Retrovir - suukaudne lahus (10mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RETROVIR, 10 mg/ml suukaudne lahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

5 ml suukaudset lahust sisaldab 50 mg zidovudiini (10 mg/1 ml). Suukaudne lahus on selge, õrnkollast värvi, maasikamaitseline suhkruvaba lahus. Pakendis on lahusega kaasas ka 10 ml annustamissüstal, mis tuleb enne annustamist pudelile asetada.

INN. Zidovudinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge, kahvatukollane, maasikamaitseline lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

HIV-infektsiooni ravi täiskasvanutel ja lastel kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. HIV-1 emalt lapsele transmissiooni primaarne profülaktika monoteraapiana HIV-positiivsetel naistel (pärast 14. rasedusnädalat) ning nende vastsündinutel.

Annustamine ja manustamisviis

Zidovudiin-ravi tohivad alustada ainult HIV-ravile spetsialiseerunud ja kogemustega arstid.

Annustamine

Patsientide populatsioonid

Täiskasvanud ja üle 30 kg kehakaaluga noorukid. Tavaline soovitatav zidovudiini annus kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on 250...300 mg kaks korda päevas. Lapsed. Lapsed, kes kaaluvad vähemalt 9 kg ja alla 30 kg. Zidovudiini soovitatav annus kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega on 9 mg/kg kohta kaks korda päevas. Annus ei tohi ületada 300 mg kaks korda päevas.

Lapsed, kes kaaluvad vähemalt 4 kg ja alla 9 kg. Soovitatav zidovudiini annus on 12 mg/kg kohta kaks korda päevas kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ainetega.

Olemasolevad andmed on ebapiisavad ega võimalda soovitada spetsiifilist annustamisskeemi alla 4 kg kehakaaluga lastele. Vt ka alalõike Viiruse emalt lapsele transmissiooni preventsioon ja lõik 5.2.

Eakad patsiendid.

Zidovudiini farmakokineetikat ei ole üle 65-aastastel patsientidel uuritud ning seega spetsiifilised andmed puuduvad. Kuna antud vanusrühma patsiente on soovitatav vanusest tingitud muutuste tõttu

(näiteks neerufunktsiooni halvenemine ja hematoloogiliste parameetrite hälbed) spetsiaalselt jälgida, on soovitatav enne RETROVIR-ravi alustamist ning ravi käigus patsiente vastavalt monitoorida.

Annustamine neerukahjustuse korral.

Raske neerukahjustusega patsientidel on sobivaks päevannuseks annus 300...400 mg. Edasine vajadus annuste kohandamise ja selle ulatuse üle sõltub hematoloogilistest näitajatest ja kliinilisest reaktsioonist. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei mõjuta oluliselt zidovudiini eliminatsiooni, kuid kiirendavad glükuroniseeritud metaboliidi eliminatsiooni. Hemodialüüsil või peritoneaaldialüüsil olevatel lõpp-staadiumis neerupuudulikkusega patsientidel on soovituslik annus 100 mg iga 6...8 tunni järel (vt lõik 5.2).

Annustamine maksakahjustuse korral.

Maksatsirroosiga patsientidelt saadud andmed viitavad sellele, et maksakahjustusega patsientidel võib glükuroniseerimisprotsessi aeglustumise tõttu zidovudiin organismis kumuleeruda. Vajalikuks võib osutuda ka annuste kohandamine, kuid kuna andmeid selle kohta on vähe, ei ole võimalik anda täpsemaid soovitusi. Kui zidovudiini plasmataseme jälgimine ei ole teostatav, on arstil vaja jälgida preparaadi talumatuse sümptomeid ja/või suurendada vastavalt vajadusele annustevahelist intervalli.

Hematoloogiliste kõrvaltoimetega patsiendid

Zidovudiini annuse vähendamine või ravi katkestamine võib olla vajalik patsientidel, kelle hemoglobiinitase on vahemikus 7,5 g/dl...9 g/dl (4,65...5,59 mmol/l) või neutrofiilide arv vahemikus 0,75x10/l...1,0x10/l (vt lõike 4.3 ja 4.4).

Viiruse emalt lapsele transmissiooni preventsioon.

Kuigi optimaalne annustamisskeem puudub, on allpooltoodud annustamisskeem osutunud efektiivseks (vt lõik 4.6).

ACTG 076 uuring: Rasedatele naistele (pärast 14. rasedusnädalat) on zidovudiini soovituslik annus suukaudselt 500 mg ööpäevas (100 mg 5 korda ööpäevas) kuni sünnitustegevuse alguseni. Sünnituse ajal manustatakse zidovudiini intravenoosselt 2 mg/kg kehakaalu kohta 1 tunni jooksul, sellele järgneb püsiinfusioon kiirusega 1 mg/kg/tunnis kuni nabaväädi klemmimiseni.

Vastsündinule manustatakse zidovudiini suukaudselt annuses 2 mg/kg kohta iga 6 tunni järel, alates 12. tunnist pärast sündi kuni 6-nädalaseks saamiseni. Vastsündinutele, kellele pole võimalik ravimit suu kaudu manustada, manustatakse RETROVIR´i intravenoosse infusioonina 30 min jooksul iga 6 tunni järel annuses 1,5 mg/kg kehakaalu kohta.

Haiguste kontrolli Tai-keskuste (CDC) uuring (Thailand-Centers for Disease Control (CDC) study): Rasedatele naistele pärast 36. rasedusnädalat on zidovudiini soovituslik suukaudne annus on 300 mg ööpäevas kuni sünnitustegevuse alguseni ja 300 mg zidovudiini suukaudselt iga 3 tunni järel sünnitegevuse algusest kuni sünnituse lõpuni.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus zidovudiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Zidovudiini ei tohi manustada patsientidele, kellel on äärmiselt madal neutrofiilide arv (vähem kui 0,75x10/l) või äärmiselt madal hemoglobiinisisaldus (alla 7,5 g/dl ehk 4,65 mmol/l) (vt lõik 4.4).

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

Patsiente tuleb hoiatada samaaegse teiste ravimite (eriti käsimüügiravimite) kasutamise suhtes (vt lõik 4.5).

Rasedaid naisi, kes kaaluvad zidovudiin-ravi raseduse ajal HI-viiruse transmissiooni pärssimiseks emalt lapsele, tuleb teavitada, et hoolimata nimetatud profülaktikast võib transmissioon ikkagi toimuda.

Hematoloogilised kõrvaltoimed.

Zidovudiin-ravi saavatel patsientidel võib eeldada järgmisi kõrvaltoimeid: aneemia (tavaliselt ei esine enne 6-nädalast ravi, kuid mõnikord on tekkinud ka varem), neutropeenia (tavaliselt ei esine enne 4- nädalast ravi, kuid mõnikord on tekkinud ka varem) ja leukopeenia (tavaliselt sekundaarne neutropeenia tagajärjel). Nimetatud toimed tekivad sagedamini suurte annuste kasutamisel (1200...1500 mg/ööpäevas) ning halva ravieelse luuüdireserviga patsientidel, eeskätt kaugelearenenud HIV-infektsiooni korral.

Hematoloogilisi parameetreid tuleb hoolikalt jälgida. Kaugelearenenud, sümptomaatilise HIV- infektsiooniga patsientidel on üldiselt soovitatav ravi esimese kolme kuu kestel teha vereanalüüse vähemalt iga kahe nädala järel ning seejärel vähemalt kord kuus. Varajases staadiumis HIV- infektsiooniga patsientidel, kellel on ravieelne luuüdireserv hea, esineb hematoloogilisi kõrvaltoimeid harva. Sõltuvalt patsiendi üldseisundist on mõeldav ka vereanalüüside harvem teostamine – näiteks kord kuus kuni kord kolme kuu järel.

Kui hemoglobiinitase langeb väärtusteni 7,5 g/dl...9 g/dl (4,65...5,59 mmol/l) või neutrofiilide arv vahemikku 0,75x10/l...1,0x10/l, võib ööpäevast annust vähendada, kuni luuüdi funktsioon taastub. Alternatiivse variandina võib luuüdi funktsiooni taastumise saavutada RETROVIR-ravi lühiajalise katkestamisega (2...4 nädalaks). Tavaliselt täheldatakse luuüdi taastumist 2 nädalat pärast zidovudiini annuste vähendamist, selle aja möödudes võib ravi vähendatud annustega jätkata. Väljendunud aneemiaga patsientidel ei pruugi annuste kohandamine tingimata tähendada, et vajadus vereülekannete tegemiseks kaob (vt ka lõiku 4.3).

Laktatsidoos ja raske hepatomegaalia koos steatoosiga.

Nukleosiidide analoogide kasutamisel kas eraldi või kombinatsioonis zidovudiiniga on täheldatud laktatsidoosi kujunemist (ilma samaaegse hüpokseemia esinemiseta), mis on mõnikord osutunud letaalseks ning millega on tavaliselt kaasnenud raske hepatomegaalia koos steatoosiga. Enamasti on seda kirjeldatud naistel.

Sümptomid, mis viitavad laktatsidoosi tekkele, on üldine väsimus, anoreksia ja ootamatu kaalukaotus, gastrointestinaalsed ja hingamisteede vaevused (düspnoe, tahhüpnoe).

Zidovudiini manustamisel tuleb rakendada ettevaatust, kuid erilist ettevaatust vajavad maksahaiguse riskifaktoritega patsiendid. Ravi zidovudiiniga tuleb katkestada kui patsiendil ilmnevad muutused laborianalüüside vastustes, mis võiksid viidata laktatsidoosi, hepatiidiga või ilma, tekkele (siia kuulub ka hepatomegaalia ja steatoos, isegi transaminaaside aktiivsuse märkimisväärse tõusuta).

Lipoatroofia

Zidovudiinravi on seostatud nahaaluse rasvkoe kadumisega. Lipoatroofia esinemissagedus ja raskus on seotud kumulatiivse ekspositsiooniga. Rasvkoe kadumine, mis on enim väljendunud näo, jäsemete ja tuharate piirkonnas, võib olla ainult osaliselt pöörduv ja taastumine võib kesta mitu kuud pärast üleminekut zidovudiinivabale raviskeemile. Ravi ajal zidovudiini ja teiste zidovudiini sisaldavate ravimitega (Combivir ja Trizivir) tuleb patsiente regulaarselt hinnata lipoatroofia nähtude suhtes. Kui esineb lipoatroofia kujunemise kahtlus, tuleb üle minna muule ravile.

Seerumi lipiidide- ja vere glükoosisisaldus

Retroviirusevastase ravi ajal võib suureneda seerumi lipiidide- ja vere glükoosisisaldus. Soodustavateks teguriteks võivad olla ka haiguskontrolli ja eluviisi muutused. Kaaluda tuleb seerumi lipiidide- ja vere glükoosisisalduse mõõtmist. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunrekonstitutsiooni sündroom (IRIS)

Tõsise immuunpuudulikkusega HIV-nakkusega patsientidel võivad antiretroviraalse ravi (ART) alustamisel tekkida põletikureaktsioonid seni asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikkele infektsioonidele ja põhjustada tõsiseid kliinilisi seisundeid või sümptomite ägenemist.

Tüüpiliselt on sellised reaktsioonid ilmnenud ART esimesete ravinädalate või –kuude jooksul. Vastavad näited on tsütomegaloviirus-retiniit, generaliseerunud või paikne mükobakterite infektsioon ja Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pneumoonia. Misthes põletikulisi sümptome tuleb ilma viivituseta hinnata ja vajadusel alustada sobiva raviga.

Immuunrekonstitutsiooni sündroomina on kirjeldatud ka autoimmuunhaigusi (nt Gravesi tõbi, polümüosiit ja Guillain-Barre sündroom), kuigi aeg nende avaldumiseni varieerub, ja haigused võivad ilmneda palju kuid pärast ravi algust ja olla mõnikord oma olemuselt atüüpilised.

C-hepatiidiga HIV patsiendid.

Ribaviriinist tingitud aneemia süvenemist on täheldatud juhtudel, kui zidovudiin on HIV raviskeemi osa, kuigi täpne toimemehhanism vajab veel selgitamist. Seega pole soovitatav ribavariini ja zidovudiini koos manustada ning zidovudiini asendamist juba kasutatavas ART kombinatsioon- raviskeemis tuleks eelnevalt hoolikalt kaaluda. See on eriti oluline nende patsientide puhul, kellel on varem esinenud zidovudiinist põhjustatud aneemiat.

Osteonekroos

Kuigi etioloogia on multifaktoriaalne (sh kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassiindeks), on teatatud osteonekroosi juhtudest, eriti kaugelearenenud HIV-infektsiooni ja/või kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) pikaajalise kasutamise korral. Patsiendid, kellel tekib liigesvalu, -jäikus või raskendatud liikuvus, peaksid pöörduma arsti poole.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Zidovudiin elimineerub peamiselt maksas aset leidva konjugatsiooni tulemusel, mille käigus moodustub inaktiivne glükuroniidkonjugaat. Seega omavad kõik ravimid, mis elimineeruvad metabolismi tulemusel maksas, eelkõige aga just glükuroniseerimise tulemusel, potentsiaali pärssida zidovudiini metabolismi. Allpool esitatud koostoimete loetelu ei ole kindlasti ammendav, vaid lihtsalt illustratiivne, näitamaks, milliste ravimrühmade esindajate korral on kasutamisel vajalik ettevaatus.

Atovakuoon. Kuigi zidovudiin ei näi mõjutavat atovakuooni farmakokineetikat, näitavad farmakokineetilised andmed, et atovakuoon aeglustab zidovudiini metaboliseerumist glükuroniidmetaboliidiks (zidovudiini püsikontsentratsiooni korral AUC suurenemine 33% ja glükuroniidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni langus 19%). On ebatõenäoline, et 500 ja 600 mg zidovudiini manustamise ajal kolm nädalat kestev PCP (Pneumocystis Carinii pneumoonia) ravi atovakuooniga põhjustaks zidovudiini plasmakontsentratsiooni suurenemisest tingitud kõrvaltoimete esinemissageduse tõusu. Eriti oluline on jälgida patsiente, kes saavad atovakuoon ravi pikaajaliselt.

Klaritromütsiin. Klaritromütsiini tabletid vähendavad zidovudiini imendumist. Seda saab vältida, kui manustada zidovudiini ja klaritromütsiini vähemalt kahe tunniste intervallidega.

Lamivudiin: Kui zidovudiini manustati koos lamivudiiniga, täheldati CMAX väärtuse mõõdukat suurenemist (28%), kuigi üldine ekspositsioon ravimile (AUC) oluliselt ei muutunud. Zidovudiinil lamivudiini farmakokineetikale toimet ei esinenud.

Fenütoiin: On teatatud fenütoiini plasmasisalduse vähenemisest (ühel patsiendil suurenemisest) patsientidel, kes said ravi zidovudiiniga. Sellised andmed viitavad vajadusele jälgida nimetatud ravimeid saavatel patsientidel eriti hoolikalt fenütoiini taset.

Probenetsiid: piiratud hulga andmete põhjal on näidatud, et probenetsiid pikendab zidovudiini keskmist poolväärtusaega ning suurendab kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC), kuna ta vähendab ravimi glükuroniseerimise aktiivsust. Probenetsiidi kasutamisel väheneb glükuroniidide (ja võimalik, et ka zidovudiini enda) eritumine neerude kaudu.

Rifampitsiin: Piiratud andmete põhjal saab näidata, et zidovudiini ja rifampitsiini samaaegsel manustamisel väheneb zidovudiini AUC väärtus 48±34% võrra. Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada.

Stavudiin: Zidovudiini ja stavudiini koosmanustamisel võib zidovudiin inhibeerida stavudiini rakusisest fosforülisatsiooni. Seetõttu tuleks stavudiini manustamist koos zidovudiiniga vältida.

Muud ravimid: Ka mõned teised ravimid, nt atsetüülsalitsüülhape, kodeiin, morfiin, metadoon, indometatsiin, ketoprofeen, naprokseen, oksasepaam, lorasepaam, tsimetidiin, klofibraat, dapsoon, ja isoprinosiin võivad mõjutada zidovudiini metabolismi, inhibeerides konkureerivalt zidovudiini glükuroniseerimist või otseselt mikrosomaalses metabolismis osalevaid maksaensüüme. Enne nimetatud ravimite kasutama hakkamist koos zidovudiiniga tuleb hinnata koostoimete võimalusi, eriti tähtis on ettevaatlikkus kroonilise ravi korral.

Zidovudiini kõrvaltoimete tekkeohtu võib suurendada ka samaaegne ravi (eriti akuutravi) teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste või müelosupressiivsete ravimitega (näiteks süsteemselt manustatavad pentamidiin, dapsoon, pürimetamiin, kotrimoksasool, amfoteritsiin, flutsütosiin, gantsükloviir, interferoon, vinkristiin, vinblastiin ja doksürubitsiin). Kui on vajalik kaasnev ravi mõnega eelnimetatud preparaatidest, siis tuleb pöörata spetsiaalselt tähelepanu neerufunktsiooni ja hematoloogiliste parameetrite jälgimisele ning kui see peaks vajalik olema, tuleb vähendada ka ühe või mitme preparaadi annuseid.

Kuna mõnedel zidovudiin-ravi saavatel patsientidel võib ravist hoolimata jätkuda oportunistlike infektsioonide esinemine, võib kaaluda kaasnevat antibiootikumprofülaktika kasutamist. Sellised profülaktilised preparaadid on näiteks ko-trimoksasool, aerosoolne pentamidiin, pürimetamiin, ja atsükloviir. Piiratud hulk kliinilistest uuringutest pärinevaid andmeid viitavad märkimisväärse kõrvaltoimete riski puudumisele, kui nimetatud ravimeid kasutatakse koos RETROVIR´iga.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Andmeid zidovudiini toime kohta naiste viljakusele ei ole. Meestel on näidatud zidovudiini negatiivset toimet spermatosoidide arvule, nende morfoloogiale või liikumisvõimele.

Rasedus

Zidovudiini on hinnatud retroviirusevastaste ravimite rasedusregistris enam kui 13000 naisel raseduse ajal ja sünnituse järgselt, mis lõppes elussünniga. Registrist saadud olemasolevad andmed inimeste kohta ei näita zidovudiini puhul suurte väärarengute suurenenud riski võrreldes esinemissagedusega üldpopulatsioonis. Register hõlmab üle 4100 kokkupuute esimesel trimestril ja üle 9300 kokkupuute teisel/kolmandal trimestril ning täheldati vastavalt 133 ja 264 väärarengut. Väärarengute esinemissagedus (95% CI) esimesel trimestril oli 3,2% (2,7, 3,8%) ja teisel/kolmandal trimestril 2,8% (2,5, 3,2%). See ei ole oluliselt suurem kahes populatsioonipõhises järelevalvesüsteemis kirjeldatust (vastavalt 2,72 ja 4,17 100 elussünni kohta). Register ei näita zidovudiini puhul suurte väärarengute suurenenud riski võrreldes nende esinemissagedusega üldpopulatsioonis.

Zidovudiini kasutamise ohutus raseduse ajal inimestel ei ole kindlaks tehtud kaasasündinud väärarenguid uurivates adekvaatsetes ja hästi kontrollitud uuringutes. Seetõttu tuleb zidovudiini manustamist raseduse ajal kaaluda ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimalikud ohud lootele.

On näidatud, et zidovudiin läbib platsentaarbarjääri (vt lõik 5.1). Zidovudiiniga on seostatud leide loomade reproduktsiooniuuringutes (vt lõik 5.3). Rasedaid, kes kaaluvad zidovudiini kasutamist raseduse ajal, tuleb nendest leidudest teavitada.

Kirjeldatud on kerget, pöörduvat seerumi laktaadi sisalduse tõusu, mis võib olla põhjustatud mitokondrite düsfunktsioonist vastsündinutel ja lastel, kes on saanud üsasiseselt või sünnijärgselt ravi nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI). Seerumi laktaadi sisalduse tõusu kliiniline tähendus ei ole teada. Samuti on väga harva kirjeldatud arengupeetust, psühhoose ja teisi neuroloogilisi haigusi, kuigi seost nende haiguste ja üsasisese või sünnijärgse raviga NRTI-ga ei ole leitud. Need andmed ei mõjuta kasutusel olevaid soovitusi retroviirusevastaseks raviks raseduse ajal, et ära hoida vertikaalset HIV nakkust emalt lapsele.

Transmissioon emalt lapsele

Uuringus ACTG 076, kus kasutati zidovudiini üle 14 nädala rasedatel naistel koos sellele järgnenud vastsündinu raviga, näidati HI-viiruse märkimiväärset emalt-lootele ülekandumise määra langust (infektsiooni esinemise määr 23% platseeboga vs 8% zidovudiiniga). Zidovudiini suukaudne ravi algas 14. rasedusnädal, kestis 34. nädalani ja jätkus kuni sünnituse alguseni. Sünnituse ajal ja lapse väljutamise ajal manustati zidovudiini intravenoosselt. Vastsündinud said kuni 6 elunädalani suukaudselt zidovudiini. Imikutele, kes ei olnud võimelised suukaduset annust võtma, manustati ravimit intravenoosselt (vt lõiku 4.2 Viiruse emalt lapsele transmissiooni preventsioon).

Ei ole teada, millised võiksid olla hilistagajärjed loote pikaajalisel in utero ekspositsioonil zidovudiinile. Tuginedes kartsinogeensus/mutageensus-uuringute andmetele katseloomadel, ei ole võimalik välistada kartsinogeense toime riski ka inimestel (vt ka lõiku 5.3). Nende uuringute tulemuste tähendus nii infitseeritud kui ka infitseerumata zidovudiin-ravi saanud imikutele ei ole teada, kuid arst peab rasedat naist, kes kaalub rasedusaegse zidovudiin-ravi alustamist, nendest andmetest informeerima.

1998. a läbi viidud Thailand CDC-uuringus vähendas ainult zidovudiini suukaudne ravi manustatuna 36. rasedusnädalast kuni sünnituseni oluliselt HI-viiruse transmissiooni emalt lapsele (infektsiooni esinemise määr 19% platseeboga vs 9% zidovudiiniga). Ükski ema selles uuringus oma last ei imetanud.

Imetamine

HI-viiruse ülekande vältimiseks HIV-positiivsetel emadel on soovitatav rinnaga toitmisest loobuda. Kuid kui last ei ole võimalik kunstlikule toidule üle viia, tuleb antiretroviraalse ravi ajal rinnaga toitmise jätkamisel lähtuda kohalikest imetamise ja ravi juhistest.

Ühekordse 200 mg zidovudiini annuse manustamisel HIV-infektsiooniga emadele oli zidovudiini kontsentratsioon rinnapiimas samaväärne ravimi kontsentratsioonile seerumis. Teistes uuringutes, kus kasutati zidovudiini korduvaid suukaudseid 300 mg annuseid kaks korda päevas (manustatuna kas üksi või Combivir’i või Trizivir’ina) oli ema plasma:rinnapiima suhe vahemikus 0,4 ja 3,2. Zidovudiini kontsentratsiooni mediaan imiku vereseerumis oli ühes uuringus 24 ng/ml ning teises uuringus alla määramispiiri miinimumi (30 ng/ml). Intratsellulaarse zidovudiintrifosfaadi (zidovudiini aktiivne metaboliit) sisaldust ei ole rinnaga toidetavatel imikutel mõõdetud, seetõttu on algaine määratud seerumikontsentratsiooni kliiniline tähtsus teadmata.

Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole teostatud uuringuid selgitamaks zidovudiini toimet auto juhtimisel ja liikuvate mehhanismidega töötamisel vajalikele võimetele. Ravimi farmakokineetikat arvestades ei ole põhjust eeldada kahjulike toimete esinemist nimetatud tegevuste sooritamisele. Igal juhul tuleb aga arvestada patsiendi kliinilist

seisundit ning zidovudiini kõrvaltoimete profiili, kui hinnatakse patsiendi võimekust juhtida autot ja töötada liikuvate mehhanismidega.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete profiil näib olevat sarnane nii täiskasvanutel kui lastel. Zidovudiin-ravi saanud patsientidel on täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on toodud järgmiselt:

Sagedamini tekivad vere- ja lümfiteede häired suurte annustega (1200…1500 mg päevas) kaugelearenenud HIV nakkusega patsientidel, iseäranis juhul, kui ravi alguseks on ammendunud luuüdi reserv ja eriti patsientidel, kellel CD4 rakke on alla 100 mm³. Vajadusel tuleb annust vähendada või isegi ravi katkestada (vt 4.4).

Neutropeenia esinemissagedus oli suurem ka nendel patsientidel, kellel ravi alustamisel

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: müalgia

Aeg-ajalt: müopaatia

Neerude ja kuseteede häired

Platseeboga kontrollitud ja avatud uuringutest pärinevad andmed viitavad tendentsile, et iivelduse ja teiste sagedamini teatatud kõrvaltoimete esinemine väheneb ravi esimeste nädalate jooksul püsivalt.

Kõrvaltoimed RETROVIR´i kasutamisel emalt lapsele transmissiooni vältimiseks.

Platseeboga kontrollitud uuringus (ACTG 076), talusid rasedad antud näidustuse korral soovitatud zidovudiini annuseid hästi. Kliinilised kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate hälbed olid zidovudiini ja platseeborühmas sarnased.

Samas uuringus oli eelnimetatud näidustusel zidovudiinile eksponeeritud imikutel hemoglobiini kontsentratsioon oluliselt madalam kui platseeborühmas, kuid transfusioonivajadust siiski ei esinenud. Pärast zidovudiin-ravi lõpetamist taandus aneemia 6 nädala jooksul. Teised esinenud kliinilised kõrvaltoimed ja laboratoorsete näitajate hälbed olid zidovudiini ja platseeborühmas sarnased. Pikaajalise zidovudiini üsasisese ja imetamisaegse ekspositsiooni tagajärjed ei ole teada.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid ja nähud

Spetsiifilisi sümptomeid, mida pole kõrvaltoimete alalõigus loetletud, ei ole zidovudiini ägeda üleannustamise korral täheldatud: sümptomiteks on näiteks väsimus, peavalu, oksendamine ning mõningad hematoloogilised häired. Ühel juhul, kui patsient manustas zidovudiini annuses, mida ei ole olnud võimalik täpselt määrata, kuid mille korral ravimi plasmakontsentratsioon oli 16 korda suurem terapeutilisest kontsentratsioonist, ei olnud üleannustamisel mingisuguseid lühiajalisi kliinilisi, biokeemilisi ega hematoloogilisi tagajärgi.

Ravi.

Patsiente tuleb hoolikalt toksilisussümptomite suhtes jälgida (vt lõik 4.8) ning rakendada toetavat ravi vastavalt vajadusele.

Hemodialüüsi ja peritoneaaldialüüsi abil on zidovudiini võimalik elimineerida vaid vähesel määral, glükuroniidmetaboliidi eliminatsioon aga paraneb.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Nukleosiidid ja nukleotiidid, välja arvatud pöördtranskriptaasi inhibiitorid; ATC-kood. J05AF01

Toimemehhanism. Zidovudiin on viirusevastane preparaat, millel on in vitro tugev retroviirusevastane toime – sh toimib ka inimese immuunpuudulikkuse viirusesse (HIV). Nii viiruse poolt infitseeritud kui infitseerimata rakkudes toimub rakusisese ensüümi tümidiinkinaasi toimel zidovudiini fosforüülimine monofosfaat-derivaadiks (MP). Seejärel fosforüülitakse zidovudiin-MP tümidülaadikinaasi toimel difosfonaatderivaadiks (DP) ja lõpuks mittespetsiifiliste kinaaside toimel trifosfonaatderivaadiks (TP). Zidovudiin-TP kujutab endast viirusliku pöördtranskriptaasi substraati ja inhibiitorit. Proviraalse DNA süntees peatub, kui selle ahelasse lülitatakse zidovudiin-MP, kuna sellega pole järgmist jääki enam võimalik liita. Zidovudiini seonduvus HIV pöördtranskriptaasiga on umbkaudu 100 korda tugevam kui afiinsus inimese DNA-polümeraas alfa suhtes. In vitro ei ole zidovudiini ja teiste viirusevastate ravimite vahel antagonistlikku toimet täheldatud (testitud toimeained: abakaviir, didanosiin, lamivudiin ja alfainterferoon).

Farmakodünaamilised toimed

Resistentsuse kujunemine tümidiini analoogidele (millest üks on zidovudiin) on vastavuses kuni kuue spetsiifilise mutatsiooni järkjärgulise kumuleerumisega pöördtranskriptaasi kodeerivas regioonis koodonites 41, 67, 70, 210, 215 ja 219. Viirused omandavad fenotüübilise resistentsuse tümidiini analoogidele, kui neil esineb mutatsioonikombinatsioon koodonites 41 ja 215 või kui pöördtranskriptaasi regioonis on kumuleerunud vähemalt neli mutatsiooni kuuest. Need tümidiini analoogidele resistentsust määravad mutatsioonid ei põhjusta tugevat ristresistentsust teiste nukleosiidide suhtes, võimaldades seega kasutada teistsuguseid pöördtranskriptaasi inhibiitoreid.

Multiravimresistentsusel on kaks mutatsiooniprofiili: esimest iseloomustavad mutatsioonid HIV pöördtranskriptaasi koodonites 62, 75, 77, 116 ja 151 ning teine seisneb T69S mutatsioonis ning 6- nukleosiidipaari pikkuses insertsioonis samas lokalisatsioonis. Nende tulemuseks on fenotüübiline resistentsus AZT-le ning kõigile teistele praeguseks registreeritud nukleosiidsetele pöördtranskriptaasi inhibiitoritele. Nukleosiidi analoogidele multiresistentsust põhjustavad mutatsiooniprofiilid piiravad oluliselt tuleviku raviväljavaateid.

HI-viiruse isolaatidel patsientidelt, kes on saanud pikaajaliselt zidovudiin-ravi, on täheldatud in vitro tundlikkuse langust zidovudiinile. Olemasolevate andmete põhjal nähtub, et HIV-infektsiooni varajaste staadiumide puhul isoleeritud viirustel esineb in vitro tundlikkuse vähenemist harvem ja see on vähem väljendunud kui kaugelearenenud haigusega patsientidelt pärinevatel isolaatidel.

HIV zidovudiinile in vitro tundlikkuse ja kliinilise vastuse vahelist seost uuritakse seniajani. In vitro tundlikkuse määramist ei ole standardiseeritud ja seetõttu võivad tulemused varieeruda sõltuvalt kasutatavast metodoloogiast.

Kliinilised ja in vitro uuringud zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooniga näitavad, et zidovudiinresistentne viirustüvi võib muutuda samaaegselt lamivudiin-resistentsuse omandamisega zidovudiintundlikuks. Lisaks sellele viitab kliiniline kogemus, et varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel lükkab zidovudiini ja lamivudiini kombinatsiooni kasutamine edasi ka resistentsuse kujunemist zidovudiinile.

Zidovudiini on laialdaselt kasutatud ühe komponendina antiretroviraalses kombineeritud ravis koos teiste sama klassi viirusevastate ainetega (nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid) või muude ravimirühmade esindajatega (proteaasi inhibiitorid, mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid).

Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika täiskasvanutel.

Imendumine.

Zidovudiin imendub soolest hästi ja tema biosaadavus on 60...70%. I faasi uuringus oli suukaudse zidovudiini (lahusena) manustamise järgselt annuses 5 mg/kg iga 4 tunni järel maksimaalne kontsentratsioon plasmas (CSSMAX) 7,1 µM ja minimaalne kontsentratsioon (CSSMIN) 0,4 µM (ehk vastavalt 1,9 ja 0,1 µg/ml). Bioekvivalentsusuuringus mõõdetud CSSMAX ja CSSMIN väärtused zidovudiini kapslite manustamisel annuses 200 mg iga 4 tunni järel olid järgmised: maksimaalne 4,5 µM (ehk 1,2 µg/ml) ja minimaalne 0,4 µM (ehk 0,1 µg/ml).

Bioekvivalentsus

Näidati, et zidovudiini suukaudne lahus on zidovudiini aja-kontsentratsiooni kõvera aluse pindala (AUC) järgi patsientidel bioekvivalentne zidovudiini kapslitega. Zidovudiini imendumine pärast suukaudse lahuse manustamist on vaid marginaalselt kiirem võrreldes kapslitega, plasmakontsentratsiooni maksimumid tekivad vastavalt 0,5 ja 0,8 t pärast. Keskmised CSSMAX väärtused, 200 mg annuse manustamisel olid suukaudse lahuse ja kapslite jaoks vastavalt 5,8 µM (ehk 1,55 mikrogrammi/ml) ja 4,5 µM (ehk 1,2 mikrogrammi/ml). Need andmed on saadud Ameerika Ühendriikides suukaudse siirupi kasutamisest, kuid neid saab arvestada võrdsetena andmetena ka zidovudiini suukaudse lahuse manustamiseks.

Jaotumine.

Zidovudiini intravenoosse manustamise uuringutes oli ravimi terminaalne poolväärtusaeg plasmas 1,1 tundi, keskmine totaalne (kogu organismi) kliirens 27 ml/min/kg ning näiv jaotusruumala 1,6 l/kg.

Täiskasvanutel on zidovudiini liikvori/plasma kontsentratsioonide suhe 2...4 tunni möödumisel manustamisest umbes 0,5.

Olemasolevate andmete põhjal läbib zidovudiin platsentat ja teda leidub ka amnioniõõne vedelikus ja loote veres. Zidovudiini on leitud ka rinnapiimas ja seemnevedelikus.

Suhteline seondumine vereplasma proteiinidega on madal (34...38%) ning seega ei ole põhjust eeldada koostoimeid konkurentsist valkude seondumiskohtadel.

Metabolism.

Zidovudiin-5'-glükuroniid on ravimi peamine metaboliit nii plasmas kui uriinis; selle metaboliidi kujul eritub uriiniga ligikaudu 50...80% manustatud annusest. Zidovudiini intravenoosse manustamise järgselt moodustuv metaboliit on 3’-amino-3’-deoksütümidiin (AMT).

Eritumine.

Zidovudiini neerukliirens ületab märkimisväärselt kreatiniini kliirensi, mis viitab tubulaarse sekretsiooni olulisele osale ravimi eritumises.

Patsientide erigrupid

Lapsed

5...6-kuulistel lastel on zidovudiini farmakokineetilised näitajad sarnased täiskasvanute vastavatele näitajatele.

1. Kõigi uuritud annuste korral imendus zidovudiin soolest hästi ning tema biosaadavus (baseerudes kõigile uuritud annusesuurustele) jäi vahemikku 60...74% (keskmine 65%). Maksimaalne kontsentratsioon (CSSMAX) plasmas zidovudiini suukaudse lahuse manustamise järgselt annuses 120 mg/m2 kehapindala kohta oli 4,45 µM (1,19 µg/ml) ning manustamisel annuses 180 mg/m2 kehapindala kohta oli 7,7 µM (2,06 µg/ml).

Lastel on liikvori/plasma kontsentratsioonide suhe 0,5...4 tunni möödumisel suukaudsest manustamisest umbes 0,52..0,85 ning intravenoossel manustamisel 1...5 tundi pärast 1-tunnist infusiooni 0,87. Intravenoosse püsiinfusiooni korral on ravimi kontsentratsioonide suhe liikvoris/plasmas 0,24.

Farmakokineetika andmed vastsündinutelt ja väikestelt imikutelt näitavad, et alla 14-päevastel imikutel on zidovudiini glükuronisatsioon vähene, millega kaasnevad biosaadavuse suurenemine, kliirensi langus ja poolväärtusaja pikenemine. Seejärel on ravimi farmakokineetika sarnane kineetikale täiskasvanuil.

Eakad

Zidovudiini farmakokineetikat ei ole uuritud üle 65-aastastel patsientidel.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel on zidovudiini maksimaalne plasmakontsentratsioon 50% suurem kui normaalse neerufunktsiooniga tervetel vabatahtlikel. Zidovudiini aja-kontsentratsiooni kõvera alune pindala suureneb 100%; poolväärtusaeg jääb muutumatuks.

Neerupuudulikkuse korral kuhjub glükuroniidmetaboliit, mis aga ei põhjusta toksiliste toimete esinemissageduse tõusu. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei mõjuta oluliselt zidovudiini eliminatsiooni, kuid kiirendavad glükuroniseeritud metaboliidi eliminatsiooni (vt lõik 4.2).

Maksakahjustus

Maksatsirroosiga patsientidelt saadud andmed viitavad sellele, et maksakahjustusega patsientidel võib glükuroniseerimisprotsessi aeglustumise tõttu zidovudiin organismis kumuleeruda. Vajalikuks võib osutuda annuste kohandamine, kuid kuna andmeid selle kohta on vähe, ei ole võimalik anda täpsemaid soovitusi.

Rasedus

Zidovudiini farmakokineetikat on uuritud ühes uuringus, kaheksal naisel, raseduse kolmanda trimestri vältel. Raseduse arenedes viiteid ravimi kumuleerumisele ei ilmnenud. Zidovudiini farmakokineetilised näitajad olid sarnased mitterasedate näitajatele. Kuna zidovudiin läbib platsentat passiivse transpordi teel, olid imiku vereplasmas määratud zidovudiini kontsentratsioonid sünnituse ajal sarnased ema vereplasmast määratutele.

Prekliinilised ohutusandmed

Mutageensus. Ames’i testis mutageensust ei ilmnenud. Kuid hiire lümfoomirakkude testis oli zidovudiin nõrgalt mutageenne ja in vitro rakkude transformatsiooni testis oli ta positiivne. Klastogeenset toimet täheldati in vitro uuringus inimese lümfotsüütidel ja in vivo rottide ja hiirte mikronukleuste testis korduva manustamise tingimustes. Ühes in vivo tsütogeneetilises uuringus rottidel kromosomaalset kahjustust ei tekkinud. Ühes üheteistkümne aidsihaige perifeerse vere lümfotsüütide uuringus leiti nendel, kes olid saanud zidovudiin-ravi, sagedamini kromosoomi kahjustusi. Selle leiu kliiniline tähendus on aga ebaselge.

Kartsinogeensus. Zidovudiini suukaudse manustamisega seotud kartsinogeensusuuringutes hiirtel ja rottidel täheldati hilise algusega tupeepiteelist lähtuvaid kasvajaid. Seejärel leidis intravaginaalse kartsinogeense toime uuringus kinnitust hüpotees, et tupeepiteelist lähtuvad kasvajad olid uriinis kõrges kontsentratsioonis esineva metaboliseerumata zidovudiini lokaalse toime tagajärg. Teisi ravimi toimel vallandunud kasvajaid uuringus ei leitud kummalgi liigil ega kummagi soo esindajatel.

Lisaks eelnevale on hiirtel teostatud kaks transplatsentaarse kartsinogeensuse uuringut. Ühes Ameerika Ühendriikide Vähiinstituudi poolt läbi viidud uuringus manustati zidovudiini tiinetele hiirtele maksimaalses talutavas annuses gestatsiooni 12. kuni 18. päevani. Ühe aasta möödudes esines suurimas annuses (420 mg/kg kehakaalu kohta) ravimit saanud katseloomade järglaskonnas kasvaja tekkesageduse tõus kopsu-, maksa- ja naissuguorganite kasvajate osas.

Teises uuringus manustati hiirtele zidovudiini annustes kuni 40 mg/kg 24 kuu vältel, kusjuures esmane kokkupuude ravimiga algas 10. gestatsioonipäevast. Raviga seotud kasvajad piirdusid hilise algusega tupeepiteelist lähtuvatega (mis esinesid sama sagedusega ja algasid samal ajal kui need kasvajad, mida täheldati ka standardses suukaudse manustamise kartsinogeensusuuringus). Teine uuring näitas seega, et zidovudiini näol ei ole tegemist transplatsentaarse kartsinogeeniga.

Uuringute andmeid interpreteerides järeldati, et esimeses uuringus täheldatud transplatsentaarne kartsinogeenne toime kujutab endast hüpoteetilist riski, samas kui HIV transmissiooni vähenemine emalt infitseerumata lapsele zidovudiini kasutamisel raseduse ajal on piisavalt tõestatud.

Reproduktsioonitoksilisus: Ziovudiini uuringud tiinete rottide ja küülikutega on näidanud embrüo varajase surma juhtumeid. Eraldi läbi viidud uuringus rottidega leiti annused, mis olid väga lähedal keskmisele suukaudsele letaalsele annusele põhjustasid loote väärarengute tekke tõusu. Väiksemate testitud annuste kasutamisel teratogeenset toimet ei täheldatud.

Fertiilsus: Uuringus rottidega ei mõjutanud zidovudiin isaste ega emaste rottide viljakust.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Hüdrogeniseeritud glükoosisiirup, glütserool, sidrunhape, naatriumbensoaat, naatriumsahhariin, maasika maitse- ja lõhnaaine, suhkru maitse- ja lõhnaaine, puhastatud vesi.

Sobimatus

Ei ole teada.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Temperatuuril kuni 30 °C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Plastikkorgi ja polüetüleenist sisekorgiga merivaikkollasest klaasist 200 ml pudel. Pakendis on veel 10 ml annustamissüstal koos adapteriga, mis kinnitatakse enne annuse mõõtmist pudelile.

MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Limited 980 Great West Road Brentford

Middlesex, TW8 9GS Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.2002/30.11.2012.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2017