Remurel - süstelahus süstlis (40mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Remurel, 40 mg/ml, süstelahus süstlis

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml süstelahust sisaldab 40 mg glatirameeratsetaati*, mis vastab 36 mg glatirameer-alusele, süstlis.

* Glatirameeratsetaat on sünteetilistest polüpeptiididest koosnev atsetaatsool, mis sisaldab nelja looduses esinevat aminohapet: L-glutaamhapet, L-alaniini, L-türosiini ja L-lüsiini, molaarse fraktsiooni vahemikes vastavalt 0,129…0,153; 0,392…0,462; 0,086…0,100 ja 0,300…0,374. Glatirameeratsetaadi keskmine molekulmass jääb vahemikku 5000...9000 daltonit.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Selge, värvitu kuni kergelt kollane/pruunikas lahus ilma nähtavate osakesteta. Süstelahuse pH on vahemikus 5,5…7,0 ja osmolaarsus ligikaudu 300 mOsm/l.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ägenemiste ja remissioonidega kulgeva sclerosis multiplex’i (SM) ravi (oluline teave populatsioonide kohta, kellel efektiivsus on kindlaks tehtud, vt lõik 5.1).

Glatirameeratsetaat ei ole näidustatud primaarselt ega sekundaarselt progresseeruva SM-iga patsientidele.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus täiskasvanutel on 40 mg glatirameeratsetaati (üks süstlitäis ravimit), manustatuna subkutaanse süstena kolm korda nädalas, vähemalt 48 tunniste vahedega.

Käesoleval ajal ei ole teada, kui kaua peab patsiendil ravi kestma.

Otsus pikaajalise ravi kohta tuleb raviarstil teha individuaalkorras.

Lapsed

Lapsed ja noorukid: Lastel ja noorukitel ei ole teostatud kliinilisi ega farmakokineetilisi uuringuid. Glatirameeratsetaadi 40 mg/ml kasutamise kohta kolm korda nädalas alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ei ole saadaval piisavalt informatsiooni selleks, et anda mingeid soovitusi selle kasutamiseks. Seetõttu ei tohi glatirameeratsetaati 40 mg/ml selles populatsioonis kasutada.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Glatirameeratsetaadi kasutamist eakatel patsientidel ei ole täpsemalt uuritud.

Neerukahjustusega patsiendid

Glatirameeratsetaadi kasutamist neerukahjustusega patsientidel ei ole täpsemalt uuritud (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Patsientidele tuleb õpetada enda süstimise tehnikat. Meditsiinitöötaja peab patsienti jälgima tema esimese isesüstimise ajal ja 30 minuti jooksul pärast süstet.

Iga päev tuleb valida erinev süstekoht, et vähendada võimalikku ärritust ja valu süstekohal. Sobivad süstekohad isesüstimisel on kõht, käsivarred, puusad ja reied.

Vastunäidustused

Glatirameeratsetaat on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Glatirameeratsetaati tuleb manustada ainult subkutaanselt. Glatirameeratsetaati ei tohi manustada veenisiseselt ega lihasesse.

Ravi glatirameeratsetaadiga tuleb alustada neuroloogi või SM-ravis kogenud arsti järelevalve all.

Raviarst peab patsiendile selgitama, et minutite jooksul pärast glatirameeratsetaadi manustamist võib esineda vähemalt üks järgmistest sümptomitest: vasodilatatsioon (nahaõhetus), valu rinnus, hingamisraskus, palpitatsioonid või tahhükardia. Enamus nendest sümptomitest on lühiajalised ja mööduvad spontaanselt tüsistusi tekitamata. Raskete kõrvaltoimete tekkimisel peab patsient otsekohe lõpetama glatirameeratsetaadiga ravi ja võtma ühendust oma arstiga või kiirabiga. Arsti juhendamisel võib alustada sümptomaatilist ravi.

Puuduvad tõendid selle kohta, et mõnel kindlal patsientide grupil oleks nende kõrvaltoimete tekkerisk suurem. Siiski on vajalik ettevaatus glatirameeratsetaadi manustamisel patsientidele, kellel on eelnevalt esinenud südamehaigusi. Selliseid patsiente tuleb ravi ajal regulaarselt jälgida.

Krampidest ja/või anafülaktoidsetest või allergilistest reaktsioonidest on teatatud harva. Harva võib esineda tõsiseid ülitundlikkusreaktsioone (nt bronhospasm, anafülaksia või urtikaaria). Kui reaktsioonid on raskekujulised, tuleb glatirameeratsetaadi ravi katkestada ning alustada vastava raviga.

Pikaajalist igapäevast glatirameeratsetaadi ravi saavate patsientide vereseerumist avastati glatirameeratsetaadiga reageerivad antikehad. Antikehade maksimaalne kontsentratsioon saavutati keskmiselt 3...4 kuud kestnud ravi järel, seejärel tase vähenes ja jäi püsima algtasemest veidi kõrgemates väärtustes.

Puuduvad tõendid selle kohta, et glatirameeratsetaadiga reageerivad antikehad on neutraliseerivad või et nende teke mõjutab glatirameeratsetaadi kliinilise toime efektiivsust.

Neerukahjustusega patsientidel tuleb glatirameeratsetaadi ravi ajal jälgida neerufunktsiooni. Kuigi puuduvad tõendid immuunkomplekside glomerulaarsest ladestumisest patsientidel, ei saa seda võimalust välistada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Glatirameeratsetaadi koostoimeid teiste ravimitega ei ole ametlikult hinnatud.

Puuduvad andmed koostoime kohta beeta-interferooniga.

Glatirameeratsetaati ja samaaegselt kortikosteroide saavatel patsientidel on sagedamini esinenud süstekoha reaktsioone.

In vitro uuringud viitavad sellele, et veres olev glatirameeratsetaat seondub suures osas vereplasma valkudega, kuid vastastikust väljatõrjumist fenütoiini või karbamasepiiniga ei esine. Kuna glatirameeratsetaat võib teoreetiliselt siiski mõjutada vereplasma valkudega seonduvate ravimite jaotumist organismis, siis tuleb selliste ravimite samaaegset kasutamist hoolikalt jälgida.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei ole näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Olemasolevad andmed rasedate kohta näitavad, et glatirameeratsetaat 20 mg/ml ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Need andmed kehtivad ka glatirameeratsetaat 40 mg/ml kasutamise kohta. Praeguseks puuduvad asjakohased epidemioloogilised andmed. Ettevaatusena on parem vältida glatirameeratsetaadi kasutamist raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui oodatav kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Andmed glatirameeratsetaadi, selle metaboliitide või antikehade eritumise kohta rinnapiima on puudulikud. Glatirameeratsetaati tuleb imetavatele emadele manustada ettevaatusega. Kaaluda tuleks suhtelist riski ja kasu nii emale kui lapsele.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kõrvaltoimed

Suurem osa glatirameeratsetaadi ohutusandmetest saadi glatirameeratsetaat 20 mg/ml manustamisel nahaaluse süstena üks kord ööpäevas. Käesolevas lõigus toodud kogutud ohutusandmed pärinevad neljast platseebokontrolliga uuringust, kus glatirameeratsetaat 20 mg/ml manustati üks kord ööpäevas ja ühest platseebokontrolliga uuringust, kus glatirameeratsetaat 40 mg/ml manustati kolm korda nädalas.

Otsest võrdlust glatirameeratsetaat 20 mg/ml (manustatud üks kord ööpäevas) ja 40 mg/ml (manustatud kolm korda nädalas) ohutuse vahel ei ole sama uuringu raames läbi viidud.

Glatirameeratsetaat 20 mg/ml (manustatud üks kord ööpäevas)

Kõikides glatirameeratsetaat 20 mg/ml kliinilistes uuringutes olid kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks süstekoha reaktsioonid ning neist teatati enamikul glatirameeratsetaati saanud patsientidel. Kontrolliga uuringutes oli patsientide arv, kellel esines see reaktsioon vähemalt ühel korral, glatirameeratsetaat 20 mg/ml ravi saanute hulgas suurem (70%) kui platseebogrupis (37%). Kõige sagedasemad süstekoha reaktsioonid, millest teatati glatirameeratsetaat 20 mg/ml versus platseeboga ravitud patsiendid, olid erüteem, valu, kudede tihkestumine, pruuritus, ödeem, põletik ja ülitundlikkus.

Vahetult pärast süstimist on esinenud reaktsiooni, mis on seotud vähemalt ühe või mitme järgneva sümptomiga: vasodilatatsioon, valu rinnus, hingamisraskus, palpitatsioon või tahhükardia. See reaktsioon võib tekkida minutite jooksul pärast glatirameeratsetaadi süstet. Vähemalt üks sellise manustamisjärgse reaktsiooni sümptomitest esines vähemalt ühel korral 31%-l 20 mg/ml glatirameeratsetaati saanud patsientidest võrreldes 13%-ga platseebogrupis.

Kõik kõrvaltoimed, mis esinesid glatirameeratsetaat 20 mg/ml saanud patsientidel sagedamini kui platseebogrupis, on toodud allolevas tabelis. Need andmed pärinevad neljast kesksest topeltpimedast platseebokontrolliga kliinilisest uuringust, milles kuni 36 kuu jooksul raviti glatirameeratsetaat 20 mg/ml 512 patsienti ja platseeboga 509 patsienti. Kolmes uuringus osalesid ägenemiste ja

remissioonidega SM patsiendid, kellest 269 raviti 20 mg/ml glatirameeratsetaadiga ja 271 platseeboga kuni 35 kuu jooksul. Neljandas uuringus osalesid esimese kliinilise episoodiga patsiendid, kellel oli suur risk kliiniliselt kinnitatud SM kujunemiseks; uuring hõlmas 243 20 mg/ml glatirameeratsetaati ja 238 platseebot saanud patsienti, keda raviti kuni 36 kuu jooksul.

Katarakt, sarvkesta kahjustus, silmade kuivus, silma verejooks, silmalau ptoos, müdriaas, optiline atroofia

Ekstrasüstolid,

siinusbradükardia,

paroksüsmaalne

tahhükardia

Veenilaiendid

Apnoe, ninaverejooks, hüperventilatsioon, larüngospasm, kopsude kahjustus, lämbumistunne

Koliit, käärsoole polüüp, enterokoliit, röhitsemine, ösofageaalne haavand, periodontiit, rektaalne hemorraagia, süljenäärmete suurenemine

Kolelitiaas, heptomegaalia

Angioödeem,

kontaktdermatiit, nodoosne erüteem, nahasõlm

Artriit, bursiit, küljevalu, lihasatroofia, osteoartriit

Hematuuria, neerukivitõbi, kuseteede häired, hälve uriiniproovis

Abort

Rindade suurenemine, erektsioonihäire, suguelundite allavaje, priapism, eesnäärme häire, muutus emakakaela limas, munandite häire,

* Üle 2% kõrgem (>2/100) esinemissagedus glatirameeratsetaadi ravigrupis võrreldes platseebogrupiga. Sümboliga * tähistamata kõrvaltoimete esinemissageduse erinevus oli vähem kui 2% või sellega võrdne.

§ Mõiste „süstekoha reaktsioonid“ (erinevad vormid) hõlmab kõiki süstekohas avalduvaid kõrvaltoimeid, välja arvatud süstekoha atroofia ja nekroos, mis on tabelis eraldi välja toodud.

♣ Hõlmab süstekoha lokaalsest lipoatroofiast tingitud nähtusid.

Eespool kirjeldatutest neljandas uuringus järgnes platseebokontrolliga perioodile avatud ravifaas. Avatud jälgimisperioodil kestusega kuni 5 aastat ei täheldatud kõrvalekaldeid glatirameeratsetaat 20 mg/ml teadaolevast riskiprofiilist.

Teated järgnevate kõrvaltoimete kohta koguti SM patsientidel, keda raviti glatirameeratsetaadiga kontrollita kliinilistes uuringutes ja glatirameeratsetaadi turuletulekujärgse kogemuse käigus: ülitundlikkusreaktsioonid (sh harva esinev anafülaksia: >1/10000, <1/1000).

Glatirameeratsetaat 40 mg/ml (manustatud kolm korda nädalas)

Glatirameeratsetaat 40 mg/ml ohutust hinnati topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus ägenemiste ja remissioonidega SM-ga patsientidel, kus kokku 943 patsienti raviti 40 mg/ml glatirameeratsetaadiga kolm korda nädalas ja 461 patsienti platseeboga; ravi kestis 12 kuud.

Üldjuhul olid 40 mg/ml glatirameeratsetaadiga kolm korda nädalas ravitud patsientidel esinenud kõrvaltoimed samad, mida täheldati ja kirjeldati 20 mg/ml glatirameeratsetaadi igapäevasel manustamisel. Erinevusi esines aga süstekoha reaktsioonides ja vahetult pärast süstimist esinenud reaktsioonides; nende esinemissagedus oli 40 mg/ml glatirameeratsetaadi kolm korda nädalas manustamisel harvem kui 20 mg/ml glatirameeratsetaadi igapäevasel manustamisel (vastavalt 35,5% vs 70% ja 7,8% vs 31%).

Süstekoha reaktsioonidest teatati 36%-l 40 mg/ml glatirameeratsetaati saanud patsientidest võrreldes 5%-ga platseeborühmas. Vahetult pärast süstimist esinenud reaktsioonidest teatati 8%-l 40 mg/ml glatirameeratsetaati saanud patsientidest võrreldes 2%-ga platseeborühmas.

Täheldati ka teatud spetsiifilisi kõrvaltoimeid:

•kontrollita kliiniliste uuringute ja turuletulekujärgsete kogemuste põhjal esines anafülaktilist reaktsiooni 20 mg/ml glatirameeratsetaadiga ravitud SM-ga patsientidel harva (≥1/10 000 kuni <1/1000). 40 mg/ml glatirameeratsetaati saanud patsientidest esines seda 0,3%-l (aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100):

•süstekoha nekroosist ei teatatud:

•nii naha punetusest kui ka jäsemete valulikkusest, mida 20 mg/ml glatirameeratsetaadi puhul ei kirjeldatud, teatati 2,1% 40 mg/ml glatirameeratsetaati saanud patsientidest (sage: ≥1/100 kuni <1/10);

•nii ravimist tingitud maksakahjustusest kui ka toksilisest hepatiidist, mida esines 20 mg/ml glatirameeratsetaadiga ravitud SM-ga patsientidel turuletulekujärgsete kogemuste põhjal harva, teatati ühel 40 mg/ml glatirameeratsetaadiga ravitud patsiendil (0,1%) (aeg-ajalt: ≥1/1000 kuni <1/100).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Vähestel juhtudel on teatatud glatirameeratsetaadi üleannustamisest (kuni 300 mg glatirameeratsetaati). Need juhud ei olnud seotud muude kõrvaltoimete tekkega, kui on nimetatud lõigus „Kõrvaltoimed“.

Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ja toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Immunostimulaatorid, teised immunostimulaatorid, ATC-kood: L03AX13

Toimemehhanism

Mehhanism(id), mille kaudu glatirameeratsetaat avaldab oma toimeid SM-patsientidele, ei ole täielikult kindlaks tehtud. Arvatavalt toimib see modifitseerides immuunprotsesse, mida käesoleval hetkel peetakse vastutavaks SM-i patogeneesis. Seda hüpoteesi toetavad eksperimentaalse allergilise entsefalomüeliidi (EAE) patogeneesi uuringute leiud. See on seisund, mida on indutseeritud mõnedel loomaliikidel, immuniseerides neid kesknärvisüsteemist pärineva müeliini sisaldava materjali vastu ja seda kasutatakse sageli SM-i eksperimentaalse loommudelina. Uuringud loomadel ja SM-i patsientidel lubavad oletada, et pärast manustamist indutseeritakse ja aktiveeritakse perifeerias glatirameeratsetaat-spetsiifilised supressor-T-rakud.

Ägenemiste ja remissioonidega kulgev SM

Tõendid, mis kinnitavad kolm korda nädalas manustatava subkutaanse 40 mg/ml glatirameeratsetaadi efektiivsust retsidiivide esinemissageduse vähendamisel, pärinevad ühest 12-kuulisest platseebokontrolliga uuringust.

Keskses kliinilises uuringus olid ägenemiste ja remissioonidega kulgevale SM-ile iseloomulikud kas vähemalt üks registreeritud retsidiiv viimase 12 kuu jooksul või vähemalt kaks registreeritud retsidiivi viimase 24 kuu jooksul või üks registreeritud retsidiiv viimase 12…24 kuu jooksul vähemalt ühe gadoliiniumiga kontrasteeruva koldega T1-kujutisel viimase 12 kuu jooksul teostatud MRT uuringul.

Esmane tulemusnäitaja oli kinnitatud retsidiivide koguarv. Teisesed MRT tulemusnäitajad hõlmasid uute/suurenenud T2 haiguskollete kumulatiivset arvu ning kontrasteeruvate haiguskollete kumulatiivset arvu T1-kaalutud kujutistel; mõlemaid hinnati 6. ja 12. kuul.

Kokku 1404 patsienti randomiseeriti suhtes 2:1 saama kas 40 mg/ml glatirameeratsetaati (n = 943) või platseebot (n = 461). Mõlema ravirühma algsed demograafilised näitajad, SM haiguse tunnused ja MRT parameetrid olid omavahel võrreldavad. Patsientidel oli sõeluuringule eelnenud 2 aasta jooksul olnud keskmiselt 2.0 retsidiivi.

Platseeboga võrreldes langesid 40 mg/ml glatirameeratsetaadiga kolm korda nädalas ravitud patsientide esmased ja teisesed tulemusnäitajad märkimisväärselt ja statistiliselt olulisel määral, mis on kooskõlas igapäevaselt manustatud 20 mg/ml glatirameeratsetaadiravitoimega.

Järgmises tabelis on toodud esmased ja teisesed tulemusnäitajad ravikavatsulikus populatsioonis:

*Absoluutse riski erinevus määratletakse: erinevus kolm korda nädalas manustatava 40 mg glatirameeratsetaadiga retsidiivide aastase esinemissageduse kohandatud keskmise ja platseeboga retsidiivide aastase esinemissageduse kohandatud keskmise vahel.

**Esinemissageduse määr määratletakse: suhe kolm korda nädalas manustatava 40 mg/ml glatirameeratsetaadi ja platseebo kohandatud keskmiste määrade vahel.

Otsest võrdlust 20 mg/ml glatirameeratsetaadi (manustatud üks kord ööpäevas) ja 40 mg/ml (manustatud kolm korda nädalas) efektiivsuse ja ohutuse vahel ei ole sama uuringu raames läbi viidud.

Puuduvad tõendid, et glatirameeratsetaat-ravi oleks avaldanud selle 12-kuulise uuringu jooksul toimet puude süvenemisele või haigushoogude kestusele.

Käesoleval hetkel puuduvad tõendid glatirameeratsetaadi kasutamiseks primaarse või sekundaarse progresseeruva haigusega patsientidel.

Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilisi uuringuid ei ole patsientidel läbi viidud. In vitro uuringute andmed ja piiratud andmed tervetelt vabatahtlikelt näitavad, et glatirameeratsetaadi subkutaansel manustamisel imendub toimeaine kergesti ja suur osa annusest laguneb juba nahaaluses koes kiirelt väiksemateks fragmentideks.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele peale selle informatsiooni, mis sisaldub selle ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes. Farmakokineetiliste andmete vähesuse tõttu inimestel ei saa toimepiire inimeste ja loomade vahel tuvastada.

Immuunkomplekside ladestumisest neeruglomeerulites teatati vähesel arvul rottidel ja ahvidel, keda raviti vähemalt 6 kuud. 2-aastases uuringus rottidel ei täheldatud mingeid ilminguid immuunkompleksi ladestumisest neeruglomeerulites.

Teatati manustamisjärgsest anafülaksiast sensibiliseeritud loomadel (merisead või hiired). Nende andmete asjakohasus inimesele ei ole teada.

Toksilisus süstekohal oli sage leid pärast korduvat manustamist loomadele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Mitte lasta külmuda.

Kui süstleid ei saa hoida külmkapis, võib neid hoida toatemperatuuril (15°C...25°C) kuni ühe kuu jooksul, seda võib teha vaid üks kord.

Kui glatirameeratsetaadi süstlid on pärast nimetatud ühekuulist perioodi veel kasutamata ning originaalpakendis, tuleb need külmkappi tagasi panna ja hoida edasi külmkapis (2°C...8°C).

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakend sisaldab ühekordseks kasutamiseks mõeldud silindrilist klaassüstalt koos sellele kinnitatud nõelaga. Kummikork (bromobutüül, tüüp 1) on paigaldatud silindri sulguriks ja see toimib süstimise ajal kolvina. Liikuv varras on keeratud kummikorgi sisse. Nõel on kaitstud nõelakaitsega.

Lahuse maht süstlis on 1,0 ml.

3 süstlit

12 süstlit

36 (3 x 12) süstlit

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alvogen IPCo S.àr.l.

5, Rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Luksemburg

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2017