta ning 92% (95% CI: [80%-100%])

püsis MCyR 18 kuud. Hinnanguline progressioonivaba elulemus selles populatsioonis oli 97% (95%

CI: [92%-100%]) 1. aastal ja 87% (95% CI: [76%-99%]) 2. aastal ja 56% (95% CI: [37%-76%]) 5.

aastal. Hinnanguline üldine elulemus oli 100% 1. aastal ja 95% (95% CI: [88%-100%]) 2. aastal ja

82% (95% CI: [70%-94%]) 5. aastal.

2. Kaugelearenenud CML ja Ph+ ALL uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks MaHR. Uuringus

osalenud 611 patsienti randomiseeriti rühmadesse, kus dasatiniibi manustati kas 140 mg üks kord

ööpäevas või 70 mg kaks korda ööpäevas. Ravi kestvuse mediaankeskmine oli 6 kuud (vahemik

0,03...31 kuud).

Esmase efektiivsuse tulemusnäitaja (MaHR erinevus 0,8%, 95% usaldusvahemik [-7,1%...8,7%])

kohaselt oli manustamisel üks kord ööpäevas efektiivsus võrreldav (non-inferiority) manustamisega

kaks korda ööpäevas. Ravivastuse määrad on esitatud tabelis 9.

b Hematoloogilise ravivastuse kriteeriumid (kõik ravivastused on kinnitunud pärast 4 nädalat): Oluline hematoloogiline ravivastus

(MaHR) = täielik hematoloogiline ravivastus (CHR) + leukeemia tunnuste puudumine (no evidence of leukemia, NEL).

CHR: leukotsüüte ≤ raviasutuse normi ülemise piiri, neutrofiile ≥ 1000/mm3, trombotsüüte ≥ 100000/mm3, perifeerses veres ei

ole blaste või promüelotsüüte, luuüdis blaste ≤ 5%, < 5% müelotsüüte + metamüelotsüüte perifeerses veres, basofiile

perifeerses veres < 20% ning puudub ekstramedullaarne haaratus.

Leukeemia tunnuste puudumine (NEL): samad kriteeriumid nagu CHR korral kuid neutrofiile ≥ 500/mm3 ja < 1000/mm3 või

trombotsüüte ≥ 20000/mm3 ja ≤ 100000/mm3.

c Oluline tsütogeneetiline ravivastus (MCyR) sisaldab nii täieliku (0% Ph+ metafaase) kui osalise (> 0%-35%) ravivastuse.

CI= usaldusvahemik ULN= normväärtuse ülemine piir

Aktseleratsioonifaasi kummaski rühmas ei olnud võimalik arvutada MaHR kestvuse mediaankeskmist;

progressioonivaba elulemuse mediaankeskmine oli 25 kuud ja 26 kuud vastavalt 140 mg üks kord

päevas ja 70 mg kaks korda päevas rühmas; üldise elulemuse mediaankeskmist ei olnud võimalik

arvutada 140 mg üks kord päevas rühmas, 70 mg kaks korda päevas rühmas oli see 31 kuud.

Müeloblastses kriisis CML patsientidel oli MaHR kestvuse mediaankeskmine 8 kuud ja 9 kuud

vastavalt 140 mg üks kord päevas ja 70 mg kaks korda päevas rühmas; progressioonivaba elulemuse

mediaan oli 4 kuud mõlemas rühmas; üldise elulemuse mediaan oli 8 kuud mõlemas rühmas.

Lümfoblastses kriisis CML patsientidel oli MaHR kestvuse mediaankeskmine 5 kuud ja 8 kuud

vastavalt 140 mg üks kord päevas ja 70 mg kaks korda päevas rühmas; progressioonivaba elulemuse

mediaan oli 5 kuud mõlemas rühmas; üldise elulemuse mediaan oli vastavalt 11 kuud ja 9 kuud.

Ph+ ALL patsientidel oli MaHR kestvuse mediaankeskmine 5 kuud ja 12 kuud vastavalt 140 mg üks

kord päevas ja 70 mg kaks korda päevas rühmas; progressioonivaba elulemuse mediaan oli vastavalt

4 kuud ja 3 kuud, üldise elulemuse mediaan oli vastavalt 7 kuud ja 9 kuud.

Pediaatriline populatsioon

Dasatiniibi ohutust ja efektiivsust pediaatrilistel patsientidel ei ole uuritud.

Euroopa Ravimiamet lükkas edasi kohustuse esitada SPRYCEL'i uuringu tulemused Philadelphia

kromosoomi (BCR-ABL translokatsioon)-positiivse kroonilise müeloidleukeemia ja Philadelphia

kromosoomi (BCR-ABL translokatsioon)-positiivse ägeda lümfoblastilise leukeemia pediaatrilise

populatsiooni ühes või mitmes alarühmas (informatsioon kasutamisest lastel vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Dasatiniibi farmakokineetikat hinnati 229 täiskasvanud tervel ja 84 haigel katsealusel.

Imendumine

Dasatiniib imendub kiiresti pärast suukaudset manustamist ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas

saabub 0,5...3 tunni pärast. Annuste vahemikus 25...120 mg kaks korda ööpäevas on ekspositsiooni

(AUC) keskmine suurenemine ligikaudu proportsionaalne annuse suurendamisega. Dasatiniibi

keskmine lõplik poolväärtusaeg on patsientidel ligikaudu 5...6 tundi.

Tervetel katsealustel, kellele manustati ühekordselt 100 mg dasatiniibi 30 minutit pärast kõrge

rasvasisaldusega toitu, suurenes dasatiniibi keskmine AUC 14%. Vähese rasvasisaldusega toit

30 minutit enne dasatiniibi manustamist põhjustas dasatiniibi keskmise AUC suurenemise 21%.

Täheldatud toidumõjud ei kujuta endast kliiniliselt olulisi muutusi ekspositsioonis.

Jaotumine

Dasatiniibi suur jaotusruumala patsientidel (2505 l) viitab, et ravim jaotub ulatuslikult

ekstravaskulaarses ruumis. In vitro uuringute alusel seondub dasatiniib kliiniliselt kasutatavate

kontsentratsioonide korral ligikaudu 96% ulatuses plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Inimesel metaboliseerub dasatiniib ulatuslikult mitmete ensüümide toimel, mis osalevad metaboliitide

moodustumisel. Tervetel isikutel, kellele manustati 100 mg 14C-märgistatud dasatiniibi, moodustas

muutumatu dasatiniib 29% plasmas ringlevast radioaktiivsusest. Plasmakontsentratsioon ja in vitro

määratud aktiivsus osutavad, et dasatiniibi metaboliidid ei oma tõenäoliselt olulist farmakoloogilist

aktiivsust. CYP3A4 on kõige olulisem ensüüm dasatiniibi metabolismis.

Eliminatsioon

Elimineeritakse peamiselt väljaheite kaudu, enamasti metaboliitidena. Pärast ühekordset suukaudset

14C-märgistatud dasatiniibi annust elimineeritakse ligikaudu 89% 10 päeva vältel, kusjuures 4% on

tuvastatav uriinis ja 85% väljaheites. Muutumatu dasatiniib moodustas vastavalt 0,1% ja 19% annusest

uriinis ja väljaheites, ülejäänud osa annusest eritus metaboliitidena.

Maksa- ja neerufunktsiooni halvenemine

Maksakahjustuse mõju selgitamiseks ühekordse annuse farmakokineetikale manustati dasatiniibi

kaheksale mõõduka maksakahjustusega isikule annuses 50 mg ja viiele raske maksakahjustusega

isikule annuses 20 mg võrrelduna vastavalt tervetele isikutele manustatud 70 mg dasatiniibi annusega.

Dasatiniibi annusele 70 mg kohandatud keskmised Cmax ja AUC vähenesid mõõduka

maksakahjustusega isikutel vastavalt 47% ja 8% võrrelduna normaalse mksafunktsiooniga isikutel.

Raske maksakahjustusega isikutel vähenesid dasatiniibi annusele 70 mg kohandatud keskmised Cmax ja

AUC vastavalt 43% ja 28% võrrelduna normaalse maksafunktsiooniga isikutel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Dasatiniib ja selle metaboliidid erituvad minimaalselt neerude kaudu.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dasatiniibi mittekliinilist ohutust hinnati in vitro ja in vivo uuringute kompleksis hiirtel, rottidel,

ahvidel ja küülikutel.

Esmane toksilisus ilmnes gastrointestinaalses, hematopoeetilises ja lümfisüsteemis.

Gastrointestinaalne toksilisus osutus annust piiravaks rottidel ja ahvidel, kuna soolestik oli pidevas

kokkupuutes. Rottidel kaasnes erütrotsüütide parameetrite minimaalsele kuni vähesele langusele

luuüdi muutused; samasugused muutused ilmnesid madalama esinemissagedusega ahvidel.

Lümfisüsteemi toksilisus rottidel väljendus lümfisüsteemi rakkude vähenemisena lümfisõlmedes,

põrnas ja tüümuses ning lümfoidsete elundite kaalu langusena. Muutused gastrointestinaalses,

hematopoeetilises ja lümfisüsteemis olid pöörduvad ja taastusid ravi lõpetamisel.

Muutused neerudes ahvidel kuni 9-kuulise ravi järgselt piirdusid neeru mineralisatsiooni

suurenemisega. Nahahemorraagiaid täheldati ägeda, ühekordse suukaudse manustamise uuringul

ahvidel, aga ei täheldatud korduval manustamisel ei ahvidel ega rottidel. Rottidel pidurdas dasatiniib

trombotsüütide agregatsiooni in vitro ja pikendas kutiikula veritsusaega in vivo, aga ei põhjustanud

spontaanseid hemorraagiaid.

Dasatiniibi aktiivsuse hindamine in vitro katsetes hERG ja Purkinje kiududel viitas võimalikule

südamevatsakeste repolarisatsiooni (QT intervall) pikenemisele. Samal ajal in vivo ühekordse annuse

uuringus teadvusel telemeetriga ahvidel ei leitud QT intervalli ega EKG sakkide muutusi.

Dasatiniib ei olnud mutageenne in vitro bakteriraku katsetes (Ames'i test) ega olnud genotoksiline in

vivo roti mikrotuuma uuringus. Dasatiniib oli klastogeenne in vitro, põhjustades Hiina hamstri

munasarja rakkude jagunemise.

Tavapärases fertiilsusuuringus rottidel ja varajase embrüonaalse arengu uuringus ei mõjutanud

dasatiniib isas- ja emasloomade fertiilsust, kuid põhjustas loote surma ligikaudu samaväärse annuse

manustamisel, mis tagab inimesel kliinilise ekspositsiooni. Embrüofetaalse arengu uuringus põhjustas

dasatiniib rottidel loote surma, millega kaasnes ka pesakonna suuruse vähenemine ning nii rottide kui

ka küülikute loodetel skeletimuutused. Need toimed ilmnesid annuste korral, mis ei avaldanud toksilist

toimet emasloomale ning näitavad, et dasatiniib on selektiivselt toksiline reproduktiivsusele alates

implantatsioonist kuni organogeneesi lõpuni.

Hiirtel kutsus dasatiniib esile immuunsupressiooni, mis sõltus annusest ja oli efektiivselt reguleeritav

annuse vähendamisega ja/või annustamisskeemi muutmisega. Neutraalpunase omastamise katses

fototoksilisuse hindamiseks in vitro hiire fibroblastidel ilmnes dasatiniibil fototoksiline potentsiaal.

Inimesele soovitatava terapeutilise annuse manustamisel saavutatavat ekspositsiooni (AUC põhjal)

kolm korda ületava ühekordse suukaudse annuse manustamisel emastele karvadeta hiirtele osutus

dasatiniib in vivo mitte fototoksiliseks.

Dasatiniib ei olnud kartsinogeenne rottidel annustes kuni 3 mg/kg/päevas, ekspositsiooni tase plasmas

tõuseb selle annuse korral ligikaudu kliiniliselt täheldatava tasemeni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Kattekile

Hüpromelloos

Titaandioksiid

Makrogool 400

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamise eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/Alu blisterribad (kalender blisterribad või üheannuselised blisterribad).

Kõrgtihedusega polüetüleenist (HDPE) purk lastekindla polüpropüleenkorgiga.Karp sisaldab

56 õhukese polümeerikattega tabletti 4 blisterribal, igal ribal 14 õhukese polümeerikattega tabletti.

Karp sisaldab 60 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuse blisterribal.

Karp sisaldab ühe purgi 60 õhukese polümeerikattega tabletiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Õhukese polümeerikattega tabletid koosnevad tableti südamikust, mis on kaetud õhukese

polümeerkilega, vältimaks meditsiinitöötajate kokkupuudet toimeainega. Juhul kui tabletid on

kogemata muljutud või murdunud, siis peavad meditsiinitöötajad ravimi nõuetekohasel hävitamisel

kandma ühekordseks kasutamiseks mõeldud kemoteraapia kindaid, minimeerimaks nahaga

kokkupuute riski.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/06/363/004

EU/1/06/363/007

EU/1/06/363/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20. november 2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20 november 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel