Ramipril aurobindo - tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ramipril Aurobindo, 5 mg tabletid

Ramipril Aurobindo, 10 mg tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 5 mg tablett sisaldab 5 mg ramipriili. Üks 10 mg tablett sisaldab 10 mg ramipriili.

INN. Ramiprilum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks 5 mg tablett sisaldab 21,7 mg laktoosmonohüdraati. Üks 10 mg tablett sisaldab 43,4 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Tablett

Ramipril Aurobindo 5 mg tabletid:

Heleroosa, laiguline, lame, kaldservadega, ümar [läbimõõt 6.0 mm] katmata tablett sissepressitud kirjaga "H" ja "19" eraldatud poolitusjoonega tableti ühel küljel ja sile teisel küljel.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Ramipril Aurobindo 10 mg tabletid:

Valge kuni valkjas, lame, kaldservadega, ümar [läbimõõt 8.0 mm] katmata tablett sissepressitud kirjaga "H" ja "20" eraldatud poolitusjoonega tableti ühel küljel ja sile teisel küljel.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1.Näidustused

Arteriaalse hüpertensiooni ravi.

Kardiovaskulaarne preventsioon: kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vähendamine patsientidel, kellel on:

-manifestne aterotrombootiline kardiovaskulaarne haigus (anamneesis südame isheemiatõbi või insult või perifeerne vaskulaarne haigus) või

-diabeet koos vähemalt ühe kaasuva kardiovaskulaarse riskifaktoriga (vt lõik 5.1).

Neeruhaiguse ravi:

-kujunemisjärgus glomerulaarne diabeetiline nefropaatia, määratletuna mikroalbuminuuria olemasoluna,

-manifestne glomerulaarne diabeetiline nefropaatia, määratletuna makroproteinuuriana patsientidel, kellel on vähemalt üks kardiovaskulaarne riskifaktor (vt lõik 5.1).

-manifestne glomerulaarne mittediabeetiline nefropaatia, määratletuna makroproetinuuriana ≥ 3 ööpäevas (vt lõik 5.1).

Sümptomaatilise südamepuudulikkuse ravi.

Ägeda müokardiinfarkti järgne sekundaarpreventsioon: suremuse vähendamine müokardiinfarkti ägedas faasis südamepuudulikkuse kliiniliste nähtudega patsientidel, alustatuna > 48 tundi pärast ägedat müokardiinfarkti.

4.2.Annustamine ja manustamisviis

Suukaudne.

Ramipril Aurobindo 5 mg tabletid: ei sobi kasutamiseks patsientidele, kellele on määratud annused alla 2,5 mg.

Ramipril Aurobindo 10 mg tabletid: ei sobi kasutamiseks patsientidel, kellele on määratud annused alla 5 mg.

Alla 2,5 mg ööpäevas annuste manustamiseks Ramipril Aurobindo ei sobi. Selliste annuste manustamiseks on saadaval vastava tugevusega ramipriili sisaldavad ravimid.

Ramipril Aurobindo’t soovitatakse võtta iga päev samal ajal.

Ramipril Aurobindo’t võib võtta enne sööki, söögi ajal või pärast sööki, sest toit ei mõjuta ravimi biosaadavust (vt lõik 5.2).

Ramipril Aurobindo tuleb neelata alla koos vedelikuga. Tablette ei tohi närida ega purustada.

Täiskasvanud

Diureetikumidega ravitavad patsiendid

Pärast ravi alustamist ramipriiliga võib tekkida hüpotensioon; selle teke on tõenäolisem patsientidel, kas saavad samaaegset ravi diureetikumidega. Seetõttu soovitatakse olla ettevaatlik, sest nendel patsientidel võib olla vedeliku mahu ja/või soolade vaegus.

Võimalusel peab diureetikumi manustamise katkestama 2...3 päeva enne ravi alustamist ramipriiliga (vt lõik 4.4).

Hüpertensiivsetel patsientidel, kellel diureetikumi manustamist ei katkestata, peab alustama ravi ramipriiliga annuses 1,25 mg. Peab kontrollima neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust. Ramipriili edasist annustamist tuleb kohandada vastavalt eesmärgiks seatud vererõhule.

Hüpertensioon

Annus tuleb määrata igale patsiendile individuaalselt vastavalt patsiendiprofiilile (vt lõik 4.4) ja kontrollile vererõhu üle.

Ramipriili võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teise ravimklassi kuuluvate antihüpertensiivsete ravimitega (vt lõigud 4.3, 4.4, 4.5 ja 5.1).

Algannus

Ravi ramipriiliga peab alustama järk-järgult, soovitatav algannus on 2,5 mg ööpäevas.

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid võiva kogeda ülemäärast vererõhu langust pärast esimese annuse manustamist. Sellistele patsientidele soovitatakse algannust 1,25 mg ning ravi peab alustama meditsiinilise järelvalve all (vt lõik 4.4).

Tiitrimine ja säilitusannus

Annust võib kahekordistada kahe- kuni neljanädalaste intervallidega kuni eesmärgiks seatud vererõhu väärtuse saavutamiseni; maksimaalne lubatud annus on 10 mg ööpäevas. Tavaliselt manustatakse annus ühe korraga.

Kardiovaskulaarne preventsioon

Algannus

Soovituslik algannus on 2,5 mg ramipriili üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Sõltuvalt patsiendi ravimtaluvusest peab annust järk-järgult suurendama. Soovitatav on annus kahekordistada pärast ühe- või kahenädalast ravi ja pärast järgneva kahe või kolme nädala möödumist tõsta annus eesmärgiks olnud säilitusannuseni 10 mg ramipriili üks kord ööpäevas.

Vt ka annustamine diureetikumidega ravitavatel patsientidel, eespool.

Neeruhaiguse ravi

Diabeedi ja mikroalbuminuuriaga patsientidel

Algannus

Soovituslik algannus on 1,25 mg ramipriili üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Annust suurendatakse sõltuvalt patsiendi ravimtaluvusest. Annust soovitatakse kahekordistada 2,5 mg- ni kahe nädala pärast ja seejärel järgneva kahe nädala pärast 5 mg-ni.

Diabeedi ja vähemalt ühe kardiovaskulaarse riskifaktoriga patsientidel

Algannus

Soovituslik algannus on 2,5 mg ramipriili üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Annust suurendatakse sõltuvalt patsiendi ravimtaluvusest. Annust soovitatakse kahekordistada 5 mg-ni ühe või kahe nädala pärast ja seejärel 10 mg-ni järgnevate kahe või kolme nädala pärast. Eesmärgiks seatud säilitusannus on 10 mg.

Patsientidele mittediabeetilise nefropaatiaga, määratletuna makroproteinuuriana ≥ 3 mg ööpäevas.

Algannus

Soovituslik algannus on 1,25 mg ramipriili üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Annust suurendatakse sõltuvalt patsiendi ravimtaluvusest. Annust soovitatakse kahekordistada 2,5 mg- ni kahe nädala pärast ja seejärel järgneva kahe nädala pärast 5 mg-ni.

Sümptomaatiline südamepuudulikkus

Algannus

Diureetilise raviga stabiliseeritud patsientidele on soovituslik algannus 1,25 mg üks kord ööpäevas.

Tiitrimine ja säilitusannus

Ramipriili annust peab tiitrima, kahekordistades seda iga ühe või kahe nädala järel kuni maksimaalse ööpäevase annuseni 10 mg. Soovitatav on manustada kahe manustamiskorrana ööpäevas.

Ägeda müokardiinfarkti järgne sekundaarpreventsioon südamepuudulikkuse olemasolul

Algannus

48 tundi pärast müokadiinfarkti on algannus kliiniliselt ja hemodünaamiliselt stabiilsele patsiendile 2,5 mg kaks korda ööpäevas kolme päeva vältel. Kui 2,5 mg osutub algannusena talumatuks, peab manustama annuse 1,25 mg kaks korda ööpäevas kahe päeva vältel enne annuse suurendamist 2,5 mg ja 5 mg-ni kaks korda ööpäevas. Kui annust ei ole võimalik tõsta 2,5 mg-ni kaks korda ööpäevas, peab ravi katkestama.

Vt ka annustamine diureetikumidega ravitavatel patsientidel, eespool.

Tiitrimine ja säilitusannus

Ööpäevast annust suurendatakse seda ühe- kuni kolmepäevaste intervallidega kahekordistades kuni eesmärgiks oleva säilitusannuseni 5 mg kaks korda ööpäevas.

Võimalusel jagatakse säilitusannus 2 manustamiskorra vahel päevas.

Kui annust ei ole võimalik tõsta kuni 2,5 mg kaks korda ööpäevas, peab ravi katkestama. Raske (NYHA IV) südamepuudulikkusega patsientide ravi kohta vahetult peale müokardiinfarkti ei ole piisavalt kogemusi. Kui sellist patsienti otsustatakse siiski ravida, soovitatakse ravi alustada annusega 1,25 mg üks kord ööpäevas ja olla eriti ettevaatlik annuse mistahes suurendamise korral.

Eripopulatsioonid

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel peab ööpäevane annus põhinema kreatiniini kliirensil (vt lõik 5.2):

-kui kreatiniini kliirens on ≥ 60 ml/min, ei ole algannust (2,5 mg ööpäevas) vaja kohandada; maksimaalne ööpäevane annus on 10 mg;

-kui kreatiniini kliirens on vahemikus 30...60 ml/min, ei ole algannust (2,5 mg ööpäevas) vaja kohandada; maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg;

-kui kreatiniini kliirens on vahemikus 10...30 ml/min, on algannus 1,25 mg ööpäevas ja maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg;

-hemodialüüsravi saavad hüpertensiivsed patsiendid: ramipriil on vähesel määral dialüüsitav; algannus on 1,25 mg ööpäevas ja maksimaalne ööpäevane annus on 5 mg; ravimit peab manustama mõni tund pärast hemodialüüsiseanssi.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 5.2)

Maksakahjustusega patsientidel võib alustada ravi ramipriiliga ainult hoolika meditsiinilise järelvalve all ja maksimaalne ööpäevane annus on 2,5 mg.

Eakad

Algannused peavad olema väiksemad ja edasine annuse tiitrimine astmelisem, sest soovimatute kõrvaltoimete tekkevõimalus on väga eakatel ja põduratel patsientidel suurem. Peab kaaluma väiksemat algannust 1,25 mg ööpäevas.

Lapsed

Ramipriili ohutus ja efektiivsus lastel ei ole veel tõestatud.

Käesoleval hetkel teadaolevad andmed ramipriili kohta on esitatud lõikudes 4.8, 5.1, 5.2 ja 5.3, kuid erisoovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

4.3.Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine, mis tahes lõigus 6.1 loetletud abiaine või teiste AKE (angiotensiini konverteeriva ensüümi) inhibiitorite suhtes (vt lõik 6.1).

-Varasem angioödeem (pärilik, idiopaatiline või tingituna ravist AKE inhibiitorite või AIIRA- dega).

-Ekstrakorporeaalsed ravimeetodid, milles veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega (vt lõik 4.5).

-Märkimisväärne bilateraalne neeruarteri stenoos või neeruarteri stenoos ainsa funktsioneeriva neeru korral.

-Raseduse 2. ja 3. trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

-Ramipriiliga ei tohi ravida hüpotensiivseid või hemodünaamiliselt ebastabiilses seisundis patsiente.

-Ramipril Aurobindo samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eripopulatsioonid

Rasedus: raseduse ajal ei tohi alustada ravi AKE inhibiitoritega nagu ramipriil või angiotensiin II retseptori antagonistidega (AIIRA). Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia mingile muule antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohtusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitori/AIIRA-ga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama mingit muud sobivat alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

-Hüpotensioonist eriti ohustatud patsiendid

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiendid.

Tugevalt aktiveerunud reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemiga patsiente ohustab väljendunud vererõhu langus ja neerufunktsiooni halvenemine AKE pärssimise tõttu, eriti kui AKE inhibiitorit või kaasuvat diureetikumi manustatakse või annust suurendatakse esimest korda.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi märkimisväärne aktiveerumine on ootuspärane ja meditsiiniline järelvalve koos vererõhu jälgimisega vajalik nt alljärgnevatel juhtudel:

-raske hüpertensiooniga patsiendid,

-dekompenseeritud südame paispuudulikkusega patsiendid,

hemodünaamiliselt olulise ventrikulaarse sisse- või väljavoolu takistusega patsiendid (nt aordi- või mitraalklapi stenoos),

-unilateraalse neeruarteri stenoosiga ja teise funktsioneeriva neeruga patsiendid,

-vedeliku- või soolavaegusega või sellest ohustatud patsiendid (k.a diureetikumidega ravitavad patsiendid),

-maksatsirroosi ja/või astsiidiga patsiendid,

-suuremahulise kirurgia korral või anesteesia korral ravimitega, mis põhjustavad hüpotensiooni.

Üldiselt soovitatakse korrigeerida dehüdratatsioon, hüpovoleemia või sooladefitsiit enne ravi alustamist (südamepuudulikkusega patsientidel peab nende seisundite korrigeerimist vedelikumahu ületäitmisohu tõttu siiski hoolega kaaluma).

Müokardiinfarkti järgne mööduv või püsiv südamepuudulikkus

Ägeda hüpotensiooni korral südame- või ajuisheemiast ohustatud patsiendid.

Ravi algfaasis on vajalik spetsiaalne meditsiiniline järelvalve.

- Eakad patsiendid Vt lõik 4.2.

Kirurgia

Üks päev enne kirurgilist operatsiooni soovitatakse võimalusel ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoritega nagu ramipriil katkestada.

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni peab hindama enne ravi algust ja ravi ajal ning ravimi annust peab kohandama eriti esimestel ravinädalatel. Eriti hoolikalt peab jälgima neerukahjustusega patsiente (vt lõik 4.2). On oht neerufunktsiooni kahjustuse tekkeks, eriti südame paispuudulikkusega patsientidel või pärast neerusiirdamist.

Angioödeem

AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga ravitavatel patsientidel on teatatud angioödeemi tekkest (vt lõik 4.8).

Angioödeemi korral tuleb ravi ramipriiliga katkestada.

Koheselt peab rakendama erakorralist ravi. Patsienti peab jälgima vähemalt 12...24 tundi ning koju võib lubada alles pärast kõigi sümptomite taandumist.

Teatatud on ka soole angioödeemist AKE inhibiitoritega, sh ramipriil, ravitud patsientidel (vt lõik 4,8). Soole angioödeemi korral kaebavad patsiendid kõhuvalu (koos või ilma iivelduse või oksendamisega).

Desensitisatsiooniaegsed anafülaktilised reaktsioonid

AKE-inhibiitorite kasutamise korral suureneb anafülaktiliste ja anafülaktoidsete reaktsioonide tõenäosus ja raskusaste putukamürkide ja teiste allergeenide suhtes. Enne desensitisatsiooni peab kaaluma ramipriil-ravi ajutist katkestamist.

Hüperkaleemia

Mõnedel AKE inhibiitoritega, sh ramipriiliga, ravitavatel patsientidel on täheldatud hüperkaleemiat. Hüperkaleemia tekke oht on neerupuudulikkusega, eakatel (> 70-aastased), kontrollimatu suhkurtõvega, kaaliumisooli, kaaliumisäästvaid diureetikume või muid vereplasma kaaliumisisaldust suurendavaid aineid kasutavatel, dehüdratatsiooni, ägeda südame dekompensatsiooni või metaboolse atsidoosi seisundis patsientidel. Kui ülalnimetatud ravimite samaaegset kasutamist peetakse vajalikuks, soovitatakse regulaarselt kontrollida seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.5).

Neutropeenia/agranulotsütoos

Harva on AKE-inhibiitorite kasutajatel esinenud neutropeeniat/agranulotsütoosi nagu ka trombotsütopeeniat ja aneemiat ning teatatud on ka luuüdi supressioonist. Soovitatav on jälgida vere valgeliblede arvu, mis võimaldab avastada võimalikku leukopeeniat. Sagedasemat kontrolli soovitatakse ravi alguses, neerufunktsioni kahjustusega ja kaasuva kollageenhaigusega (nt erütematoosluupus või skleroderma) patsientidel ning nendel, keda ravitakse samaaegselt teiste verepilti mõjutavate ravimitega (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Etnilised eripärad

AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi sagedamini mustanahalistel patsientidel. Sarnaselt teiste AKE inhibiitoritega võib ka ramipriili vererõhku langetav toime olla mustanahalistel patsientidel vähem väljendunud, tingituna madala reniinitasemega hüpertensiooni suuremast esinemissagedusest mustanahaliste populatsioonis.

Köha

Teatatud on köha tekkest seoses AKE inhibiitorite kasutamisega. AKE-inhibiitorite kasutamisega kaasuv köha on mitteproduktiivne, püsiv ja taandub pärast ravi katkestamist. AKE inhibiitorist tingitud köha peab arvestama diferentsiaaldiagnoosimisel.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1). Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelvalve all, jälgides hoolikalt neerutalitlust, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

See ravim sisaldab laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoosi talumatuse, laktaasi puudulikkuse või glükoosi-galaktoosi puuduliku imendumisega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5.Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vastunäidustatud kombinatsioonid

Ekstrakorporeaalsed ravitoimingud, mille korral veri puutub kokku negatiivselt laetud pindadega, nt dialüüs ja hemofiltratsioon teatud high-flux membraanidega (nt polüakrülonitriilmembraanid) ning madala tihedusega lipoproteiinide aferees dekstraansulfaadiga, on raske anafülaktoidse reaktsiooni suurenenud ohu tõttu samaaegselt ramipriil-raviga vastunäidustatud(vt lõik 4.3). Kui sellised ravitoimigud on vajalikud, peab kasutama teist tüüpi membraani või tuleb kaaluda mõne teise antihüpertensiivse ravimi kasutamist.

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või

aliskireeniga on seotud kõrvalnähtude, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerutalitluse languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega, võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Kaaliumisoolad, hepariin, kaaliumisäästvad diureetikumid ja teised vereplasma kaaliumisisaldust suurendavad toimeained (k.a angiotensiin II anatagonistid, trimetoprim, takroliimus, tsüklosporiin): võib tekkida hüperkaleemia, mistõttu peab hoolikalt jälgima seerumi kaaliumisisaldust.

Antihüpertensiivsed ravimid (nt diureetikumid) ja teised antihüpertensiivse toimega ained (nt nitraadid, tritsüklilised antidepressandid, anesteetikumid, äge alkoholitarbimine, baklofeen, alfusosiin, doksasosiin, prasosiin, tamsulosiin, terasosiin): hüpotensiooniohu võimendumine on ootuspärane (vt lõik 4.2 diureetikumide kohta).

Vasopressiivsed sümpatomimeetikumid ja teised ained (nt isoproterenool, dobutamiin, dopamiin, epinefriin), mis võivade vähendada ramipriili antihüpertensiivset toimet: soovitatav on jälgida vererõhku.

Allopurinool, immunosupressandid, kortikosteroidid, prokaiinamiid, tsütostaatikumid ja teised ained, mis võivad mõjutada verepilti: hematoloogiliste reaktsioonide suurem tõenäosus (vt lõik 4.4).

Liitiumisoolad: AKE inhibiitorid võivad vähendada liitiumi eritumist, mistõttu on suurem oht liitiumi toksilisuse tekkeks. Peab jälgima liitiumi taset.

Antidiabeetilised ravimid, k.a insuliin: võivad tekkida hüpoglükeemilised reaktsioonid. Soovitatakse jälgida vere glükoosisisaldust.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained ja atsetüülsalitsüülhape: tõenäoline on ramipriili antihüpertensiivse toime vähenemine. Samaaegne ravi AKE inhibiitorite ja MSPVA-dega võib suurendada neerufunktsiooni halvenemist ja hüperkaleemia ohtu.

Trimetoprim ja fikseeritud kombinatsioonid sulfametoksasooliga (kotrimoksasool):

AKE inhibiitoreid koos trimetoprimi ning sulfametoksasooli fikseeritud kombinatsioonidega (ko- trimoksasool) võtvatel patsientidel on täheldatud hüperkaleemia sagedasemat esinemist.

mTOR-i inhibiitorid:

Samaaegselt mTOR-i inhibiitoreid (nt temsiroliimus, everoliimus, siroliimus) võtvatel patsientidel on võimalik angioödeemi riski suurenemine. Ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik.

4.6.Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Ramipriili ei soovitata kasutada raseduse esimesel trimestril (vt lõik 4.4) ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõik 4.3).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse kohta pärast AKE inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei võimalda teha lõplikke järeldusi, kuid ohu vähest suurenemist ei saa välistada. Rasedust planeerivad patsiendid tuleb üle viia mingile muule antihüpertensiivsele ravile, mille rasedusaegne ohutusprofiil on teada, välja arvatud juhul, kui on elutähtis jätkata ravi AKE inhibiitoriga. Raseduse diagnoosimisel peab ravi AKE inhibiitoriga otsekohe lõpetama ja vajadusel alustama mingit muud sobivat ravi.

Ravi AKE inhinbiitori/angiotensiin II retseptori antagonistiga (AIIRA) raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab teadaolevalt fetotoksilisust (neerufunktsiooni langus, oligohüdramnion, kolju luustumise pidurdumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt ka lõik 5.3). Kui AKE inhibiitorit on manustatud alates raseduse teisest trimestrist, soovitatakse kontrollida koljut ja neerufunktsiooni ultraheliuuringuga. Vastsündinuid, kelle emad on võtnud AKE inhibiitoreid, peab hoolega jälgima hüpotensiooni, oliguuria ja hüperkaleemia suhtes (vt ka lõigud 4.3 ja 4.4).

Kuna andmed ramipriili kasutamise kohta imetamisperioodil on ebapiisavad (vt lõik 5.2), ei soovitata ramipriili imetamise ajal kasutada, peab eelistama muid ravimeid, mille imetamisaegne ohutusprofiil on paremini teada, seda eriti, kui imetatakse vastsündinut või enneaegselt sündinut.

4.7.Toime reaktsioonikiirusele

Mõned kõrvaltoimed (nt vererõhu languse sümptomid nagu pearinglus) võivad kahjustada patsiendi keskendumis- ja reaktsioonivõimet ning osutuda seetõttu ohtlikuks olukordades, mil nimetatud võimed on eriti tähtsad (nt juhtides sõidukit või käsitsedes mehhanisme).

Selliseid kõrvalnähte võib esineda ennekõike ravi alguses või ravimi vahetamisel. Pärast esimest annust ja annuse suurendamisi ei ole soovitatav juhtida sõidukit või käsitseda mehhanisme mitme tunni vältel.

4.8.Kõrvaltoimed

Ramipriili ohutusprofiili kuuluvad püsiv kuiv köha ja hüpotensioonist tulenevad reaktsioonid. Tõsiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad angioödeem, hüperkaleemia, neeru või maksakahjustus, pankreatiit, rasked nahareaktsioonid ja neutropeenia/agranulotsütoos.

Loetletud kõrvaltoimete esinemissagedused on määratletud järgnevalt:

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1,000), väga harv (< 1/10,000); teadmata ( ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Lapsed

Ramipriili ohutust hinnati 325 2…16-aastaste laste ja noorukitega läbi viidud 2 kliinilises uuringus. Kui kõrvaltoimete olemus ja tõsidus on sarnane täiskasvanutega, siis alljärgnevate esinemissagedus on lastel suurem.

-Tahhükardia, ninalimaskesta turse ja riniidi esinemissageduseks on lastel “sage” (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja täiskasvanutel “aeg-ajalt” (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

-Konjunktiviidi esinemissageduseks on lastel “sage” (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja täiskasvanutel “harv” (≥ 1/10000 kuni < 1/1000).

-Treemori ja urtikaaria esinemissageduseks on lastel “aeg-ajalt” (≥ 1/1000 kuni < 1/100) ja täiskasvanutel “harv” (≥ 1/10000 kuni < 1/1000).

Ramipriili üldine ohutusprofiil lastel ei erine märkimisväärselt täiskasvanute ohutusprofiilist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9.Üleannustamine

AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomite hulka kuuluvad ülemäärane perifeerne vasodilatatsioon (väljendunud hüpotensioon, šokk), bradükardia, elektrolüütide häired ja neerupuudulikkus. Patsienti peab hoolikalt jälgima ning üleannustamise ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Soovituslike meetmete hulka kuuluvad esmane detoksifikatsioon (maoloputus, adsorbentide manustamine) ja hemodünaamika stabiilsuse taastamisele suunatud abinõud, kaasa arvatud alfa 1 adrenergiliste agonistide või angiotensiin II (angiotensinamiid) manustamine. Ramiprilaat, ramipriili aktiivne metaboliit, eraldub vereringest hemodialüüsi teel halvasti.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1.Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid, ATC-kood: C09AA05.

Toimemehhanism

Ramiprilaat, eelravim ramipriili aktiivne metaboliit, pärsib ensüüm dipeptidüülkarboksüpeptidaas I (sünonüümid: angiotensiini konverteeriv ensüüm, kininaas II). See ensüüm katalüüsib plasmas ja kudedes angiotensiin I muutumist aktiivseks vasokonstriktsiooni põhjustavaks aineks angiotensiin II ning samuti aktiivse vasodilataatori bradükiniini lõhustamist. Vähenenud angiotensiin II teke ja bradükiniini lõhustamise pärssimine põhjustavad vasodilatatsiooni.

Kuna angiotensiin II stimuleerib ka aldosterooni vabanemist, põhjustab ramiprilaat aldosterooni sekretsiooni vähenemist. AKE inhibiitori monoteraapia toime oli mustanahalistel (afro-ameerika) hüpertensiivsetel patsientidel (tavaliselt madala reniinitasemega hüpertensiivne populatsioon) madalam kui mittemustanahalistel patsientidel.

Farmakodünaamilised toimed

Antihüpertensiivsed omadused

Ramipriili manustamine põhjustab perifeerse arteriaalse resistentsuse vähenemist. Neerude plasmaperfusioon ja glomerulaarfiltratsiooni kiirus üldiselt oluliselt ei muutu.Ramipriili manustamisel kõrgvererõhutõvega patsientidele alaneb vererõhk nii pikali- kui püstiasendis ilma südame löögisageduse kompensatoorse suurenemiseta.

Enamikul patsientidest saabub antihüpertensiivne toime 1...2 tundi pärast ühekordse annuse suukaudset manustamist. Ühekordse annuse maksimaalne toime saavutatakse tavaliselt 3...6 tundi pärast suukaudset manustamist. Ühekordse annuse antihüpertensiivne toime kestab tavaliselt 24 tundi. Maksimaalne antihüpertensiivne toime kestva ravi korral ramipriiliga ilmneb 3...4 nädala pärast. On leitud, et antihüpertensiivne toime püsib pikaajalise ravi korral, mis kestab 2 aastat.

Ramipriili manustamise järsk katkestamine ei põhjusta tagasilöögina kiiret ja ülemäärast vererõhu tõusu.

Südamepuudulikkus:

Ramipriil on efektiivne täiendavalt lisaks tavapärasele ravile diureetikumidega ja südameglükosiididega, NYHA II…IV klassi südamepuudulikkuse korral. Ramipriilil leiti kasulik mõju südame hemodünaamikale (vähenes vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhk ja kogu perifeerne vaskulaarne resistentsus, suurenes südame minutimaht ja paranes südameindeks). Samuti vähendas see neuroendokriinset aktiveerimist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas eelneva südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes.

Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvalnähtudest ja huvi pakkuvatest tõsistest

kõrvalnähtudest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Kardiovaskulaarne preventsioon/nefroprotektsioon

Teostatud platseebokontrolliga preventsiooniuuringus (nn HOPE uuring) lisati üle 9200 patsiendil ramipriil tavapärasele ravile. Uuringusse kaasati suurenenud kardiovaskulaarse haiguse riskiga patsiendid, tulenevalt kas aterotrombootilisest kardiovaskulaarsest haigusest (eelnev südame pärgarterite haigus, insult või perifeersete veresoonte haigus) või suhkurtõvest koos vähemalt ühe kaasuva kardiovaskulaarse riskifaktoriga (mikroalbuminuuria, hüpertensioon, tõusnud üldkolesterooli tase, HDL-kolesterooli madal tase või suitsetamine).

Uuring näitas, et ramipriil vähendab müokardiinfarkti, kardiovaskulaarse põhjusega surma ja insuldi tekkesagedust statistiliselt olulisel määral nii eraldivõetuna kui kombineeritult (esmane kombineeritud tulemusnäitaja).

HOPE uuring: peamised tulemused

HOPE uuringu eelnevalt kindlaks määratud alamuuringus MICRO-HOPE uuriti tavapärasele ravile lisatud 10 mg ramipriili mõju, võrreldes platseeboga, 3577 normotensiivsel või hüpertensiivsel patsiendil vanuses vähemalt ≥ 55 aastat (ilma vanuse ülapiirita), enamuses II tüüpi diabeedi (ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga).

Esmane analüüs näitas, et 117 (6,5%) ramipriiliga ravitud patsiendil ja 149 (8,4%) platseebot saanud patsiendil kujunes väljendunud nefropaatia, mis vastab suhtelise riski vähenemisele RRR 24%; 95% CI [3...40], p=0,027.

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, topeltpimeda paralleelgruppidega, platseebokontrolliga REIN uuringuga sooviti hinnata ramipriiliga ravi mõju glomerulaarfiltratsiooni (GFR) languse määrale 352 normotensiivsel või hüpertensiivsel patsiendil (vanuses 18...70 aastat), kellel oli kroonilisest mittediabeetilisest nefropaatiast tingitud kerge proteinuuria (st keskmine valgueritus uriiniga > 1 ja < 3 g/24 h) või raske proteinuuria (≥ 3 g/24 h). Mõlemad subpopulatsioonid stratifitseeriti prospektiivselt.

Kõige raskema proteinuuriaga patsientide (ramipriili rühmas ilmnenud kasu tõttu ennetähtaegselt lõpetatud patsientide grupp) andmete põhianalüüs näitas, et GFR languse määr ramipriili saanud patsientidel oli väiksem kui platseebot saanutel: -0,54 (0,66) vs -0,83 (1,03) ml/min/kuus, p=0,038. Gruppidevaheline erinevus oli seega 0,34 [0,03...0,65] kuus ja ligikaudu 4 ml/min/aastas. 23,1% ramipriili rühma patsientidest saavutas teisese tulemusnäitaja, milleks oli seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine lähteväärtusega võrreldes ja/või terminaalne neerupuudulikkus (ESRD, vajadus dialüüsraviks või neerusiirdamiseks) vs 45,5% platseeborühmas (p=0,02).

Müokardiinfarkti järgne sekundaarpreventsioon

AIRE uuringusse kaasati üle 2000 patsiendi mööduvate või püsivate südamepuudulikkuse kliiniliste nähtudega pärast dokumenteeritud müokardiinfarkti. Ravi ramipriiliga alustati 3 kuni 10 päeva pärast ägedat müokardiinfarkti. Uuring näitas, et pärast keskmiselt 15-kuulist jälgimisperioodi oli suremus ramipriiliga ravitud patsientide hulgas 16,9% ja platseeborühmas 22,6%. See tähendab suremuse absoluutset vähenemist 5,7% ja suhtelise riski vähenemist 27% (95% CI [11%...40%])

Lapsed

Randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud kliinilises uuringus, kus osales 244 6…16 aastast hüpertensiooniga last (73% primaarne hüpertensioon), said patsiendid kas väikeses, keskmises või kõrges annuses ramipriili, et saavutada ramiprilaadi kontsentratsiooni veres, mis vastab täiskasvanu annusele 1,25 mg, 5 mg ja 20 mg kehakaalust. 4. nädala lõpuks oli ramipriil süstoolse vererõhu langetamise tulemusnäitaja suhtes ebaefektiivne, kuid kõrgeim annus langetas diastoolset vererõhku. Ramipriili keskmine ja kõrge annus näitas märkimisväärset süstoolse ja diastoolse vererõhu langust kindlakstehtud hüpertensiooniga lastel.

Seda toimet ei leitud 218-l lapsel vanuses 6...16 aastat (75% primaarne hüpertensioon) läbi viidud 4 nädalat kestnud, annuse suurendamisega, randomiseeritud, topeltpimedas ravimikatkestamisega uuringus, kus demonstreeriti nii diastoolse kui ka süstoolse vererõhu mõõdukat tõusu, aga statistiliselt olulist naasmist algväärtuseni ei toimunud üheski kolmest ramipriili annusegrupist arvestatuna kehakaalu kohta [madal annus (0,625 mg…2,5 mg), keskmine annus (2,5 mg…10 mg) või kõrge annus (5 mg…20 mg)]. Lastel tehtud uuringutes ei leitud ramipriili lineaarset vastust annusele.

5.2.Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetika ja metabolism

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub ramipriil seedetraktist kiiresti: maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 1 tunni jooksul. Uriiniga erituva koguse mõõtmise alusel imendub vähemalt 56% ja seedetraktis olev toit seda oluliselt ei mõjuta. 2,5 mg ja 5 mg ramipriili suukaudsel manustamisel on aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi biosaadavus 45%.

Ramipriili ainsa aktiivse metaboliidi, ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saavutatakse 2...4 tundi pärast ramipriili võtmist. Ramipriili tavaliste annuste manustamisel üks kord ööpäevas saavutatakse ramiprilaadi püsikontsentratsioon vereplasmas ligikaudu neljandal ravipäeval.

Jaotumine

Ramipriili seonduvus vereplasma valkudega on ligikaudu 73% ja ramiprilaadil 56%.

Metabolism

Ramipriil metaboliseerub peaaegu täielikult ramiprilaadiks, diketopiperasiinestriks, diketopiperasiinhappeks ning ramipriili ja ramiprilaadi glükuroniidideks.

Eritumine

Metaboliitide eritumine on peamiselt renaalne.

Ramiprilaadi plasmakontsentratsioonid vähenevad polüfaasiliselt. Aeglase dissotsiatsiooni tõttu tugevast küllastunud sidemest AKE-ga on ramiprilaadi väga madala plasmakontsentratsiooniga terminaalse eliminatsiooni faas pikenenud.

Pärast ramipriili korduvat manustamist üks kord ööpäevas on ramiprilaadi kontsentratsioonide efektiivne poolväärtusaeg 5...10 mg annuste korral 13...17 tundi ja 1,25...2,5 mg annuste korral pikem. Erinevus tuleneb ensüümi küllastusvõimest ramiprilaadi sidumisel.

Pärast ramipriili ühekordse annuse manustamist jäid ramipriili ja selle metaboliidi kontsentratsioon rinnapiimas allapoole mõõdetavat taset. Korduva manustamise efekt ei ole teada.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Ramiprilaadi renaalne eritumine on kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel vähenenud ja ramiprilaadi renaalne kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Selle tulemuseks on

ramiprilaadi kontsentratsiooni tõus vereplasmas, mis langeb aeglasemalt kui normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõik 4.2)

Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel oli hepaatiliste esteraaside vähenenud aktiivsuse tõttu ramipriili metabolism ramiprilaadiks aeglustunud ja ramipriili tase vereplasmas kõrgem. Ramiprilaadi maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas nendel patsientidel ei erine siiski normaalse maksafunktsiooniga patsientidel täheldatuist.

Lapsed

Ramipriili farmakokineetikat uuriti 30-l 2…16 aastasel hüpertensiooniga lapsel kehakaaluga >10 kg. Annuse 0,05…0,2 mg/kg järgselt metaboliseerus ramipriil kiiresti ja ulatuslikult ramiprilaadiks. Ramiprilaadi maksimaalne kontsentratsiooni vereplasmas ilmnes 2…3 tunni jooksul. Ramiprilaadi kliirens on tugevalt korrelatsioonis kehakaalu (p<0,01) ja annusega (p<0,001). Kliirens ja jaotusruumala suurenesid laste vanuse kasvades igas annuse rühmas. Annusega 0,05 mg/kg saavutatud ekspositsioon lastel oli võrreldav täiskasvanutega, keda raviti 5 mg ramipriiliga. Annusega 0,2 mg/kg oli lastel ekspositsioon kõrgem kui maksimaalne soovitatav annus 10 mg ööpäevas täiskasvanutel.

5.3.Prekliinilised ohutusandmed

Suu kaudu manustatud ramipriilil ei ole täheldatud akuutset toksilisust närilistel ja koertel. Kroonilise suukaudse manustamise uuringud on teostatud rottidel, koertel ja ahvidel. 3 liigil on täheldatud kõrvalekaldeid vereplasma elektrolüütide sisalduses ja verepildis. Ramipriili farmakodünaamilise aktiivsuse väljendusena on täheldatud jukstaglomerulaarse aparaadi väljendunud laienemist koertel ja ahvidel annuse korral 250 mg/kg ööpäevas. Rotid, koerad ja ahvid talusid vastavalt annuseid 2, 2,5 ja 8 mg/kg ööpäevas ilma kahjulike toimeteta.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes rottidel, jänestel ja ahvidel ei ilmnenud mingeid teratogeenseid omadusi.

Ei isas- ega emasrottide fertiilsus ei kahjustunud.

Ramipriili manustamine emastele rottidele tiinusperioodil ja laktatsiooni ajal annuses 50 mg/kg või rohkem põhjustas järglastel pöördumatu neerukahjustuse (neeruvaagna laienemine).

Ulatuslikud mutageensuskatsed mitmete testsüsteemidega ei toonud esile ramipriili mutageenseid ega genotoksilisi omadusi.

Pöördumatut neerukahjustust on täheldatud väga noortel rottidel, kellele manustati ühekordse annusena ramipriili.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1.Abiainete loetelu

Ramipril Aurobindo 5 mg tabletid

Eelželatiniseeritud tärklis (mais)

Laktoosmonohüdraat

Naatriumvesinikkarbonaat (E500)

Kroskarmelloosnaatrium (E468)

Punane raudoksiid (E172)

Naatriumstearüülfumaraat

Ramipril Aurobindo 10 mg tabletid

Eelželatiniseeritud tärklis (mais)

Laktoosmonohüdraat

Naatriumvesinikkarbonaat (E500)

Kroskarmelloosnaatrium (E468)

Naatriumstearüülfumaraat

6.2.Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3.Kõlblikkusaeg

2 AASTAT

6.4.Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Hoida HDPE pakend tihedalt suletuna, niiskuse eest kaitstult.

6.5.Pakendi iseloomustus ja sisu

Ramipriil Aurobindo tabletid on saadaval:

Blisterpakendis (läbipaistev PVC/alumiinium).

Valge läbipaistmatu HDPE konteiner PP keeratava korgiga

Pakendi suurused:

Ramipriil Aurobindo 5 mg tabletid:

Blisterpakend: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ja 500 tabletti HDPE konteiner pakendis: 30 ja 1000 (kliiniline pakend) tabletti

Ramipriil Aurobindo 10 mg tabletid:

Blisterpakend: 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ja 500 tabletti

HDPE konteiner pakendis: 30 ja 1000 (kliiniline pakend) tabletti

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront, Floriana FRN 1913

Malta

8.MÜÜGILOA NUMBER

Ramipril Aurobindo, 5 mg tabletid: 657409

Ramipril Aurobindo, 10 mg tabletid: 657509

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22/12/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28/02/2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2017