Ristfor

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ristfor 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab sitagliptiinfosfaatmonohüdraati koguses, mis vastab 50 mg sitagliptiinile ja

850 mg metformiinvesinikkloriidi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kapslikujuline, roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud kiri „515”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

II tüüpi diabeediga täiskasvanud patsientidele:

Ristfor on näidustatud lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli

saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega

saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba ravi sitagliptiini ja

metformiini kombinatsiooniga.

Ristfor on näidustatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile

ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole

saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist.

Ristfor on näidustatud kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud

retseptor gamma (PPARγ) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele,

kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARγ agonistiga ei ole saavutatud

veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist.

Ristfor on näidustatud ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos

dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult

stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat

vähenemist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ristfor’i annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt kasutatavale raviskeemile, efektiivsusele ja

talutavusele, mitte ületades sitagliptiini maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust 100 mg.

Patsiendid, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud

veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist

Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat

vähenemist, peab Ristfor’i tavaline algannus sisaldama 50 mg sitagliptiini kaks korda päevas

(ööpäevane koguannus 100 mg) pluss juba kasutatavat metformiini annust.

Patsiendid, kes viiakse Ristfor’ile üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi

preparaatidena

Patsientidel, kes viiakse Ristfor’ile üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi

preparaatidena, peab Ristfor-ravi alustama juba kasutatava sitagliptiini ja metformiini annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses

metformiini ja sulfonüüluureat, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist

Ristfor’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus

100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Ristfor’i kasutatakse

kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib vajalik olla sulfonüüluurea väiksema annuse kasutamine,

vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses

metformiini ja PPARγ agonisti, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist

Ristfor’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus

100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega.

Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas

annuses metformiini, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist

Ristfor’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus

100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Ristfor’i kasutatakse

kombinatsioonis insuliiniga, võib vajalik olla insuliini väiksema annuse kasutamine, vähendamaks

hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Metformiini erinevate annuste kasutamiseks on Ristfor saadaval tugevustena, mis sisaldavad 50 mg

sitagliptiini ja 850 mg või 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Kõik patsiendid peavad jätkama dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.

Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama energiapiirangutega dieeti.

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (kreatiniinikliirensiga

≥ 60 ml/min). Ristfor’i ei tohi kasutada keskmise raskusega või raske neerukahjustusega patsientidel

(kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksakahjustus

Ristfor’i ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).

Eakad patsiendid

Kuna metformiin ja sitagliptiin erituvad neerude kaudu, peab vanematel patsientidel Ristfor’i

kasutama ettevaatusega. Vajalik on neerufunktsiooni jälgimine, mis aitab ennetada metformiiniga

seotud laktatsidoosi teket, eriti eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sitagliptiini kasutamise kohta

> 75-aastastel patsientidel saadud ohutusandmed on piiratud, mistõttu peab olema ettevaatlik.

Lapsed

Ristfor’i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel sünnist kuni 18. eluaastani ei ole tõestatud. Andmed

puuduvad.

Manustamisviis

Ristfor’i manustatakse kaks korda päevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti

kõrvaltoimete esinemist.

4.3 Vastunäidustused

Ristfor on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:

- ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes (vt lõigud 4.4 ja

4.8);

- diabeetiline ketoatsidoos, diabeetiline prekooma;

- keskmise raskusega ja raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõik 4.4);

- ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks:

- dehüdratsioon,

- raskekujuline infektsioon,

- šokk,

- jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4);

- äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, näiteks:

- südame- või hingamispuudulikkus,

- hiljuti põetud müokardiinfarkt,

- šokk;

- maksakahjustus;

- äge alkoholimürgistus, alkoholism;

- imetamine.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Ristfor’i ei tohi kasutada I tüüpi diabeediga patsientidel ja ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi

raviks.

Pankreatiit

Müügiloa saamise järgselt on spontaanselt teatatud kõrvaltoimena tekkinud ägeda pankreatiidi

juhtudest. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv

tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava ravi

toimel või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on kirjeldatud nekrotiseeriva või hemorraagilise

pankreatiidi ja/või surma teket. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Ristfor’i ja teiste

kahtlustatavate ravimpreparaatide kasutamine.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harva esinev, kuid tõsine (suur suremus kohese ravi puudumisel)

ainevahetushäire, mis võib olla tingitud metformiini kuhjumisest. Metformiini kasutavatel patsientidel

kirjeldatud laktatsidoosi juhud on esinenud peamiselt väljendunud neerupuudulikkusega

diabeedihaigetel. Laktatsidoosi esinemissagedust saab ja tuleb vähendada, hinnates ka teisi kaasuvaid

riskifaktoreid, nagu halvasti kontrollitud diabeet, ketoos, pikaajaline nälgus, liigne alkoholi

tarvitamine, maksapuudulikkus ja kõik hüpoksiaga seotud seisundid.

Diagnoos

Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline hingeldus, kõhuvalu ja hüpotermia, millele järgneb kooma.

Diagnostilised laboratoorsed näitajad on vere pH langus, plasma laktaadisisaldus üle 5 mmol/l ning

suurenenud anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhe. Kui esineb metaboolse atsidoosi kahtlus, tuleb

ravi katkestada ja patsient otsekohe hospitaliseerida (vt lõik 4.9).

Neerufunktsioon

Metformiin ja sitagliptiin erituvad olulisel määral neerude kaudu. Metformiiniga seotud laktatsidoosi

esinemissagedus suureneb neerufunktsiooni häire raskusastme kasvades, seetõttu tuleb regulaarselt

määrata seerumi kreatiniinisisaldust:

- vähemalt kord aastas normaalse neerufunktsiooniga patsientidel

- vähemalt 2...4 korda aastas patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on normivahemiku

ülempiiril või sellest kõrgem, ning samuti eakatel patsientidel.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni langust. Eriline ettevaatus on

vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või

mittesteroidse põletikuvastase preparaadiga (MSPVA) ravi alustamisel.

Hüpoglükeemia

Patsientidel, kes saavad Ristfor’i kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib olla oht

hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib vajalikuks osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse

vähendamine.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Sitagliptiiniga ravitud patsientidel on ravimi müügiletuleku järgselt kirjeldatud tõsiseid

ülitundlikkusreaktsioone. Nendeks on anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh

Stevens-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid esimese kolme kuu jooksul pärast

sitagliptiinravi alustamist, mõningatel juhtudel esimese annuse manustamise järgselt. Kui

kahtlustatakse ülitundlikkusreaktsiooni, tuleb ravi Ristfor’iga lõpetada, hinnata muid võimalikke

ülitundlikkusreaktsiooni põhjuseid ja alustada muud sobivat diabeediravi (vt lõik 4.8).

Operatsioon

Kuna Ristfor sisaldab metformiinvesinikkloriidi, tuleb ravi katkestada 48 tundi enne plaanilist

operatsiooni üld-, spinaal- või epiduraalanesteesias. Ristfor’i manustamist ei tohi tavaliselt uuesti

alustada enne 48 tunni möödumist operatsioonist. Ravi tohib taasalustada alles pärast seda, kui

neerufunktsiooni on uuesti kontrollitud ning see on normaalne.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib põhjustada

neerupuudulikkust, mida on seostatud laktatsidoosi tekkega metformiini kasutavatel patsientidel.

Seetõttu tuleb Ristfor ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni

möödumisel uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt lõik

4.5).

Eelnevalt ravile allunud II tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus

Eelnevalt hästi Ristfor-ravile allunud II tüüpi diabeediga patsienti, kellel tekivad laboratoorsed

kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja halvasti piiritletud haigus), tuleb

kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. See peab hõlmama seerumi elektrolüütide

ja ketokehade, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini

sisalduse määramist. Ükskõik kumba nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb Ristfor-ravi otsekohe

lõpetada ning alustada muud sobivat ravi.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Sitagliptiini (50 mg kaks korda päevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda päevas) korduvate

annuste koosmanustamisel ei muutunud oluliselt sitagliptiini ega metformiini farmakokineetika

II tüüpi diabeediga patsientidel.

Ristfor’iga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud; samas on sellised

uuringud läbi viidud Ristfor’is sisalduvate toimeainete, sitagliptiini ja metformiiniga.

Preparaadi metformiinisisalduse tõttu on ägeda alkoholimürgistuse korral (eriti kaasuva nälguse,

alatoitumuse või maksapuudulikkuse puhul) suurenenud oht laktatsidoosi tekkeks (vt lõik 4.4).

Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest (vt lõik 4.3).

Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla

koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast. Seitsme terve

vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda päevas toimel

suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja Cmax 81%. Seetõttu peab hoolikalt

jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja

diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid

katioonaktiivseid ravimeid.

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib põhjustada

neerupuudulikkust, mille tagajärjeks on metformiini kuhjumine ja laktatsidoosi oht. Seetõttu tuleb

Ristfor ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel

uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt lõik 4.4).

Kombinatsioonid, mille puhul on vajalik ettevaatusabinõude rakendamine

Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), beeta-2-agonistid ja diureetikumid omavad nn

sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini

kontrollida veresuhkru taset, eriti nende preparaatidega ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise

ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist, korrigeerida diabeediravimi annust.

AKE inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajadusel tuleb ravi ajal teise

ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist, korrigeerida diabeediravimi annust.

Teiste ravimite toime sitagliptiinile

Allpool kirjeldatud in vitro ja kliinilised andmed lubavad arvata, et teiste ravimite samaaegsel

manustamisel on risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks väike.

In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on

CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul on metabolismil (sh

CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla

märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis

neeruhaiguse korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool,

itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis

neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevatoimeliste CYP3A4

inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.

In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise

anioontransporteri-3 (OAT3) substraat. OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti inhibeeris in

vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3 inhibiitorite

samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.

Tsüklosporiin: Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet

sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos

tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja Cmax vastavalt

umbes 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks.

Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid

koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega.

Sitagliptiini toime teistele ravimitele

In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes

uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini,

rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo

vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise katioonide

transporteri (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiinil oli vähene toime

digoksiini plasmakontsentratsioonile ja ta võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.

Digoksiin: Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast 0,25 mg

digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva vältel, suurenes digoksiini

plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma Cmax keskmiselt 18%. Digoksiini annuse korrigeerimist ei

soovitata. Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida

patsientidel, kellel on risk digoksiinimürgistuse tekkeks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele sitagliptiini suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).

Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud

väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele,

embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt ka lõik 5.3).

Ristfor’i ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi

Ristfor’iga lõpetada ning alustada niipea kui võimalik insuliinravi.

Imetamine

Ristfor’i koostisse kuuluvate kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid

teostatud. Toimeainetega eraldi läbiviidud uuringutes eritusid nii sitagliptiin kui metformiin

lakteerivate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas

sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi Ristfor’i imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Loomkatsete andmed ei viita, et ravil sitagliptiiniga on mõju meeste ja naiste fertiilsusele. Andmed

inimestel puuduvad.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ristfor’il ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Sellele

vaatamata tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib

esineda pearinglust ja somnolentsust.

Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui Ristfor’i kasutatakse

kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Ristfor’i tablettidega ei ole kliinilisi raviuuringuid läbi viidud, kuid samas on demonstreeritud Ristfor’i

ning samaaegselt manustatud sitagliptiini ja metformiini bioekvivalentsust (vt lõik 5.2). Teatatud on

tõsistest kõrvaltoimetest, sh kõhunäärmepõletikust ja ülitundlikkusreaktsioonidest. Hüpoglükeemiast

on teatatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (13,8%) ja insuliiniga (10,9%).

Sitagliptiin ja metformiin

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on toodud allpool MedDRA eelistatud termineid kasutades organsüsteemi klassi ja

absoluutse esinemissageduse järgi (tabel 1). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage

(≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni

< 1/1000); väga harv (< 1/10000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ja müügiletuleku järgselt täheldatud

kõrvaltoimete esinemissagedus

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus vastavalt raviskeemile

Sitagliptiin

koos

metformiiniga

Sitagliptiin koos

metformiini ja

sulfonüüluureaga

Sitagliptiin koos

metformiini ja PPARγ

agonistiga (pioglitasoon)

Sitagliptiin

koos

metformiini ja

insuliiniga

Aeg 24 nädalat 24 nädalat 26 nädalat 24 nädalat

Immuunsüsteemi häired

ülitundlikkusreaktsioonid,

sh anafülaktilised

reaktsioonid*,†

Esinemissagedus teadmata

Ainevahetus- ja toitumishäired

hüpoglükeemia† Sage Väga sage Sage Väga sage

Närvisüsteemi häired

peavalu Aeg-ajalt

somnolentsus Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

interstitsiaalne

kopsuhaigus* Esinemissagedus teadmata

Seedetrakti häired

kõhulahtisus Aeg-ajalt

iiveldus Sage

kõhupuhitus Sage

kõhukinnisus Aeg-ajalt Sage

ülakõhuvalu Aeg-ajalt

oksendamine Sage Esinemissagedus

teadmata*

Esinemissagedus teadmata* Esinemissagedus

teadmata*

suukuivus Aeg-ajalt

äge pankreatiit*,† Esinemissagedus teadmata

surmaga lõppev ja mitte

surmaga lõppev

hemorraagiline ja

nekrootiline pankreatiit*,†

Esinemissagedus teadmata

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

angiödeem*,† Esinemissagedus teadmata

lööve*,† Esinemissagedus teadmata

urtikaaria*,† Esinemissagedus teadmata

kutaanne vaskuliit*,† Esinemissagedus teadmata

eksfoliatiivsed

nahareaktsioonid nagu

Stevensi-Johnsoni

sündroom*,†

Esinemissagedus teadmata

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

artralgia* Esinemissagedus teadmata

müalgia* Esinemissagedus teadmata

valu jäsemes* Esinemissagedus teadmata

seljavalu* Esinemissagedus teadmata

Neeru- ja kuseteede häired

neerufunktsiooni

kahjustus* Esinemissagedus teadmata

äge neerupuudulikkus* Esinemissagedus teadmata

Kõrvaltoime Kõrvaltoime esinemissagedus vastavalt raviskeemile

Sitagliptiin

koos

metformiiniga

Sitagliptiin koos

metformiini ja

sulfonüüluureaga

Sitagliptiin koos

metformiini ja PPARγ

agonistiga (pioglitasoon)

Sitagliptiin

koos

metformiini ja

insuliiniga

Aeg 24 nädalat 24 nädalat 26 nädalat 24 nädalat

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

perifeersed tursed Sage

Uuringud

vere glükoosisisalduse

vähenemine Aeg-ajalt

* Kõrvaltoimeid täheldati müügiletuleku järgse jälgimise käigus.

† Vt lõik 4.4.

Lisainformatsioon fikseeritud annuste kombinatsiooni üksikute toimeainete kohta

Sitagliptiin

Monoteraapia uuringutes, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas võrreldi platseeboga, on

kõrvaltoimetena kirjeldatud peavalu, hüpoglükeemiat, kõhukinnisust ja pearinglust.

Nende patsientide seas (vähemalt 5%) olid kõrvaltoimeteks ülemiste hingamisteede infektsioon ja

nasofarüngiit, kirjeldatud sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga. Täiendavad kõrvaltoimed, mida

kirjeldati aeg-ajalt, (esinemissagedus oli > 0,5% suurem sitagliptiini kasutajate seas kui

kontrollgrupis), olid osteoartriit ja valu jäsemetes.

Kliinilistes uuringutes täheldati valgevereliblede arvu vähest suurenemist (erinevus ligikaudu

200 rakku/mikrol võrreldes platseeboga; keskmine valgevereliblede arvu algväärtus ligikaudu

6600 rakku/mikrol) neutrofiilide arvu suurenemise tõttu. Seda täheldati enamikes, kuid mitte kõigis

uuringutes. Seda laboratoorse näitaja muutust ei loeta kliiniliselt oluliseks.

Metformiin

Tabelis 2 on kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi.

Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste

kokkuvõttel.

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja müügiletulekujärgselt kirjeldatud metformiini kõrvaltoimete

esinemissagedus

Kõrvaltoime Esinemissagedus

Ainevahetus- ja toitumishäired

laktatsidoos Väga harv

vitamiin B12 vaegusa Väga harv

Närvisüsteemi häired

metallimaitse suus Sage

Seedetrakti häired

seedetrakti sümptomidb Väga sage

Maksa ja sapiteede häired

maksafunktsiooni häired, hepatiit Väga harv

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

urtikaaria, erüteem, sügelus Väga harv

a Pikaajalist metformiinravi on seostatud vitamiin B12 vähenenud imendumisega, mis võib väga harva

põhjustada kliiniliselt olulist vitamiin B12 vaegust (nt megaloblastiline aneemia).

b Seedetrakti sümptomeid nagu iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, kõhuvalu ja isutust esineb

sagedamini ravi alguses ja need taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt.

4.9 Üleannustamine

Tervete isikutega läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes olid sitagliptiini kuni 800 mg

ühekordsed annused üldiselt hästi talutavad. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse

kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste

manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. Korduvate annuste manustamise I faasi

uuringutes ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini manustamisel annuses

kuni 600 mg päevas kuni 10 päeva jooksul ja annuses 400 mg päevas kuni 28 päeva jooksul.

Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi

tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja

metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.

Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise

vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole teada, kas sitagliptiin on eemaldatav

peritoneaaldialüüsi teel.

Üleannustamise korral tuleks rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi

eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel toetava ravi

alustamine.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust

vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD07

Ristfor ühendab endas kaks diabeedivastast ravimit, millel on teineteist täiendavad toimemehhanismid,

et parandada glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on

dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiinfosfaat ja biguaniidide rühma kuuluv

metformiinvesinikkloriid.

Sitagliptiin

Toimemehhanism

Sitagliptiinfosfaat on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja väga selektiivne dipeptidüülpeptidaas-4

(DPP-4) inhibiitor II tüüpi diabeedi raviks. DPP-4 inhibiitorid on ravimrühm, mis suurendavad

inkretiinhormoonide sisaldust. Inhibeerides ensüümi DPP-4, suureneb sitagliptiini toimel kahe

teadaoleva aktiivse inkretiinhormooni, glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuva

insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldus. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb

glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või

kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest.

Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mis viib glükoosi

vähenenud tootmiseni maksas. Kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise

stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi

DPP-4 inhibiitor ning ei inhibeeri terapeutilistes kontsentratsioonides väga sarnaseid ensüüme DPP-8

ja DPP-9. Sitagliptiinil on erinev keemiline struktuur ja farmakoloogiline toime kui GLP-1

analoogidel, insuliinil, sulfonüüluurea derivaatidel või meglitiniididel, biguaniididel, peroksisomaalse

proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistidel, alfa-glükosidaasi inhibiitoritel ja

amüliini analoogidel.

Kahepäevases uuringus tervete isikutega suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1

kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka

kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime

aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte

metformiini toimel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üldiselt viis sitagliptiin parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni, kui seda kasutati

monoteraapiana või kombinatsioonravis.

Kliinilistes uuringutes viis sitagliptiini monoteraapia parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni

koos hemoglobiin A1c (HbA1c) ning tühja kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse olulise

vähenemisega. Tühja kõhuga plasma glükoosisisalduse (FPG) vähenemist täheldati 3 nädala

möödudes, mis oli esimene FPG mõõtmise ajamoment. Sitagliptiinravi saanud patsientidel oli

hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Sitagliptiinravi puhul ei suurenenud kehakaal

algväärtusest. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite (sh HOMA-β, Homeostasis

Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile

reageerimise näitajate paranemist.

Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni uuringud

24-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus, kus hinnati sitagliptiini (100 mg üks kord

päevas) käimasolevale metformiinravile lisamise efektiivsust ja ohutust, viis sitagliptiin veresuhkru

näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga. Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane

sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Selles uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus

sarnane sitagliptiini või platseeboga ravitud patsientidel.

24-nädalases platseebokontrollitud faktoriaalses esialgse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks

korda päevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda päevas) veresuhkru

näitajate olulise paranemiseni võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini

ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel

täheldatuga; ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia

esinemissagedus oli sarnane kõikides ravirühmades.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga

Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord päevas)

efektiivsust ja ohutust, kui see lisati glimepiriidile (ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini

kombinatsioonile). Sitagliptiini lisamine glimepiriidile ja metformiinile viis veresuhkru näitajate

olulise paranemiseni. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel tekkis kehakaalu mõõdukas suurenemine

(+1,1 kg) võrreldes platseebot saanud patsientidega.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja PPARγ agonistiga

26-nädalase platseebokontrollitud uuringu eesmärk oli hinnata pioglitasooni ja metformiini

kombinatsioonile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord päevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini

lisamisega pioglitasoonile ja metformiinile saavutati glükeemiliste näitajate oluline paranemine.

Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel.

Samuti oli hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane nii sitagliptiini kui ka platseeboga ravitud

patsientidel.

Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga

24-nädalases platseebokontrollitud uuringus hinnati insuliinile (stabiilne annus vähemalt 10 nädalaks)

lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord päevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg),

efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine päevane annus

70,9 ühikut päevas. Patsientidel, kes võtsid mitte-eelsegatud (keskmise toimeajaga või pikatoimelist)

insuliini, oli keskmine päevane annus 44,3 ühikut päevas. Tabelis 3 on toodud andmed 73%

patsientidelt, kes võtsid ka metformiini. Sitagliptiini lisamisel insuliinile saavutati veresuhkru näitajate

oluline paranemine. Mõlemas grupis puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest.

Tabel 3: HbA1c tulemused platseebokontrollitud sitagliptiini ja metformiini kombinatsioonravi

uuringutes*

Uuring

HbA1c

keskmine

algväärtus

(%)

HbA1c keskmine muutus

algväärtusest (%)

HbA1c platseebo-korrigeeritud

keskmine muutus (%)

(95% CI)

Sitagliptiin 100 mg üks

kord päevas, lisatuna

käimasolevale

metformiinravile%

(N=453)

8,0 -0,7† -0,7†,‡

(-0,8, -0,5)

Sitagliptin 100 mg üks

kord päevas, lisatuna

käimasolevale ravile

glimepiriidi +

metformiiniga%

(N=115)

8,3 -0,6† -0,9†,‡

(-1,1, -0,7)

Sitagliptiin 100 mg üks

kord päevas, lisatuna

käimasolevale ravile

pioglitasooni +

metformiiniga¶ (N=152)

8,8 -1,2† -0,7†,‡

(-1,0, -0,5)

Sitagliptiin 100 mg üks

kord päevas, lisatuna

käimasolevale ravile

insuliini +

metformiiniga%

(N=223)

8,7 -0,7§ -0,5§,‡

(-0,7, -0,4)

Esmane ravi (kaks korda

päevas)%: sitagliptiin

50 mg + metformiin

500 mg

(N=183)

8,8 -1,4† -1,6†,‡

(-1,8, -1,3)

Uuring

HbA1c

keskmine

algväärtus

(%)

HbA1c keskmine muutus

algväärtusest (%)

HbA1c platseebo-korrigeeritud

keskmine muutus (%)

(95% CI)

Esmane ravi (kaks korda

päevas) %: sitagliptiin

50 mg + metformiin

1000 mg

(N=178)

8,8 -1,9† -2,1†,‡

(-2,3, -1,8)

* Kõik ravitud patsiendid (ravikavatsuse alusel [intention-to-treat] analüüs).

† Vähimruutude keskmised, kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse järgi.

‡ p<0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga.

% HbA1c (%) 24. nädalal.

¶ HbA1c (%) 26. nädalal.

§ Vähimruutude keskmine, kohandatuna insuliini kasutamise järgi 1. visiidil (eelsegatud vs. mitte-eelsegatud [keskmise

toimeajaga või pikatoimeline] insuliin) ja algväärtuse järgi.

52-nädalases uuringus, mis võrdles 100 mg sitagliptiini üks kord päevas või glipisiidi (sulfonüüluurea)

efektiivsust ja ohutust, kui see lisati patsientide raviskeemi, kes ei olnud saavutanud piisavat

glükeemilist kontrolli metformiini monoteraapiaga, oli sitagliptiin sarnane glipisiidiga HbA1c taseme

langetamisel (-0,7% keskmine muutus algväärtusest 52. nädalal, HbA1c algväärtus ligikaudu 7,5%

mõlemas grupis). Keskmine glipisiidi annus, mida võrdlusgrupis kasutati, oli 10 mg päevas, umbes

40% patsientidest vajasid kogu uuringu jooksul glipisiidi annuses ≤ 5 mg päevas. Kuid sitagliptiini

grupis ei jätkanud raviga vähese efektiivsuse tõttu rohkem patsiente kui glipisiidi grupis.

Sitagliptiinravi saanud patsientidel täheldati kehakaalu märkimisväärset keskmist langust algväärtusest

(–1,5 kg), samal ajal kui glipisiidi saanud patsientidel täheldati märkimisväärset kehakaalu

suurenemist (+1,1 kg). Selles uuringus paranes proinsuliini ja insuliini suhe (insuliini sünteesi ja

vabanemise tõhususe näitaja) sitagliptiini toimel ja halvenes glipisiidravi puhul. Hüpoglükeemia

esinemissagedus oli sitagliptiini grupis (4,9%) oluliselt madalam kui glipisiidi grupis (32,0%).

Metformiin

Toimemehhanism

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset

vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka

hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm toimemehhanismi:

- vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;

- suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist

ja utiliseerimist;

- aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile.

Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoositransporterite (GLUT-1 ja GLUT-4)

transpordivõimet.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sõltumatult veresuhkru sisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide

ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes

kontrollitud kliinilistes uuringutes: metformiin alandab üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja

triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus leidis kinnitust efektiivse veresuhkru kontrolli

pikaajaline kasu II tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult

dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

- diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta)

(p=0,0023) ning sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega

(40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,0034)

- diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,017)

- üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,011) ning

sulfonüüluureaga kombineeritud ravi ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,021)

- müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Ristfor’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta II tüüpi diabeedi korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ristfor

Tervete isikutega läbi viidud bioekvivalentsuse uuring näitas, et Ristfor

(sitagliptiin/metformiinvesinikkloriid) kombineeritud tabletid on bioekvivalentsed samaaegselt

manustatud sitagliptiinfosfaadi ja metformiinvesinikkloriidi eraldi tablettidega.

Järgnevalt on toodud Ristfor’is sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Sitagliptiin

Imendumine

Pärast 100 mg annuse suukaudset manustamist tervetele isikutele imendus sitagliptiin kiiresti,

maksimaalne kontsentratsioon plasmas (keskmine Tmax) saabus 1...4 tundi pärast ravimi manustamist,

sitagliptiini keskmine plasma AUC oli 8,52 μM•h ja Cmax 950 nM. Sitagliptiini absoluutne

biosaadavus on ligikaudu 87%. Kuna sitagliptiini manustamisel koos suure rasvasisaldusega einega ei

muutunud ravimi farmakokineetika, võib sitagliptiini manustada koos toiduga või ilma.

Sitagliptiini plasma AUC suurenemine oli proportsionaalne annusega. Cmax ja C24h suurenemine ei

olnud proportsionaalne annusega (Cmax suurenemine ületas ja C24h suurenemine oli väiksem annusega

proportsionaalsest suurenemisest).

Jaotumine

Pärast sitagliptiini ühekordse 100 mg intravenoosse annuse manustamist tervetele isikutele oli

püsikontsentratsiooni faasi keskmine jaotusruumala ligikaudu 198 liitrit. Plasmavalkudega pöörduvalt

seondunud sitagliptiini fraktsioon on väike (38%).

Biotransformatsioon

Sitagliptiin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga ning metaboliseerub vähesel määral. Uriiniga

eritub muutumatul kujul ligikaudu 79% sitagliptiinist.

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist eritus ligikaudu 16% radioaktiivsusest

sitagliptiini metaboliitidena. Kindlaks tehti kuue metaboliidi minimaalne sisaldus, mis ei osale

sitagliptiini DPP-4 inhibeerivas toimes. In vitro uuringud näitasid, et sitagliptiini piiratud metabolism

toimib peamiselt CYP3A4 ja vähesel määral CYP2C8 vahendusel.

In vitro andmed näitasid, et sitagliptiin ei ole CYP isoensüümide CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2,

2C19 või 2B6 inhibiitor ega CYP3A4 ja CYP1A2 indutseerija.

Eritumine

Pärast [14C]sitagliptiini suukaudse annuse manustamist tervetele uuritavatele eritus ligikaudu 100%

manustatud radioaktiivsusest roojaga (13%) või uriiniga (87%) ühe nädala jooksul pärast manustamist.

Terminaalne poolväärtusaeg pärast sitagliptiini 100 mg suukaudse annuse manustamist oli umbes

12,4 tundi. Korduval manustamisel kuhjub sitagliptiin vaid vähesel määral. Renaalne kliirens oli

ligikaudu 350 ml/min.

Sitagliptiini eliminatsioon toimub peamiselt renaalse ekskretsiooni teel, mis hõlmab aktiivset

tubulaarsekretsiooni. Sitagliptiin on inimese orgaanilise anioontransporteri-3 (human organic anion

transporter-3, hOAT-3) substraat, mis võib osaleda sitagliptiini renaalses eliminatsioonis. hOAT-3

kliiniline tähtsus sitagliptiini transpordis ei ole kindlaks tehtud. Sitagliptiin on ka p-glükoproteiini

substraat, mis võib samuti osaleda sitagliptiini renaalse eliminatsiooni vahendamises. Samas ei

aeglustanud p-glükoproteiini inhibiitor tsüklosporiin sitagliptiini renaalset kliirensit. Sitagliptiin ei ole

OCT2 või OAT1 või PEPT1/2 transporterite substraat. In vitro ei inhibeerinud sitagliptiin OAT3

(IC50=160 μM) või p-glükoproteiini (kuni 250 μM) poolt vahendatud transporti terapeutiliselt oluliste

plasmakontsentratsioonide puhul. Kliinilises uuringus oli sitagliptiinil vähene toime digoksiini

plasmakontsentratsioonile, mis viitab sellele, et sitagliptiin võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor.

Patsientide erigrupid

Sitagliptiini farmakokineetika oli üldiselt sarnane tervetel isikutel ja II tüüpi diabeediga patsientidel.

Neerukahjustus

Viidi läbi ühekordse annuse avatud uuring, et hinnata sitagliptiini vähendatud annuse (50 mg)

farmakokineetikat erineva raskusega kroonilise neerukahjustuse korral võrreldes tervete

kontrollisikutega. Uuringus osalesid patsiendid, kelle neerukahjustus oli kreatiniini kliirensi väärtuste

põhjal klassifitseeritud kui kerge (50...< 80 ml/min), mõõdukas (30...< 50 ml/min) ja raske

(< 30 ml/min), samuti hemodialüüsi vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsiendid.

Kerge neerukahjustusega patsientidel ei täheldatud sitagliptiini plasmakontsentratsiooni kliiniliselt

olulist suurenemist võrreldes tervete kontrollisikutega. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel

täheldati sitagliptiini plasma AUC ligikaudu 2-kordset ning raske neerukahjustusega ja hemodialüüsi

vajava lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel ligikaudu 4-kordset suurenemist võrreldes tervete

kontrollisikutega. Sitagliptiin oli mõõdukalt eemaldatav hemodialüüsi teel (13,5% 3...4-tunnise

hemodialüüsi käigus, mida alustati 4 tundi pärast ravimi manustamist).

Maksakahjustus

Kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor ≤ 9) ei ole vaja sitagliptiini

annust muuta. Puudub ravimi kasutamise kliiniline kogemus raske maksapuudulikkuse korral

(Child-Pugh skoor > 9). Ent kuna sitagliptiin eritub peamiselt neerude kaudu, ei tohiks raske

maksakahjustus mõjutada sitagliptiini farmakokineetikat.

Eakad

Vanuse põhjal ei ole vaja annust muuta. I ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi

põhjal ei olnud vanusel kliiniliselt olulist mõju sitagliptiini farmakokineetikale. Eakatel isikutel

(65...80-aastased) oli sitagliptiini plasmakontsentratsioon ligikaudu 19% kõrgem kui noorematel

uuritavatel.

Lapsed

Lastel ei ole sitagliptiini kasutamist uuritud.

Muud patsientide erigrupid

Annust ei ole vaja muuta soo, rassi või kehamassi indeksi (KMI) põhjal. I faasi farmakokineetiliste

andmete ühendatud analüüsi ning I faasi ja II faasi andmete populatsiooni farmakokineetilise analüüsi

põhjal puudus nimetatud näitajatel kliiniliselt oluline toime sitagliptiini farmakokineetikale.

Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas

2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu

50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et

metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja

manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb

üldjuhul alla 1 μg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne

kontsentratsioon plasmas (Cmax) 4 μg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul.

Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse

manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist ja

maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 min võrra. Muutuste kliiniline

tähtsus on teadmata.

Jaotumine

Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse.

Maksimaalne kontsentratsioon veres on madalam kui plasmas ning saabub ligikaudu ühel ja samal

ajal. Erütrotsüüdid on suure tõenäosusega sekundaarne jaotusruum. Keskmine jaotusruumala on

63...276 l.

Biotransformatsioon

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub

glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne

eliminatsiooni poolväärtusaeg u 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens

võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades

metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ristfor’iga ei ole loomkatseid teostatud.

16-nädalastes uuringutes, kus koeri raviti ainult metformiini või metformiini ja sitagliptiini

kombinatsiooniga, ei täheldatud ravimite kombinatsiooniga seotud täiendavat toksilisust. Nendes

uuringutes oli ebasoodsa toimeta annus selline, mille puhul saavutatud sitagliptiini ekspositsioon oli

ligikaudu 6 korda suurem ning metformiini ekspositsioon ligikaudu 2,5 korda suurem inimesel

saavutatavast ekspositsioonist.

Järgnevad andmed on saadud sitagliptiini või metformiiniga eraldi läbi viidud uuringutest.

Sitagliptiin

Nefro- ja hepatotoksilisust täheldati närilistel süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid

58 korda suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist; vastav toime puudus inimesel

saavutatavast ekspositsioonist 19 korda suuremate väärtuste puhul. Lõikehammaste arengu

anomaaliaid täheldati rottidel ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 67 korda suuremad kliinilisest

ekspositsioonist; see leid puudus 58 korda suuremate väärtuste puhul rottidel läbi viidud 14-nädalases

uuringus. Nende leidude tähtsus inimestele on teadmata. Mööduvaid raviga seotud nähtusid, millest

mõned viitavad neurotoksilisusele (nt avatud suuga hingamine, süljevoolus, valge vahutav okse,

ataksia, värisemine, vähenenud aktiivsus ja/või küürus asend), täheldati koertel ekspositsiooni

väärtuste puhul, mis olid umbes 23 korda suuremad kliinilisest ekspositsioonist. Lisaks täheldati

histoloogiliselt väga kerget kuni kerget skeletilihaste degeneratsiooni annuste puhul, mille tulemusena

saavutatud süsteemne ekspositsioon oli ligikaudu 23 korda suurem inimesel saavutatavast

ekspositsioonist. Need leiud puudusid kliinilisest ekspositsioonist 6 korda suuremate väärtuste puhul.

Mittekliinilistes uuringutes ei ole tõestust leidnud sitagliptiini genotoksiline toime. Hiirtel ei olnud

sitagliptiin kartsinogeenne. Rottidel täheldati maksaadenoomide ja –kartsinoomide suuremat

esinemissagedust süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul, mis oli 58 korda suuremad inimesel

saavutatavast ekspositsioonist. Kuna hepatotoksilisus on rottidel korrelatsioonis maksakasvajate

tekkega, oli rottidel täheldatud maksakasvajate suurenenud esinemissagedus tõenäoliselt sekundaarne

kroonilisele maksakahjustusele selle suure annuse kasutamisel. Kuna neoplastilisi muutusi ei tekkinud

19 korda suuremate ekspositsiooniväärtuste puhul, ei loeta neid leide inimesele olulisteks.

Raviga seotud toimet viljakusele ei täheldatud isastel ja emastel rottidel, kes said sitagliptiini enne

paaritumist ja paaritumise ajal.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud sitagliptiini ebasoodsaid toimeid.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ilmnes loote roideväärarengute (puuduvad, hüpoplastilised ja

lainelised roided) esinemissageduse vähene raviga seotud suurenemine rottide järglastel süsteemse

ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid üle 29 korra suuremad inimesel saavutatavast ekspositsioonist.

Toksilist toimet emasloomale täheldati küülikutel inimese ekspositsioonitasemest enam kui 29 korda

suuremate väärtuste puhul. Seetõttu ei näita need leiud vastavat riski inimese reproduktsioonile.

Sitagliptiin eritub märkimisväärsetes kogustes lakteerivate rottide piima (ravimi sisalduse suhe

piimas/plasmas: 4:1).

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

mikrokristalne tselluloos (E460)

povidoon K29/32 (E1201)

naatriumlaurüülsulfaat

naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate

polüvinüülalkohol

makrogool 3350

talk (E553b)

titaandioksiid (E171)

punane raudoksiid (E172)

must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistmatud blisterpakendid (PVC/PE/PVDC ja alumiinium).

Pakendis 14, 28, 56, 112, 168, 196 õhukese polümeerikattega tabletti, multipakend sisaldab

196 õhukese polümeerikattega tabletti (kaks 98-tabletist pakki) ja 168 õhukese polümeerikattega

tabletti (kaks 84-tabletist pakki). 50 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti üheannuselistes

perforeeritud blisterpakendites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/620/001

EU/1/10/620/002

EU/1/10/620/003

EU/1/10/620/004

EU/1/10/620/005

EU/1/10/620/006

EU/1/10/620/007

EU/1/10/620/008

EU/1/10/620/017

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15/03/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel