Raploc - infusioonilahuse pulber (300mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Raploc 300 mg infusioonilahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 300 mg landioloolvesinikkloriidi, mis on võrdne 280 mg landiolooliga.

INN: Landiololum

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist (vt lõik 6.6) sisaldab iga ml 6 mg landioloolvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni valkjas pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

−Supraventrikulaarse tahhükardia ja vatsakeste löögisageduse kiire kontrolli alla saamine kodade fibrillatsiooni või laperdusega patsientidel peri- ja postoperatiivselt või olukordades, kus on vajalik vatsakeste löögisageduse lühiajaline kontroll lühitoimelise ainega.

−Kompenseerimata siinustahhükardia, kui kiire südamerütm vajab sekkumist.

−Landioloolvesinikkloriid ei sobi pikaajaliseks raviks.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Landiolool on mõeldud intravenoosseks kasutamiseks järelevalve all. Landiolooli tohib manustada üksnes vastava kogemusega tervishoiutöötaja. Landiolooli annus tuleb individuaalselt kohandada.

Intravenoosset infusiooni alustada annusega 100 mikrogrammi kg kehakaalu kohta 1 minuti jooksul, millele järgneb pidev intravenoosne infusioon annuses 10…40 mikrogrammi kg kehakaalu kohta. Kui ei ole vaja saavutada bradükardilist toimet kiiresti (2 kuni 4 minuti jooksul), alustada infusiooni säilitava infusioonikiirusega 10…40 mikrogrammi kg kehakaalu kohta, vajaliku toime tekkeni 10 kuni 20 minuti jooksul.

Maksimaalne annus: Kui sellise annustamisskeemi abil ei saavutata soovitud ravivastust, võib säilitusannust suurendada kuni 80 mikrogrammini kg kehakaalu kohta minutis, juhul kui patsiendi kardiovaskulaarne seisund võimaldab sellist annuse suurendamist.

Esialgse infusiooni ümberarvutustabel: mikrogramm/kg/minutis ml/tunnis

(Raploc 300 mg/50 ml = tugevus 6 mg/ml):

Püsiva intravenoosse infusiooni ümberarvutustabel: mikrogramm/kg/minutis ml/tunnis (Raploc 300 mg/50 ml = tugevus 6 mg/ml):

Landiolooli soovitatud maksimaalne ööpäevane annus on 8064 mg ööpäevas (põhineb annusel 80 mikrogrammi kg kehakaalu kohta minutis 70 kg kaaluva patsiendi kohta ja infusiooni maksimaalne kestus 24 tundi).

Kogemused landiolooli infusiooniga kestusega üle 24 tunni on piiratud.

Kõrvaltoimete tekkimisel (vt lõik 4.8) tuleb vähendada landiolooli annust või katkestada infusioon ning patsientidele tuleb vajadusel manustada sobilikku ravi. Hüpotensiooni või bradükardia korral võib landiolooli uuesti annustamist alustada madalama annusega pärast seda, kui vererõhk ja südamerütm on taastunud aktsepteeritava tasemeni. Madala süstoolse vererõhuga patsientidel tuleb annuse kohandamisel ja säilitusinfusiooni ajal olla eriti ettevaatlik.

Üleminek alternatiivsele ravimile: Pärast südamerütmi ja adekvaatse stabiilse kliinilise seisundi saavutamist võib üle minna alternatiivsele ravile (nt suukaudsed antiarütmikumid).

Kui landiolool asendatakse mõne alternatiivse ravimiga, peab arst hoolikalt kaaluma alternatiivse ravimi märgistust ja annustamist ning landiolooli annustamist tuleb vähendada järgmiselt:

•Esimese tunni jooksul pärast alternatiivse ravimi esimese annuse manustamist tuleb landiolooli infusioonimäära vähendada poole võrra (50%).

•Pärast alternatiivse ravimi teise annuse manustamist tuleb patsiendi ravivastus üle vaadata ning kui rahuldav kontroll püsib vähemalt 1 tunni jooksul, võib landiolooli infusiooni lõpetada.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65 aastased)

Annuse kohandamine ei ole vajalik.

Neerukahjustus

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Andmed maksakahjustusega patsientidel kasutamise kohta on piiratud (vt lõik 5.2). Mistahes raskusastmega maksakahjustuse korral tuleb annustamist alustada ettevaatlikult madalaima soovitusliku annusega.

Südame funktsioonihäired

Vasaku vatsakese funktsiooni kahjustusega (LVEF < 40%, usaldusvahemik < 2,5 l/min/m, NYHA 3...4) patsientidel, nt pärast südameoperatsiooni, isheemia ajal või sepsise korral, on südamerütmi üle kontrolli saavutamiseks kasutatud väiksemaid annuseid alates 1 mikrogrammist kg kehakaalu kohta minutis ja suurendatud neid järk-järgult vererõhu hoolika jälgimisega kuni 10 mikrogrammini

kg kehakaalu kohta minutis.

Lapsed

Landiolooli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Raploc tuleb enne manustamist muuta manustamiskõlblikuks (vt juhised lõik 6.6) ning kasutada kohe pärast avamist (vt lõigud 4.4 ja 6.3).

Raploc´i ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud need, mis on loetletud lõigus 6.6.

Landiolooli tuleb manustada intravenoosselt läbi tsentraalse või perifeerse tee ning ei tohi manustada läbi sama teistel ravimitel kasutatud intravenoosse tee (vt lõik 6.6).

Vastupidiselt teistele beetablokaatoritele ei tekkinud landiolooli 24 tunnise püsiinfusiooni järsul katkestamisel ärajätu tahhükardiat. Siiski tuleb patsiente hoolikalt jälgida, kui landiolooli manustamine lõpetatakse.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.
• Raske bradükardia (alla 50 löögi minutis).
• Siinussõlme nõrkuse sündroom.
• Rasked atrioventrikulaar(AV)sõlme juhtehäired (ilma kardiostimulaatorita); teise ja kolmanda astme AVblokaad.
• Kardiogeenne šokk.
• Raske hüpotensioon.
• Kompenseerimata südamepuudulikkus, kui seda ei peeta arütmiaga seotuks.
• Pulmonaalne hüpertensioon.
• Ravimata feokromotsütoom.
• Äge astmahoog.
• Raske, korrigeerimata metaboolne atsidoos.

Raploc tuleb enne manustamist muuta manustamiskõlblikuks ning kasutada kohe pärast avamist (vt lõik 6).

Landiolooli tuleb kasutada ettevaatusega diabeedi või hüpoglükeemia korral. Hüpoglükeemia raskusaste on kergem, kui vähem kardioselektiivsete beetablokaatorite puhul täheldatud. Beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia prodromaalseid sümptome, nagu tahhükardia. Pearinglust ja higistamist see siiski ei mõjuta.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime on hüpotensioon, mis kiiresti pöördub annuste vähendamisel või ravi katkestamisel.

Kõigil landiolooliga ravitavatel patsientidel on soovitatav pidevalt jälgida vererõhku ja EKG-d.

Beetablokaatorite manustamist tuleb vältida enneaegse erutuvuse sündroomi (pre-excitation syndrome) esinemisel koos kodade fibrillatsiooniga. Nendel patsientidel võib atrioventrikulaarsõlme beetablokaad suurendada juhtivust läbi lisajuhtetee ja soodustada vatsakeste fibrillatsiooni teket.

Negatiivse toime tõttu ülejuhte ajale, tohib beetablokaatoreid manustada ainult ettevaatusega esimese astme AV-blokaadiga patsientidele (vt ka lõik 4.3).

Landiolooli kasutamine koos verapamiili või diltiaseemiga ei ole atrioventrikulaarsete juhtehäiretega patsientidel soovitatav (vt lõik 4.5).

Beetablokaatorid võivad Prinzmetali stenokardiaga patsientidel suurendada stenokardia hoogude arvu ja kestust alfaretseptorite kaudu vahendatud koronaararterite vasokonstriktsiooni tõttu. Nendel patsientidel ei tohi kasutada mitteselektiivseid beetablokaatoreid ja beeta-1-selektiivseid blokaatoreid tohib kasutada ainult äärmise ettevaatlikkusega.

Landiolooli kasutamisel vatsakeste reaktsiooni vähendamiseks supraventrikulaarsete arütmiatega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on (olemasolev) südamepuudulikkus või hemodünaamiline ebastabiilsus või kui ta kasutab muid ravimeid, mis vähendavad ükskõik millist või kõiki järgmistest: perifeerne resistentsus, müokardi eelkoormus, müokardi kontraktiilsus või elektrilise impulsi levik müokardis. Südametegevuse üle potentsiaalse kontrolli saavutamise kasulikkust tuleb kaaluda müokardi kontraktiilsuse edasise depresseerimise ohuga. Edasise süvenemise esimeste nähtude või sümptomite ilmnemisel ei tohi annust suurendada ning vajaduse korral tuleb landiolooli manustamine katkestada ning rakendada patsiendil sobilikku ravi.

Landiolooli peamine metaboliit (M1) eritub neerude kaudu ning võib akumuleeruda neerukahjustusega patsientidel. Kuigi sellel metaboliidil puudub beetablokeeriv toime isegi kuni 200 korda algravimist suuremates annustes, tuleb landiolooli kasutada puuduliku neerufunktsiooniga patsientidel ettevaatusega.

Feokromotsütoomiga patsientidel tuleb landiolooli kasutada ettevaatusega ja ainult pärast eelnevat ravi alfaretseptori blokaatoritega (vt ka lõik 4.3).

Bronhospastiliste haigustega patsientidele ei tohi beetablokaatoreid üldiselt manustada. Landiolooli suhteliselt kõrge beeta-1-selektiivsuse ja tiitritavuse tõttu tuleb bronhospastiliste haigustega patsientidel landiolooli kasutada ettevaatusega. Landiolooli annust tuleb hoolikalt tiitrida madalaima võimaliku efektiivse annuseni. Bronhospasmi tekkimisel tuleb infusioon kohe lõpetada ja vajadusel manustada beeta-2-agonisti. Kui patsient juba kasutab mõnda beeta-2-adrenomimeetikumi, võib olla vajalik selle ravimi annus üle vaadata.

Perifeerse vereringehäiretega (Raynaud’ tõbi või sündroom, vahelduv lonkamine) patsientidel tuleb beetablokaatoreid kasutada ülima ettevaatusega, sest need haigused võivad süveneda.

Beetablokaatorid võivad suurendada tundlikkust allergeenidele kui ka anafülaktiliste reaktsioonide tõsidust. Beetablokaatoreid kasutavad patsiendid ei pruugi reageerida epinefriini tavapärastele annustele, mida kasutatakse anafülaktiliste reaktsioonide raviks (vt ka lõik 4.5).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaltsiumikanalite antagonistid, nagu dihüdropüridiini derivaadid (nt nifedipiin) võivad suurendada hüpotensiooni tekkeriski. Südamepuudulikkusega ja samal ajal kaltsiumikanalite antagonistidega ravitavatel patsientidel võib ravi beetablokaatoritega tekitada südamepuudulikkuse süvenemise. Soovitatav on hoolikas landiolooli annuse tiitrimine ja hemodünaamika jälgimine.

Landiolooli manustamist tuleb hoolikalt kohandada samaaegsel kasutamisel koos verapamiili, diltiaseemi, I klassi antiarütmikumide, amiodarooni või digitaalise preparaatidega, kuna

koosmanustamine võib põhjustada südamefunktsiooni liigset pärssumist ja/või atrioventrikulaarseid südamejuhte häired.

Landiolooli ei tohi kasutada koos verapamiili või diltiaseemiga atrioventrikulaarsete südame juhtehäiretega patsientidel (vt lõik 4.4).

Landiooli manustamisel koos insuliini või suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega võib tugevneda nende vere glükoosisisaldust langetav toime. Nende ravimite koosmanustamisel tuleb jälgida vere glükoosisisaldust, kuna beeta-adrenergiline blokaad võib maskeerida hüpoglükeemia tunnuseid (nt tahhükardia).

Anesteesiaks kasutatavad ravimid

Beetablokaatorite kasutamise jätkamine narkoosi alustamise, intubatsiooni ja narkoosi lõpetamise ajal vähendab arütmia tekkeriski.

Juhul, kui patsiendi intravaskulaarse mahu seisund ei ole teada või kui kaasuvalt landiolooliga kasutatakse antihüpertensiivseid ravimeid, võib tekkida reflekstahhükardia ja suureneda hüpotensiooni tekkerisk.

Anestesioloog peab olema teadlik, kui patsient saab lisaks landioloolile veel mingit beetablokaatorit.

Inhalatsioonianesteetikumide hüpotensiivne toime võib koos landiolooliga tugevneda. Kummagi ravimi annuseid võib vajadusel soovitud hemodünaamika säilitamiseks korrigeerida.

Samaaegsel kasutamisel koos bradükardilist toimet avaldavate anesteetikumidega, esteraasi substraatidega (nt suksametooniumkloriid) või koliinesteraasi inhibiitoritega (nt neostigmiin) tuleb landiolooli tiitrida ettevaatusega, kuna koosmanustamine võib intensiivistada bradükardilist toimet või pikendada landiolooli toimeaega.

In vitro uuringus, milles kasutati inimplasmat, leiti, et suksametooniumiga koosmanustamine võib suurendada landiolooli maksimaalset kontsentratsiooni veres kuni 20%. Antagonistlik inhibitsioon võib neuromuskulaarse blokaadi tõttu põhjustada suksametooniumi toimeaja pikenemist.

Koostoimed teiste ravimitega

Landiolooli kombinatsioon ganglioneid blokeerivate ainetega võib suurendada hüpotensiivset toimet.

MSPVA-d võivad vähendada beetablokaatorite hüpotensiivset toimet.

Eriline ettevaatus on vajalik floktafeniini või amisulpiriidi samaaegsel manustamisel koos beetablokaatoritega.

Landiolooli samaaegne manustamine tritsükliliste antidepressantide, barbituraatide, fenotiasiinide või antihüpertensiivsete ainetega võib võimendada vererõhku langetavat toimet. Landiolooli annust tuleb hoolikalt kohandada, et vältida ootamatut hüpotensiooni.

Landiolooli toime võib väheneda manustamisel koos beetablokeerivat toimet omavate sümpatomimeetikumidega. Emma- kumma ravimi annust võib olla vajalik kohandada vastavalt patsiendi ravivastusele või kaaluda alternatiivse ravi kasutamist.

Katehhoolamiinide depoosid tühjendavad või antisümpatoonilised ained (nt reserpiin, klonidiin, deksmedetomidiin) võivad omada landiolooliga koosmanustamisel aditiivset toimet. Patsiente, keda ravitakse samaaegselt nende ainetega, tuleb hüpotensiooni või märkimisväärse bradükardia ilmingute suhtes hoolikalt jälgida.

Klonidiini ja beetaadrenoblokaatorite koosmanustamisel suureneb risk „tagasilöögi“ hüpertensiooni tekkeks. Kuigi „tagasilöögi“ hüpertensiooni teket ei täheldatud 24 tunni jooksul pärast landiolooli manustamist, ei saa landiolooli manustamisel koos klonidiiniga selle toime teket välistada.

Teiste ravimite poolt põhjustatud anafülaktilised reaktsioonid võivad olla tõsisemad beetablokaatoreid kasutavatel patsientidel. Need patsiendid võivad olla resistentsed epinefriini tavalistele annustele, kuid glükagooni intravenoosne süste toimib siiski (vt ka lõik 4.4).

Hepariini intravenoossel manustamisel landiolooli infusiooni ajal patsientidele, kellel teostati kardiovaskulaarne operatsioon, vähenes landiolooli tase plasmas 50% ning samaaegselt esines hepariini indutseeritud vererõhu langus ja suurenes landiolooli tsirkulatsiooniaeg. Südame löögisagedus selles olukorras ei muutunud.

Landiolooli M1 ja M2 metaboliitide koostoimed teiste samaaegselt kasutatavate ravimitega ei ole teada. Metaboliitide farmakodünaamilised toimed ei ole kliiniliselt olulised (vt lõik 5.2).

Lapsed

Koostoimeuuringuid on teostatud vaid täiskasvanutel.

Ei ole teada, kas farmakokineetiliste või farmakodünaamiliste koostoimete määr on lastel ja täiskasvanutel sarnane.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed Raploc´i kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed ei ole näidanud kliiniliselt olulisi toimeid reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem vältida landiolooli kasutamist raseduse ajal.

Vastavalt beetablokeerivate ainete farmakoloogilisele toimele, tuleb raseduse hilisemas staadiumis arvesse võtta kõrvaltoimete tekkevõimalust (eriti hüpoglükeemia, hüpotensioon ja bradükardia) lootele ja vastsündinule.

Kui ravi landiolooliga peetakse vajalikuks, tuleb jälgida uteroplatsentaarset verevoolu ja loote kasvu. Vastsündinut tuleb hoolikalt jälgida.

Imetamine

Ei ole teada, kas landiolool või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad farmakokineetilised andmed loomadel on näidanud, landiolool eritub piima. Riski imetavale lapsele ei saa välistada. Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine landiolooliga tuleb otsustada, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Loomkatsetes ei mõjutanud landiolool fertiilsust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes (1569 patsienti) ning turuletulekujärgsete uuringute/vaatluste (1257 patsienti) käigus kõige sagedamini täheldatud landiolooli kõrvaltoimeteks olid hüpotensioon ja bradükardia (≥1 kuni <10 %).

Kõrvaltoimed on allpool loetletud organsüsteemi klasside ja esinemissageduste alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

b.Kõrvaltoimete tabel

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpotensioon ja bradükardia (vt ka lõik 4.2) olid landiolool-ravi saavatel patsientidel kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks. Kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldati hüpotensiooni 8,5 %-l 948-st landiolool-ravi saavast patsiendist (vs. 2,1% said platseebot, 8,5% aktiivset võrdlusravimit ja 5,7% ei saanud ravi), kontrollita kliinilistes uuringutes esines see vastavalt 8,6%-l 581-st patsiendist. Kontrolliga kliinilistes uuringutes täheldati bradükardiat 2,1 %-l 948-st landiolool-ravi

saavast patsiendist (vs. 0% said platseebot, 2,5% aktiivset võrdlusravimit ja 2,4% ei saanud ravi), kontrollita kliinilistes uuringutes esines see vastavalt 0,5%-l 581-st patsiendist. Landiolooli turuletulekujärgsete uuringute/vaatluste käigus oli hüpotensiooni ja bradükardia esinemissagedus vastavalt 0,8% ja 0,7% (1257-st patsiendist). Kõik mainitud uuringutes esinenud landiolool-raviga seotud hüpotensiooni ja bradükardia juhud lahenesid või paranesid ilma sekkumiseta mõne minuti jooksul pärast landiolool-ravi/täiendava ravi lõpetamist.

Kliinilistes uuringutes/turuletulekujärgselt esinenud tõsised kõrvaltoimed: ühel operatsioonijärgsel kliinilise uuringu patsiendil teatati šoki tekkest koos tugeva veritsusega liigse hüpotensiooni tõttu (juhtum lahenes 10 minutit pärast landiolooli, prostaglandiini ja isofluraani manustamise lõpetamist). Südameseiskus, täielik AV-blokaad, siinussõlme blokaad ja raske bradükardia esines peamiselt eakatel patsientidel või patsientidel, kellel esinesid komplikatsioonidena hüpertensioon või muud südamehaigused.

Ravimeetmed, mida selliste spetsiifiliste kõrvaltoimete ilmnemisel kasutada, on kirjeldatud lõigus 4.2.

Laboratoorsed näitajad: Kõrvalekalletest laboratoorsetes analüüsides teatati nii kõrvaltoimete kontekstis kui ka eraldi. Kontrolliga kliinilistes uuringutes teatati muutustest ALAT´i, ASAT´i või bilirubiini väärtustes 5%-l landiolool-ravi saavatest patsientidest (n=241) ja 7%-l kontrollrühma patsientidest (n=243). Üldine esinemissagedus laboratoorsete analüüside muutustes oli nendes uuringutes 8,7%-l landiolool-ravi saavatel patsientidel ja 13,6%-l kontrollrühma patsientidel. Muutused laboratoorsetes analüüsides lahenesid või taandusid ning need ei olnud kliiniliselt olulised.

Landiolooli ohutusandmed eakatel on piiratud. Arvesse tuleb võtta teatud ohutusprofiili puudutavaid ebatäpsusi, kuna kõrvaltoimed võivad tekkida ka kaasuvate ravimite kasutamise või anesteesia tagajärjel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise korral võivad ilmneda järgmised sümptomid: raske hüpotensioon, raske bradükardia, AV-blokaad, südamepuudulikkus, kardiogeenne šokk, südameseiskus, bronhospasm, hingamispuudulikkus, teadvuse kaotus kuni kooma teke, krambid, iiveldus, oksendamine, hüpoglükeemia, hüperkaleemia.

Üleannustamise korral tuleb landiolooli manustamine koheselt katkestada.

Aeg, mis kulub üleannustamise järgselt sümptomite taandumiseks, sõltub manustatud landiolooli kogusest. Kuigi landiolooli südame löögisagedust vähendav toime väheneb pärast manustamise lõppu kiiresti, võib selleks kuluda pärast raviannuste manustamist kauem kui 30 minutit.

Vajalik võib olla kunstlik hingamine. Vastavalt täheldatud kliinilistele toimetele tuleb kaaluda järgmiste meetmete kasutuselevõtmist:

• Bradükardia: manustada intravenoosselt atropiini või muud antikoliinergilist ravimit ja seejärel beeta1 stimulanti (dobutamiin jms). Kui bradükardia ei allu ravile, võib olla vajalik südamestimulaatori kasutamine.
• Bronhospasm: manustada nebuliseeritud beeta2sümpatomimeetikume. Kui see ravi ei ole piisav võib kaaluda beeta2 sümpatomimeetikumide või aminofülliini intravenoosset manustamist.
• Sümptomaatiline hüpotensioon: manustada intravenoosselt vedelikke ja/või pressoreid.
• Kardiovaskulaarne depressioon või kardiaalne šokk: manustada võib diureetikume (kopsuturse korral) või sümpatomimeetikume. Sümpatomimeetikumide annus (sõltuvalt sümptomitest nt dobutamiin, dopamiin, noradrenaliin, adrenaliin.) sõltub ravitoimest. Kui on vajalik täiendav

ravi, võib intravenoosselt manustada järgmiseid aineid: atropiin, inotroopsed ravimid, kaltsiumioonid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Selektiivsed beetablokaatorid

ATC-kood: C07AB14

Toimemehhanism/farmakodünaamilised toimed

Landiolool on kõrge selektiivsusega beeta-1-adrenoblokaator (selektiivsus beeta-1-retseptorite suhtes 255 korda kõrgem võrreldes beeta-2-retseptoritega), mis inhibeerib katehhoolamiinide, adrenaliini ja noradrenaliini positiivset kronotroopset toimet südamele, kus beeta-1-retseptorid peamiselt paiknevad. Landiolooli, nagu teisigi beetablokaatoreid, kasutatakse sümpaatilise toonuse vähendamiseks, mille tulemusel langeb südame löögisagedus, väheneb erutustekke rakkude spontaanne stimuleerimine, mis omakorda aeglustab AV juhteaega ja pikendab refraktaarperioodi. Landioloolil puudub in vitro membraane stabiliseeriv aktiivsus või sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus. Prekliiniliste ja kliiniliste uuringute käigus kontrollis landiolool tahhükardiat lühitoimelisel viisil, mil toime algas ja lõppes kiiresti, samuti ilmnesid landiolooli antiisheemilised ja kardioprotektiivsed toimed.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Vastavalt avaldatud kliiniliste uuringute andmetele raviti landiolooliga 991 perioperatiivse või paroksüsmaalse supraventrikulaarse tahhüarütmiaga (SVT) patsienti. Efektiivsuse tulemusnäitajana mõõdeti südame löögisageduse langust ja/või siinusrütmi taastumist siinustahhükardia või SVT ravi käigus. Perioperatiivse vatsakeste fibrillatsiooni ennetamiseks ja hemodünaamiliste ning muude invasiivsete protseduuride hemodünaamiliste ja muude kõrvaltoimete raviks ja ennetamiseks said 3039 patsienti ravi landiolooliga. Nendes uuringutes olid peamisteks efektiivsuse näitajateks südame löögisageduse ja vererõhu kontroll. Landiolool-ravi saanud patsientidel täheldati olulist südame löögisageduse langust või südame löögisageduse tõusu ennetamist. Kliinilistest uuringutest on teada ohutusandmed 1569 patsiendi kohta (vt lõik 4.8). Kontrolliga uuringutes täheldati kõrvaltoimeid 12%- l landiolool-ravi saanud patsiendil (vs. 5,8% said platseebot, 20,5% aktiivset võrdlusravimit ja 6,1% ei saanud ravi). Kontrollita uuringutes oli kõrvaltoimete esinemise määr landiolool-ravi saavatel patsientidel 16%. Turuletulekujärgsete uuringute/vaatluste käigus said 1257 peri/postoperatiivse SVT- ga patsienti (sealhulgas kodade laperdus) ravi landiolooliga. Kõrvaltoimete esinemise määr oli 8,0%.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Raploc´iga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta supraventrikulaarsete arütmiate ravis. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

Andmed landiolooli kasutamise kohta supraventrikulaarsete tahhüarütmiate raviks lastel on piiratud ning põhinevad kirjanduses avaldatud andmetel. Landiolooli püsiifusioon annuses 4 mikrogrammi kg kehakaalu kohta minutis langetas südame löögisagedust ja taastas normaalse siinusrütmi 3-kuusel lapsel, kellel esines liiteline ektoopiline tahhükardia (junctional ectopic tachycardia, JET). Landiolooliga raviti nelja patsienti vanuses 14 päeva kuni 2 aastat, kellel arenes perioperatiivne liiteline ektoopiline tahhükardia. Landiolooli manustamisel annuses vahemikus 1 kuni 10 mikrogrammi/kg kehakaalu kohta minutis, saavutati kõikidel patsientidel edukalt südame löögisageduse kontroll. Ei täheldatud selliseid kõrvaltoimeid, nagu bradükardia, hüpotensioon või hüpoglükeemia.

Retrospektiivse analüüsi käigus raviti landiolooliga (keskmine säilitusannus oli 6,8 ± 0,9 mikrogrammi kg kehakaalu kohta minutis) 12 patsienti vanusevahemikus 4 päeva kuni 5 aastat, et vähendada südame löögisagedust või taastada siinusrütm. Tahhüarütmiate korral taastati siinusrütm 70%-l juhtudest ning keskmine aeg, mille käigus saavutati südame löögisageduse langus oli 2,3 ± 0,5

tundi. Bradükardiat täheldati ühel patsiendil, keda raviti landiolooliga annuses 10 mikrogrammi kg kehakaalu kohta minutis.

Farmakokineetilised omadused

Püsiinfusiooni manustamisel saavutatakse landiolooli püsikontsentratsioon veres ligikaudu 15 minuti jooksul pärast manustamise alustamist. Manustades suurema löökannuse 1 minuti jooksul ja seejärel jätkates püsiinfusiooniga madalamas annuses on tasakaalukontsentratsiooni võimalik saavutada ka kiiremini (2 kuni 5 minuti jooksul).

Imendumine

Pärast ühekordset landiolooli boolusannust 100 mikrogrammi kg kehakaalu kohta, oli tervetel vabatahtlikel keskmine landiolooli plasmakontsentratsioon 0,294 mikrogrammi/ml. Vastavad tasakaalukontsentratsioonid plasmas pärast 2-tunnist infusiooni 10, 20 ja 40 mikrogrammi kg kehakaalu kohta minutis olid vastavalt 0,2; 0,4 ja 0,8 mikrogrammi/ml.

Landiolooli molekulaarsete omaduste tõttu (madal molekulmass ligikaudu 0,5 kDa ja madal valkudega seondumise võime) ei ole oodata olulist tagasiimendumist aktiivse transpordi teel neeru tagasihaarde transporterite OAT1, OAT3 või OCT2 poolt.

Jaotumine

Landiolooli jaotusruumala oli 100…300 mikrogrammi/kg boolusannuse manustamise järgselt 0,3 l/kg…0,4 l/kg või püsis landiolooli infusioonijärgselt annuses 20…80 mikrogrammi kg kehakaalu kohta minutis tasakaaluseisundis.

Landiolooli seondumine valkudega on madal (<10%) ja annusest sõltuv.

Biotransformatsioon

Landiolool metaboliseerub landiolooli estriosa hüdrolüüsi teel. In vitro ja in vivo andmed näitavad, et landiolool metaboliseerub peamiselt plasmas pseudokoliinesteraaside ja karboksüesteraaside toimel. Hüdrolüüsi käigus vabaneb ketaal (alkoholi komponent), mis lagundatakse edasi glütserooliks, atsetooniks ja karboksüülhappe komponendiks (metaboliit M1), mis läbib beeta-oksüdatsiooni, mille tulemusel tekib metaboliit M2 (asendatud bensoehape). Landiolooli M1 ja M2 metaboliitide beeta-1- retseptoreid blokeeriv aktiivsus on võrreldes toimeainega 1/200-le või vähem, mis tähendab, et võttes arvesse landiolooli maksimaalset soovitatavat annust ja infusiooni kestust, on metaboliitide farmakodünaamiline toime ebaoluline.

Ei toimeaine landiolool ega selle M1 ja M2 metaboliidid avalda in vitro inhibeerivat toimet erinevatele P450 molekulaarsete alarühmade (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4) metaboolsele aktiivsusele. Landiolooli korduv intravenoosne manustamine ei mõjutanud rottidel tsütokroom P450 sisaldust. Puuduvad andmed landiolooli või selle metaboliitide võimaliku toime kohta tsütokroom P450 induktsioonile või teadaolevale ajast sõltuvale inhibeerimisele.

Eritumine

Inimestel eritub landiolool peamiselt uriiniga. Intravenoosse manustamise järgselt eritub ligikaudu 75% manustatud annusest (54,4% metaboliit M1-na ja 11,5% metaboliit M2-na) 4 tunni jooksul. Peamine landiolooli eritumise tee on uriiniga, kusjuures landiolooli ja selle peamiste metaboliitide M1 ja M2 uriiniga eritumise määr on >99% 24 tunni jooksul.

Landiolooli kogukeha kliirens oli 100 mikrogrammi kg kohta manustamise järgselt vastavalt 66,1 ml/kg/min ning landiolooli 20-tunnise püsiinfusiooni korral annuses 40 mikrogrammi kg/minutis 57 ml/kg/min.

Landiolooli eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 100 mikrogrammi kg kohta boolusannusena manustamise järgselt 3,2 minutit ning landiolooli 20-tunnise püsiinfusiooni manustamise järgselt annuses 40 mikrogrammi/kg/minutis 4,52 minutit.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Landiolooli puhul täheldati soovitusliku annustamisvahemiku korral lineaarset farmakokineetilis- farmakodünaamilist (kontsentratsiooni efekt) seost.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustus

Landiolooli farmakokineetilist toimet maksafunktsioonile uuriti 6-l kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsiendil (5 Child-Pugh klass A patsienti, üks Child-Pugh klass B patsient, keskmine koliinesteraasi tase plasmas -62%) ja 6-l tervel vabatahtlikul. Maksakahjustusega patsientidel vähenes landiolooli jaotusruumala ja tase plasmas suurenes 40%. Ravimi poolväärtusaeg ja eliminatsioon ei erine tervetest vabatahtlikest täiskasvanutest.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole farmakokineetikat hinnatud.

Kaukaasia ja aasia populatsioon

Kaukaasia ja Jaapani populatsiooni vahel ei täheldatud landiolooli farmakokineetikas suuri erinevusi.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, üksik- ja korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ning reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktiiv- ja arengutoksilisuse uuringutes ei mõjutanud landiolool emasloomale mittetoksilises annuses rottide fertiilsust ning ei kahjustanud embrüofetaalset arengut. Sünnieelse- ja järgse arengu uuringus rottidel täheldati emasloomale toksiliste annuste korral poegadel 4 päeva jooksul pärast sündi kehakaalu langust ja elulemuse vähenemist. See toime ei ole tõenäoliselt kliiniliselt oluline, kuna see esines pärast korduvat manustamist.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool E421

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/ lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.. Mitte lasta külmuda.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Teavet lahuse säilitamise kohta pärast manustamiskõlblikuks muutmist, vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitust klaasist (Tüüp 1) 50 ml viaal bromobutüülkummist korgiga ja äratõmmatava alumiiniumkattega.

1 viaal sisaldab 300 mg (kaetud kollase äratõmmatava kattega) infusioonilahuse pulbrit.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Raploc´i ei tohi manustada enne manustamiskõlblikuks muutmist.

Kasutusjuhend

Lahustage 1 viaali sisu 50 ml mõne järgneva lahusega:

•9 mg/ml (0,9%) NaCl lahus

•50 mg/ml (5%) glükoosilahus

•Ringeri lahus

•Ringer-laktaadi lahus

Teave manustamiskõlblikuks muudetud landiolooli lahuse osmolaalsuse ja pH kohta:

Valge kuni valkjas pulber lahustub täielikult pärast manustamiskõlblikuks muutmist. Segage õrnalt, kuni tekib selge lahus. Manustamiskõlblikku lahust tuleb visuaalselt kontrollida nähtavate osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Kasutada tohib ainult selget ja värvuseta lahust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Amomed Pharma GmbH

Storchengasse 1

1150 Viin

Austria

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13.09.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2018