RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

REMODULIN, 1 mg/ml infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab 1 mg treprostiniili (treprostiniilnaatriumina).

Iga 20 ml lahuseviaal sisaldab 20 mg treprostiniili treprostiniilnaatriumina (ravimi tootmisel kohapeal moodustunud naatriumisool).

INN: Treprostinilum

Teadaolevat toimet omav abiaine Naatrium: 74,04 mg 20 ml viaali kohta

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus (subkutaanseks või intravenoosseks manustamiseks). Selge, värvusetu või kergelt kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Idiopaatilise või päriliku arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni (PAH) sümptomaatiline ravi NYHA III funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsientidel füüsilise vastupidavuse parandamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

REMODULIN’i manustatakse püsiinfusiooni teel subkutaanselt või intravenoosselt. Püsivalt paigaldatud tsentraalse veenikateetriga seotud riskide tõttu, kaasa arvatud tõsised vereinfektsioonid, on eelistatav manustamisviis subkutaanne infusioon (lahjendamata) ning pidevat intravenoosset infusiooni tuleks kasutada vaid patsientidel, kes on treprostiniili subkutaanse infusiooniga stabiliseeritud ning ei talu enam subkutaanse manustamistee kasutamist ning kelle puhul loetakse neid riske vastuvõetavateks. Ravi peab alustama ja selle kulgu jälgima ainult pulmonaalhüpertensiooni ravi kogemusega arst.

Täiskasvanud

Ravi alustamine varem prostatsükliinravi mitte saanud patsientidel Ravi tuleb alustada intensiivravi võimalusega haigla tingimustes pideva meditsiinilise järelvalve all.

Infusiooni soovitatav algkiirus on 1,25 nanogrammi/kg/min. Kui patsient talub seda algannust halvasti, tuleb infusioonikiirust vähendada tasemele 0,625 nanogrammi/kg/min.

Annuse kohandamine Infusioonikiirust tohib meditsiinilise järelvalve all suurendada 1,25 nanogrammi/kg/min võrra nädalas esimesel neljal ravinädalal ja edaspidi 2,5 nanogrammi/kg/min nädalas. Annust tuleb kohandada individuaalselt ja meditsiinilise järelvalve all, et saavutada säilitusannus, mis vähendab sümptome ja on patsiendile hästi talutav.

Efektiivsus säilis peamiste 12-nädalaste uuringute jooksul ainult siis, kui annust suurendati keskmiselt 3...4 korda kuus. Annuse korduva muutmise eesmärgiks oli leida annus, mille korral pulmonaalhüpertensiooni sümptomid paranevad, kusjuures REMODULIN’i ülemäärane farmakoloogiline toime väheneks.

Kõrvaltoimed, nt nahaõhetus, peavalu, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, sõltuvad üldjuhul treprostiniili manustatavast annusest. Need võivad kaduda ravi jätkudes, kuid kui kõrvaltoimed siiski püsivad või muutuvad patsiendile talumatuks, võib infusioonikiirust vähendada, et kõrvaltoimed taanduksid.

Kliiniliste uuringute jälgimisfaasis oli 12 kuu möödudes keskmine annus 26 nanogrammi/kg/min, pärast 24 kuu möödumist 36 nanogrammi/kg/min ja pärast 48 kuu möödumist 42 nanogrammi/kg/min. Ülekaalulistel patsientidel (>30% rohkem kui ideaalkaal) peaksid algannus ja järgnevad annuste suurendamised põhinema ideaalkaalul.

REMODULIN’i kasutamise järsk katkestamine või annuse järsk märgatav vähendamine võib põhjustada arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni uue ägenemise. Seetõttu on soovitatav vältida REMODULIN-ravi katkestamist ja alustada pärast järsku annuse juhuslikku vähendamist või ravi katkestamist infusiooni uuesti niipea kui võimalik. Optimaalse strateegia REMODULIN’i infusiooni uuesti alustamiseks peab kvalifitseeritud meditsiinipersonal individuaalselt kindlaks määrama. Enamikul juhtudel võib pärast mõnetunnist katkestust alustada REMODULIN’i infundeerimist uuesti sama annusemääraga; pikema katkestuse korral võib osutuda vajalikuks REMODULIN’i annus uuesti tiitrida.

Eakad REMODULIN’i kliinilised uuringud ei hõlmanud piisaval arvul 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, et näha kas nad reageerivad ravile noorematest patsientidest erinevalt. Populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil oli treprostiniili kliirens langenud 20% võrra. Üldiselt peaks eakatele annuse määramisel olema ettevaatlik, arvestades nende sagenenud maksa-, neeru- või südamefunktsiooni langust ja kaasnevaid haigusi või teiste ravimite samaaegset kasutamist.

Lapsed ja noorukid Alla 18-aastaste patsientide kohta on vähe andmeid. Olemasolevatele kliiniliste uuringute andmetele tuginedes ei saa kinnitada, kas täiskasvanutele soovitatud annustamisskeem on lastele ja noorukitele efektiivne ja ohutu või mitte. Riskirühmad

Maksakahjustus Treprostiniili kontsentratsioon plasmas (plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala, AUC) suureneb 260% kuni 510% vastavalt kerge kuni keskmise (Child-Pugh klassid A ja B) maksakahjustusega patsientidel. Kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientidel vähenes treprostiniili plasmakliirens kuni 80%. Maksakahjustusega patsiente ravides on vajalik ettevaatus, sest raviga kaasneb risk süsteemse kontsentratsiooni tõusuks, mis võib halvendada ravimi talutavust ja suurendada annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid.

REMODULIN’i algannust peaks vähendama kuni 0,625 nanogrammi/kg/min ja järgnevad annuste suurendamised peaksid olema tehtud ettevaatusega.

Neerukahjustus Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik. Treptostiniili mõju ei kao dialüüsi korral (vt lõik 5.2 „Farmakineetilised omadused“). Üleminek epoprostenooli intravenoossele ravile Kui on vaja üle minna epoprostenooli intravenoossele ravile, on üleminekuperioodis vajalik range meditsiiniline järelvalve. Juhisena on kasulik silmas pidada järgnevalt toodud soovituslikku ülemineku raviskeemi. Treprostiniili infusioonikiirust tuleb kõigepealt vähendada aeglaselt 2,5 nanogrammi/kg/min. Pärast vähemalt ühe tunni möödumist uuest treprostiniili annusest võib alustada epoprostenoolravi maksimaalse annusega 2 nanogrammi/kg/min. Treprostiniili annust tuleb seejärel vähendada edaspidi vähemalt kahetunniste intervallidega ja samal ajal epoprostenooli annust järk-järgult suurendada, pärast seda kui algannust säilitati vähemalt üks tund.

Manustamisviis

Manustamine pideva subkutaanse infusioonina

REMODULIN’i manustatakse subkutaanse püsiinfusiooni teel subkutaanse kateetri kaudu, kasutades selleks ambulatoorset infusioonipumpa.

Et vältida võimalikke katkestusi ravimi manustamise ajal, peab patsiendil olema, võimalik kasutada tagavara infusioonipumpa ja subkutaanse infusiooni komplekti, juhul kui ootamatult peaks tekkima infusioonisüsteemi rike.

Lahjendamata REMODULIN’i subkutaansel manustamisel kasutatava ambulatoorse infusioonipumba omadused peavad olema järgmised:

1) väike ja kerge,

2) infusioonikiirust peab saama muuta ligikaudu 0,002 ml/h vahedega,

3) süsteem peab näitama võimaliku ummistuse, aku tühjenemise, programmeerimisvea ja mootoririkke

alarme,

4) programmeeritud manustamiskiiruse täpsus peab olema vahemikus ± 6%,

5) ülerõhk-kontrollitav (pidev või pulseeriv).

Ravimimahuti peab olema valmistatud polüvinüülkloriidist, polüpropüleenist või klaasist. Patsiendid peavad saama pumba kasutamise ja programmeerimise, infusioonisüsteemi ühendamise ja süsteemi eest hoolitsemise põhjaliku koolituse.

Infusioonisüsteemi läbivoolutamine ajal, mil see on patsiendiga ühendatud, võib põhjustada juhusliku üleannustamise.

Infusioonikiirust  (ml/h) arvutatakse järgmise valemi järgi:

 (ml/h) = D (nanogrammi/kg/min) x W (kg) x [0,00006/REMODULIN’i kontsentratsioon (mg/ml)]

D = määratud annus (nanogrammi/kg/min) W = patsiendi kehakaal (kg)

REMODULIN on saadaval järgmistes kontsentratsioonides: 1; 2,5; 5 ja 10 mg/ml.

REMODULIN'i manustatakse subkutaanse infusioonina ilma täiendava lahjendamiseta, patsiendi annuse (nanogrammi/kg/min), kehakaalu (kg) ja kasutatava REMODULIN'i viaali tugevuse (mg/ml) põhjal arvutatud subkutaanse infusiooni kiirusega (ml/h). Kasutamise ajal võib üht lahjendamata REMODULIN'i mahutit (süstalt) manustada temperatuuril 37°C kuni 14 päeva jooksul. Subkutaanse infusiooni kiirus arvutatakse järgmise valemi abil:

Subkutaanse x x 0.00006* infusiooni kiirus = (ml/h) * Teisendustegur 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/nanogrammi Näiteid subkutaanse infusiooni arvutamise kohta:

1. näide

60 kg kaaluva inimese puhul, kelle soovitatav algannus on 1,25 nanogrammi/kg/min, tuleks REMODULIN'i viaali, tugevusega 1 mg/ml, kasutamisel arvutada infusioonikiirus järgmiselt: Subkutaanse infusiooni kiirus = = 0,005 ml/h (ml/h)

2. näide

65 kg kaaluva inimese puhul, kelle soovitatav algannus on 40 nanogrammi/kg/min, tuleks REMODULIN'i viaali, tugevusega 5 mg/ml, kasutamisel arvutada infusioonikiirus järgmiselt:

Subkutaanse 40 nanogrammi/kg/min x 65 kg x 0,00006 infusiooni kiirus = 5 mg/ml = 0,031 ml/h (ml/h)

Tabelis 1 on toodud REMODULIN 1 mg/ml subkutaanse infusiooni manustamiskiiruste juhised erineva kehakaaluga patsientidele, mis vastavad annustele kuni 42,5 nanogrammi/kg/min.

Tabel 1 REMODULIN’i infusioonikiiruse valik subkutaanse pumba (ml/h) puhul,

Annus (ng/kg/min) 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1.25 0.002 0.002 0.003 0.003 0.003 0.004 0.004 0.005 0.005 0.005 0.006 0.006 0.006 0.007 0.007 0.008 2.5 0.004 0.005 0.005 0.006 0.007 0.008 0.008 0.009 0.010 0.011 0.011 0.012 0.013 0.014 0.014 0.015 3.75 0.006 0.007 0.008 0.009 0.010 0.011 0.012 0.014 0.015 0.016 0.017 0.018 0.019 0.020 0.021 0.023 5 0.008 0.009 0.011 0.012 0.014 0.015 0.017 0.018 0.020 0.021 0.023 0.024 0.026 0.027 0.029 0.030 6.25 0.009 0.011 0.013 0.015 0.017 0.019 0.021 0.023 0.024 0.026 0.028 0.030 0.032 0.034 0.036 0.038 7.5 0.011 0.014 0.016 0.018 0.020 0.023 0.025 0.027 0.029 0.032 0.034 0.036 0.038 0.041 0.043 0.045 8.75 0.013 0.016 0.018 0.021 0.024 0.026 0.029 0.032 0.034 0.037 0.039 0.042 0.045 0.047 0.050 0.053 10 0.015 0.018 0.021 0.024 0.027 0.030 0.033 0.036 0.039 0.042 0.045 0.048 0.051 0.054 0.057 0.060 11.25 0.017 0.020 0.024 0.027 0.030 0.034 0.037 0.041 0.044 0.047 0.051 0.054 0.057 0.061 0.064 0.068 12.5 0.019 0.023 0.026 0.030 0.034 0.038 0.041 0.045 0.049 0.053 0.056 0.060 0.064 0.068 0.071 0.075 13.75 0.021 0.025 0.029 0.033 0.037 0.041 0.045 0.050 0.054 0.058 0.062 0.066 0.070 0.074 0.078 0.083 15 0.023 0.027 0.032 0.036 0.041 0.045 0.050 0.054 0.059 0.063 0.068 0.072 0.077 0.081 0.086 0.090 16.25 0.024 0.029 0.034 0.039 0.044 0.049 0.054 0.059 0.063 0.068 0.073 0.078 0.083 0.088 0.093 0.098 17.5 0.026 0.032 0.037 0.042 0.047 0.053 0.058 0.063 0.068 0.074 0.079 0.084 0.089 0.095 0.100 0.105 18.75 0.028 0.034 0.039 0.045 0.051 0.056 0.062 0.068 0.073 0.079 0.084 0.090 0.096 0.101 0.107 0.113 20 0.030 0.036 0.042 0.048 0.054 0.060 0.066 0.072 0.078 0.084 0.090 0.096 0.102 0.108 0.114 0.120 21.25 0.032 0.038 0.045 0.051 0.057 0.064 0.070 0.077 0.083 0.089 0.096 0.102 0.108 0.115 0.121 0.128 22.5 0.034 0.041 0.047 0.054 0.061 0.068 0.074 0.081 0.088 0.095 0.101 0.108 0.115 0.122 0.128 0.135 23.75 0.036 0.043 0.050 0.057 0.064 0.071 0.078 0.086 0.093 0.100 0.107 0.114 0.121 0.128 0.135 0.143 25 0.038 0.045 0.053 0.060 0.068 0.075 0.083 0.090 0.098 0.105 0.113 0.120 0.128 0.135 0.143 0.150 27.5 0.041 0.050 0.058 0.066 0.074 0.083 0.091 0.099 0.107 0.116 0.124 0.132 0.140 0.149 0.157 0.165 30 0.045 0.054 0.063 0.072 0.081 0.090 0.099 0.108 0.117 0.126 0.135 0.144 0.153 0.162 0.171 0.180 32.5 0.049 0.059 0.068 0.078 0.088 0.098 0.107 0.117 0.127 0.137 0.146 0.156 0.166 0.176 0.185 0.195 35 0.053 0.063 0.074 0.084 0.095 0.105 0.116 0.126 0.137 0.147 0.158 0.168 0.179 0.189 0.200 0.210

37.5 0.056 0.068 0.079 0.090 0.101 0.113 0.124 0.135 0.147 0.158 0.169 0.180 0.191 0.203 0.214 0.225 40 0.060 0.072 0.084 0.096 0.108 0.120 0.132 0.144 0.156 0.168 0.180 0.192 0.204 0.216 0.228 0.240 42.5 0.064 0.077 0.089 0.102 0.115 0.128 0.140 0.153 0.166 0.179 0.191 0.204 0.217 0.230 0.242 0.255

Manustamine pideva intravenoosse infusioonina kehavälise ambulatoorse infusioonipumbaga

REMODULIN’i manustatakse pideva intravenoosse infusioonina tsentraalse veenikateetri kaudu, kasutades kehavälist ambulatoorset infusioonipumpa. Seda võib ajutiselt manustada ka perifeerse veenikanüüli kaudu, mis paigaldatakse eelistatavalt suurde veeni. Perifeerse infusiooni kasutamisel kauem kui mõne tunni jooksul võib suureneda tromboflebiidi tekkerisk (vt lõik 4.8).

Ravimi manustamise võimalike katkestuste vältimiseks peavad patsiendile olema kättesaadavad varuinfusioonipump ja infusioonikomplektid, juhuks kui manustamisseadmetel tekib rike.

Üldiselt peab lahjendatud REMODULIN’i intravenoosseks manustamiseks kasutatav kehaväline ambulatoorne infusioonipump olema:

1) väike ja kerge;

2) reguleeritava infusioonikiirusega ligikaudu 0,05 ml võrra tunnis. Tüüpilised voolukiirused on 0,4 ml

kuni 2 ml tunnis;

3) ummistuse/mittemanustamise, aku tühjenemise, programmeerimisvea ja mootoririkke alarmidega;

4) manustamistäpsusega 6% tunnis manustatavast annusest või täpsem;

5) positiivse rõhuga töötav. Mahuti peab olema valmistatud polüvinüülkloriidist, polüpropüleenist või

klaasist.

REMODULIN’i tuleb lahjendada kas steriilse süsteveega või 0,9-massi-mahuprotsendilise naatriumkloriidi süstelahusega ning seda manustatakse intravenoosselt pideva infusioonina, kirurgiliselt paigaldatud püsiva tsentraalse veenikateetri kaudu või ajutiselt perifeerse veenikanüüli kaudu, kasutades ravimite intravenoosseks manustamiseks ette nähtud infusioonipumpa.

Sobiva kehavälise ambulatoorse infusioonipumba ja mahuti kasutamisel tuleb kõigepealt valida eelnevalt määratud intravenoosse infusiooni kiirus, mis võimaldaks soovitud infusiooni kestust. Lahjendatud REMODULIN’i kasutamise maksimaalne kestus ei tohi ületada 24 tundi (vt lõik 6.3).

Intravenoosse infusioonisüsteemi tüüpilised mahutid on mahuga 20, 50 või 100 ml. Pärast vajaliku intravenoosse infusiooni kiiruse (ml/h) ja patsiendi annuse (nanogrammi/kg/min) ja kehakaalu (kg) kindlaksmääramist võib arvutada lahjendatud intravenoosse REMODULIN’i kontsentratsiooni (mg/ml) järgmise valemi abil:

1. samm

Lahjendatud x x 0,00006 intravenoosse REMODULIN’i kontsentratsioon (mg/ml) Lahjendatud intravenoosse REMODULIN’i soovitud kontsentratsiooni saamiseks vajaliku REMODULIN’i koguse konkreetse suurusega mahutis võib sel juhul arvutada järgmise valemiga:

2. samm

REMODULIN’i kontsentratsioon kogus (mg/ml) (ml) REMODULIN’i Seejärel lisatakse REMODULIN’i arvutatud kogus mahutisse koos piisavas koguses lahjendiga (steriilne süstevesi või 0,9% naatriumkloriidi süstelahus), et saada mahuti soovitud kogumaht. Näiteid intravenoosse infusiooni arvutamise kohta:

3. näide

Kui 60 kg kaaluva inimese annus on 5 nanogrammi/kg/min ja eelnevalt määratud intravenoosse infusiooni kiirus on 1 ml/h ning mahuti suurus 50 ml, arvutatakse lahjendatud intravenoosse REMODULIN’i lahuse kontsentratsioon järgmiselt:

1. samm

Lahjendatud 5 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 intravenoosse = 1 ml/h = 0,018 mg/ml REMODULIN’i (18 000 ng/ml) kontsentratsioon (mg/ml)

Kogu lahjendatud REMODULIN’i kontsentratsiooni 0,018 mg/ml ja üldmahu 50 ml saamiseks vajalik REMODULIN’i kogus (kasutades 1 mg/ml tugevusega viaali) tuleks arvutada järgmiselt:

2. samm

REMODULIN’i kogus = 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml (ml) 1 mg/ml

3. näites esitatud isikule vajaliku lahjendatud intravenoosse REMODULIN’i kontsentratsiooni saamiseks lisatakse sel juhul sobivasse mahutisse 0,9 ml REMODULIN 1 mg/ml koos piisavas mahus lahjendiga, et saada mahutisse kokku 50 ml. Pumba voolukiiruseks tuleks selles näites seada 1 ml/h.

4. näide

Kui 75 kg kaaluva inimese annus on 30 nanogrammi/kg/min ja eelnevalt määratud intravenoosse infusiooni kiirus on 2 ml/h ning mahuti suurus 100 ml, arvutatakse lahjendatud intravenoosse REMODULIN’i lahuse kontsentratsioon järgmiselt:

1. samm

Lahjendatud intravenoosse 30 ng/kg/min x 75 kg x 0.00006 REMODULIN’i = 2 ml/h kontsentratsioon (mg/ml)

Kogu lahjendatud REMODULIN’i kontsentratsiooni 0,0675 mg/ml ja üldmahu 100 ml saamiseks vajalik REMODULIN’i kogus (kasutades 2,5 mg/ml tugevusega viaali) tuleks arvutada järgmiselt:

2. samm

REMODULIN’i kogus = 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml (ml) 2,5 mg/ml

4. näites esitatud isikule vajaliku lahjendatud intravenoosse REMODULIN’i kontsentratsiooni saamiseks lisatakse sel juhul sobivasse mahutisse 2,7 ml REMODULIN 2,5 mg/ml koos piisavas mahus lahjendiga, et saada mahutisse kokku 100 ml. Pumba voolukiiruseks tuleks selles näites seada 2 ml/h.

Tabelis 2 on esitatud juhised erineva kehakaaluga patsientide puhul REMODULIN 1 mg/ml kasutamiseks REMODULIN’i koguse (ml) arvutamiseks, mis lahjendatakse 20 ml, 50 ml või 100 ml mahutis (vastav infusioonikiirus 0,4, 1 või 2 ml/h) ja vastaks annusele 42,5 nanogrammi/kg/min.

Tabel 2

Kolbampullis või süstlas lahjendatav REMODULIN 1,0 mg/ml kogus (ml) 20 ml (infusioonikiirus 0.4 ml/h), 50 ml (infusioonikiirus 1 ml/h), 100 ml kolbampull (infusioonikiirus 2 ml/h) Annus patsiendi kehakaal (kg) (ng/ kg/ 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 min) 1.25 0.094 0.113 0.131 0.150 0.169 0.188 0.206 0.225 0.244 0.263 0.281 0.300 0.319 0.338 0.356 0.375 2.5 0.188 0.225 0.263 0.300 0.338 0.375 0.413 0.450 0.488 0.525 0.563 0.600 0.638 0.675 0.713 0.750 3.75 0.281 0.338 0.394 0.450 0.506 0.563 0.619 0.675 0.731 0.788 0.844 0.900 0.956 1.013 1.069 1.125 5 0.375 0.450 0.525 0.600 0.675 0.750 0.825 0.900 0.975 1.050 1.125 1.200 1.275 1.350 1.425 1.500 6.25 0.469 0.563 0.656 0.750 0.844 0.938 1.031 1.125 1.219 1.313 1.406 1.500 1.594 1.688 1.781 1.875 7.5 0.563 0.675 0.788 0.900 1.013 1.125 1.238 1.350 1.463 1.575 1.688 1.800 1.913 2.025 2.138 2.250 8.75 0.656 0.788 0.919 1.050 1.181 1.313 1.444 1.575 1.706 1.838 1.969 2.100 2.231 2.363 2.494 2.625 10 0.750 0.900 1.050 1.200 1.350 1.500 1.650 1.800 1.950 2.100 2.250 2.400 2.550 2.700 2.850 3.000 11.25 0.844 1.013 1.181 1.350 1.519 1.688 1.856 2.025 2.194 2.363 2.531 2.700 2.869 3.038 3.206 3.375 12.5 0.938 1.125 1.313 1.500 1.688 1.875 2.063 2.250 2.438 2.625 2.813 3.000 3.188 3.375 3.563 3.750 13.75 1.031 1.238 1.444 1.650 1.856 2.063 2.269 2.475 2.681 2.888 3.094 3.300 3.506 3.713 3.919 4.125 15 1.125 1.350 1.575 1.800 2.025 2.250 2.475 2.700 2.925 3.150 3.375 3.600 3.825 4.050 4.275 4.500 16.25 1.219 1.463 1.706 1.950 2.194 2.438 2.681 2.925 3.169 3.413 3.656 3.900 4.144 4.388 4.631 4.875 17.5 1.313 1.575 1.838 2.100 2.363 2.625 2.888 3.150 3.413 3.675 3.938 4.200 4.463 4.725 4.988 5.250 18.75 1.406 1.688 1.969 2.250 2.531 2.813 3.094 3.375 3.656 3.938 4.219 4.500 4.781 5.063 5.344 5.625 20 1.500 1.800 2.100 2.400 2.700 3.000 3.300 3.600 3.900 4.200 4.500 4.800 5.100 5.400 5.700 6.000 21.25 1.594 1.913 2.231 2.550 2.869 3.188 3.506 3.825 4.144 4.463 4.781 5.100 5.419 5.738 6.056 6.375 22.5 1.688 2.025 2.363 2.700 3.038 3.375 3.713 4.050 4.388 4.725 5.063 5.400 5.738 6.075 6.413 6.750 23.75 1.781 2.138 2.494 2.850 3.206 3.563 3.919 4.275 4.631 4.988 5.344 5.700 6.056 6.413 6.769 7.125 25 1.875 2.250 2.625 3.000 3.375 3.750 4.125 4.500 4.875 5.250 5.625 6.000 6.375 6.750 7.125 7.500 27.5 2.063 2.475 2.888 3.300 3.713 4.125 4.538 4.950 5.363 5.775 6.188 6.600 7.013 7.425 7.838 8.250 30 2.250 2.700 3.150 3.600 4.050 4.500 4.950 5.400 5.850 6.300 6.750 7.200 7.650 8.100 8.550 9.000 32.5 2.438 2.925 3.413 3.900 4.388 4.875 5.363 5.850 6.338 6.825 7.313 7.800 8.288 8.775 9.263 9.750 35 2.625 3.150 3.675 4.200 4.725 5.250 5.775 6.300 6.825 7.350 7.875 8.400 8.925 9.450 9.975 10.500 37.5 2.813 3.375 3.938 4.500 5.063 5.625 6.188 6.750 7.313 7.875 8.438 9.000 9.563 10.125 10.688 11.250 40 3.000 3.600 4.200 4.800 5.400 6.000 6.600 7.200 7.800 8.400 9.000 9.600 10.200 10.800 11.400 12.000 42.5 3.188 3.825 4.463 5.100 5.738 6.375 7.013 7.650 8.288 8.925 9.563 10.200 10.838 11.475 12.113 12.750

Väljaõpe pidevat intravenoosset infusiooni kehavälise ambulatoorse infusioonipumbaga saavatele patsientidele Ravi eest vastutav kliiniline meeskond peab tagama, et patsient saaks täieliku väljaõppe ja oleks pädev valitud infusiooniseadet kasutama. Individuaalne juhendamine ja järelevalve peab jätkuma seni, kuni patsienti peetakse pädevaks vahetama infusioonilahuseid, muutma voolukiirusi/annuseid vastavalt juhistele ja tulema toime seadme tähtsamate alarmidega. Patsientidele tuleb õpetada õigeid aseptilisi võtteid REMODULIN’i infusioonilahuse mahuti ettevalmistamiseks ja infusioonilahuse mahustamise voolikute ja ühenduste eeltäitmiseks. Patsiendile tuleb anda kas pumba tootja juhised või ravi määranud arsti konkreetsele patsiendile mõeldud kirjalikud juhised. Neis tuleb kirjeldada ravimi normaalset manustamist, ummistuste kõrvaldamist ja muid tegevusi pumba alarmide korral ning märkida, kelle poole hädaolukorras pöörduda.

Kateetrist põhjustatud vereinfektsioonide riski minimeerimine, kui kasutatakse kehavälist ambulatoorset infusioonipumpa

Erilist tähelepanu tuleb pöörata järgmistele nõuannetele, mis aitavad minimeerida kateetriga seotud vereinfektsioonide riski patsientidel, kes saavad REMODULIN’i intravenoosse infusioonina, kasutades kehavälist ambulatoorset infusioonipumpa (vt lõik 4.4). Need nõuanded järgivad kehtivaid praktilisi juhiseid kateetriga seotud vereinfektsioonide vältimiseks ning on järgmised:

Üldpõhimõtted

• kasutage manseti ja tunneliga tsentraalset veenikateetrit, millel on võimalikult vähe porte;
• sisestage tsentraalne veenikateeter steriilset barjäärimeetodit kasutades;
• järgige kateetri sisestamisel, vahetamisel, sellele ligipääsu loomisel, selle parandamisel või kateetri sisestamiskoha kontrollimisel ja/või sidumisel nõuetekohaseid käte hügieeni nõudeid ja aseptilisi võtteid;
• kasutage kateetri sisestamiskoha katmiseks steriilset marlit (mida tuleb iga kahe päeva järel vahetada) või steriilset läbipaistvat poolläbilaskvat sidet (mida tuleb vähemalt iga 7 päeva järel vahetada);
• side tuleb vahetada alati, kui see muutub niiskeks, tuleb lahti või määrdub või pärast sisestamiskoha kontrollimist;
• paikseid antibiootikumsalve või -kreeme ei tohi kasutada, sest need soodustavad seeninfektsioonide teket ja bakteritel resistentsuse tekkimist antibakteriaalsetele ravimitele.

Lahjendatud REMODULIN’i lahuse kasutamise kestus

• lahjendatud ravimi kasutamise maksimaalne kestus ei tohi ületada 24 tundi.

Voolikusisese 0,2-mikronilise filtri kasutamine

• infusioonivooliku ja kateetri jaoturi vahele tuleb paigaldada 0,2-mikroniline filter, mida tuleb iga 24 tunni järel infusioonimahuti vahetamisel vahetada.

Veel kaks tähtsat soovitust, mis võivad olla olulised veega edasikanduvate gramnegatiivsete vereinfektsioonide tekkimise vältimiseks, on seotud kateetri jaoturi korrashoiuga. Need on järgmised:

Kasutage kinnist membraaniga jaotatud jaoturisüsteemi

• kinnise jaoturiga (eelistatavalt membraaniga jaotatud ja mitte mehaanilise klapiga seade) süsteemi kasutamisel on tagatud kateetri valendiku sulgumine iga kord, kui infusioonisüsteemi ühendus katkestatakse. Sellega väldite bakteriaalse saastumise riski.
• membraaniga jaotatud kinnine jaoturseade tuleb iga 7 päeva järel vahetada.

Infusioonisüsteemi luer-lock-tüüpi sisemised ühendused

Veega edasikanduvate gramnegatiivsete organismidega saastumise risk võib suureneda, kui luer-lock- tüüpi sisemine ühendus on infusioonivooliku või kinnise jaoturi vahetamisel märg. Seega:

• hoiduge infusioonisüsteemi vettekastmisest kateetri jaoturi ühenduskohalt;
• kinnise jaoturiga seadme vahetamise ajal ei tohi luer-lock-tüüpi ühenduse keermetel olla vedelikku näha;
• infusioonivooliku võib lahutada kinnisest jaoturseadmest ainult iga 24 järel, kui toimub vahetamine.

Manustamine intravenoosse püsiinfusioonina REMODULIN’i intravenoosseks manustamiseks mõeldud sisemise implanteeritava pumbaga

REMODULIN’i võib manustada intravenoosse püsiinfusioonina tsentraalse veenikateetri kaudu, kasutades kirugiliselt paigutatud sisemist implanteeritavat infusioonipumpa, mis on mõeldud REMODULIN’i intravenoosseks manustamiseks, varustatud alarmiga (tõrgete ja tühja patarei vältimiseks) ja sisemise 0,22 µm läbimõõduga filtriga, et takistada vereringe nakkusriski. Fikseeritud voolukiirusega implanteeritavad pumbad on saadaval erinevate mahuti valikute/mudelitega, et võimaldada sobivate individuaalsete annuste infusiooni ja vältida üle- või alaannustamist. Vaheseina kasutusiga peab olema vähemalt 500 torget täiteava jaoks, 250 torget kateetri pordi jaoks.

Pumba ettevalmistamise, implanteerimise, jälgimise ja täitmise täpsete juhiste saamiseks lugege hoolikalt kasutusjuhendit. Olemasolevate stabiilsuskatsete andmete põhjal on soovitatav võimaluse korral kasutada implanteeritava pumba mahuti täitmiseks kontsentratsiooni üle 0,5 mg/ml (vt lõik 6.3). Lisainformatsiooni arvutuste tegemiseks kaalu ja pumba omaduste kohta on toodud pumba kasutusjuhendis.

Intravenoosne püsiinfusioon implanteeritava pumbaga tuleb hoida valitud patsientidele, kes taluvad seda protseduuri ja on juba näidanud taluvust treprostiniilile, kelle olukord on stabiliseerunud treprostiniili infusiooniga ning kes muutuvad nahaaluse või intravenoosse välise manustamise suhtes talumatuks, sobimatuks või keelduvad sellest.

Algannus implanteeritava pumbaga on sama, mis ülemineku ajal kehavälise infusioonipumbaga manustatav stabiilne annus. Implanteeritav pump ei ole mõeldud algannuse kohandamiseks.

Infusioonipumpa tohib paigaldada ainult selleks kvalifitseeritud arst, kes on saanud koolituse infusioonisüsteemi käsitlemiseks ja kasutamiseks.

Pumpa tohib haiglas täita ainult selleks kvalifitseeritud tervishoiutöötaja, kes on saanud koolituse vastavalt tootja kasutusjuhendile infusioonipumba käsitlemiseks ja kasutamiseks ning kes on valmis toime tulema tüsistustega, mis võivad tekkida treprostiniili tahtmatul süstimisel või lekkimisel pumpa ümbritsevasse nahaalusesse koesse. Fikseeritud voolukiirusega implanteeritav infusioonipump võib selle kasutamise ajal näidata infusiooni kiiruse kõrvalekaldeid. Implanteeritud pumba ohutu kliiniline kasutamine on tagatud, kui võrrelda tegelikku kliinilist voolukiirust, mida mõõdab pumba kasutamisega kursis olev tervishoiutöötaja igal uuel täitmisel, võttes arvesse pumpa järelejäänud ravimimahtu. Teostatava sobiva toimingu määramiseks tuleb igal täitmisel järgida kasutusjuhendit.

Patsienti peab informeerima, et tõrgete korral tuleb otsekohe pöörduda raviasutusse.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus treprostiniili või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

• Trombootilistest haigustest tingitud arteriaalne pulmonaalhüpertensioon.
• Raskekujulisest vasaku vatsakese funktsioonihäirest tingitud südame paispuudulikkus.
• Raskekujuline maksakahjustus (Child-Pugh klass C).
• Aktiivne seedetrakti haavand, koljusisene verejooks, vigastus või muu veritsev seisund.
• Kaasasündinud või omandatud südameklapi rikked kliiniliselt oluliste südamelihase funktsiooni häiretega, mis ei ole seotud pulmonaalhüpertensiooniga.
• Raskekujuline südame pärgarteri haigus või ebastabiilne stenokardia; müokardiinfarkt viimase kuue kuu jooksul; dekompenseeritud südamepuudulikkus, kui see ei ole pideva arstliku jälgimise all; raskekujuline arütmia; ajuverevarustuse häired (nagu lühiajaline isheemiline atakk, rabandus) viimase kolme kuu jooksul.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

REMODULIN-ravi määrates tuleb arvestada, et suure tõenäosusega on püsiinfusiooni vajadus pikaajaline. Seega tuleb hoolikalt läbi kaaluda, kas patsient on võimeline seda taluma ja suudab sisemist kateetrit ja infusiooniseadet kasutada.

Treprostiniil on tugevatoimeline kopsu- ja süsteemsete veresoonte laiendaja. Kui patsiendi süsteemne arteriaalne vererõhk on madal, võib treprostiniil-ravi suurendada süsteemse hüpotensiooni ohtu. Ravi ei ole soovitav patsientidele, kelle süstoolne arteriaalne vererõhk on alla 85 mmHg.

Raviannuse igakordse muutmise ajal on soovitatav jälgida süsteemset vererõhku ja südametegevust koos soovitusega lõpetada infusioon, kui tekivad hüpotensiooni sümptomid või leitakse, et vererõhk on 85 mmHg või vähem.

Ravi järsu katkestamise või REMODULIN’i annuste järsu langetamise tagajärjel võib tagasilöögiefektina tekkida pulmonaalhüpertensioon (vt lõik 4.2).

Kui patsiendil tekib REMODULIN-ravi ajal kopsuturse, tuleb kaaluda pulmonaalse trombootilise haiguse võimalust. Ravi tuleb lõpetada.

Ülekaaluliste patsientide (KMI üle 30 kg/m2) organismist väljutatakse treprostiniili aeglasemalt.

Raskema astme pulmonaalhüpertensiooniga (NYHA IV funktsionaalne klass) patsientidel ei ole REMODULIN’i subkutaansest ravist saadavat kasu kinnitatud.

REMODULIN’i efektiivsuse/ohutuse suhet ei ole uuritud vasakult-paremale kardiaalse šundi, portaalhüpertensiooni ega HIV-nakkusega seotud pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsientidele peab ravimit doseerima ettevaatusega (vt lõik 4.2). Ettevaatus on soovitatav olukordades kus treprostiniil võib trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise kaudu suurendada verejooksu riski.

Ravim sisaldab 74,04 mg naatriumi ühes 20 ml viaalis, mis on võrdne 3,8%-ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2 g.

Samaaegsel manustamisel tsütokroom P450 (CYP) 2C8 ensüümi inhibiitoriga (nt gemfibrosiil) võib treprostiniili kontsentratsioon (nii C kui ka AUC) suureneda. Kontsentratsiooni tõustes võivad suureneda ka treprostiniili manustamisega seotud kõrvaltoimed. Tuleb kaaluda treprostiniili annuse vähendamist (vt lõik 4.5). Samaaegsel manustamisel CYP2C8 ensüümi indutseerijatega (nt rifampitsiin) võib treprostiniili kontsentratsioon väheneda. Kontsentratsiooni vähenedes võib väheneda kliiniline efektiivsus. Tuleb kaaluda treprostiniili annuse suurendamist (vt lõik 4.5).

Ravimi intravenoosse manustamissüsteemiga seotud kõrvaltoimed: REMODULIN’i intravenoosse infusiooni teel saavatel patsientidel on esinenud tsentraalse veenikateetriga seotud vereinfektsioone ja sepsist. Need riskid tulenevad ravimi manustamissüsteemist. Haiguste tõrje keskuste retrospektiivne uuring USA seitsmes keskuses, kus kasutati arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni raviks intravenoosset REMODULIN’i koos kehavälise ambulatoorse infusioonipumbaga, esines kateetriga seotud vereinfektsioone 1,10 korral 1000 kateetripäeva kohta. Arst peab olema teadlik võimalikest gramnegatiivsetest ja grampositiivsetest bakteritest, millega pikaajaliselt tsentraalseid veenikateetreid kasutavad patsiendid võivad nakatuda, seetõttu on eelistatav manustamisviis lahjendamata REMODULIN’i pidev subkutaanne infundeerimine.

Infektsioonide, sealhulgas vereringe infektsioonide tekkerisk on sisemise implanteeritava pumba korral oluliselt väiksem, kui kehavälise ambulatoorse pumba korral.

Ravi eest vastutav meeskond peab tagama patsiendi täieliku väljaõppe ja pädevuse valitud infusiooniseadme kasutamiseks (vt lõik 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Arvestatavad koostoimed

+ diureetikumid, antihüpertensiivsed ained või muud vasodilataatorid REMODULIN’i manustamine koos diureetikumide, antihüpertensiivsete ainete või teiste vasodilataatoritega suurendab süsteemse hüpotensiooni tekkeriski.

+ trombotsüütide agregatsiooni pärssijad, k.a MSPVA-d ja antikoagulandid Treprostiniil võib pärssida trombotsüütide funktsiooni. REMODULIN’i manustamine koos trombotsüütide agregatsiooni pärssijate, sealhulgas MSPVA-d, lämmastikoksiidi doonorite või antikoagulantidega, võib suurendada verejooksu riski. Antikoagulante võtvaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida, lähtudes nende ravimite kasutuse tavapraktikast. Antikoagulante kasutavatel patsientidel peab vältima teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainete samaaegset kasutamist. Treprostiniili nahaalune püsiinfusioon ei mõjutanud varfariini ühekordse annuse (25 mg) farmakodünaamikat ja farmakokineetikat. Puuduvad andmed võimaliku koostoime tagajärjel tekkida võiva verejooksu riski suurenemisest treprostiniili ja lämmastikoksiidi doonorite samaaegsel manustamisel.

+ furosemiid Treprostiniili plasmakliirens võib furosemiidi võtvatel patsientidel pisut väheneda. See koostoime on tõenäoliselt tingitud mõlema toimeaine ühisest ainevahetuse omapärast (karboksülaadi rühma glükurokonjugatsioon). + tsütokroom P450 (CYP) 2C8 ensüümi indutseerijad/inhibiitorid Gemfibrosiil – farmakokineetilised uuringud suukaudse treprostiniildioolamiini kasutamise kohta inimestel näitasid, et tsütokroom P450 (CYP) 2C8 ensüümi inhibiitori gemfibrosiili samaaegsel kasutamisel treprostiniili kontsentratsioon (nii C kui ka AUC) kahekordistub. Ei ole kindlaks määratud, kas CYP2C8 inhibiitorid muudavad parenteraalselt (subkutaanselt või intravenoosselt) manustatava REMODULIN’i ohutust ja efektiivsust. Kui pärast tiitrimisperioodi lisatakse patsiendi ravimitele või jäetakse neist ära CYP2C8 inhibiitor (nt gemfibrosiil, trimetoprim ja deferasiroks), tuleb kaaluda treprostiniili annuse kohandamist. Rifampitsiin – farmakokineetilised uuringud suukaudse treprostiniildioolamiini kasutamise kohta inimestel näitasid, et CYP2C8 ensüümi indutseerija rifampitsiini samaaegsel kasutamisel treprostiniili kontsentratsioon väheneb (ligikaudu 20%). Ei ole kindlaks määratud, kas rifampitsiin muudab parenteraalselt (subkutaanselt või intravenoosselt) manustatava REMODULIN’i ohutust ja efektiivsust.

Kui pärast tiitrimisperioodi lisatakse patsiendi ravimitele või jäetakse neist ära rifampitsiin, tuleb kaaluda treprostiniili annuse kohandamist. CYP2C8 indutseerijad (nt fenütoiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja naistepuna) võivad treprostiniili kontsentratsiooni vähendada. Kui pärast tiitrimisperioodi lisatakse patsiendi ravimitele või jäetakse neist ära CYP2C8 indutseerija, tuleb kaaluda treprostiniili annuse kohandamist.

+ bosentaan Bosentaani (250 mg ööpäevas) ja treprostiniildioolamiiniga (suukaudne annus 2 mg ööpäevas) inimestel tehtud farmakokineetilises uuringus treprostiniili ja bosentaani vahelisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

+ sildenafiil Sildenafiili (60 mg ööpäevas) ja treprostiniildioolamiiniga (suukaudne annus 2 mg ööpäevas) inimestel tehtud farmakokineetilises uuringus treprostiniili ja sildenafiili vahelisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Treprostiniili kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsete tulemused ei ole piisavad toime määramiseks rasedusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimestele ei ole teada. REMODULIN’i tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist saadav kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

Fertiilses eas naised REMODULIN-ravi ajal on soovitatav kasutada adekvaatset kontratseptsiooni.

Imetamine Ei ole teada, kas treprostiniil eritub inimese rinnapiima. REMODULIN’i kasutavatel naistel, kes rinnaga toidavad, on soovitatav rinnaga toitmine lõpetada.

4.7. Toime reaktsioonikiirusele

Ravi alustamise või annuste muutmisega võivad kaasneda kõrvaltoimed, nagu näiteks sümptomaatiline süsteemne hüpotensioon või pearinglus, mis võivad mõjutada patsiendi võimet autot juhtida ja masinatega töötada.

4.8 Kõrvaltoimed

Platseebokontrollitud uuringutes ja turuletulekujärgselt treprostiniili puhul täheldatud kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse alusel, kasutades järgmist määratlust: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Organsüsteemi klass Kõrvaltoime Esinemissagedus Närvisüsteemi häired Peavalu Väga sage Südame häired Kõrgenenud minutimahu sündroom Teadmata Vaskulaarsed häired Vasodilatatsioon, nahaõhetus Väga sage

Seedetrakti häired Kõhulahtisus, iiveldus Väga sage Naha ja nahaaluskoe Lööve Väga sage kahjustused Sügelus Sage Lihaste, luustiku ja sidekoe Lõualuu valu Väga sage kahjustused Müalgia, artralgia Sage Üldised häired ja Infusioonikoha valu, infusioonikoha reaktsioon, Väga sage manustamiskoha reaktsioonid verejooks või hematoom Vere ja lümfisüsteemi häired Trombotsütopeenia Teadmata Infektsioonid ja infestatsioonid Tsentraalse veenikateetriga seotud vereringe Teadmata

* On teatatud perifeerse intravenoosse infusiooniga seotud tromboflebiidi juhtudest ** On teatatud eluohtlikest ja fataalsetest juhtudest § Vt lõik „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus”

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Verejooksud Antikoagulantidega ravitavate patsientide hulgas oli verejooksude esinemissagedus kõrge, nagu seda oligi oodata selles patsientide populatsioonis. REMODULIN võib suurendada verejooksu riski oma toime tõttu trombotsüütide agregatsioonile, nagu täheldati kontrollitud kliinilistes uuringutes ninaverejooksu ja seedeelundite verejooksude (sealhulgas seedetrakti verejooks, päraku verejooks, igemete verejooks ja veriroe) sagenenud juhtudega. Samuti teatati veriköhast, verioksest ja hematuuriast, kuid need esinesid sama või väiksema sagedusega kui platseebo grupis.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

REMODULIN’i üleannustamise sümptomid sarnanevad kõrvaltoimetega, mille tõttu ei tohi annust suurendada; siia kuuluvad nahaõhetus, peavalu, hüpotensioon, iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus. Nende sümptomite ilmnemisel peavad patsiendid sõltuvalt sümptomite raskusastmest kas koheselt vähendama treprostiniili annust või katkestama ravi kuni üleannustamise sümptomid on kadunud. Annustamist peab jätkama ettevaatusega arstliku kontrolli all ja patsiente tuleb kõrvaltoimete taastekke suhtes hoolikalt jälgida.

Antidooti ei ole teada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a hepariin, ATC-kood: B01AC21

Toimemehhanism Treprostiniil on prostatsükliini analoog, mis laiendab kopsu- ja süsteemse vereringe artereid ning pärsib trombotsüütide agregatsiooni.

Loomadel vähendab vasodilatatoorne toime parema ja vasaku vatsakese ülekoormust ja suurendab südame minuti- ja löögimahtu. Treprostiniili mõju südame löögisagedusele loomadel sõltub annusest. Olulist mõju südame juhtesüsteemile ei ole täheldatud.

Efektiivsuse andmed arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga täiskasvanud patsientidel

Uuringud subkutaanselt manustatud REMODULIN’iga Subkutaanse püsiinfusiooni teel manustatud REMODULIN’iga (treprostiniil) on tehtud kaks III faasi randomiseeritud topeltpimedat platseeboga kontrollitud kliinilist uuringut, kuhu kaasati stabiilse arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsiendid. Uuringutes osales kokku 469 täiskasvanut: 270 patsiendil oli idiopaatiline või pärilik arteriaalne pulmonaalhüpertensioon (treprostiniili rühm = 134 patsienti; platseebo rühm = 136 patsienti), 90 arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsiendil oli kaasuvana sidekoehaigus (peamiselt sklerodermia) (treprostiniili rühm = 41 patsienti; platseebo rühm = 49 patsienti) ja 109 arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsiendil oli kaasuvana kaasasündinud vasakult-paremale šundiga südamerike (treprostiniil = 58 patsienti; platseebo = 51 patsienti). Lähteandmeteks treprostiniili subkutaanse infusioonina saavate patsientide grupis oli keskmiselt 6- minutiline kõndimistest pikkusega 326 ± 5 meetrit, ja platseebogrupis 327 ± 6 meetrit. Mõlemas võrreldavas ravigrupis suurendati lähtuvalt arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni sümptomitest ja kliinilisest taluvusest uuringu ajal pidevalt annuseid. Keskmine annus treprostiniili rühmas 12 nädala möödudes oli 9,3 nanogrammi/kg/min ja platseeborühmas 19,1 nanogrammi/kg/min. 12 ravinädala möödudes oli keskmine erinevus 6-minutilises jalutamistestis algnäitajatega võrreldes treprostiniili rühmas -2 ± 6,61 meetrit ja platseeborühmas -21,8 ± 6,18 meetrit (arvutatud mõlemas uuringus osalejate kohta kokku). Need tulemused peegeldasid keskmist raviefektiivsust 6-minutilise jalutamistesti tulemuse 19,7 meetri põhjal (p = 0,0064) võrreldes platseeboga (arvutatud mõlemas uuringus osalejate kohta kokku). Algsete hemodünaamika näitajate (kopsuarteri keskmine rõhk (PAPm)), parema koja rõhu (RAP), kopsuveresoonte vastupanu (PVR), südameindeksi (CI) ja venoosse hapnikusaturatsiooni (SvO ) keskmise muutuse alusel oli REMODULIN’i toime parem kui platseebol. Pulmonaalhüpertensiooni tunnuste ja sümptomite paranemine (minestus, pearinglus, valud rinnus, väsimus ja hingamisraskused) oli statistiliselt oluline (p<0,0001). Lisaks paranesid REMODULIN’iga ravitud patsienditel pärast 12. nädalat düspnoe-väsimuse määr ja Borgi düspnoe skoor (p<0,0001). 12. nädalal kombineeritud näitajatena mõõdetud kehalise võimekuse (6-minutiline jalutamistest) vähemalt 10%-line paranemine algnäitajast, NYHA raskusastme paranemine vähemalt ühe astme võrra algnäitajast ja mitte halvenenud pulmonaalhüpertensioon (sh letaalse lõppe puudumine enne 12. nädalat) näitasid, et treprostiniilile allujate osakaal oli 15,9% (37/233) ning platseeborühmas 3,4% (8/236). Kogu uuritavate populatsioonis tehtud alarühmade analüüsi alusel saavutati 6-minutilises jalutamistestis idiopaatilise või päriliku arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga uuritavatel REMODULIN’iga statistiliselt oluline ravitoime võrreldes platseeboga (p=0,043), kuid mitte kaasuva sklerodermia või kaasasündinud südamerikkega arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel. Toime esmasele tulemusnäitajale (nt muutused 6-minutilise jalutuskäigu jooksul pärast 12-nädala pikkust ravi) oli väiksem kui see, mida täheldati varasematel uuringutel bosetaani, iloprosti ja epoprostenooliga. REMODULIN’i otseseks võrdlemiseks epoprostenooli intravenoosse infusiooniga ei ole uuringuid läbi viidud.

Arteriaalset pulmonaalhüpertensiooni põdevate lastega ei ole spetsiaalseid uuringuid läbi viidud.

Arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel võrdlusravimiga läbi viidud kliiniliste uuringute andmed puuduvad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Inimestel saavutatakse püsikontsentratsioon plasmas tavaliselt 15…18 tunni möödudes pärast treprostiniili subkutaanse või intravenoosse infusiooni algust. Infusiooni kiiruse 2,5…125 nanogrammi/kg/min korral on treprostiniili püsikontsentratsioon annusest sõltuv.

REMODULIN'i subkutaanse ja intravenoosse manustamise bioekvivalentsust on tõestatud tasakaalukontsentratsioonil annuses 10 nanogrammi/kg/min.

Subkutaanse manustamise järgselt oli keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast 6 tundi kestnud infusiooni 1,32…1,42 tundi; 4,61 tundi pärast 72-tunnist infusiooni ja 2,93 tundi pärast vähemalt 3 nädalat kestud infusiooni. Treprostiniili keskmine jaotusruumala oli 1,11…1,22 l/kg ja plasmakliirens 586,2…646,9 ml/kg/h. Ülekaalulistel (KMI > 30 kg/m2) isikutel elimineeritakse toimeaine organismist aeglasemalt.

Tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus [14C] radioaktiivse treprostiniiliga tuvastati 224-tunnise perioodi vältel subkutaanselt manustatud radioaktiivselt märgistatud annusest uriinis 78,6% ja väljaheites 13,4%. Üksikut domineerivat metaboliiti ei täheldatud. Uriinis tehti kindlaks viis metaboliiti, mis igaüks moodustasid manustatud annusest 10,2%...15,5%. Nende viie metaboliidi osakaal kokku oli 64,4%. Kolm metaboliiti on 3-hüdroksüoktüül-kõrvalahela oksüdatsiooni produktid, üks on glükurokonjugeeritud derivaat (treprostiniilglükuroniid) ja ühte pole täpselt kindlaks tehtud. Ainult 3,7% annusest oli uriinis määratav muutumatul kujul.

Seitsmepäevases korduvfarmakokineetika uuringus 14 terve vabatahtlikuga, kes said subkutaanse infusiooni teel REMODULIN’i annuses 2,5...15 nanogrammi/kg/min, saavutati treprostiniili maksimaalne tasakaalukontsentratsioon kahel korral (vastavalt kell 01.00 ja 10.00) ja minimaalne tase samuti kahel korral (vastavalt kell 07.00 ja 16.00). Maksimaalsed kontsentratsioonid olid ligikaudu 20...30% minimaalsetest kõrgemad.

In vitro uuring näitas, et treprostiniil ei inhibeeri inimese maksa mikrosomaalse tsütokroomi P450 isoensüüme (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A). Veelgi enam, treprostiniili manustamise järgselt ei täheldatud ka maksa mikrosomaalsete valkude indutseerimist, tsütokroom P450 kogusisalduse muutust ega toimet isoensüümide CYP1A, CYP2B ja CYP3A aktiivsusele. Tervetel vabatahtlikel on läbi viidud ravimite koostoimete uuringuid paratsetamooli (4 g ööpäevas) ja varfariiniga (25 mg ööpäevas). Need uuringud ei näidanud kliiniliselt olulist toimet treprostiniili farmakokineetikale. Varfariiniga tehtud uuringus ei täheldatud treprostiniili ja varfariini vahel farmakodünaamilisi ega farmakokineetilisi koostoimeid. Treprostiniili metabolismis osaleb peamiselt CYP2C8.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustus: Portopulmonaarse hüpertensiooniga ja kerge (n=4) kuni mõõduka (n=5) maksapuudulikkusega patsientidel oli REMODULIN’i nahaaluse annuse 10 nanogrammi/kg/min manustamisel 150 minuti jooksul AUC väärtus vastavalt 260% ja 510% võrra suurem võrreldes tervete patsientidega. 0–24 h Maksapuudulikkusega patsientidel vähenes kliirens kuni 80%, võrreldes tervete täiskasvanutega (vt lõik 4.2).

Neerukahjustus: Dialüüsravi vajava raske neerukahjustusega (n = 8) patsientidel põhjustas 1 mg treprostiniili ühekordse suukaudse annuse manustamine enne ja pärast dialüüsi AUC , mis tervete isikutega võrreldes oluliselt ei muutunud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

13- ja 26-nädalastes uuringutes põhjustasid treprostiniilnaatriumi nahaalused püsiinfusioonid rottidel ja koertel infusioonikoha reaktsioone (nahapunetus, turse, valu/puutetundlikkus). Koertel tekkisid annuste ≥ 300 nanogrammi/kg/min manustamisel raskekujulised kliinilised reaktsioonid (passiivsus, oksendamine, kõhulahtisus ja infusioonikoha turse) ja surm (seoses invaginatsiooni ja pärakukollapsiga). Nendel loomadel mõõdeti treprostiniili keskmiseks plasmatasemeks 7,85 nanogrammi/ml. Selline kontsentratsioon plasmas võib tekkida inimesel, keda ravitakse REMODULIN’iga infusioonikiirusel > 50 nanogrammi/kg/min.

Kuna treprostiniili piisavalt püsivat toimet ühegi annuse korral reproduktsiooniuuringutes rottidega ei tõestatud, võivad need uuringud olla ebapiisavad, et otsustada võimaliku toime üle viljakusele, sünnieelsele ja sünnijärgsele arengule.

Treprostiniili kartsinogeense toime hindamiseks ei ole ühtegi pikaajalist uuringut läbi viidud. In vitro ja in vivo mutageensuse uuringud ei näidanud treprostiniilil olevat mutageenset või klastogeenset toimet.

Kokkuvõtteks, farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumtsitraat Vesinikkloriidhape Metakresool Naatriumhüdroksiid Naatriumkloriid Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada, välja arvatud steriilse süsteveega või 0,9-massi-mahuprotsendilise naatriumkloriidi süstelahusega (vt lõik 6.6).

6.3 Kõlblikkusaeg

Müügipakendis toote kõlblikkusaeg: 3 aastat. Viaali kõlblikkusaeg pärast esmast avamist: 30 päeva.

Kõlblikkusaeg kasutamisel pidevaks subkutaanseks manustamiseks

Subkutaanselt manustatava lahjendamata REMODULIN’i ühe mahuti (süstla) kasutusaegne keemilis- füüsikaline stabiilsus on tõestatud kuni 14 päeva jooksul temperatuuril 37 °C. Muude säilitamisaja ja - tingimuste eest vastutab kasutaja.

Kõlblikkusaeg kasutamisel pidevaks intravenoosseks manustamiseks kehavälise ambulatoorse infusioonipumbaga

Intravenoosse infusioonina manustatava lahjendatud REMODULIN’i lahuse ühe mahuti (süstla) kasutusaegne keemiline, füüsikaline ja mikrobioloogiline stabiilsus on tõestatud kuni 48 tunni jooksul temperatuuril 37 °C kontsentratsioonidel 0,004 mg/ml polüvinüülkloriid-, polüpropüleen- ja klaasmaterjali puhul. Vereinfektsioonide riski mineerimiseks ei tohi lahjendatud REMODULIN’i kasutamise maksimaalne kestus ületada siiski 24 tundi. Muude säilitamisaja ja -tingimuste eest vastutab kasutaja. Kõlblikkusaeg kasutamisel intravenoosseks manustamiseks REMODULIN’i intravenoosseks manustamiseks mõeldud implanteeritava pumbaga

Intravenoosse infusioonina manustatava lahjendatud REMODULIN’i lahuse kasutusaegne keemiline, füüsikaline ja mikrobioloogiline stabiilsus on tõestatud kuni 35 päeva jooksul temperatuuril 37 °C ja 40°C kontsentratsioonidel kuni 0,5 mg/ml implanteeritava pumba puhul. Muude säilitamisaja ja -tingimuste eest vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi läbipaistvast klaasist 20 ml viaal, mis on suletud kummikorgiga ja kollase kaanega (värvkodeeritud); karbis on üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pideva subkutaanse infusioonina manustamiseks tuleb kasutada lahjendamata REMODULIN’i (vt lõik 4.2).

Pideva intravenoosse infusioonina manustamiseks tuleb REMODULIN’i lahus lahjendada steriilse süsteveega või 0,9-massi-mahuprotsendilise naatriumkloriidi süstelahusega (vt lõik 4.2).

Pideva intravenoosse infusioonina manustamiseks läbi kirurgiliselt paigaldatud implanteeritava pumba tuleb REMODULIN’i lahus lahjendada 0,9-massi-mahuprotsendilise naatriumkloriidi süstelahusega (vt lõik 4.2).

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

FERRER INTERNACIONAL, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028 – Barcelona Hispaania

8. MÜÜGILOA NUMBER

504705

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 9.12.2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 31.05.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2026

Nimekiri I Ainult haiglas väljakirjutatav ravim; kasutus piiratud spetsialistidele ja/või spetsialiseerunud pulmonoloogia- ja kardioloogiaosakondadele.