Rupafin - suukaudne lahus (1mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rupafin, 1 mg/ml suukaudne lahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 1 mg rupatadiini (fumaraadina).

INN. Rupatadinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Sahharoos 300 mg/ml.

Metüülparahüdroksübensoaat (E218) 1 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge kollane lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

- Allergilise riniidi (sh püsiv allergiline riniit) sümptomaatiline ravi 2...11-aastastel lastel (vt lõik 5.1). - Urtikaaria sümptomaatiline ravi 2...11-aastastel lastel (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Lapsed vanuses 2…11 aastat

Annustamine lastele kehakaaluga 25 kg või rohkem:

5 ml (5 mg rupatadiini) suukaudset lahust 1 kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Annustamine lastele kehakaaluga 10 kg kuni 25 kg:

2,5 ml (2,5 mg rupatadiini) suukaudset lahust 1 kord ööpäevas koos toiduga või ilma.

Rupafini ei soovitata kasutada alla 2-aastastel lastel andmete puudumise tõttu selle vanusegrupi kohta (vt lõik 4.4).

Täiskasvanutel ja noorukitel (alates 12-aastased) on sobilikum kasutada rupatadiini 10 mg tablette.

Neeru- või maksapuudulikkusega patsiendid

Rupatadiini kasutamine neeru- või maksafunktsiooni häirega patsientidel ei ole soovitatav, kuna kliinilised kogemused puuduvad.

Kasutamisjuhend:

Vastunäidustused

• Pudeli avamiseks vajutage korgile ning keerake seda vastupäeva.
• Võtke süstal ning asetage see perforeeritud korgile ning pöörake pudel tagurpidi.
• Täitke süstal ettenähtud annusega.
• Manustage otse mõõtesüstlast.
• Peske süstal pärast kasutamist.

Ülitundlikkus rupatadiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rupatadiini suukaudse lahuse ohutus alla 2-aastastel lastel ei ole tõestatud.

Tuleb vältida rupatadiini kombinatsiooni tugevate CYP3A4 inhibiitoritega ja kasutada ettevaatusega koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Vajalik võib olla annuse kohandamine tundlike CYP3A4 substraatide (nt simvastatiin, lovastatiin) ja kitsa terapeutilise indeksiga CYP3A4 substraatide (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus, everoliimus, tsisapriid) kasutamisel, kuna rupatadiin võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5).

Rupatadiini manustamine koos greipfruudi mahlaga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Rupatadiini 10 mg tablettide ohutust südamele hinnati põhjalikus QT/QTc- uuringus täiskasvanutel. Terapeutilisest annusest 10 korda suurem rupatadiini annus ei mõjutanud EKG-d, seega oht südamele ei suurenenud. Patsientidele, kellel on teadaolevalt pikenenud QT-intervall või kellel esineb väljaravimata hüpokaleemia, pidevad proarütmilised seisundid nagu kliiniliselt oluline bradükardia või äge müokardi isheemia, tuleks rupatadiini manustada siiski ettevaatusega.

Rupatadiini 10 mg tablettide kasutamisel täiskasvanutel on aeg-ajalt teatatud kreatiinfosfokinaasi, alaniinaminotransferaasi ja aspartaataminotransferaasi suurenemisest veres ning kõrvalekalletest maksafunktsiooni analüüsides.

See ravim sisaldab sahharoosi, mistõttu võib see olla hammastele kahjulik. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik fruktoosi talumatus, glükoosi/galaktoosi malabsorbtsioon või sahharoosi- isomaltaasi puudulikkus, ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab metüülparahüdroksübensoaati, mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone (tõenäoliselt ilmnevad hiljem).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Lastel ei ole koostoimeuuringuid rupatadiini suukaudse lahusega teostatud.

Koostoimeuuringuid on teostatud täiskasvanutel ja noorukitel (alla 12-aastased) rupatadiini 10 mg tablettidega.

Teiste ravimite toimed rupatadiinile

Tuleb vältida samaaegset manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt itrakonasool, ketokonasool, vorikonasool, posakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, nefasodoon) ja kasutada ettevaatusega koos mõõdukate CYP3A4 inhibiitoritega (erütromütsiin, flukonasool, diltiaseem).

20 mg rupatadiini samaaegne manustamine koos ketokonasooli või erütromütsiiniga suurendab rupatadiini süsteemset imendumist vastavalt 10 ja 2...3 korda. Need muutused ei ole seotud toimega QT-intervallile või kõrvaltoimete suurenemisega, võrreldes sellega kui ravimeid manustati eraldi.

Koostoimed greipfruudiga:

Greipfruudi mahla samaaegne kasutamine suurendas rupatadiini 10 mg tablettide süsteemset imendumist 3,5 korda. See ilmneb, kuna greipfruut sisaldab koostisosi, mis inhibeerivad CYP3A4 ning seetõttu võib suureneda selliste ravimite plasmakontsentratsioon, mis metaboliseeruvad CYP3A4 kaudu, nagu rupatadiin. Lisaks arvatakse, et greipfruut võib mõjutada transpordisüsteemi sooles, nagu nt glükoproteiin- P. Greipfruudimahla ei tohi samaaegselt kasutada.

Rupatadiini toimed teistele ravimitele

Ettevaatlik tuleb olla rupatadiini koosmanustamisel teiste metaboliseeruvate ravimitega, millel on kitsas terapeutiline aken, kuna andmed rupatadiini toime kohta teistele ravimitele on piiratud.

Koostoimed alkoholiga:

Pärast alkoholi manustamist põhjustas 10 mg-ne rupatadiini annus marginaalseid toimeid mõnedes psühhomotoorse võimekuse testide tulemustes, kuigi need ei erinenud oluliselt nendest tulemustest, mida põhjustas vaid alkoholi manustamine. 20 mg annus suurendas tarbitud alkoholi poolt põhjustatud kahjustust.

Koostoimed KNS-i pärssivate ainetega:

Nagu ka teiste antihistamiinikumide puhul, ei saa koostoimeid KNS-i pärssivate ainetega välistada.

Koostoimed statiinidega:

Rupatadiini kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt täheldatud asümptomaatilist kreatiinfosfokinaasi (CPK) suurenemist. Koostoimete tekkerisk statiinidega, millest mõningad metaboliseeritakse tsütokroom 450 isoensüüm CYP3A4 poolt, on teadmata. Seega, kui rupatadiini manustatakse samaaegselt statiinidega, tuleb seda teha ettevaatusega.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Piiratud arv (2) rasedate kohta saadud andmeid ei näita rupatadiini kõrvaltoimeid rasedusele või loote/vastsündinu tervisele. Praeguseks puuduvad teised asjakohased epidemioloogilised andmed. Loomkatsetes ei ole ilmnenud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Ettevaatusabinõuna tuleb rupatadini kasutamist raseduse ajal vältida.

Imetamine

Loomadel eritub rupatadiin piima. Ei ole teada, kas rupatadiin eritub ka inimese rinnapiima. Otsus, kas katkestada imetamine või jätkata/katkestada rupatadiinravi tuleb teha, võttes arvesse imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed fertiilsuse kohta. Loomkatsed on näidanud fertiilsuse olulist langust suuremate annuste manustamisel kui on inimese maksimaalne terapeutiline annus (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Rupatadiini 10 mg-il ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleb olla ettevaatlik enne autojuhtimist või masinate käsitsemist, kuni patsiendi individuaalne reaktsioon selle ravimi suhtes ei ole teada.

Kõrvaltoimed

Kliinilises uuringus rupatadiini suukaudse lahusega 2…11-aastastel lastel osales 626 patsienti. Neist 147 patsienti said ravi 2,5 mg rupatadiiniga, 159 patsienti 5 mg rupatadiiniga, 249 said platseebot ja 71 said desloratadiini.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on määratud järgmiselt:

−Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

−Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Rupatadiini suukaudset lahust saavatel patsientidel kliiniliste uuringute käigus teatatud kõrvaltoimete esinemissagedused on järgmised:

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ühestki üleannustamise juhtumist lastel ega täiskasvanutel ei ole teatatud. Kliinilises ohutusuuringus täiskasvanutel, kus manustati rupatadiini 100 mg ööpäevase annusena 6 päeva järjest, oli see annus hästi talutav. Kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks oli unisus. Kui ravimit on kogemata manustatud väga suurtes annustes, tuleb rakendada sümptomaatilist ravi koos vajalike toetavate abinõudega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised antihistamiinsed ained süsteemseks kasutamiseks, ATC-kood: R06AX28.

Rupatadiin on teise põlvkonna antihistamiin, pikatoimeline histamiini antagonist, millel on selektiivne perifeerse -retseptoriH antagonisti aktiivsus. Mõned metaboliidid (desloratadiin ja selle hüdroksüleeritud derivaadid) säilitavad oma antihistamiinse aktiivsuse ja võivad sellega osaliselt kaasa aidata ravimi üldisele efektiivsusele.

In vitro uuringute käigus on tõestatud rupatadiini võimet suurtes kontsentratsioonides inhibeerida immunoloogiliste ja mitteimmunoloogiliste stiimulite poolt indutseeritud pearakkude degranulatsiooni, samuti võimet vabastada tsütokiine, eriti TNF-alfa’t inimese pearakkudest ja monotsüütidest. Nende täheldatud eksperimentaalsete andmete kliiniline tähtsus on veel kinnitamata.

Rupatadiini suukaudse lahuse ohutusprofiil 6…11-aastastel lastel oli sama mis täiskasvanutel (üle 12- aastastel): pärast 4-nädalast ravi jälgiti ka farmakodünaamikat (kuplade taandumist, antihistamiinset toimet). Randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud kinnitusuuring 6…11-aastastel lastel, kellel esines püsiv allergiline riniit, näitas, et pärast 4…6 nädalast ravi oli rupatadiini suukaudse lahuse profiil nasaalsete sümptomite (rinorröa, sügelev nina, suu, kurk ja/või kõrvad) vähendamisel võrreldes platseeboga parem. Veelgi enam, kogu uuringu kestel täheldati, et võrreldes platseeboga paranes oluliselt ka elu kvaliteet.

1. Kroonilist spontaanset urtikaariat uuriti kliinilise mudelina, et hinnata H1 vastaste ainete efektiivsust kõigi urtikaaria seisundite osas, kuna sõltumata etioloogiast on põhiline patofüsioloogia sarnane ja üldiselt on neid kroonilisi patsiente kergem värvata kliinilisse uuringusse. Urtikaaria on nuumraku poolt juhitud haigus ning histamiin ja teised mediaatorid (trombotsüüte aktiveeriv faktor ja tsütokiinid) on peamised mediaatorid urtikaaria kahjustuste arengus. Kuna rupatadiinil on võime blokeerida histamiini ja teiste põletikumediaatorite vabanemist, siis eeldatakse, et lisaks kroonilisele sponaansele urtikaariale on see efektiivne ravi teiste urtikaaria seisundite sümptomaatiliseks leevendamiseks vastavalt kliiniliste juhiste soovitustele.

Rupatadiini suukaudse lahuse efektiivsust kroonilise spontaanse urtikaariaga lastel vanuses 2...11 aastat näidati multikeskuselises, randomiseeritud aktiivses ja platseebokontrollitud uuringus. Kokku osales 206 last. 113 neist olid 2...5 aastased ja 93 neist olid 6...11 aastased. Lapsi raviti rupatadiiniga (n=66), platseeboga (n=69) või desloratadiiniga (n=71). Manustatud rupatadiini annus oli 2,5 mg lastel kehakaaluga kuni 25 kg ja 5 mg lastel kehakaaluga üle 25 kg. Manustatud desloratadiini annus oli 1,25 mg lastel kehakaaluga kuni 25 kg ja 2,5 mg lastel kehakaaluga üle 25 kg. Statistiliselt olulist paranemist

võrreldes platseeboga näidati iganädalase urtikaaria aktiivsuse skoori (UAS7; koosneb lööbest ja sügelusest) keskmises muutuses, peamine näitaja,mida hinnati pärast 6 nädalast ravi (rupatadiin – 11,77 VS platseebo -5,55; p<0,001). Keskmine lööbe vähenemise protsent nädalas uuringu lõpp-punktis võrreldes algusega oli 56,7 % rupatadiini, 49,4 % desloratadiini ja 22,7 % platseebogrupis. Keskmine sügeluse vähenemise protsent uuringu lõpp-punktis võrreldes algusega oli 56,8 % rupatadiini, 46,7 % desloratadiini ja 33,4 % platseebogrupis. Mõlema aktiivse raviga (rupatadiin ja desloratadiin) saavutati statistiliselt oluliselt suurem paranemine lööbe ja sügeluse vähenemises kui platseeboga, aktiivse ravi tulemustes statistiliselt olulisi erinevusi ei olnud. Rohkem kui 50% patsiendi ravivastuste osakaal iganädalases urtikaaria aktiivsuse skooris (UAS7 skaalal; urtikaaria ja sügelus) täheldati 61 % lastel, keda raviti rupatadiiniga võrreldes 36 % lastega, keda raviti platseeboga ja 54 % lastel, keda raviti desloratadiiniga.

Kliiniline uuring vabatahtlikel (n=375) ja allergilist riniiti ning kroonilist idiopaatilist urtikaariat põdevatel patsientidel (n=2650), kus manustati rupatadiini tabelette annusevahemikus 2...100 mg, ei näidanud olulisi muutusi elektrokardiogrammis.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Rupafin´i suukaudse lahusega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta allergilise riniidi ja kroonilise urtikaaria korral (vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Lapsed

2...5 aasta vanuste ja 6...11 aasta vanuste laste alagrupis imendus rupatadiin kiiresti ja keskmine CMAX oli pärast korduvat suukaudset annust vastavalt 1,9 ja 2,5 ng/ml. Keskmine kogu kontsentratsiooni-aja kõveraalune pindala (AUC) oli 10,4 ng h/ml lastel vanuses 2...5 aastat ja 10,7 ng h/ml lastel vanuses 6...11 aastat. Kõik need väärtused on sarnased nendega, mis saadi ka täiskasvanutel ja noorukitel.

Keskmine rupatadiini eliminatsiooni poolestusaeg oli 2...5 aastastel lastel 15,9 tundi ja 6...11 aastastel lastel 12,3 tundi, mis on pikem kui täiskasvanutel ja noorukitel tablettide korral.

Toidu mõju imendumisele

Rupatadiini suukaudse lahusega ei ole teostatud koostoimeuuringut toiduga. Toidu mõju oli esitatud rupatadiini 10 mg tablettide kasutamisel täiskasvanutel ja noorukitel. Toiduga koos manustamine suurendas rupatadiini süsteemset imendumist (AUC) ligikaudu 23%. Toidu manustamine samal ajal ei mõjutanud maksimaalset plasmakontsentratsiooni (CMAX). Need erinevused ei oma mingit kliinilist tähtsust.

Metabolism ja eritumine

Rupatadiini eritumise uuringus täiskasvanutel tuvastati manustatud rupatadiinist 34,6% uriinis ning 60,9% roojas, mis koguti 7 päeva jooksul. Suukaudsel manustamisel läbib rupatadiin märkmisväärse presüsteemse metabolismitee. Toimeaine kogus, mis leiti uriinist ja roojast muutumatul kujul oli ebaoluliselt väike. See tähendab, et rupatadiin metaboliseeritakse peaaegu täielikult. Aktiivsed metaboliidid, desloratadiin ja teised hüdroksülaatderivaadid, moodustasid vastavalt 27% ja 48% kogu süsteemselt manustatud toimeainest. IN VITRO metabolismi uuringud inimese maksa mikrosoomides näitavad, et rupatadiin metboliseeritakse peamiselt tsütokroom P450 (CYP3A4) poolt.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse prekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rupatadiini soovitatud annusest (10 mg) rohkem kui 100 korda suurem annus ei pikendanud QTc- ega QRS-intervalli ja ei põhjustanud arütmiat erinevat liiki loomadel nagu rotid, merisead ja koerad.

Rupatadiin ja selle üks peamisi aktiivseid metboliite inimesel, 3-hüdroksüdesloratadiin, ei mõjutanud koera südame aktsioonipotentsiaali isoleeritud Purkinje kiududes, kontsentratsiooni juures, mis oli vähemalt 2000 korda suurem maksimaalsest plasmakontsentratsioonist, mis saavutatakse 10 mg-se annuse manustamisel inimesele. Uuringus, milles uuriti toimet inimese kloonitud HERG-kanalile, inhibeeris rupatadiin seda kanalit kontsentratsiooni juures, mis oli 1685 korda suurem maksimaalsest plasmakontsentratsioonist, mis saavutati 10 mg rupatadiini manustamisel. Rottidega läbiviidud uuringud ravimi jaotumisest kudedes näitasid, et rupatadiin ei akumuleeru südame koesse.

Suurte annuste manustamisel (120 mg/kg/ööpäevas), mis tagas 268 korda nii suure maksimaalse kontsentratsiooni (CMAX), kui inimesel mõõdeti pärast terapeutilise annuse manustamist (10 mg päevas), ilmnes, et isas- ja emasrottide fertiilsus langes olulisel määral. Rottidel täheldati lootetoksilisust (kasvupeetus, ebatäielik luustumine, vähemtähtsad luustumishäired) vaid annusetasemete juures, mis olid toksilised ka emasrotile (25 ja 120 mg/kg/päevas). Annustes kuni 100 mg/kg kohta, puudub tõestus toksilisusest küülikute arengule. Annuste juures 5 mg/kg/päevas rottidel ning 100 mg/kg/päevas küülikutel, ei täheldatud kõrvaltoimete teket, kuigi maksimaalne plasma kontsentratsioon oli vastavalt 45 ja 116 korda suurem võrreldes maksimaalse plasma kontsentratsiooniga, mis mõõdeti inimesel pärast terapeutilise annuse (10 mg päevas) manustamist.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Propüleenglükool Veevaba sidrunhape Veevaba dinaatriumfosfaat Naatriumsahhariin Sahharoos

Metüülparahüdroksübensoaat (E218) Kinoliinkollane (E104)

Banaani maitseaine (maitseainete segu, maitsepreparaadid ning naturaalsed maitseained, propüleenglükool)

Puhastatud vesi

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Kõlblikkusaeg pärast esmast avamist on sama, mis on märgitud karbil ja pudelil.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

120 ml merevaik-kollane polüetüleen tereftalaadist (PET) pudel, mis on suletud madala tihedusega polüetüleenist perforeeritud sulguriga, mis omakorda on kaetud kollase kõrge tihedusega polüetüleenist

(HDPE) lastekindla korgiga. Karp sisaldab 5 ml suurust suusüstalt (polüpropüleen, polüetüleen), mis on gradueeritud 0,25 ml täpsusega..

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

J. Uriach y Compañia, S.A.

Av. Camí Reial, 51-57

08184 Palau-solità i Plegamans

Hispaania

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.03.2012

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 14.09.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

september 2016