Rasagiline teva - tablett (1mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasagiline Teva, 1 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab rasagiliinmesilaati koguses, mis vastab 1 mg rasagiliinile.

INN. Rasagilinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

Valged kuni valkjad ümmargused lamedad kaldservaga 8 mm läbimõõduga tabletid, mille ühel küljel on sissepressitud „GIL“ ja selle all „1“ ning teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Idiopaatilise Parkinsoni tõve ravi monoteraapiana (ilma levodopata) või lisaravimina (koos levodopaga) täiskasvanutel, kellel esinevad toimelõpu tajuga fluktuatsioonid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Rasagiliini soovitatav annus on 1 mg (üks Rasagiline Teva tablett) üks kord ööpäevas, mida võetakse koos levodopaga või ilma.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Rasagiliin on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamisest hoiduda. Kerge maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini ravi alustamisel rakendada ettevaatust. Juhul kui patsiendi kerge maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja kasutada erilisi ettevaatusabinõusid.

Lapsed

Rasagiline Teva ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud. Puudub Rasagiline Teva asjakohane kasutus lastel Parkinsoni tõve näidustusel.

Manustamisviis

Suukaudne.

Rasagiline Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi teiste monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted, nt liht-naistepuna ürt) või petidiiniga (vt lõik 4.5). Rasagiliin-ravi lõpetamisest peab olema möödunud vähemalt 14 päeva, enne kui tohib alustada ravi MAO inhibiitorite või petidiiniga.

Raske maksakahjustus.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasagiliini samaaegne kasutamine koos muude ravimpreparaatidega

Tuleb hoiduda rasagiliini samaaegsest kasutamisest koos fluoksetiini või fluvoksamiiniga (vt lõik 4.5). Fluoksetiin-ravi lõpetamisest peab olema möödunud vähemalt viis nädalat, enne kui tohib alustada ravi rasagiliiniga. Rasagiliin-ravi lõpetamisest peab olema möödunud vähemalt 14 päeva, enne kui tohib alustada ravi fluoksetiini või fluvoksamiiniga.

Rasagiliini ei soovitata kasutada samaaegselt koos dekstrometorfaani või sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad näiteks nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti koos efedriini või pseudoefedriini sisaldavate külmetushaiguste ravimitega (vt lõik 4.5).

Rasagiliini samaaegne kasutamine koos levodopaga

Kuna rasagiliin võimendab levodopa toimet, võivad levodopa kõrvaltoimed ägeneda ja olemasolev düskineesia süveneda. Levodopa annuse vähendamine võib seda kõrvaltoimet leevendada.

Rasagiliini samaaegsel kasutamisel koos levodopaga on teatatud hüpotensiivsetest toimetest. Parkinsoni tõvega patsiendid on hüpotensiooni toime suhtes eriti tundlikud olemasolevate kõndimisraskuste tõttu.

Dopaminergilised toimed

Päevane liigunisus ja ootamatu uinumise episoodid

Rasagiliin võib põhjustada päevast uimasust, unisust ja aeg-ajalt, eriti kui seda kasutatakse koos muude dopaminergiliste ravimitega, uinumist igapäevategevuste ajal. Patsiente tuleb sellest teavitada ja neile tuleb soovitada olla rasagiliini ravi ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel ettevaatlik. Patsiendid, kellel on esinenud unisus ja/või ootamatu uinumine, peavad vältima autojuhtimist ja masinate käsitsemist (vt lõik 4.7).

Impulsikontrolli häired

Dopamiini agonistide ja/või dopamiinergiliste ravimitega ravi saavatel patsientidel võib esineda impulsikontrolli häireid. Sarnaseid teateid impulsikontrolli häirete kohta on saadud ka rasagiliini turuletulekujärgsel kasutamisel. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsikontrolli häirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud rasagiliiniga ravitud patsientidel täheldatud impulsikontrolli häirete käitumuslikest sümptomitest, sh sundkäitumise juhud, kinnisideed, patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, impulsiivne käitumine ning kompulsiivne kulutamine või ostmine.

Melanoom

Melanoomi juhtude esinemine kliiniliste uuringute ajal ajendas kaaluma võimalikku seost rasagiliiniga. Kogutud andmed viitavad sellele, et nahavähi (mitte ainult melanoomi) suurenenud risk on seotud Parkinsoni tõvega, mitte ühegi konkreetse ravimiga. Kõik kahtlustäratavad nahamuutused peab üle vaatama spetsialist.

Maksakahjustus

Rasagiliin-ravi alustamisel kerge maksakahjustusega patsientidel tuleb rakendada ettevaatust. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamisest hoiduda. Juhul kui patsiendi kerge maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõik 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

MAO inhibiitorid

Rasagiliin on vastunäidustatud koos teiste MAO inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted, nt liht-naistepuna ürt), sest esineb mitteselektiivse MAO inhibeerimise risk, mis võib põhjustada hüpertensiivset kriisi (vt lõik 4.3).

Petidiin

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest petidiini samaaegsel kasutamisel koos MAO inhibiitoritega, kaasa arvatud teiste selektiivsete MAO-B inhibiitoritega. Rasagiliini ja petidiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sümpatomimeetikumid

MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel sümpatomimeetiliste ravimitega on teatatud ravimite koostoimetest. Seepärast, võttes arvesse rasagiliini MAO inhibeerivat toimet, ei soovitata rasagiliini kasutada samaaegselt sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad nasaalsed ja oraalsed dekongestandid või külmetushaiguste ravimitega, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.4).

Dekstrometorfaan

Teatatud on koostoimetest dekstrometorfaani ja mitteselektiivsete MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Seepärast, võttes arvesse rasagiliini MAO inhibeerivat toimet, ei soovitata rasagiliini kasutada samaaegselt dekstrometorfaaniga (vt lõik 4.4).

SSRI-d, SNRI-d, tri- ja tetratsüklilised antidepressandid

Tuleb hoiduda rasagiliini samaaegsest kasutamisest fluoksetiini või fluvoksamiiniga (vt lõik 4.4).

Rasagiliini samaaegne kasutamine selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-de) või selektiivsete serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitoritega (SNRI-de) kliinilistes uuringutes: vt lõik 4.8.

SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste või tetratsükliliste antidepressantide samaaegsel kasutamisel MAO inhibiitoritega on teatatud tõsistest kõrvaltoimetest. Seetõttu, võttes arvesse rasagiliini MAO inhibeerivat toimet, tuleb antidepressantide kasutamisel rakendada ettevaatust.

CYP1A2 aktiivsusele toimet avaldavad ained

In vitro metabolismi uuringud näitavad, et peamine rasagiliini metabolismi eest vastutav ensüüm on tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2).

CYP1A2 inhibiitorid

Rasagiliini ja tsiprofloksatsiini (CYP1A2 inhibiitor) samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini AUC-d 83% võrra. Rasagiliini ja teofülliini (CYP1A2 substraat) samaaegne kasutamine ei mõjutanud kummagi ravimi farmakokineetikat. Seega võivad tugevad CYP1A2 inhibiitorid muuta rasagiliini kontsentratsiooni plasmas ning neid tuleb manustada ettevaatusega.

CYP1A2 indutseerijad

Suitsetavatel patsientidel on risk rasagiliini plasmakontsentratsiooni langemiseks, sest seda indutseerib metaboliseeriv ensüüm CYP1A2.

Muud tsütokroom P450 isoensüümid

In vitro uuringud näitasid, et rasagiliin kontsentratsioonis 1 mikrogramm/ml (võrdne kontsentratsiooniga, mis on 160 korda suurem kui keskmine CMAX ~ 5,9...8,5 nanogrammi/ml Parkinsoni tõve patsientidel pärast 1 mg rasagiliini korduvat annustamist) ei inhibeerinud tsütokroom P450 isoensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP4A. Need tulemused näitavad, et rasagiliini terapeutilised kontsentratsioonid ei põhjusta tõenäoliselt kliiniliselt olulisi koostoimeid nende ensüümide substraatidega (vt lõik 5.3).

Levodopa ja muud Parkinsoni tõve ravimpreparaadid

Parkinsoni tõvega patsientidel, kes said rasagiliini lisaravina kroonilisele levodoparavile, ei esinenud levodoparavi kliiniliselt olulist toimet rasagiliini kliirensile.

Rasagiliini ja entakapooni samaaegne manustamine suurendas rasagiliini suukaudset kliirensit 28% võrra.

Türamiini/rasagiliini koostoime

Viie türamiiniekspositsiooni uuringu andmed (vabatahtlikel ja Parkinsoni tõvega patsientidel) koos koduse vererõhu jälgimise andmetega pärast sööki (464 patsienti, keda raviti rasagiliiniga annuses 0,5 või 1 mg ööpäevas või platseeboga lisandravina levodopale 6 kuu jooksul ilma toiduga türamiini tarbimise piiranguteta) ning fakt, et puudusid teated türamiini/rasagiliini koostoimete kohta kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi ilma türamiini tarbimise piiranguteta, viitavad sellele, et rasagiliini võib kasutada ohutult ilma türamiini piiramiseta toidus.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasagiliini kasutamise kohta rasedatel puuduvad andmed. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on eelistatav vältida rasagiliini kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Mittekliinilised uuringud näitavad, et rasagiliin inhibeerib prolaktiini sekretsiooni ja võib seega pärssida laktatsiooni.

Ei ole teada, kas rasagiliin eritub inimese rinnapiima. Rasagiliini manustamisel imetavatele emadele tuleb rakendada ettevaatust.

Fertiilsus

Puuduvad andmed rasagiliini toime kohta inimeste fertiilsusele. Mittekliinilised uuringud näitavad, et rasagiliin ei avalda toimet fertiilsusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidel, kellel esineb unisust/ ootamatu uinumise episoode, võib rasagiliin mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud ohtlike masinatega töötamisel ning sõidukijuhtimisel, kuni on kindlalt selgunud, et rasagiliin ei avalda neile ebasoodsat mõju.

Rasagiliini ravi saavaid patsiente, kellel esinevad unisus ja/või ootamatu uinumise episoodid, tuleb teavitada, et nad peavad vältima autojuhtimist või tegevusi, mille puhul tähelepanu vähenemine võib tekitada raskeid kehavigastusi või surmaohtu neile või teistele inimestele (nt masinate käsitsemisel), kuni nad on saanud piisava kogemuse rasagiliini või muude dopaminergiliste ravimitega hindamaks, kas see avaldab negatiivset toimet nende vaimsele või motoorsele tegevusele.

Juhul kui mis tahes ajal ravi jooksul esineb igapäevategevuste juures (nt teleri vaatamine, autos sõitmine kaassõitjana jne) unisust või uusi uinumisepisoode, ei tohi patsiendid autot juhtida ega osaleda potentsiaalselt ohtlikes tegevustes.

Kui patsientidel on varem esinenud unisust enne rasagiliini kasutamist ja/või nad on uinunud ette hoiatamata, ei tohi nad rasagiliini ravi ajal juhtida autot, käsitseda masinaid ega töötada kõrgustes.

Patsiente tuleb hoiatada võimalikest aditiivsetest toimetest rahustavate ravimpreparaatide, alkoholi või muude kesknärvisüsteemi depressantide (nt bensodiasepiinid, antipsühhootikumid, antidepressandid) võtmisel kombinatsioonis rasagiliiniga või rasagiliini plasmakontsentratsiooni suurendavate ravimite (nt tsiprofloksatsiin) samaaegsel võtmisel (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilistes uuringutes Parkinsoni tõvega patsientidel olid monoteraapia korral kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu, depressioon, vertiigo ja gripp (külmetus ja riniit); levodoparavile lisaravimina kasutamisel düskineesia, ortostaatiline hüpotensioon, kukkumine, kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine ning suukuivus; mõlema raviskeemi korral lihas-skeletivalu selja- ja kaelavalu ning artralgia kujul. Neid kõrvaltoimeid ei seostatud ravimi kasutamise lõpetamise sagenemisega.

Kõrvaltoimete loend tabelina

Kõrvaltoimed on loetletud allpool tabelites 1 ja 2 vastavalt organsüsteemi klassi ja esinemissageduse konventsioonile järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Monoteraapia

Allpool on tabelis loetletud kõrvaltoimed, mille esinemissagedus platseebokontrolliga uuringutes oli suurem patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg ööpäevas.

Lisaravi

Allpool toodud loend tabelina sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema sagedusega platseebokontrollitud uuringutes patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg/ööpäevas.

Ortostaatiline hüpotensioon

Pimendatud platseebokontrollitud uuringutes teatati raskest ortostaatilisest hüpotensioonist ühel rasagiliini rühma (uuringud kasutamise kohta lisaravimina) patsiendil (0,3%), platseeborühmas ei teatatud ühestki juhust. Kliiniliste uuringute andmed annavad alust väita, et ortostaatiline hüpotensioon esineb kõige sagedamini rasagiliini ravi kahe esimese kuu jooksul ja kaldub aja jooksul vähenema.

Hüpertensioon

Rasagiliin inhibeerib selektiivselt MAO-B-d ja seda ei seostata türamiini suurenenud selektiivsusega näidustatud annuse (1 mg/ööpäevas) korral. Pimendatud platseebokontrollitud uuringutes (monoteraapia ja lisaravi) ei teatatud raskest hüpertensioonist ühelgi rasagiliini rühma patsiendil. Turuletulekujärgsel perioodil on rasagiliini võtvatel patsientidel teatatud vererõhu tõusust, sh harvaesineva tõsise hüpertensiivse kriisi juhtudest, mis olid seotud rohkesti türamiini sisaldavate toiduainete tarbimisega teadmata kogustes.

Turuletulekujärgsel perioodil esines ühel juhul vererõhu tõus patsiendil, kes kasutas silmaveresoonte ahendajat tetrahüdrosoliinvesinikkloriidi samal ajal rasagiliini võtmisega.

Impulsikontrolli häired

Monoteraapia platseebokontrollitud uuringus teatati ühest hüperseksuaalsuse juhust. Turuletulekujärgselt teatati järgmistest teadmata esinemissagedusega kõrvaltoimetest: sundkäitumine, sundostlemine, dermatillomaania, dopamiini regulatsioonihäirete sündroom, impulsikontrolli häire, impulsiivne käitumine, kleptomaania, vargus, obsessiivsed mõtted, obsessiivkompulsiivne häire, stereotüüpia, hasartmängurlus, patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, psühhoseksuaalne häire, kohatu seksuaalne käitumine. Pooled teatatud impulsikontrolli häiretest hinnati tõsisteks. Ainult üksikud teatatud juhud ei olnud teatamise ajaks leevenenud.

Päevane liigunisus ja ootamatu uinumise episoodid

Päevane liigunisus (hüpersomnia, letargia, sedatsioon, unehood, unisus, ootamatu uinumine) võivad esineda dopamiini agonistidega ravitavatel ja/või muud dopaminergilist ravi saavatel patsientidel. Sarnastest päevase liigunisuse juhtudest on teatatud rasagiliini turuletulekujärgsel kasutamisel. Teatatud on juhtudest, kus rasagiliini ja muude dopaminergiliste ravimitega ravitud patsiendid uinuvad igapäevaste tegevuste käigus. Kuigi paljud neist patsientidest teatasid unisusest rasagiliini ja muude dopaminergiliste ravimite kooskasutamise ajal, täheldasid mõned, et neil ei esinenud mingeid hoiatusmärke, nt äärmuslikku uimasust, ja arvasid, et nad olid ärkvel vahetult enne haigusjuhtu. Mõnest neist juhtudest on teatatud rohkem kui 1 aasta pärast ravi alustamist.

Hallutsinatsioonid

Parkinsoni tõvega seostatakse hallutsinatsioonide ja segasuse sümptomeid. Neid sümptomeid on turuletulekujärgsel perioodil täheldatud ka rasagiliiniga ravitud Parkinsoni tõvega patsientidel.

Serotoniinisündroom

Rasagiliini kliinilistes uuringutes ei olnud lubatud fluoksetiini või fluvoksamiini ja rasagiliini samaaegne kasutamine, kuid rasagiliini uuringutes olid lubatud järgmised antidepressandid ja annused: amitriptüliin ≤ 50 mg ööpäevas, trasodoon ≤ 100 mg ööpäevas, tsitalopraam ≤ 20 mg ööpäevas, sertraliin ≤ 100 mg ööpäevas ja paroksetiin ≤ 30 mg ööpäevas (vt lõik 4.5).

Turuletulekujärgsel perioodil on samaaegselt rasagiliiniga antidepressante, meperidiini, tramadooli, metadooni või propoksüfeeni saanud patsientidel teatatud potentsiaalselt eluohtliku serotoniinisündroomi juhtudest, mida seostati agitatsiooni, segasuse, rigiidsuse, püreksia ja müokloonusega.

Maliigne melanoom

Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes oli ravirühmas, kus osalejad said lisaravina levodopale

1 mg rasagiliini, nahamelanoomi esinemissagedus 2/380 (0,5) vs. 1/388 (0,3%) juhtu platseeborühmas. Turuletulekujärgselt teatati täiendavalt maliigsete melanoomide esinemisjuhtudest. Kõigis teadetes peeti neid juhte tõsisteks.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Üleannustamine: pärast rasagiliini üleannustamist annusevahemikus 3 mg kuni 100 mg on teatatud järgmistest sümptomitest: hüpomania, hüpertensiivne kriis ja serotoniinisündroom.

Üleannustamist võib seostada nii MAO-A kui ka MAO-B olulise inhibeerimisega. Ühekordse annuse uuringus said terved vabatahtlikud 20 mg rasagiliini ööpäevas ja kümnepäevases uuringus said terved vabatahtlikud 10 mg rasagiliini ööpäevas. Kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad ega omanud seost rasagiliini raviga. Kestval levodoparavil 10 mg rasagiliini ööpäevas saanud patsientide annuse suurendamise uuringus teatati kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (kaasa arvatud hüpertensioon ja posturaalne hüpotensioon), mis lahenesid pärast ravi katkestamist. Need sümptomid olid sarnased mitteselektiivsete MAO inhibiitorite kasutamisel esinevatega.

Ravi

Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb patsiente jälgida ja alustada sobivat sümptomaatilist ja toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Parkinsonismivastased ained, monoamiini oksüdaasi B (MAO-B) inhibiitorid, ATC kood: N04BD02.

Toimemehhanism

On näidatud, et rasagiliin on tugev pöördumatu MAO-B selektiivne inhibiitor, mis võib suurendada dopamiini ekstratsellulaarset taset striaatumis. Rasagiliini soodsaid toimeid vahendavad tõenäoliselt dopamiini kõrgenenud tase ja sellest tulenev suurenenud dopamiinergiline aktiivsus, nagu on näidatud dopamiinergilise motoorse funktsiooni häire mudelites.

l-aminoindaan on põhiline aktiivne metaboliit ja see ei ole MAO-B inhibiitor.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rasagiliini efektiivsus on tõestatud kolmes uuringus: monoteraapia ravimina I uuringus ning levodopa lisaravimina II ja III uuringus.

Monoteraapia

I uuringus randomiseeriti 404 patsienti saama kas platseebot (138 patsienti), rasagiliini 1 mg ööpäevas (134 patsienti) või rasagiliini 2 mg ööpäevas (132 patsienti). Patsiente raviti 26 nädala jooksul. Aktiivne võrdlusravim puudus.

Selles uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks muutus võrreldes esialgsega unifitseeritud Parkinsoni tõve hindamisskaala tulemustes (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS, osad I kuni III). Erinevus keskmistes muutustes algsest kuni 26. nädalani või ravi lõpetamiseni (Last Observation Carried Forward, LOCF - viimane edasikantud hindamistulemus) oli statistiliselt oluline (UPDRS, osad I kuni III: 1 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -4,2, 95% CI [-5,7; -2,7]; p<0,0001; 2 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -3,6; 95% CI [-5,0; -2,1]; p<0,0001, UPDRS motoorne skaala, osa II: 1 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -2,7; 95% CI [-3,87; -1,55], p<0,0001; 2 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -1,68; 95% CI [-2,85; -0,51], p=0,005). Toime oli ilmne, ehkki selles kerge haigusvormiga patsientide rühmas oli selle ulatus tagasihoidlik. Oluline ning soodne toime avaldus elukvaliteedis (PD-QUALIF skaala hindamistulemuste alusel).

Lisaravi

II uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas platseebot (229 patsienti) või rasagiliini 1 mg ööpäevas (231 patsienti) või katehool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitorit entakapooni 200 mg, mida võeti koos ettenähtud levodopa (LD)/dekarboksülaasi inhibiitori annustega (227 patsienti). Patsiendid said ravi 18 nädala jooksul. III uuringus randomiseeriti patsiendid saama kas platseebot (159 patsienti), rasagiliini 0,5 mg ööpäevas (164 patsienti) või rasagiliini 1 mg ööpäevas

(149 patsienti) ja neid raviti 26 nädalat.

Mõlemas uuringus oli esmaseks tulemusnäitajaks keskmise ööpäevase „OFF“ seisundis veedetud tundide arvu muutus raviperioodi lõpuks võrreldes esialgsega („OFF“ seisundis tundide hulk saadi 24 tunni päevikutest, mida täideti 3 päeva jooksul enne iga hindamisvisiiti).

II uuringus oli keskmine erinevus „OFF“ seisundis veedetud tundide arvus võrreldes platseeboga -0,78 h, 95% CI [-1,18; -0,39], p=0,0001. Keskmine päevane „OFF“ aja vähenemine oli entakapooni rühmas (-0,80 h, 95% CI [-1,20; -0,41], p<0,0001) sarnane sellega, mis esines 1 mg rasagiliini rühmas. III uuringus oli keskmine erinevus võrreldes platseeboga -0,94 h, 95% CI [-1,36; -0,51], p<0,0001. Samuti esines statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga 0,5 mg rasagiliini rühmas, kuid paranemise ulatus oli väiksem. Nende tulemuste paikapidavust esmase tulemusnäitaja osas on kinnitatud statistiliste lisamudelite seeriaga ja näidatud kolmes kohordis (ITT, protokolli kohta ja kogu uuringu läbinud patsiendid).

Teisesteks tulemusnäitajateks olid uuringuteostaja hinnang üldisele paranemisele, igapäevategevuste (Activities of Daily Living, ADL) allskaala tulemused „OFF“ seisundis ja UPDRS motoorse skaala

tulemused „ON“ seisundis. Rasagiliinist saadav kasu oli statistiliselt oluliselt suurem võrreldes platseeboga.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rasagiliin imendub kiiresti, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni plasmas (CMAX) ligikaudu 0,5 tunniga. Rasagiliini ühekordse annuse absoluutne biosaadavus on ligikaudu 36%.

Toit ei mõjuta rasagiliini -i,MAXT kuigi CMAX ja ekspositsioon (AUC) vähenevad vastavalt ligikaudu 60% ja 20% võrra, kui ravimit võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga. Kuna mõju AUC-le ei ole oluline, võib rasagiliini võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Pärast rasagiliini ühekordse intravenoosse annuse manustamist on keskmine jaotusruumala 243 l. Pärast rasagiliini ühekordse suukaudse C-märgistatud annuse manustamist on plasmavalkude seonduvus ligikaudu 60…70%.

Biotransformatsioon

Enne eritumist läbib rasagiliin maksas peaaegu täieliku biotransformatsiooni. Rasagiliini metabolism kulgeb kahel peamisel teel: N-dealküleerimine ja/või hüdroksüleerimine, mille tulemuseks on 1- aminoindaan, 3-hüdroksü-N-propargüül-1-aminoindaan ja 3-hüdroksü-1-aminoindaan. In vitro katsed näitavad, et mõlemad rasagiliini metabolismirajad sõltuvad tsütokroom P450 süsteemist ning CYP1A2 on peamine rasagiliini metabolismis osalev isoensüüm. Samuti leiti, et peamiseks eliminatsiooniteeks on rasagiliini ja selle metaboliitide konjugatsioon, mille tulemusel moodustuvad glükuroniidid. Ex vivo ja in vitro uuringud näitavad, et rasagiliin ei ole peamiste CYP450 ensüümide inhibiitor ega indutseerija (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast C-märgistatud rasagiliini suukaudset manustamist toimus eliminatsioon peamiselt uriiniga (62,6%) ja sekundaarselt roojaga (21,8%); 84,4% koguannusest elimineerus 38 päeva jooksul. Vähem kui 1% rasagiliinist eritub uriiniga muutumatul kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Parkinsoni tõvega patsientidel on rasagiliini farmakokineetika lineaarne annusevahemikus 0,5…2 mg. Lõplik poolväärtusaeg on 0,6…2 tundi.

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja CMAX vastavalt 80% ja 38% võrra. Mõõduka maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja CMAX vastavalt 56,8% ja 83% võrra (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Rasagiliini farmakokineetilised omadused kerge (CLcr 50…80 ml/min) ja mõõduka (CLcr 30…49 ml/min) neerukahjustusega isikutel olid samasugused kui tervetel isikutel.

Eakad

Vanus avaldab väikest mõju rasagiliini farmakokineetikale eakatel (> 65 aasta) (vt lõik 4.2).

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rasagiliin ei omanud genotoksilisi toimeid in vivo ja mitmetes in vitro uuringutes bakteritel ning hepatotsüütidel. Metaboliidi aktivatsioonil indutseeris rasagiliin kromosoomaberratsioonide sagenemist ülepiirilise toksilisusega kontsentratsioonide juures, mida kliinilises situatsioonis ei saavutata.

Rasagiliin ei omanud kartsinogeenset toimet rottidel läbi viidud süsteemse ekspositsiooni uuringutes, kus kasutatud plasmakontsentratsioonid ületasid 84...339-kordselt kontsentratsioone, mis saavutatakse inimesel annusega 1 mg päevas. Hiirtel sedastati kombineeritud bronhiolaarse või alveolaarse adenoomi ja/või kartsinoomi esinemissageduse suurenemist süsteemsete ekspositsioonide kasutamisel, mis ületasid 144...213-kordselt inimesel annusega 1 mg päevas saavutatavaid kontsentratsioone plasmas.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool

Maisitärklis

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Steariinhape

Talk

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 7, 10, 28, 30, 100 või 112 tabletti. Alumiinium/alumiinium perforeeritud üheannuselised blisterpakendid, milles on 10x1, 30x1 või 100x1 tabletti.

Pudelid

Valge kõrgtihedast polüetüleenist pudel lapsekindla korgiga või ilma selleta, mis sisaldab 30 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 12.01.2016.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel: http://www.ravimiamet.ee/.