Ritonavir accord - õhukese polümeerikattega tablett (100mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AE03

Toimeaine: ritonaviir

Tootja: Accord Healthcare Limited

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ritonavir Accord 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg ritonaviiri. INN. Ritonavirum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 6,15 mg naatriumstearüülfumaraati, mis vastab 0,362 mg naatriumile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge kuni valkjas kapslikujuline tablett, pikkusega ligikaudu 17,1 mm ja laiusega 9,1 mm, mille ühel küljel on pimetrükk „H“ ja teisel küljel „R9“.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

HIV-1-nakkusega patsientide (täiskasvanud ning 2-aastased ja vanemad lapsed) ravi kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

Annustamine ja manustamisviis

Ritonaviiri tohib määrata ainult HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Ritonavir Accord’i õhukese polümeerikattega tablette manustatakse suukaudselt ja koos toiduga (vt lõik 5.2).

Ritonavir Accord’i õhukese polümeerikattega tabletid tuleb neelata tervelt ning neid ei tohi närida, murda ega purustada.

Annustamine

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana koos teiste proteaasi inhibiitoritega, peab tutvuma vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega.

Järgnevalt toodud HIV-1 proteaasi inhibiitoreid soovitatakse kasutada koos ritonaviiriga (farmakokineetilise toime tugevdaja) allpool loetletud annustes.

Täiskasvanud

Amprenaviir (600 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas).

Atasanaviir (300 mg üks kord ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas). Fosamprenaviir (700 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas). Lopinaviir koos samas ravimvormis ritonaviiriga (lopinaviir/ritonaviir) 400 mg/100 mg või

800 mg/200 mg.

Sakvinaviir (1000 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Ravi alguses esimese 7 päeva jooksul sakvinaviir (500 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas), seejärel sakvinaviir (1000 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel.

Tipranaviir (500 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (200 mg kaks korda ööpäevas) (tipranaviiri koos ritonaviiriga ei tohi kasutada varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel).

Darunaviir (600 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Darunaviir (800 mg üks kord ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas) võib kasutada mõnel varem retroviirusevastast ravi saanud patsiendil. Lisainformatsiooni varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel üks kord ööpäevas kasutamise kohta vaata darunaviiri ravimi omaduste kokkuvõttest.

Darunaviir (800 mg üks kord ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas) varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel.

Lapsed ja noorukid

Ritonaviiri soovitatakse manustada 2-aastastele ja vanematele lastele. Edasiste annustamisjuhiste saamiseks lugege teiste (ritonaviiriga samaaegseks kasutamiseks lubatud) proteaasi inhibiitorite ravimi omaduste kokkuvõtet..

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kuna ritonaviir metaboliseerub peamiselt maksas, on sõltuvalt samaaegselt manustatavast spetsiifilisest proteaasi inhibiitorist kohane kasutada ritonaviiri farmakokineetilise toime tugevdajana ettevaatusega neerupuudulikkusega patsientidel. Siiski, kuna ritonaviiri renaalne kliirens on ebaoluline, ei vähene neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens. Täpsemate annustamisjuhiste saamiseks neerukahjustusega patsientidele tutvuge samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega.

Maksakahjustus

Kompenseerimata maksahaigusega patsientidel ei tohi ritonaviiri farmakokineetilise toime tugevdajana kasutada (vt lõik 4.3). Farmakokineetiliste uuringute puudumisel stabiilse raske kompenseerimata maksakahjustusega patsientidel (Child Pugh’ klass C) tuleb olla ettevaatlik ritonaviiri kasutamisel farmakokineetilise toime tugevdajana, kuna samaaegselt manustatava proteaasi

inhibiitori plasmakontsentratsioon võib suureneda. Täpsemad soovitused ritonaviiri kasutamiseks farmakokineetilise toime tugevdajana maksakahjustusega patsientidel sõltuvad samaaegselt manustatavast proteaasi inhibiitorist. Täpsema annustamist puudutava info saamiseks maksakahjustusega patsientide kohta tuleb lugeda samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina

Täiskasvanud

Ritonavir Accord’i soovitatav annus on 600 mg (6 tabletti) kaks korda ööpäevas (kokku 1200 mg ööpäevas) suu kaudu.

Ravimi taluvust aitab parandada, kui ravi alustamisel suurendada ritonaviiri annuseid järk-järgult. Ravi alustatakse annusega 300 mg (3 tabletti) kaks korda ööpäevas esimesel kolmel päeval. Järgneva kuni

14 päeva jooksul suurendatakse annust 100 mg (1 tablett) kaupa, kaks korda ööpäevas, kuni annuseni 600 mg kaks korda ööpäevas. Patsientidele tohib annuseid 300 mg kaks korda ööpäevas manustada kuni 3 päeva.

Lapsed ja noorukid (2-aastased ja vanemad)

Ritonaviiri soovitatav annus lastele on 350 mg/m2 suu kaudu kaks korda ööpäevas. Mitte ületada annust 600 mg kaks korda ööpäevas. Algannuseks on 250 mg/m, mida tõstetakse kahe- või kolmepäevaste intervallidega 50 mg/m2 kaks korda ööpäevas (teised ravimvormid/tugevused võivad olla sobivamad manustamiseks sellele patsientide rühmale).

Vanematel lastel võib säilitusannuse manustamisel minna peroraalselt lahuselt üle tablettidele.

Suukaudselt lahuselt tablettidele üleminek lastel

Suukaudse lahuse annus	Tablettide annus
Suukaudse lahuse annus	Tablettide annus

175 mg (2,2 ml) kaks korda ööpäevas	200 mg hommikul ja 200 mg õhtul

350 mg (4,4 ml) kaks korda ööpäevas	400 mg hommikul ja 300 mg õhtul

437,5 mg (5,5 ml) kaks korda ööpäevas	500 mg hommikul ja 400 mg õhtul

525 mg (6,6 ml) kaks korda ööpäevas	500 mg hommikul ja 500 mg õhtul

Ritonavir Accord’i ei soovitata kasutada noorematel kui 2-aastastel lastel, tulenevalt ohutuse ja efektiivsuse puudulikest andmetest.

Patsientide erirühmad

Eakad

Farmakokineetilised andmed näitasid, et eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Hetkel puuduvad spetsiifilised andmed selle patsientide populatsiooni kohta ja seetõttu ei saa vastavaid annustamissoovitusi esitada. Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on ebaoluline, ei vähene neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi üldkliirens. Kuna ritonaviir seondub ulatuslikult valkudega, ei ole tõenäoline toimeaine märkimisväärne eemaldamine hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel.

Maksakahjustus

Ritonaviir metaboliseeritakse ja eritatakse organismist peamiselt maksa kaudu. Farmakokineetilised andmed näitavad, et kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide ravimisel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2). Ritonaviiri ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele (vt

lõik 4.3).

Lapsed

Ritonaviiri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 2 aasta ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, kuid soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb

vastunäidustusi lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttest.

Kompenseerimata maksahaigusega patsientidele ei tohi ritonaviiri manustada ei farmakokineetilise toime tugevdajana ega retroviirusvastase ravimina.

In vitro ja in vivo uuringute põhjal on ritonaviir tugev CYP3A- ja CYP2D6- vahendatud biotransformatsiooni reaktsioonide pärssija. Järgnevalt toodud ravimite samaaegne kasutamine koos ritonaviiriga on vastunäidustatud. Kui ei ole märgitud teisiti, põhineb vastunäidustus ritonaviiri võimel pärssida samaaegselt manustatud ravimi metabolismi, mis viib viimase ekspositsiooni suurenemiseni ning tekib kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete risk.

Ritonaviiri võime mõjutada ensüüme võib olla annusest sõltuv. Mõnede ravimite puhul võivad vastunäidustused olla asjakohasemad siis, kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina, võrreldes sellega, kui seda kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana (nt rifabutiin ja vorikonasool).

Ravimirühm	Konkreetne ravim	Põhjendus
	rühmas
Samaaegselt manustatava ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine või vähenemine
Alfa-1-adrenoretseptorite	Alfusosiin	Alfusosiini plasmakontsentratsiooni
antagonist		suurenemine, mis võib viia raske
		hüpotensiooni tekkeni (vt lõik 4.5).
Analgeetikumid	Petidiin, piroksikaam,	Norpetidiini, piroksikaami ja
	propoksüfeen	propoksüfeeni plasmakontsentratsioonide
		suurenemine. Suureneb raske
		hingamisdepressiooni või
		hematoloogiliste häirete tekke risk, samuti
		võivad avalduda teised nimetatud
		ravimitega seotud rasked kõrvaltoimed.
Stenokardia ravim	Ranolasiin	Ranolasiini plasmakontsentratsiooni
		suurenemine, mille tagajärjel võib
		suureneda tõsiste ja/või eluohtlike
		reaktsioonide tekke risk (vt lõik 4.5).
Vähivastased ravimid	Venetoklaks	Venetoklaksi plasmakontsentratsiooni
		suurenemine. Suurenenud risk tuumori
		lüüsi sündroomi tekkeks ravi alustamisel
		ja annuse tiitrimise perioodil (vt lõik 4.5).
Arütmiavastased ravimid	Amiodaroon, bepridiil,	Amiodarooni, bepridiili, dronedarooni,
	dronedaroon, enkainiid,	enkainiidi, flekainiidi, propafenooni ja
	flekainiid, propafenoon,	kinidiini plasmakontsentratsioonide
	kinidiin	suurenemine. Suureneb arütmiate tekke
		risk ning samuti võivad avalduda teised
		nimetatud ravimitega seotud rasked
		kõrvaltoimed.
Antibiootikumid	Fusidiinhape	Fusidiinhappe ja ritonaviiri
		plasmakontsentratsioonide suurenemine.
Seentevastased ravimid	Vorikonasool	Ritonaviiri (annuses 400 mg kaks korda
		ööpäevas või üle selle) kasutamine koos

vorikonasooliga on vastunäidustatud, kuna viimase plasmakontsentratsioon väheneb ja tema toime võib nõrgeneda (vt lõik 4.5).

Podagra ravimid	Kolhitsiin	Neeru- ja/või maksakahjustusega
		patsientidel võivad tekkida tõsised ja/või
		eluohtlikud reaktsioonid (vt lõigud 4.4
		ja 4.5).
Antihistamiinikumid	Astemisool, terfenadiin	Astemisooli ja terfenadiini
		plasmakontsentratsioonide suurenemine.
		Suureneb nimetatud ravimitest tingitud
		raskete arütmiate tekke risk.
Mükobakterite vastased	Rifabutiin	Kui ritonaviiri (500 mg kaks korda
ained		ööpäevas) manustatakse koos
		rifabutiiniga kui retroviirusvastast
		ravimit, suureneb rifabutiini
		plasmakontsentratsiooni suurenemise
		tagajärjel ka kõrvaltoimete (sh uveiidi)
		tekke risk (vt lõik 4.4). Soovitused
		ritonaviiri kui farmakokineetilise toime
		tugevdaja kasutamise kohta koos
		rifabutiiniga on toodud lõigus 4.5.
Antipsühhootikumid/neurole	Lurasidoon	Lurasidooni plasmakontsentratsiooni
ptikumid		suurenemine, mille tagajärjel võib
		suureneda tõsiste ja/või eluohtlike
		reaktsioonide tekke risk (vt lõik 4.5).
	Klosapiin, pimosiid	Klosapiini ja pimosiidi
		plasmakontsentratsioonide suurenemine.
		Suureneb hematoloogiliste häirete tekke
		risk, samuti võivad avalduda teised
		nimetatud ravimitega seotud rasked
		kõrvaltoimed
	Kvetiapiin	Kvetiapiini kontsentratsiooni
		suurenemine plasmas, mis võib viia
		koomani. Samaaegne manustamine koos
		kvetiapiiniga on vastunäidustatud (vt
		lõik 4.5).
Tungaltera derivaadid	Dihüdroergotamiin,	Tungaltera derivaatide
	ergonoviin, ergotamiin,	plasmakontsentratsioonide suurenemine,
	metüülergonoviin	mis viib ägedate toksiliste toimete (sh
		vasospasm ja isheemia) avaldumiseni.
Seedetrakti motoorikat	Tsisapriid	Tsisapriidi plasmakontsentratsiooni
mõjustavad ained		suurenemine. Suureneb nimetatud
		ravimist tingitud raskete arütmiate tekke
		risk.
HMG CoA reduktaasi	Lovastatiin, simvastatiin	Lovastatiini ja simvastatiini
inhibiitorid		plasmakontsentratsioonide suurenemine.
		Suureneb müopaatia ja sh rabdomüolüüsi
		tekke risk (vt lõik 4.5).
PDE5 inhibiitor	Avanafiil	Avanafiili kontsentratsiooni
		suurenemine plasmas (vt lõigud 4.4
		ja 4.5).
	Sildenafiil	Vastunäidustatud, kui kasutatakse ainult
		pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni
		(PAH) raviks. Sildenafiili
		kontsentratsiooni suurenemine

		vereplasmas. Seetõttu suureneb
		sildenafiili kõrvaltoimete tekke risk (sh
		hüpotensioon ja minestus). Vt lõik 4.4
		ja 4.5 sildenafiili koosmanustamise kohta
		erektsioonihäiretega patsientidele.
	Vardenafiil	Vardenafiili kontsentratsiooni
		suurenemine plasmas (vt lõigud 4.4
		ja 4.5).
Rahustid/uinutid	Klorasepaat, diasepaam,	Klorasepaadi, diasepaami, estasolaami
	estasolaam, flurasepaam,	flurasepaami, suukaudse midasolaami ja
	suukaudne midasolaam ja	triasolaami plasmakontsentratsioonide
	triasolaam	suurenemine. Suureneb nimetatud
		ravimitest tingitud ülemäärase sedatsiooni
		ja hingamisdepressiooni tekkeoht.
		(Ettevaatusabinõud parenteraalselt
		manustatava midasolaami kasutamisel vt
		lõik 4.5).
Ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemine
Taimsed preparaadid	Liht-naistepuna	Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)
		sisaldavate taimsete preparaatide

kasutamisega kaasneb ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemise ja kliiniliste toimete nõrgenemise oht (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ritonaviir ei ole HIV-1-infektsiooni ega AIDS-i ravim. Patsientidel, kes saavad ravi ritonaviiri või mõne teise retroviirusvastase ravimiga, võivad siiski tekkida oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV-1 infektsioonist tingitud tüsistused.

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt kohalikele kehtivatele juhenditele.

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb arvestada ka vastavat proteaasi inhibiitorit puudutavaid hoiatusi ja ettevaatusabinõusid ja lugeda samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonavir Accord sisaldab naatriumi

See ravim sisaldab 0,362 mg naatriumi ühes tabletis. Seda tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana

Kroonilise kõhulahtisuse või malabsorptsiooniga patsiendid

Kõhulahtisuse korral on soovitatav täiendav jälgimine. Kui ritonaviiriga ravi ajal esineb kõhulahtisust suhteliselt tihti, võib see vähendada ritonaviiri või teiste samaaegselt manustatavate ravimite imendumist ja efektiivsust (vähenenud saadavuse tõttu). Raske ja püsiv oksendamine ja/või kõhulahtisus, mida seostatakse ritonaviiri kasutamisega, võib ohustada ka neerufunktsiooni.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni.

Hemofiilia

Kirjeldatud on verejooksude sagedasemat esinemist, sh spontaanseid nahahematoome ja hemartroose A ja B tüüpi hemofiilia patsientidel, keda raviti proteaasi inhibiitoritega. Mõnele patsiendile manustati lisaks vere VIII hüübimisfaktorit. Rohkem kui pooltel neist juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Oletatakse põhjuslikku seost, kuigi toimemehhanism ei ole teada. Seetõttu peaksid hemofiiliahaiged olema teadlikud verejooksu suurenemise võimalusest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Pankreatiit

Pankreatiiti tuleb kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või pankreatiidile viitavad laborianalüüside kõrvalekalded (näiteks seerumi lipaaside või amülaaside aktiivsuse tõus). Nende nähtude või sümptomitega patsientide seisundit tuleb hinnata ja Ritonavir Accord-ravi katkestada, kui pankreatiidi diagnoos on kinnitatud (vt lõik 4.8).

Immuunsuse rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilist seisundit või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Samuti on teatatud, et immuunsuse rekonstitutsiooni tingimustes on esinenud autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi). Samas, teatatud aeg haiguse puhkemiseni on varieeruvam ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist.

Maksahaigus

Kompenseerimata maksahaigusega patsientidele ei tohi ritonaviiri anda (vt lõik 4.2). Kroonilise B- või C-hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusvastast ravi, on suurem risk tõsiste ja potentsiaalselt eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B- või C-hepatiidiviiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Maksa düsfunktsiooniga (sh äge krooniline hepatiit) patsientidel esineb kombineeritud retroviirusvastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb seetõttu jälgida vastavalt tavalisele praktikale. Kui nendel patsientidel ilmneb viiteid maksahaiguse süvenemisele, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Neeruhaigus

Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on ebaoluline, ei vähene neerupuudulikkusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens (vt ka lõik 4.2).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kliinilisel kasutamisel on teatatud neerupuudulikkusest, neerukahjustusest, kreatiniini sisalduse suurenenmisest, hüpofosfateemiast ja proksimaalsest tubulopaatiast (sh Fanconi sündroom) (vt lõik 4.8).

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse

esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR-intervalli pikenemine

Ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat asümptomaatilist PR- intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest kaasneva strukturaalse südamehaigusega või juhtehäiretega patsientidel, kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või atasanaviir) koos ritonaviiriga. Ritonavir Accord’i tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Koostoimed teiste ravimitega

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina

Järgnevalt toodud hoiatuste ja ettevaatusabinõudega tuleb arvestada juhul, kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina. Ei saa eeldada, et samad hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka siis, kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana (annustes 100 mg ja 200 mg). Kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb tutvuda ka kõigi hoiatuste ja ettevaatusabinõudega, mis puudutavad samaaegselt manustatavat proteaasi inhibiitorit ja seetõttu tuleb allpool toodud informatsiooni kehtivuse kontrollimiseks lugeda vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku 4.4.

PDE5 inhibiitorid

Eriline ettevaatus on vajalik sildenafiili või tadalafiili määramisel erektsioonihäirete raviks ritonaviirravil olevatele patsientidele. Ritonaviiri ja nende ravimite koosmanustamine eeldatavalt suurendab oluliselt nende kontsentratsioone ja põhjustab nendega seotud kõrvaltoimeid, sh hüpotensioon ja pikenenud erektsioon (vt lõik 4.5). Avanafiili või vardenafiili kasutamine koos ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Sildenafiili ja ritonaviiri kooskasutamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite simvastatiini ja lovastatiini ainevahetus sõltub oluliselt CYP3A isoensüümidest. Seetõttu ei soovitata ritonaviiri samaaegset kasutamist simvastatiini või lovastatiiniga, kuna suureneb risk müopaatia (sh rabdomüolüüs) tekkeks. Samuti on ettevaatus vajalik, kui ritonaviiri võetakse koos atorvastatiiniga, mille ainevahetus sõltub vähem CYP3A isoensüümidest. Sellisel juhul tuleb mõelda ka ritonaviiri annuste vähendamisele. Kuigi rosuvastatiini eliminatsioon on sõltumatu CYP3A isoensüümidest, on rosuvastatiini ja ritonaviiri koosmanustamisel täheldatud rosuvastatiini toime tugevnemist. Selle koostoime mehhanism ei ole selge, kuid võib olla põhjustatud transportervalgu inhibeerimisest. Atorvastatiini ja rosuvastatiini tuleb manustada võimalikult madalates annustes, sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse samaaegselt retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana. Pravastatiini ja fluvastatiini metabolism ei sõltu CYP3A isoensüümidest ning seega ei tohiks tekkida koostoimeid ritonaviiriga. Kui on näidustatud ravi HMG- CoA reduktaasi inhibiitoriga, soovitatakse kasutada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

Kolhitsiin

Kolhitsiini ja tugevate CYP3A inhibiitoritega (nagu ritonaviir) ravi saavatel patsientidel on kirjeldatud eluohtlikke ja surmaga lõppevaid ravimite koostoimeid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Digoksiin

Eriline ettevaatus on vajalik ritonaviiri määramisel digoksiini võtvatele patsientidele, kuna ritonaviiri koosmanustamine digoksiiniga eeldatavalt suurendab digoksiini sisaldust. Suurenenud digoksiini sisaldus võib aja jooksul väheneda (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri määramisel digoksiini juba võtvatele patsientidele tuleb digoksiini annust vähendada poole võrra patsiendi normaalsest annusest ja patsiente peab ritonaviiri ja digoksiini koosmanustamise alustamisel mitme nädala jooksul tavapärasest hoolikamalt jälgima.

Digoksiini määramisel ritonaviiri juba võtvatele patsientidele tuleb digoksiini manustamist alustada järk-järgulisemalt kui tavaliselt. Sel perioodil tuleb digoksiini taset monitoorida intensiivsemalt kui tavaliselt ning tuginedes kliinilistele, elektrokardiograafilistele ja digoksiini taseme leidudele kohandada vajadusel annuseid.

Etünüülöstradiool

Kui ritonaviiri manustatakse kas terapeutilistes või ka madalamates annustes, tuleb kaaluda alternatiivse mittehormonaalse rasestumisvastase meetodi kasutamist, kuna samaaegsel kasutamisel koos etünüülöstradiooli sisaldavate kontratseptiividega vähendab ritonaviir tõenäoliselt nende toimet ja põhjustab emaka verejookse.

Glükokortikoidid

Ritonaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Trasodoon

Eriline ettevaatus on vajalik ritonaviiri määramisel trasodooni kasutavatele patsientidele. Trasodoon on CYP3A4 substraat ja ritonaviiriga koosmanustamine eeldatavalt suurendab trasodooni taset.

Tervetel vabatahtlikel läbiviidud ühekordse annuse koostoimeuuringutes on täheldatud kõrvaltoimetena iiveldust, pearinglust, hüpotensiooni ja sünkoopi (vt lõik 4.5).

Rivaroksabaan

Ritonaviiri ei ole soovitatav kasutada rivaroksabaani võtvatel patsientidel suurenenud veritsuse tekkeriski tõttu (vt lõik 4.5).

Riotsiguaat

Ritonaviiri samaaegne kasutamine ei ole soovitatav riotsiguaadi ekspositsiooni võimaliku suurenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Vorapaksaar

Ritonaviiri samaaegne kasutamine ei ole soovitatav vorapaksaari ekspositsiooni võimaliku suurenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Bedakviliin

Tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nagu proteaasi inhibiitorid) võivad suurendada ekspositsiooni bedakviliinile, mis võib tõsta bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski. Seega tuleb hoiduda bedakviliini ja ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisest. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub siiski üles riskid, tohib bedakviliini koos ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.5 ja bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).

Delamaniid

Delamaniidi manustamisel koos tugeva CYP3A inhibiitoriga (ritonaviir) võib suureneda delamaniidi metaboliidi ekspositsioon, mida on seostatud QTc-intervalli pikenemisega. Seetõttu, kui osutub vajalikuks delamaniidi manustamine koos ritonaviiriga, on soovitatav väga sage EKG monitooring kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt lõik 4.5 ja delamaniidi ravimi omaduste kokkuvõte).

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Väikeses annuses ritonaviiri samaaegsel manustamisel proteaasi inhibiitoritega sõltub HIV-proteaasi inhibiitorite kõrvaltoimete profiil konkreetsest proteaasi inhibiitorist.

Mehhanismide ja võimalike proteaasi inhibiitorite koostoimeid mõjutavate mehhanismide kohta vt lõiku 4.5. Palun tutvuge ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega.

Sakvinaviir

Ritonaviiri ei tohi kasutada suuremates annustes kui 100 mg kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri suuremate annuste kasutamisel on täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Sakvinaviiri kasutamine koos ritonaviiriga on põhjustanud raskeid kõrvaltoimeid – peamiselt diabeetilist ketoatsidoosi ja maksahäireid (eelkõige maksahaigust põdevatel patsientidel).

Sakvinaviiri/ritonaviiri ei tohi võtta koos rifampitsiiniga seoses nende kolme ravimi koosmanustamisel tekkiva raske hepatotoksilisuse (väljendub maksa transaminaaside aktiivsuse suurenemisena) ohuga (vt lõik 4.5).

Tipranaviir

Tipranaviiri samaaegset manustamist koos200 mg ritonaviiriga on seostatud kliinilise hepatiidi ja maksapuudulikkusega – täheldatud on ka mõningaid surmajuhtumeid. Eriti tähelepanelik tuleb olla patsientide suhtes, kellel on kaasuv krooniline B-hepatiit või C-hepatiit, kuna nendel patsientidel on hepatotoksiliste toimete avaldumise oht suurem.

Madalamaid kui 200 mg kaks korda ööpäevas ritonaviiri annuseid ei tohiks kasutada, kuna need võivad mõjutada kombinatsiooni efektiivsuse profiili.

Fosamprenaviir

Kliiniliselt ei ole hinnatud fosamprenaviiri samaaegset manustamist ritonaviiriga, kui viimase annus ületab 100 mg kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri suuremad annused võivad mõjutada ravimkombinatsiooni ohutusprofiili ja ei ole seetõttu soovitatavad.

Atasanaviir

Kliiniliselt ei ole hinnatud atasanaviiri samaaegset manustamist ritonaviiriga, kui viimase annus ületab 100 mg üks kord ööpäevas. Ritonaviiri suuremad annused võivad mõjutada atasanaviiri ohutusprofiili (kardiaalsed kõrvaltoimed, hüperbilirubineemia) ja ei ole seetõttu soovitatavad. Ainult juhul kui atasanaviiri ja ritonaviiri manustatakse koos efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse tõstmist tasemeni 200 mg üks kord ööpäevas. Sellisel juhul on vajalik hoolikas kliiniline monitoorimine. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge atasanaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana

Ritonavir Accord’il on tugev afiinsus mitmete tsütokroom P450 isoensüümide suhtes ning ta võib pärssida CYP3A4 > CYP2D6 suunal toimuvat oksüdeerumist. Ritonaviiri koosmanustamine CYP3A poolt metaboliseeritavate ravimitega võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõusu, mis võib võimendada või pikendada terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Teatud ravimite (nt alprasolaam) puhul võib ritonaviiri CYP3A4 metabolismi inhibeeriv toime aja jooksul taanduda. Ritonaviiril on tugev afiinsus ka P-glükoproteiini suhtes ja ta võib selle transporteri aktiivsust inhibeerida. Ritonaviiri P-glükoproteiini inhibeeriv toime võib aja jooksul taanduda (nt digoksiin ja feksofenadiin – vt tabel “Ritonaviiri toimed mitteretroviirusvastastele ravimitele”), sõltumata sellest, kas teda kasutatakse koos teiste proteaasi inhibiitoritega või ilma. Ritonaviir võib indutseerida glükuronisatsiooni ja CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ning CYP2C19 kaudu toimuvat oksüdatsiooni, suurendades nende ensüümide kaudu

100 mg iga12 tunni järel

metaboliseeritavate ravimite biotransformatsiooni, mis võib põhjustada nende ravimite biosaadavuse vähenemist, mis omakorda võib vähendada terapeutilist toimet või lühendada selle kestvust.

Ritonaviiri kasutamisel farmakokineetilise toime tugevdajana tuleb olulise koostoimeid puudutava info saamiseks lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ravimid, mis mõjutavad ritonaviiri sisaldust

Samaaegne liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide kasutamine võib vähendada ritonaviiri kontsentratsioone seerumis. Põhjuseks on ravimit metaboliseerivate ensüümide aktiveerimine liht-naistepuna poolt. Liht-naistepuna sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi kasutada koos ritonaviiriga. Kui patsient juba tarvitab liht-naistepuna, tuleb selle võtmine lõpetada ja võimaluse korral kontrollida viiruste hulka veres. Vajadusel korrigeerida ritonaviiri annust. Liht-naistepuna aktiveeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast selle manustamise katkestamist (vt lõik 4.3).

Teatud ravimite (nt delavirdiin, efavirens, fenütoiin ja rifampitsiin) samaaegne manustamine võib mõjutada ritonaviiri plasmakontsentratsiooni. Need koostoimed on ära märgitud alltoodud ravimite koostoimete tabelites.

Ravimid, mida mõjutab ritonaviiri kasutamine

Ritonaviiri ja proteaasi inhibiitorite, retroviirusvastaste ainete (mitte proteaasi inhibiitorid) ja teiste mitte retroviirusvastaste ravimite vahelised koostoimed on loetletud alltoodud tabelites.

Ravimite koostoimed – ritonaviir koos proteaasi inhibiitoritega

Samaaegselt	Samaaegselt	Ritonaviiri	Hinnatud	AUC	CMIN
manustatav	manustatava	annus (mg)	ravim
ravim	ravimi annus (mg)

Amprenaviir	600 mg iga	100 mg iga	Amprenaviir	↑ 64%	↑5 korda
	12 tunni järel	12 tunni järel
	Ritonaviir suurendab amprenaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel.
	Kliinilistes uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine
	ravimkombinatsioon: amprenaviiri annuses 600 mg kaks korda ööpäevas ja ritonaviiri
	annuses 100 mg kaks korda ööpäevas. Lastele ei tohi Ritonavir Accord’i suukaudset
	lahust koos amprenaviiri suukaudse lahusega manustada ravimite abiainetest tingitud
	toksiliste toimete tekkeohu tõttu. Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst
	lugema amprenaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.
Atasanaviir	300 mg iga	100 mg iga	Atasanaviir	↑ 86%	↑ 11 korda
	24 tunni järel	24 tunni järel	Atasanaviir	↑ 2 korda	↑ 3…7 korda

Ritonaviir suurendab atasanaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Kliinilistes uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine ravimkombinatsioon: atasanaviiri annuses 300 mg üks kord ööpäevas ja ritonaviiri annuses 100 mg üks kord ööpäevas ravikogemusega patsientidel. Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst lugema atasanaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviir 600 mgDarunaviir ↑ 14 korda üksikannusena

Ritonaviir tõstab darunaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise tulemusena. Terapeutilise toime kindlustamiseks peab darunaviiri manustama koos ritonaviiriga. Ritonaviiri annuste, mis ületavad 100 mg kaks korda ööpäevas, koosmanustamist darunaviiriga ei ole uuritud. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge darunaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Fosamprenaviir 700 mg iga	100 mg iga	Amprenaviir	↑2,4 korda	↑11 korda
12 tunni järel	12 tunni järel

Ritonaviir suurendab amprenaviiri (tekib fosamprenaviirist) plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Terapeutilise toime tagamiseks tuleb fosamprenaviiri manustada koos ritonaviiriga. Kliinilistes uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine ravimkombinatsioon: fosamprenaviiri annuses 700 mg kaks korda ööpäevas ja ritonaviiri annuses 100 mg kaks korda ööpäevas. Uuringute käigus ei ole ritonaviiri koos fosamprenaviiriga manustatud suuremates annustes kui 100 mg kaks korda ööpäevas. Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst lugema fosamprenaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Indinaviir	800 mg iga	100 mg iga	Indinaviir	↑ 178%	ND
	12 tunni järel	12 tunni järel	Ritonaviir	↑ 72%	ND
	400 mg iga	400 mg iga	Indinaviir	↔	↑ 4 korda
	12 tunni järel	12 tunni järel	Ritonaviir	↔	↔
	Ritonaviir suurendab indinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel.
	Ohutuse ja efektiivsuse seisukohalt ei ole selle ravimkombinatsiooni jaoks sobivaid
	annuseid kindlaks tehtud. Farmakokineetilise toime tugevdajana avaldab ritonaviir
	minimaalset kasulikku toimet annuste juures, mis on suuremad kui 100 mg kaks korda
	ööpäevas. Ritonaviiri (100 mg kaks korda ööpäevas) manustamisel koos indinaviiriga
	(800 mg kaks korda ööpäevas) tuleb olla ettevaatlik kuna nefrolitiaasi tekkeoht võib
	olla suurenenud.
Nelfinaviir	1250 mg iga	100 mg iga	Nelfinaviir	↑ 20…39%	ND
	12 tunni järel	12 tunni järel
	750 mg	500 mg iga	Nelfinaviir	↑ 152%	ND
	üksikannusena	12 tunni järel	Ritonaviir	↔	↔

Ritonaviir suurendab nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Ohutuse ja efektiivsuse seisukohalt ei ole selle ravimkombinatsiooni jaoks sobivaid annuseid kindlaks tehtud. Farmakokineetilise toime tugevdajana avaldab ritonaviir minimaalset kasulikku toimet annuste juures, mis on suuremad kui

100 mg kaks korda ööpäevas.

Sakvinaviir	1000 mg iga	100 mg iga	Sakvinaviir	↑15 korda	↑5 korda
	12 tunni järel	12 tunni järel	Ritonaviir	↔	↔
	400 mg iga	400 mg iga	Sakvinaviir	↑17 kor-da	ND
	12 tunni järel	12 tunni järel	Ritonaviir	↔	↔
	Ritonaviir suurendab sakvinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise
	teel. Sakvinaviiri tohib manustada ainult koos ritonaviiriga. Ravimkombinatsioon
	100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas ning 1000 mg sakvinaviiri kaks korda
	ööpäevas tagab rohkem kui 24 tunni jooksul samasuguse sakvinaviiri süsteemse
	saadavuse nagu 1200 mg sakvinaviiri manustamine kolm korda ööpäevas ilma
	ritonaviirita.
	Kiinilises uuringus tervetel vabatahtlikel, milles uuriti rifampitsiini annuse 600 mg
	üks kord ööpäevas ja sakvinaviiri annuse 1000 mg koos 100 mg ritonaviiriga kaks
	korda ööpäevas koostoimeid, täheldati pärast 1 kuni 5 päeva kestnud koosmanustamist
	rasket hepatotsellulaarset toksilisust koos transaminaaside taseme tõusuga kuni
	> 20 korda üle normi ülemise piiri. Raske hepatotoksilisuse ohu tõttu ei tohi
	sakvinaviiri/ritonaviiri koos rifampitsiiniga kasutada.
	Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst lugema sakvinaviiri ravimi
	omaduste kokkuvõtet.
Tipranaviir	500 mg iga	200 mg iga	Tipranaviir	↑11 korda	↑29 korda
	12 tunni järel	12 tunni järel
			Ritonaviir	↓40%	ND

Ritonaviir tõstab tipranaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise tulemusena. Tipranaviiri tuleb manustada koos väikese annuse ritonaviiriga, et tagada tema terapeutiline toime. Kombinatsioonis tipranaviiriga ei tohi ritonaviiri kasutada madalamates annustes kui 200 mg kaks korda ööpäevas, kuna see võib mõjutada ravimkombinatsiooni efektiivsust. Täiendava informatsiooni saamiseks peab raviarst lugema tipranaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet

ND: Ei ole kindlaks tehtud (not determined).

Põhineb ristuval uuringul, võrdlus ainult 400 mg atasanaviiriga, mida manustati üks kord ööpäevas.
Põhineb ristuval uuringul, võrdlus ainult 1200 mg amprenaviiriga, mida manustati kaks korda ööpäevas.
Põhineb ristuval uuringul, võrdlus ainult 800 mg indinaviiriga, mida manustati kolm korda ööpäevas.
Põhineb ristuval uuringul, võrdlus ainult 600 mg sakvinaviiriga, mida manustati kolm korda ööpäevas.

Ravimite koostoimed – ritonaviir koos retroviirusvastaste ravimitega (mitte proteaasi inhibiitoritega)

Samaaegselt	Samaaegselt	Ritonaviiri	Hinnatud	AUC	CMIN
manustatav	manustatava	annus (mg)	ravim
ravim	ravimi annus (mg)

Didanosiin	200 mg iga	600 mg	Didanosiin	↓13%	↔
	12 tunni	2 tunni
		möödudes
		iga 12 tunni
		järel
	Kuna ritonaviiri tuleb manustada koos toiduga, didanosiini aga tühja kõhuga, tuleb
	ravimeid manustada eraldi – 2,5 tunnise intervalliga. Annuseid ei ole vaja muuta.
Delavirdiin	400 mg iga	600 mg iga	Delavirdiin	↔	↔
	8 tunni järel	12 tunni järel
			Ritonaviir	↑ 50%	↑75%
	Retrospektiivsete andmete võrdlemisel tundub, et ritonaviir ei mõjuta delavirdiini
	farmakokineetikat. Delavirdiini ja ritonaviiri kombineerimisel võib kaaluda viimase
	annuste vähendamist.
Efavirens	600 mg iga	500 mg iga	Efavirens	↑ 21%
	24 tunni järel	12 tunni järel
			Ritonaviir	↑ 17%
	Patsientidel, kellele manustati ritonaviiri retroviirusvastase ravimina
	kombinatsioonis efavirensiga, esines sagedamini kõrvaltoimeid (nt pearinglus,
	iiveldus, paresteesia) ja laborianalüüside kõrvalekaldeid (maksaensüümide
	aktiivsuse tõus).
Maravirok	100 mg iga	100 mg iga	Maravirok	↑ 161%	↑ 28%
	12 tunni järel	12 tunni järel
	Ritonaviir suurendab maravirok’i plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise
	tulemusena. Maravirok’i võib manustada koos ritonaviiriga maravirok’i
	biosaadavuse suurendamiseks. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge maraviroki
	ravimi omaduste kokkuvõttega.
Nevirapiin	200 mg iga	600 mg iga	Nevirapiin	↔	↔
	12 tunni järel	12 tunni järel
			Ritonaviir	↔	↔
	Ritonaviiri ja nevirapiini samaaegne manustamine ei muuda ritonaviiri ega
	nevirapiini farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.
Raltegraviir	400 mg	100 mg iga	Raltegraviir	↓ 16%	↓ 1%
	üksikannus	12 tunni järel

Ritonaviiri ja raltegraviiri samaaegne manustamine põhjustab raltegraviiri taseme väheolulist langust.

Zidovudiin	200 mg iga	300 mg iga	Zidovudiin	↓ 25%	ND
	8 tunni järel	6 tunni järel

Ritonaviir võib indutseerida zidovudiini glükuronisatsiooni ja seetõttu väheneb natuke zidovudiini plasmakontsentratsioon. Annuseid ei ole vaja muuta.

ND: Ei ole kindlaks tehtud (not determined).

Põhineb paralleelse grupiga läbiviidud võrdleval uuringul.

Ritonaviiri toimed samaaegselt manustatavatele ravimitele (mitte-retroviirusvastased ravimid)

Samaaegselt	Samaaegselt	Ritonaviiri	Toime samaaegselt	Toime samaaegselt
manustatav	manustatava	annus (mg)	manustatud ravimi	manustatud ravimi
ravim	ravimi annus		AUC-le	-leMAXC
	(mg)
Alfa1-adrenoretseptorite antagonist

Alfusosiin	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt alfusosiini
	plasmakontsentratsiooni ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Amfetamiini derivaadid

Amfetamiin	Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina, inhibeerib ta tõenäoliselt
	CYP2D6 isoensüümi ja selle tulemusel suureneb amfetamiini ja tema derivaatide
	plasmakontsentratsioon. Nende ravimite ja ritonaviiri kui retroviirusvastase ravimi
	kooskasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist (vt
	lõik 4.4).
Analgeetikumid

Buprenorfiin	16 mg iga	100 mg iga	↑57%	↑ 77%
	24 tunni järel	12 tunni järel
Norbuprenorfiin			↑33%	↑108%
Glükuroniidi			↔	↔
metaboliidid

Buprenorfiini ja selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni suurenemine ei tekitanud opioidide tolerantsusega patsientide grupis kliiniliselt olulisi farmakodünaamilisi muutusi. Buprenorfiini või ritonaviiri annuse kohandamine nende preparaatide koosmanustamisel ei pruugi olla vajalik. Kui ritonaviiri kasutatakse koos mõne teise proteaasi inhibiitori ja buprenorfiiniga, tuleb tutvuda koosmanustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega spetsiifiliste annustamisjuhiste saamiseks.

Petidiin,	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt petidiini,
piroksikaam,	piroksikaami ja propoksüfeeni plasmakontsentratsioone ja on seetõttu
propoksüfeen	vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Fentanüül	Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda kasutatakse
	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ja selle
	tulemusel suureneb fentanüüli plasmakontsentratsioon. Fentanüüli ja ritonaviiri
	samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete (sh
	hingamise pärssimine) hindamist.
Metadoon	5 mg ühekordse	500 mg iga	↓36%	↓38%
	annusena	12 tunni järel

Kuna ritonaviir indutseerib glükuronisatsiooni, võib samaaegsel manustamisel olla vajalik metadooni annuste suurendamine, sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana. Annuste kohandamisel tuleb lähtuda patsiendi kliinilisest vastusest metadoonravile.

Morfiin	Kuna ritonaviir indutseerib glükuronisatsiooni, võib samaaegsel manustamisel olla
	vajalik morfiini annuste vähendamine, sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse
	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana.

Stenokardia ravimid

Ranolasiin	Ritonaviirist tingitud CYP3A inhibeerimise tõttu suureneb tõenäoliselt ranolasiini
	kontsentratsiooni. Samaaegne kasutamine koos ranolasiiniga on vastunäidustatud(vt
	lõik 4.3).

Antiarütmikumid

Amiodaroon,	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt amiodarooni, bepridiili,
bepridiil,	dronedarooni, enkainiidi, flekainiidi, propafenooni ja kinidiini
dronedaroon,	plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
enkainiid,
flekaniid,
propafenoon,
kinidiin
Digoksiin	0,5 mg ühekordse	300 mg iga	↑ 86%	ND
	intravenoosse	12 tunnijärel,
	annusena	3 päeva
	0,4 mg ühekordse	200 mg	↑ 22%	↔
	suukaudse	iga12 tunni
	annusena	järel, 13 päeva

See koostoime võib esineda tänu ritonaviiri põhjustatud modifikatsioonile P- glükoproteiini poolt vahendatud digoksiini väljavoolus. Selline modifikatsioon esineb sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana. Patsientidel, kes kasutavad ritonaviiri, võib suurenenud digoksiini kontsentratsioon aja jooksul induktsiooni käigus väheneda (vt lõik 4.4).

Astmavastased ravimid

Teofülliin	3 mg/kg iga	500 mg	↓43%	↓32%
	8 tunni järel	iga12 tunni
		järel
	Ritonaviiri samaaegsel manustamisel võib olla vajalik teofülliini annuste
	suurenemine, kuna ritonaviir indutseerib isoensüümi CYP1A2.
Vähivastased ravimid

Afatiniib	20 mg üksikannus	200 mg iga	↑ 48%	↑ 39%
		12 tunni järel/
		1 tund varem
	40 mg üksikannus	200 mg iga	↑ 19%	↑ 4%
		12 tunni järel/
		samaaegne
		manustamine
	40 mg üksikannus	200 mg iga	↑ 11%	↑ 5%
		12 tunni

järel/6 tundi hiljem

Rinnavähi resistentsusvalgu (BCRP) ja P-gp akuutse inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda afatiniibi kontsentratsioon seerumis. AUC ja Cmax väärtuste suurenemise ulatus sõltub ritonaviiri manustamise ajast. Afatiniibi manustamisel koos ritonaviiriga peab olema ettevaatlik (vt afatiniibi ravimi omaduste kokkuvõte). Jälgida afatiniibiga seotud kõrvaltoimete suhtes.

Tseritiniib	CYP3A ja P-gp inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda tseritiniibi
	kontsentratsioon seerumis. Tseritiniibi manustamisel koos ritonaviiriga peab olema
	ettevaatlik. Annuse kohandamise soovitused leiate tseritiniibi ravimi omaduste
	kokkuvõttest. Jälgida tseritiniibiga seotud kõrvaltoimete suhtes.
Dasatiniib, nilotiniib,	Ritonaviiriga koosmanustamisel võib kontsentratsioon vereplasmas suureneda, mis
vinkristiin, vinblastiin	põhjustab kõrvaltoimete sagedama esinemise.
Venetoklaks	Ritonaviirist tingitud CYP3A inhibeerimise tõttu võib suureneda venetoklaksi
	kontsentratsioon seerumis, mis põhjustab riski tuumori lüüsi sündroomi tekkeks ravi
	alustamisel ja annuse tiitrimise perioodil (vt lõik 4.3 ja venetoklaksi ravimi omaduste
	kokkuvõte). Patsientidel, kes on läbinud annuse tiitrimise faasi ja saavad venetoklaksi
	stabiilseid ööpäevaseid annuseid, tuleb venetoklaksi annust vähendada vähemalt 75%
	võrra, kui seda kasutatakse koos tugevate CYP3A inhibiitoritega (annustamisjuhised
	vt venetoklaksi ravimi omaduste kokkuvõte).
Antikoagulandid

Rivaroksabaan	10 mg	600 mg iga	↑153%	↑55%
	ühekordse	12 tunni järel
	annusena
	CYP3A ja P-gp inhibeerimine suurendab rivaroksabaani kontsentartsiooni
	vereplasmas ja farmakodünaamilist toimet, mis võib suurendada veritsuse tekkeriski.
	Seetõttu ei ole soovitatav rivaroksabaani võtvatel patsientidel ritonaviiri kasutada.
Vorapaksaar	CYP3A inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda vorapaksaari
	kontsentratsioon seerumis. Vorapaksaari ja ritonaviiri samaaegset manustamist tuleb
	vältida (vt lõik 4.4 ja vorapaksaari ravimi omaduste kokkuvõte).
Warfariin	5 mg ühekordse	400 mg iga	↑9%	↓9%
S-Warfariin	annusena	12 tunni järel
R-Warfariin			↓33%	↔
	Ritonaviiri samaaegsel manustamisel vähenes CYP1A2 ja CYP2C9 induktsiooni
	tõttu R-varfariini tase, kuid S-varfariini farmakokineetikat see eriti ei mõjutanud.
	R-varfariini taseme vähenemine võib viia antikoaguleeriva toime nõrgenemiseni ja
	seetõttu on soovitatav jälgida hüübimisnäitajaid, kui ritonaviiri manustatakse koos
	varfariiniga kas retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime
	tugevdajana.
Antikonvulsandid

Karbamasepiin	Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda kasutatakse
	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ja selle
	tulemusel suureneb karbamasepiini plasmakontsentratsioon. Karbamasepiini ja
	ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete
	hindamist.
Divalproeks,	Ritonaviir indutseerib CYP2C9 kaudu toimuvat oksüdatsiooni ja glükuronisatsiooni
lamotrigiin,	sõltumata sellest, kas teda kasutatakse retroviirusvastase ravimina või
fenütoiin	farmakokineetilise toime tugevdajana ning seetõttu on tõenäoline antikonvulsantide
	plasmakontsentratsiooni vähenemine. Nimetatud ravimite ja ritonaviiri samaaegsel
	kasutamisel soovitatakse hoolikat plasmakontsentratsioonide või ravi mõju hindamist.
	Fenütoiin võib ritonaviiri plasmataset vähendada.
Antidepressandid

Amitriptüliin,	Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina, inhibeerib ta tõenäoliselt
fluoksetiin,	CYP2D6 isoensüümi ja selle tulemusel suurenevad impiramiini, amitriptüliini,
imipramiin,	nortriptüliini, fluoksetiini, paroksetiini või sertraliini plasmakontsentratsioonid. Nende
nortriptüliin,	ravimite ja ritonaviiri kui retroviirusvastase ravimi kooskasutamisel soovitatakse
paroksetiin,	hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist (vt lõik 4.4).
sertraliin
Desipramiin	100 mg ühekordse	500 mg iga	↑145%	↑22%

	suukaudse	12 tunni järel
	annusena
	2-hüdroksümetaboliidi AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 15% ja 67%. Desipramiini
	annuseid on soovitatav vähendada, kui ritonaviiri kasutatakse samaaegselt
	retroviirusvastase ravimina.
Trasodoon	50 mg	200 mg iga	↑2,4 korda	↑34%
	ühekordse	12 tunni järel
	annusena
	Trasodooniga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus suurenes sõltumata sellest, kas
	ritonaviiri manustati samaaegselt retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise
	toime tugevdajana. Trasodooni ja ritonaviiri tuleb samaaegselt kasutada ettevaatusega,
	alustades trasodooni manustamist madalaimast annusest ja pöörates erilist tähelepanu
	kliinilisele vastusele ja ravimtaluvusele.
Podagravastased ravimid

Kolhitsiin	Kolhitsiini manustamisel koos ritonaviiriga on oodata kolhitsiini sisalduse
	suurenemist.
	Kolhitsiini ja ritonaviiriga ravitud (CYP3A4 ja P-gp inhibeerimine) maksa- ja/või
	neerukahjustusega patsientidel on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppevatest
	ravimite koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Vt kolhitsiini väljakirjutamise teavet.
Antihistamiinikumid

Astemisool,	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt astemisooli ja terfenidiini
terfenadiin	plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Feksofenadiin	Ritonaviir võib modifitseerida P-glükoproteiini poolt vahendatud feksofenadiini
	väljavoolu ja viimase plasmakontsentratsioon võib suureneda. Selline modifikatsioon
	esineb sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina või
	farmakokineetilise toime tugevdajana. Suurenenud feksofenadiini kontsentratsioon
	võib aja jooksul induktsiooni käigus väheneda.
Loratadiin	Ritonaviir inhibeerib CYP3A isoensüüme sõltumata sellest, kas teda kasutatakse
	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ja selle
	tulemusel suureneb loratadiini plasmakontsentratsioon. Loratadiini ja ritonaviiri
	samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.
Infektsioonivastased ained

Fusidiinhape	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt nii fusidiinhappe kui
	ritonaviiri plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Rifabutiin	150 mg ööpäevas	500 mg iga	↑4 korda	↑2,5 korda
		12 tunni järel
25-O-desatsetüül-			↑38 korda	↑16 korda
rifabutiin
metaboliit

Ritonaviiri (kui retroviirusvastase ravimi) ja rifabutiini samaaegne manustamine suurendab oluliselt viimase AUC-d ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõnede proteaasi inhibiitorite puhul ja juhul, kui ritonaviiri manustatakse farmakokineetilise toime tugevdajana, on näidustatud rifabutiini annuse vähendamine 150 mg-le 3 korda nädalas. Täpsemate annustamisjuhiste saamiseks tutvuge samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega. Tutvuda tuleb ka ametlike juhistega, mis käsitlevad sobivat tuberkuloosi ravi HIV-nakkusega patsientidele.

Rifampitsiin Kuigi rifampitsiin võib indutseerida ritonaviiri metabolismi, viitab piiratud hulk andmeid, et rifampitsiini täiendav toimet tugevdav efekt (lisaks ritonaviiri enda toimele) ritonaviiri suurte annuste manustamisel (600 mg kaks korda ööpäevas) koos rifampitsiiniga on väike ja ei pruugi omada kliiniliselt olulist mõju ritonaviiri

plasmatasemele ritonaviiri kõrgete annustega ravis. Ritonaviiri mõju rifampitsiinile ei ole teada.

Vorikonasool	200 mg iga 12	400 mg iga	↓ 82%	↓ 66%
	tunni järel	12 tunni järel
	200 mg iga 12	100 mg iga	↓ 39%	↓ 24%
	tunni järel	12 tunni järel
	Ritonaviiri (kui retroviirusvastase ravimi) ja vorikonasooli samaaegne manustamine
	vähendab viimase plasmakontsentratsiooni ja on seetõttu vastunäidustatud (vt
	lõik 4.3). Ritonaviiri (kui farmakokineetilise toime tugevdaja) ja vorikonasooli
	samaaegset manustamist tuleb vältida
	v.a juhul, kui see on konkreetse patsiendi puhul õigustatud pärast kasu/riski suhte
	hindamist.
Atovakuoon	Ritonaviir indutseerib glükuronisatsiooni sõltumata sellest, kas teda kasutatakse
	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ning seetõttu on
	tõenäoline atovakuooni plasmakontsentratsiooni vähenemine. Atovakuooni ja
	ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat plasmakontsentratsioonide
	või ravi mõju hindamist.
Bedakviliin	Koostoimeuuringuid ainult ritonaviiriga ei ole läbi viidud. Ühes koostoimeuuringus
	ühekordse bedakviliini annuse ja korduvate lopinaviiri/ritonaviiri annustega suurenes
	bedakviliini AUC 22% võrra. Suurenemine on tõenäoliselt tingitud ritonaviirist ning
	pikaajalisel koos manustamisel võib täheldada tugevamini väljendunud toimet.
	Bedakviliiniga seotud kõrvaltoimete riski tõttu tuleb samaaegsest manustamisest
	hoiduda. Juhul kui ravist saadav kasu kaalub üles riskid, tohib bedakviliini koos
	ritonaviiriga manustada vaid ettevaatusega. Soovitatav on sagedasem
	elektrokardiogrammi tegemine ja transaminaaside aktiivsuse jälgimine (vt lõik 4.4 ja
	bedakviliini ravimi omaduste kokkuvõte).
Klaritromütsiin	500 mg iga 12 tunni	200 mg iga	↑77%	↑31%
	järel	8 tunni järel
14-OH-			↓100%	↓ 99%
klaritromütsiin
(metaboliit)
	Kuna klaritromütsiini terapeutiline vahemik on lai, ei ole normaalse
	neerufunktsiooniga patsientidel vaja annust muuta. Klaritromütsiini ei tohi koos
	ritonaviiriga manustada suuremas annuses kui 1 g ööpäevas, sõltumata sellest, kas
	ritonaviiri manustatakse retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime
	tugevdajana.
	Neerupuudulikkusega patsientidel tuleb kaaluda klaritromütsiini annuse vähendamist.
	Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30 kuni 60 ml/min, peaks annust vähendama
	50% võrra ja patsientidel, kelle kreatiniini kliirens jääb alla 30 ml/min, peaks annust
	vähendama 75% võrra.
Delamaniid	Ainult ritonaviiriga ei ole koostoimete uuringut läbi viidud. Tervete vabatahtlikega
	läbi viidud ravimite koostoimeuuringus, kus delamaniidi 100 mg kaks korda ööpäevas
	manustati koos lopinaviiri/ritonaviiriga 400/100 mg kaks korda ööpäevas 14 päeva
	jooksul, suurenes delamaniidi metaboliidi DM-6705 ekspositsioon 30% võrra. Kui
	vajalikuks osutub delamaniidi manustamine koos ritonaviiriga, siis DM-6705-ga
	seotud QTc-intervalli pikenemise ohu tõttu on soovitatav väga sage EKG monitooring
	kogu delamaniidi raviperioodi jooksul (vt lõik 4.4 ja delamaniidi ravimi omaduste
	kokkuvõte).
Erütromütsiin,	Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda
itrakonasool	kasutatakse retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ja
	selle tulemusel suurenevad erütromütsiini ja itrakonasooli plasmakontsentratsioonid.

Erütromütsiini või itrakonasooli ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Ketokonasool	200 mg ööpäevas	500 mg iga	↑3,4 korda	↑55%
		12 tunni järel
	Ritonaviir inhibeerib CYP3A vahendatud ketokonasooli metabolismi. Seedetrakti ja
	maksa kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemise tõttu tuleb kaaluda ketokonasooli
	annuste vähendamist, sõltumata sellest, kas ritonaviiri manustatakse samaaegselt
	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana.
Sulfametoksasool/t	800/160 mg ühekordse	500 mg iga	↓20% /	↔
rimetoprim	annusena	12 tunni järel	↑20%
	Samaaegse ritonaviirravi ajal ei ole sulfametoksasooli/trimetoprimi annuste
	kohandamine vajalik.
Antipsühhootikumid/ neuroleptikumid

Klosapiin,	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt klosapiini ja pimosiidi
pimosiid	plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Haloperidool,	Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase ravimina, inhibeerib ta tõenäoliselt
risperidoon,	CYP2D6 isoensüümi ja selle tulemusel suurenevad haloperidooli, risperidooni ja
tioridasiin	tioridasiini plasmakontsentratsioonid. Nende ravimite ja ritonaviiri, kui
	retroviirusvastase ravimi, kooskasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja
	kõrvaltoimete hindamist (vt lõik 4.3).
Kvetiapiin	Ritonaviiri CYP3A’d inhibeeriva toime tõttu on oodata kvetiapiini
	kontsentratsioonide suurenemist. Ritonaviiri ja kvetiapiini samaaegne manustamine
	on vastunäidustatud, sest see võib suurendada kvetiapiini toksilist toimet.
-agonistBeeta (pika toimega)

Salmeterool	Ritonaviir inhibeerib CYP3A4, ja selle tulemusena on oodata salmeterooli
	plasmakontsentratsiooni väljendunud tõusu. Seetõttu ei ole kooskasutamine
	soovitatav.
Kaltsiumikanali antagonistid

Amlodipiin,	Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda
diltiaseem,	kasutatakse retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ja
nifedipiin	selle tulemusel suurenevad kaltsiumikanali antagonistide plasmakontsentratsioonid.
	Nimetatud ravimite ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi
	mõju ja kõrvaltoimete hindamist.
Endoteliini antagonistid
Bosentaan	Bosentaani manustamine koos ritonaviiriga võib suurendada bosentaani
	maksimaalset kontsentratsiooni tasakaaluseisundis (Cmax) ja kõveraalust pindala
	(AUC).
Riotsiguaat	CYP3A ja P-gp inhibeerimise tõttu ritonaviiri poolt võib suureneda riotsiguaadi
	kontsentratsioon seerumis. Riotsiguaadi ja ritonaviiri samaaegne manustamine ei
	ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja riotsiguaadi ravimi omaduste kokkuvõte).
Tungaltera derivaadid

Dihüdroergotamiin,	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt tungaltera derivaatide
ergonoviin,	plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
ergotamiin,
metüülergonoviin
Seedetrakti motoorikat mõjustavad ained

Tsisapriid	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt tsisapriidi
	plasmakontsentratsiooni ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
HCV proteaasi inhibiitor

Simepreviir	200 mg üks kord	100 mg iga	↑7,2 korda	↑4,7 korda
	ööpäevas	12 h järel
	Ritonaviir suurendab simepreviiri plasmakontsentratsioone CYP3A4
	inhibeerimise tulemusena. Ritonaviiri manustamine koos simepreviiriga ei ole
	soovitatav.

HMG CoA reduktaasi inhibiitorid

Atorvastatiin,	HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (nagu lovastatiini ja simvastatiini)
fluvastatiin,	ainevahetus sõltub oluliselt CYP3A metabolismist ja nende
lovastatiin, pravastatiin,	plasmakontsentratsioon suureneb tõenäoliselt märkimisväärselt sõltumata
rosuvastatiin,	sellest, kas ritonaviiri kasutatakse samaaegselt retroviirusvastase ravimina või
simvastatiin	farmakokineetilise toime tugevdajana. Kuna lovastatiini ja simvastatiini
	plasmakontsentratsioonide suurenemine võib soodustada müopaatiate (sh
	rabdomüolüüsi) teket on nende kasutamine koos ritonaviiriga
	vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Atorvastatiini metabolism sõltub CYP3A-st
	väiksemal määral. Kuigi rosuvastatiini eliminatsioon on sõltumatu CYP3A-st,
	on rosuvastatiini ja ritonaviiri koosmanustamisel täheldatud rosuvastatiini toime
	tugevnemist. Selle koostoime mehhanism ei ole selge, kuid võib olla
	põhjustatud transportervalgu inhibeerimisest. Atorvastatiini või rosuvastatiini
	tuleb manustada võimalikult madalates annustes, sõltumata sellest, kas
	ritonaviiri kasutatakse samaaegselt retroviirusvastase ravimina või
	farmakokineetilise toime tugevdajana. Pravastatiini ja fluvastatiini ainevahetus
	ei sõltu CYP3A isoensüümidest ja koostoimeid ritonaviiriga ei ole oodata. Kui
	on näidustatud ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga, soovitatakse kasutada
	pravastatiini või fluvastatiini.
Hormonaalsed kontratseptiivid

Etünüülöstradiool	50 µg ühekordse	500 mg iga	↓ 40%	↓ 32%
	annusena	12 tunni järel
	Kui ritonaviiri manustatakse kas retroviirusvastase ravimina või
	farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb kaaluda alternatiivse
	mittehormonaalse rasestumisvastase meetodi kasutamist, kuna samaaegsel
	kasutamisel koos etünüülöstradiooli sisaldavate kontratseptiividega vähendab
	ritonaviir nende plasmakontsentratsiooni. Ritonaviir tõenäoliselt muudab emaka
	verejooksude profiili ja nõrgendab etünüülöstradiooli sisaldavate
	kontratseptiivide toimet (vt lõik 4.4).
Immunosupressandid

Tsüklosporiin,	Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 sõltumata sellest, kas teda kasutatakse
takroliimus,	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ja selle
everoliimus	tulemusel suurenevad tsüklosporiini, takroliimuse ja everoliimuse
	plasmakontsentratsioonid. Nimetatud ravimite ja ritonaviiri samaaegsel
	kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.
Fosfodiesteraasi PDE5 inhibiitorid

Avanafiil	50 mg ühekordse	600 mg iga	↑ 13 korda	↑ 2,4 korda
	annusena	12 tunni järel
	Avanafiili kasutamine koos ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Sildenafiil	100 mg	500 mg iga	↑ 11 korda	↑4 korda
	ühekordse	12 tunni järel
	annusena
	Erektsioonihäirete raviks tuleks sildenafiili koos ritonaviiriga kasutada
	ettevaatusega (sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse retroviirusvastase
	ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana) ja ühelgi juhul ei tohiks
	sildenafiili annus ületada 25 mg 48 tunni jooksul (vt ka lõik 4.4). Sildenafiili
	ja ritonaviiri samaaegne kasutamine on vastunäidustatud pulmonaalse
	arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (vt lõik 4.3).
Tadalafiil	20 mg ühekordse	200 mg iga	↑124%	↔
	annusena	12 tunni järel

Tadalafiili tuleb koos ritonaviiriga (sõltumata sellest, kas teda kasutatakse retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana) kasutada erektsioonihäirete raviks ainult ettevaatusega ja vähendatud annustel (mitte rohkem kui 10 mg tadalafiili iga 72 tunni järel) ning samas tuleb hoolikamalt jälgida ka kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4). Kui tadalafiili kasutatakse samaaegselt ritonaviiriga kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel, vaadake palun väljakirjutamise kohta tadalafiili ravimi omaduste kokkuvõtet.

Vardenafiil	5 mg ühekordse	600 mg iga	↑49 korda	↑13 korda
	annusena	12 tunni järel
	Vardenafiiili kasutamine koos ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Rahustid/uinutid

Klorasepaat, diasepaam,	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt klorasepaadi,
estasolaam, flurasepaam,	diasepaami, estasolaami ja flurasepaami plasmakontsentratsioone ja on seetõttu
suukaudne ja	vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Midasolaam metaboliseerub ulatuslikult
parenteraalne	CYP3A4 kaudu. Manustamine koos Ritonavir Accord’iga võib põhjustada selle
midasolaam	bensodiasepiini kontsentratsiooni suurt tõusu. Ravimite koostoimeuuringuid
	ritonaviiri kasutamise kohta koos bensodiasepiinidega ei ole läbi viidud. Teistel
	CYP3A4 inhibiitoritel põhinevate andmete alusel võib eeldada, et midasolaami
	plasmakontsentratsioonid on märkimisväärselt suuremad, kui midasolaami
	manustatakse suu kaudu. Seetõttu ei tohi ritonaviiri manustada koos suu kaudu
	manustatava midasolaamiga (vt lõik 4.3), samas kui koos parenteraalse
	midasolaamiga tuleb ritonaviiri manustada ettevaatusega. Andmed
	parenteraalse midasolaami samaaegse kasutamise kohta koos teiste proteaasi
	inhibiitoritega viitavad võimalikule 3…4-kordsele midasolaami
	kontsentratsiooni suurenemisele vereplasmas. Kui ritonaviiri manustatakse koos
	parenteraalse midasolaamiga, peab seda tegema intensiivraviüksuses (ICU) või
	sarnases kohas, mis kindlustab põhjaliku kliinilise jälgimise ja asjakohase
	meditsiinilise abi respiratoorse depressiooni ja/või pikenenud sedatsiooni
	korral. Kaaluda tuleb midasolaami annuse kohandamist, eriti kui manustatakse
	rohkem kui üks annus midasolaami.
Triasolaam	0,125 mg ühekordse	200 mg nelja	↑>20 korda	↑87%
	annusena	annusena
	Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt triasolaami
	plasmakontsentratsiooni ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Petidiin	50 mg ühekordse	500 mg iga	↓62%	↓59%
	suukaudse	12 tunni
	annusena	järel
Norpetidiin			↑47%	↑87%
(metaboliit)
	Petidiini ja ritonaviiri samaaegne manustamine on vastunäidustatud, kuna
	suureneb metaboliidi norpetidiini kontsentratsioon vereplasmas, millel on
	omakorda nii analgeetiline kui KNS-i stimuleeriv toime. Norpetidiini
	kontsentratsiooni suurenemine vereplasmas võib suurendada KNS-i
	kõrvaltoimete (nt krampide) tekkeohtu – vt lõik 4.3.
Alprasolaam	1 mg ühekordse	200 mg iga	↑2,5 korda	↔
	annusena	12 tunni järel,
		2 päeva
		500 mg iga	↓12%	↓16%
		12 tunni järel,
		10 päeva

Alprasolaami metabolism pidurdus pärast ritonaviirravi alustamist. Pärast 10- päevast ritonaviiri kasutamist ei täheldatud ritonaviiril mingeid inhibeerivaid toimeid. Ettevaatus on vajalik esimestel päevadel, kui alprasolaami

manustatakse koos ritonaviiriga (sõltumata sellest, kas viimast kasutatakse retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana) ja kui alprasolaami metabolismi induktsioon ei ole veel alanud.

BuspiroonRitonaviir inhibeerib CYP3A sõltumata sellest, kas teda kasutatakse retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ja selle tulemusel suureneb buspirooni kontsentratsioon vereplasmas. Buspirooni ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Uinutid

Zolpideem	5 mg	200 mg nelja	↑28%	↑22%
		annusena
	Zolpideemi võib manustada koos ritonaviiriga, kui samaaegselt jälgitakse
	patsienti hoolikalt ülemääraste sedatiivsete toimete ilmnemise suhtes.
Suitsetamisvastased ravimid

Bupropioon	150 mg	100 mg iga	↓22%	↓21%
		12 tunni järel
	150 mg	600 mg iga	↓66%	↓62%
		12 tunni järel
	Bupropioon metaboliseeritakse peamiselt CYP2B6 kaudu. Bupropiooni
	kasutamisega kaasnev pidev ritonaviiri manustamine võib põhjustada
	bupropiooni taseme langust vereplasmas. See võib tuleneda bupropiooni
	metabolismi indutseerimisest. Siiski, võttes arvesse, et ritonaviir on näidanud
	uuringutes CYP2B6 inhibeerivat toimet in vitro, ei tohi bupropiooni tavalist
	päevaannust ületada. Erinevalt pikka aega kestnud ritonaviiri manustamisest, ei
	tuvastatud ritonaviiri madalate annuste lühiajalise manustamise korral (200 mg
	kaks korda ööpäevas kahe ööpäeva jooksul) märgatavaid koostoimeid
	bupropiooniga. Sellest võib järeldada, et bupropiooni taseme langus
	vereplasmas tekib mõne päeva jooksul pärast koosmanustamise algust
	ritonaviiriga.
Steroidid

Inhaleeritav, süstitav	Patsientidel, kes said samaaegselt ritonaviiri ja inhaleeritavaid või nina kaudu
või intranasaalne	manustatavaid flutikasoonpropionaate, on täheldatud kortikosteroidide
flutikasoonpropionaat,	süsteemseid toimeid, sh Cushing’i sündroomi ja neerupealiste supressiooni
budesoniid,	(kortisooli kontsentratsioon vereplasmas langes mainitud uuringus 86% võrra).
triamtsinoloon	Samasugused toimed võivad avalduda ka teiste CYP3A kaudu
	metaboliseeruvate kortikosteroidide (nt budesoniidi ja triamtsinolooni)
	samaaegsel manustamisel. Ritonaviiri (sõltumata sellest, kas teda kasutatakse
	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana) ja
	nimetatud glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja
	arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi
	süsteemsest toimest tuleneva ohu (vt lõik 4.4). Kaaluda tuleb glükokortikoidi
	annuse vähendamist koos lokaalse ja süsteemse toime hoolika jälgimisega või
	üleminekut glükokortikoidile, mis ei ole CYP3A4 substraat (nt beklometasoon).
	Veelgi enam, glükokortikosteroid-ravi lõpetamisel peab annust pikema perioodi
	vältel astmeliselt vähendama.
Deksametasoon	Ritonaviir inhibeerib CYP3A sõltumata sellest, kas teda kasutatakse
	retroviirusvastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana ja selle
	tulemusel suureneb tõenäoliselt deksametasooni plasmakontsentratsioon.
	Deksametasooni ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat
	ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.
Prednisoloon	20 mg	200 mg iga	↑28%	↑9%
		12 tunni järel
	Prednisolooni ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi

mõju ja kõrvaltoimete hindamist. Metaboliit prednisolooni AUC suurenes 37 ja 28%, vastavalt 4 ja 14 päeva pärast ritonaviiri manustamist.

ND: Ei ole kindlaks tehtud (not determined).

Põhineb paralleelse grupiga läbiviidud võrdleval uuringul.
Sulfametoksasooli manustati koos trimetoprimiga.

Ritonaviiri võtmisel koos disopüramiidi, meksiletiini või nefasadooniga on teatatud kardiaalsetest ja neuroloogilistest juhtudest. Ravimite koostoimeid ei saa välistada.

Kuna ritonaviir seondub ulatuslikult valkudega, tuleb lisaks ülaltoodud koostoimetele arvestada terapeutiliste ja toksiliste toimete suurenemisega samaaegselt manustatud ravimi seondumiskohtadelt väljatõrjumise tõttu.

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb olulise koostoimeid puudutava informatsiooni saamiseks lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Prootonpumba inhibiitorid ja H2-retseptorite antagonistid: prootonpumba inhibiitorid ja H2-retseptorite antagonistid (sh omeprasool ja ranitidiin) võivad põhjustada koosmanustatavate proteaasi inhibiitorite plasmakontsentratsiooni vähenemist. Täpse informatsiooni saamiseks happelisust vähendavate ravimite koosmanustamise kohta tutvuge proteaasi inhibiitori ravimi omaduste

kokkuvõttega. Lähtudes andmetest, mis on saadud ritonaviiri poolt potentseeritud toimega proteaasi inhibiitorite manustamisel (lopinaviir/ritonaviir, atasanaviir), ei mõjuta omeprasooli või ranitidiini samaaegne manustamine märkimisväärselt ritonaviiri toimet farmakokineetilise potentseerijana hoolimata mõningasest biosaadavuse muutumisest (ligikaudu 6...18%).

Turuletulekujärgselt on teatatud ritonaviiri sisaldavate ravimpreparaatide ja levotüroksiini võimalike koostoimete juhtudest. Levotüroksiiniga ravitavatel patsientidel peab vähemalt ühe kuu jooksul pärast ritonaviiriga ravi alustamist ja/või lõpetamist jälgima türeotropiini (TSH) taset.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raseduse ajal oli ritonaviirile eksponeeritud suur hulk (6 100 elussündi) rasedaid, neist 2 800 elussündi oli eksponeeritud raseduse esimesel trimestril. Need andmed viitavad suurel määral juhtudele, kus ritonaviiri kasutati kombinatsioonravis ja mitte ritonaviiri raviannustes, vaid madalamates annustes teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana. Need andmed ei viita sünnidefektide määra suurenemisele, võrreldes määraga, mida täheldati populatsioonipõhistes sünnidefektide seiresüsteemides. Andmed loomkatsetest on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vtlõik 5.3). Ritonaviiri võib raseduse ajal kasutada, kui see on kliiniliselt näidustatud.

Ritonaviir omab ebasoodsat toimet suukaudsetele kontratseptiividele (OC). Seetõttu tuleb ravi ajal kasutada alternatiivset efektiivset ja ohutut kontratseptsioonimeetodit.

Imetamine

Väheste avaldatud andmete alusel on ritonaviiri leitud inimese rinnapiimas.

Puudub teave ritonaviiri toime kohta rinnaga toidetud lapsele või piimatootmisele. Kuna esineb võimalus HIV ülekandumiseks (HIV-negatiivsele lapsele), viiruse suhtes resistentsuse kujunemiseks (HIV-positiivsetel lastel) ja tõsiste kõrvaltoimete tekkeks rinnaga toidetaval lapsel, ei tohi HIV infektsiooniga naised mitte mingil tingimusel oma lapsi rinnaga toita sel ajal, kui nad saavad ravi ritonaviiriga.

Fertiilsus

Ritonaviiri mõju kohta fertiilsusele inimestel andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita ritonaviiri kahjulikku mõju fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Teadaolev kõrvaltoime on pearinglus, millega tuleb autojuhtimisel või masinatega töötamisel arvestada.

Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana, sõltuvad kõrvaltoimed konkreetsest samaaegselt manustatavast proteaasi inhibiitorist. Kõrvaltoimeid puudutava informatsiooni saamiseks tuleb lugeda ka vastava samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed täiskasvanutel

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ritonaviiri monoteraapiana või kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega saanud patsientidel olid seedetrakti kõrvaltoimed (sh kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, üla- ja alakõhu valu), neuroloogilised kõrvalekalded (sh paresteesia ja oraalne paresteesia) ning väsimus/asteenia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt mõõdukad kuni rasked ja nende seos ritonaviiri manustamisega oli võimalik või tõenäoline. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (> 1/10); sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(> 1/1000 kuni < 1/100); harv (> 1/10 000 kuni < 1/1000); teadmata (esinemissagedust ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Toimed, mille puhul on märgitud esinemissageduseks „teadmata“, on tuvastatud turustamisjärgse järelevalve käigus.

Kõrvaltoimed, mida täiskasvanud patsientidel täheldati nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt

Organsüsteemi klass	Sagedus	Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired	Sage	Vere valgeliblede, hemoglobiini ja neutrofiilide
		hulga langus ja eosinofiilide hulga tõus,
		trombotsütopeenia
	Aeg-ajalt	Neutrofiilide hulga tõus

Immuunsüsteemi häired	Sage	Ülitundlikkus, sh urtikaaria ja näo turse
	Harv	Anafülaksia

Ainevahetus- ja toitumishäired	Sage	Hüperkolesteroleemia, hüpertriglütserideemia,
		podagra, turse ja perifeerne turse,
		dehüdratsioon (mis tavaliselt on seotud
		seedetrakti sümptomitega)
	Aeg-ajalt	Suhkurtõbi
	Harv	Hüperglükeemia

Närvisüsteemi häired	Väga sage	Düsgeusia, oraalne ja perifeerne paresteesia,
		peavalu, pearinglus, perifeerne neuropaatia
	Sage	Unetus, ärevus, segasus, tähelepanuhäired,
		minestus, krambid
Silma kahjustused	Sage	Hägune nägemine

Südame häired	Aeg-ajalt	Südamelihase infarkt

Vaskulaarsed häired	Sage	Hüpertensioon, hüpotensioon, sh ortostaatiline
		hüpotensioon, perifeerne jahtumine

Respiratoorsed, rindkere ja	Väga sage	Farüngiit, orofarüngeaalne valu, köha
mediastiinumi häired

Seedetrakti häired	Väga sage	Üla- ja alakõhuvalu, iiveldus, kõhulahtisus (sh
		elektrolüütide tasakaalu häirega raske
		kõhulahtisus), oksendamine, düspepsia
	Sage	Isutus, meteorism, haavand suus, seedetrakti
		veritsus, gastroösofageaalne reflukshaigus,
		pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired	Sage	Hepatiit (sh ASAT, ALAT, GGT aktiivsuse
		suurenemine), bilirubiini sisalduse
		suurenemine veres (sh ikterus)

Naha ja nahaaluskoe	Väga sage	Kihelus, nahalööve (sh erütematoosne ja
kahjustused		makulopapulaarne)
	Sage	Akne
	Harv	Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline
		epidermaalne nekrolüüs (TEN)

Lihaste, luustiku ja sidekoe	Väga sage	Artralgia ja seljavalu
kahjustused
	Sage	Müosiit, rabdomüolüüs, müalgia, müopaatia,
		kreatiinfosfokinaasi taseme tõus
Neerude ja kuseteede häired	Sage	Uriinikoguse suurenemine, neerukahjustus (nt
		oliguuria, kreatiniini sisalduse tõus)
	Aeg-ajalt	Äge neerupuudulikkus

Reproduktiivse süsteemi ja	Sage	Menorraagia
rinnanäärme häired

Üldised häired ja	Väga sage	Väsimus, sh asteenia, nahaõhetus,
manustamiskoha reaktsioonid		kuumatunne
	Sage	Palavik, kaalukaotus

Uuringud	Sage	Amülaasi sisalduse suurenemine, vaba ning
		üldise türoksiini taseme langus
	Aeg-ajalt	Glükoosi, magneesiumi ja alkaalse fosfataasi
		sisalduse suurenemine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ainult ritonaviiri või ritonaviiri koos teiste retroviirusvastaste ravimitega saanud patsientidel on täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu viis korda üle normi või normi ülemise piiri, kliinilist hepatiiti ja ikterust.

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. Samuti on teatatud autoimmuunhäiretest (nt Graves’i tõbi). Samas, teatatud aeg haiguse puhkemiseni on varieeruvam ning haigus võib ilmneda palju kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Ritonaviirravi saavatel patsientidel, sh hüpertriglütserideemiaga patsientidel, on täheldatud pankreatiiti, mis on osadel juhtudel lõppenud surmaga. Kaugelearenenud HIV haigusega patsientidel võib olla suurem risk triglütseriidide tõusu ja pankreatiidi tekkeks.

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusvastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ritonaviiri ohutusprofiil 2-aastastel ja vanematel lastel on sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Andmed ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Üks patsient võttis kliinilise uuringu ajal 1500 mg ritonaviiri ööpäevas kaks päeva ja teatas paresteesia tekkest, mis möödus pärast annuse langetamist. Teatatud on ühest neerupuudulikkuse juhust, millega kaasnes eosinofiilia.

Loomadel täheldatud toksilisuse nähtudena (hiired ja rotid) on kirjeldatud aktiivsuse vähenemist, ataksiat, düspnoed ja treemoreid.

Ravi

Spetsiifiline antidoot ritonaviiri üleannustamise vastu puudub. Ritonaviiri üleannustamise puhul kasutatakse üldist toetavat ravi, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Seoses lahustuvuse ja võimaliku transintestinaalse eliminatsiooniga on soovitatav üleannustamise ravis kasutada ka maoloputust ja aktiivsöe manustamist. Kuna ritonaviiri metaboliseeritakse ulatuslikult maksas ja ta on suures osas valkudele seondunud, ei aita dialüüs tõenäoliselt ravimit olulisel määral organismist eemaldada.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid ATC-kood: J05AE03

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Ritonaviir inhibeerib tugevalt CYP3A isoensüümide poolt vahendatud metabolismi ning tugevdab

seega farmakokineetilist toimet. Farmakokineetilise toime tugevnemine sõltub samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori metabolismirajast ja samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori mõjust ritonaviiri metabolismile. Maksimaalne samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori metabolismi pärssimine saavutatakse ritonaviiriga annustes 100 mg ööpäevas kuni 200 mg kaks korda ööpäevas – see sõltub ka konkreetsest proteaasi inhibiitorist endast. Täiendava info saamiseks ritonaviiri toime kohta samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori metabolismile, vaadake lõiku 4.5 ja lugege vastava samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri manustamine retroviirusvastase ravimina

Ritonaviir on suukaudselt toimiv peptidomimeetiline HIV-1 ja HIV-2-aspartüülproteaaside inhibiitor. HIV proteaasi inhibeerimise tulemusena tekib ensüüm, mis ei ole võimeline töötlema gag-pol polüproteiini eellast. Selle tulemusena toodetakse HIV osakesi, mille morfoloogia on ebaküps ja mis ei suuda nakatada uusi rakke. Ritonaviiril on selektiivne afiinsus HIV-proteaasi suhtes ja vähene pärssiv toime inimese aspartüülproteaasidesse.

Ritonaviir oli esimene proteaasi inhibiitor (heakskiidetud 1996), mille efektiivsust tõestati ka kliinilistes uuringutes. Ritonaviiri metabolismi pärssivate omaduste tõttu kasutatakse teda kliinilises praktikas siiski peamiselt teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana (vt lõik 4.2).

Toimed elektrokardiogrammile

QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebokontrolliga ja aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg üks kord ööpäevas) ristuvuuringus 45-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalne keskmine (95%-lise ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevus platseebogrupi ja ritonaviirigrupi (400 mg kaks korda ööpäevas) vahel oli 5,5 (7,6). Kolmandal päeval oli ritonaviiri ekspositsioon ligikaudu 1,5 korda kõrgem, võrreldes 600 mg kaks korda ööpäevas manustatud annuse puhul esineva ekspositsiooniga tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60 ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist 500 ms piiri.

Samas uuringus ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli 11,0…24,0 ms 12 tunni jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 252 ms, ning ei täheldatud teise või kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Resistentsus

In vitro on selekteeritud ritonaviirresistentseid HIV-1 isolaate ja neid on isoleeritud ka patsientidelt, kes said ravi ritonaviiri terapeutiliste annustega.

Ritonaviiri retroviirusvastase toime langus on eeskätt seotud proteaasi mutatsioonidega V82A/F/T/S ja I84V. Ritonaviirresistentsuse kujunemises võib rolli mängida ka teiste proteaasi geeni mutatsioonide (sh mutatsioonid positsioonidel 20, 33, 36, 46, 54, 71 ja 90) akumuleerumine. Ristuva resistentsuse tõttu võib ritonaviirresistentsuse kujunemises olulist rolli mängivate mutatsioonide akumulatsiooniga üldiselt kaasneda ka viiruse tundlikkuse vähenemine teiste proteaasi inhibiitorite suhtes. Spetsiifilise informatsiooni saamiseks proteaasi mutatsioonide kohta, mida seostatakse viiruse vähenenud tundlikkusega nimetatud ainete suhtes, tuleb tutvuda vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtte või ametlike pidevalt uuendatavate juhistega.

Kliinilise farmakodünaamika andmed

Ritonaviiri toimet (üksi või koos teiste retroviirusvastaste ainetega) haiguse aktiivsuse bioloogilistesse markeritesse, nagu CD4 rakkude arv ja viiruse RNA, on hinnatud mitmetes HIV-1 nakkusega patsientidel läbiviidud uuringutes. Kõige olulisemad uuringud on äratoodud järgnevalt.

Kasutamine täiskasvanutel

Kontrolliga uuringus (lõppes 1996) raviti ritonaviiriga (annuste tõstmisel) HIV-1 nakkusega patsiente, kes olid eelnevalt saanud ulatuslikku ravi nukleosiidi analoogidega ja kelle CD4 rakkude algväärtus oli ≤ 100 rakku/ µ l. Uuring näitas suremuse ja AIDSist tingitud tüsistuste vähenemist. 16 nädala möödudes oli ritonaviirigrupis keskmine HIV RNA taseme muutus algväärtusest –0,79 log10 (maksimaalne langus keskmiselt: 1,29 log10) võrreldes kontrollgrupis saadud muutusega –0,01 log10. Selles uuringus olid kõige sagedamini kasutatud nukleosiidideks zidovudiin, stavudiin, didanosiin ja zaltsitabiin.

Uuringus (lõppes 1996) kergema staadiumi HIV-1 nakkusega patsientidel (CD4 200–500 rakku/ µ l), kes ei olnud eelnevalt saanud retroviirusvastast ravi, vähendas ritonaviir kombinatsioonis zidovudiiniga või ilma viiruse hulka plasmas ja suurendas CD4 arvu. Keskmine muutus algväärtusega võrreldes rohkem kui 48 nädala möödudes oli HIV RNA tasemete osas järgmine: –

0,88 log10 ritonaviiri grupis versus –0,66 log10 ritonaviiri + zidovudiini grupis versus – 0,42 log10 zidovudiini grupis.

Suure viiruse hulga puhul tuleks kaaluda ritonaviirravi jätkamist võimaliku resistentsuse tekke tõttu, nagu kirjeldatud lõigus 4.1.

Kasutamine lastel

Avatud uuringus (lõppes 1998) HIV nakkusega kliiniliselt stabiilsetel lastel esines pärast 48-nädalast ravi statistiliselt oluline erinevus (p = 0,03) RNA määratavate tasemete osas, mis rääkis kolmikravi kasuks (ritonaviir, zidovudiin ja lamivudiin).

2003. aastal lõppenud uuringus, kus 50-le HIV-1 infektsiooniga lapsele (vanuses 4 nädalat kuni 2 aastat), kes ei olnud saanud proteaasi inhibiitorit ega lamivudiini, manustati ritonaviiri annuses

või 450 mg/m2 iga 12 tunni järel koos zidovudiiniga annuses 160 mg/m2 iga 8 tunni järel ning lamivudiini annuses 4 mg/kg iga 12 tunni järel. Analüüsid ravimit saanud patsientidel näitasid, et 72% ja 36% patsientidest vähenes vastavalt 16. ja 104. nädalaks HIV-1 RNA sisaldus vereplasmas

≤ 400 koopiani/ml. Mõlema annustamisrežiimi puhul oli reaktsioon ravile ühesugune igas vanuses patsientide hulgas.

Farmakokineetilised omadused

0. aastal lõppenud uuringus, kus 76-le HIV-1 infektsiooniga lapsele vanuses 6 kuud kuni 12 aastat, kes ei olnud saanud proteaasi inhibiitoritega lamivudiini ja/või stavudiini, manustati ritonaviiri annuses 350 või 450 mg/m2 iga 12 tunni järel koos lamivudiini ja stavudiiniga. Analüüsid ravimit saanud patsientidel näitasid, et 50% ja 57% patsientidest, kes olid vastavalt annuse 350 ja 450 mg/m2 rühmas, vähenes 48. nädalaks HIV-1 RNA sisaldus vereplasmas ≤ 400 koopiani/ml.

Imendumine

Ritonaviiril parenteraalne ravimvorm puudub ja seetõttu ei ole imendumise ulatust ja absoluutset biosaadavust kindlaks tehtud. Ritonaviiri farmakokineetikat korduvannuste manustamisel uuriti täiskõhuga täiskasvanud HIV-positiivsetel vabatahtlikel. Korduvannuste puhul on ritonaviiri kuhjumine pisut väiksem kui üksikannuse puhul oodatud. Seda seoses nähtava kliirensi (Cl/F) ajast ja annusest sõltuva suurenemisega. Ritonaviiri minimaalsed kontsentratsioonid vähenesid aja jooksul (tõenäoliselt ensüümide aktivatsiooni tulemusena), kuid see langus stabiliseerus teise nädala lõpuks. Aeg maksimaalse kontsentratsiooni (Tmax) saavutamiseks jäi annuste tõstmisel ligikaudu 4 tunniks muutumatuks. Renaalne kliirens oli keskmiselt alla 0,1 l/h ja suhteliselt muutumatu kogu annusevahemikus.

Alltoodud tabelis on esitatud farmakokineetilised parameetrid, mida jälgiti ainult ritonaviiri manustamisel erinevates annustamisskeemides. Ritonaviiri kontsentratsioon vereplasmas on sarnane, kui manustatakse üks 100 mg tablett või üks 100 mg želatiinist pehmekapsel täiskõhuga.

Ritonaviiri annustamisrežiim

	100 mg üks		100 mg	200 mg		200 mg		600 mg
	kord		kaks korda	üks kord		kaks korda		kaks korda
	ööpäevas		ööpäevas	ööpäevas		ööpäevas		ööpäevas

Cmax (µg/ml)	0,84	± 0,39	0,89	3,4	± 1,3	4,5 ± 1,3		11,2 ± 3,6
Ctrough	0,08	± 0,04	0,22	0,16	± 0,10	0,6 ± 0,2		3,7	± 2,6
AUC12 või 24	6,6	± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6		21,92 ±	6,48	77,5	± 31,5
(µg h/ml)
t1/2 (h)		~5	~5		~4	~8		~3…5
Cl/F (l/h)	17,2 ± 6,6		16,1	10,8 ± 3,1		10,0 ±	3,2	8,8	± 3,2

Väärtused on esitatud geomeetriliste keskmistena. Märkus: kõigi annustamisrežiimide korral manustati ritonaviiri pärast sööki.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele

Toit vähendab veidi ritonaviiriI õhukese polümeerikattega tableti biosaadavust. Ühe 100 mg ritonaviiri õhukese polümeerikattega tableti manustamist koos mõõdukalt rasvase toiduga (857 kcal, 31% kaloreid rasvast) või kõrge rasvasisaldusega toiduga (907 kcal, 52% kaloreid rasvast) seostatakse ritonaviiri AUC ja Cmax keskmiselt 20...23% vähenemisega.

Jaotumine

Ritonaviiri näiv jaotusruumala (VB/F) oli ligikaudu 20…40 l pärast ühekordset 600 mg annust. Ritonaviiri seonduvus plasmavalkudega oli inimesel ligikaudu 98…99% ja see on konstantne kontsentratsioonide vahemikus 1,0…100 µ g/ml. Ritonaviir seondub sarnase afiinsusega nii inimese alfa 1–happe glükoproteiini (AAG) kui ka inimeses seerumi albumiiniga (HSA).

Kudedesse jaotumise uuringud C-märgistatud ritonaviiriga näitasid, et rottidel saavutati suurimad kontsentratsioonid maksas, neerupealistes, pankreases, neerudes ja kilpnäärmes. Rottide lümfisõlmedes mõõdetud koe ja plasma vaheline suhe oli ligikaudu 1, mis viitab ritonaviiri jaotumisele lümfaatilisse koesse. Ritonaviir jõuab ajju minimaalselt.

Metabolism

Ritonaviiri puhul on täheldatud ulatuslikku metaboliseerumist maksa tsütokroom P450 süsteemi poolt, seda peamiselt CYP3A isoensüümi perekonna ja vähesemal määral CYP2D6 isovormi poolt. Loomkatsed ja samuti in vitro eksperimendid inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ritonaviir läbis peamiselt oksüdatiivse metabolismi. Inimestel on kindlaks tehtud neli ritonaviiri metaboliiti. Peamiseks metaboliidiks on isopropüültiasooli oksüdeerimisel saadud metaboliit (M-2), mille viirusevastane aktiivsus on sarnane lähteravimile. M-2 metaboliidi AUC oli aga ligikaudu 3% lähteravimi AUC-st.

On näidatud, et ritonaviir mõjutab ka madalates annustes oluliselt teiste proteaasi inhibiitorite (ja ka teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate ravimite) farmakokineetikat ja teised proteaasi inhibiitorid võivad mõjutada ka ritonaviiri farmakokineetikat (vt lõik 4.5).

Eritumine

Inimestel läbiviidud uuringud radioaktiivselt märgistatud ritonaviiriga näitasid, et ritonaviiri eliminatsioon toimus peamiselt üle hepatobiliaarsüsteemi – ligikaudu 86% radioaktiivselt märgistatud toimeainest sedastati väljaheitest, millest osa on tõenäoliselt imendumata ritonaviir. Nendes uuringutes ei leitud, et renaalne eliminatsioon oleks ritonaviiri peamiseks eritumisteeks. Need andmed on kooskõlas loomkatsetuste tulemustega.

Patsientide erirühmad

Naiste ja meeste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi erinevusi AUC ja Cmax väärtuste osas. Ritonaviiri farmakokineetilised näitajad ei olnud statistiliselt oluliselt seotud kehakaalu või keha lihasmassiga. Ritonaviiri ekspositsioon plasmas 50…70 aasta vanustel patsientidel annuse juures

100 mg kombinatsioonis lopinaviiriga või suuremate annuste juures ilma teiste proteaasi inhibiitoriteta on sarnane noortel täiskasvanutel täheldatuga.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Ritonaviiri korduvannuste manustamisel tervetele vabatahtlikele (500 mg kaks korda ööpäevas) ja kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega isikutele (400 mg kaks korda ööpäevas) ei erinenud ritonaviiri saadavus pärast annuse normaliseerumist gruppide vahel oluliselt.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole ritonaviiri farmakokineetikat hinnatud. Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on aga ebaoluline, ei vähene neerupuudulikkusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens.

Lapsed

Prekliinilised ohutusandmed

Ritonaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilisi omadusi hinnati HIV-nakkusega üle kahe aasta vanustel lastel, kes said 250 mg/m…400 mg/m2 ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Lastele
…400 mg/m2 ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas saadud ritonaviiri kontsentratsioonid olid võrreldavad täiskasvanutele 600 mg (ligikaudu 330 mg/m) ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustamisel saadud näitajatega. Kõigis annusegruppides oli üle kahe aasta vanustel lastel ritonaviiri peroraalne kliirens (Cl/F/m) läbivalt ligikaudu 1,5 kuni 1,7 korda kiirem kui täiskasvanutel.
Ritonaviiri tasakaaluseisundi farmakokineetilisi omadusi hinnati HIV-nakkusega alla kahe aasta vanustel lastel, kes said ritonaviiri annuses 350 kuni 450 mg/m2 kaks korda ööpäevas. Selles uuringus olid ritonaviiri kontsentratsioonid väga varieeruvad ja pisut madalamad võrreldes täiskasvanutele 600 mg (ligikaudu 330 mg/m) ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustamisel saadud kontsentratsioonidega.
Kõigis annusegruppides vähenes ritonaviiri peroraalne kliirens (Cl/F/m) vanuse kasvades ja keskmised väärtused olid 9,0 l/h/m2 alla 3-kuustel lastel, 7,8 l/h/m2 3…6-kuustel lastel ja 4,4 l/h/m2 lastel vanuses 6…24 kuud.

Korduvtoksilisuse uuringutes loomadega olid peamisteks sihtorganiteks maks, silma võrkkest, kilpnääre ja neerud. Maksamuutused hõlmasid maksarakke, sapiteid ning fagotsüüte ja sellega kaasnes maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. Võrkkesta pigmentepiteeli hüperplaasiat ja võrkkesta degeneratsiooni on täheldatud kõikides närilistega läbiviidud uuringutes, kuid mitte koerte puhul. Ultrastrukturaalsete uuringute põhjal võivad need võrkkesta muutused olla tekkinud sekundaarsena fosfolipoidoosile. Kliinilistes uuringutes ei ole aga inimestel ilmnenud ravimist tingitud muutusi silmades. Kõik kilpnäärme muutused taandusid pärast ritonaviiri võtmise lõpetamist. Kliinilised uuringud inimestel pole näidanud kliiniliselt olulisi muutusi kilpnäärme talitluse testides. Neerumuutuste alla kuulusid neerutorukeste degeneratsioon, krooniline põletik ja proteinuuria rottidel. Need arvatakse olevat seotud liigispetsiifilise spontaanse haigusega. Kliinilistes uuringutes ei ole samuti täheldatud kliiniliselt olulisi neeruhäireid.

Arengutoksilisus, mida täheldati rottidel (embrüoletaalsus, vähenenud loote kehakaal ja hilinenud luustumine ning vistseraalsed muutused, sh hilinenud munandite laskumine), esines peamiselt emasloomale toksiliste annuste juures. Arengutoksilisus, mida täheldati küülikutel (embrüoletaalsus, vähenenud pesakonna suurus ja vähenenud loote kaal), esines emasloomale toksiliste annuste juures.

Ritonaviiri ei peetud mutageenseks ega klastogeenseks in vitro ja in vivo uuringutes, sh Ames’i

bakteriaalne pöördmutatsiooni uuring S. typhimurium ja Escherichia coli mikroobidel, hiire lümfoomi uuring, hiire mikronukleuse test ja kromosomaalse aberratsiooni test inimese lümfotsüütidel.

Pikaajalised kartsinogeensuse uuringud ritonaviiriga hiirtel ja rottidel näitasid tumorigeenset toimet, mis on spetsiifiline nendele liikidele ja mida ei peeta inimeste puhul oluliseks.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tablett:

Kopovidoon

Sorbitanlauraat (E493)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Naatriumstearüülfumaraat

Polümeerkate:

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Talk (E553b)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E551)

Polüsorbaat 80 (E433)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast pudeli esmakordset avamist: 120 päeva

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) pudel, millel on valge lastekindel (keeratav) polüpropüleenist kork.

Pakendi suurused: 30 ja 120 tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road North Harrow, Middlesex HA1 4HF,

Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.03.2017.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018