Rivastigmine Hexal

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine HEXAL-i1,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati koguses, mis vastab 1,5 mg rivastigmiinile.

Abiainete täielik loetelu on lõigus 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Beež kuni helekollane pulber kollase kaanekese ning kollase põhiosaga kapslis, mille põhiosale on punasega trükitud “RIV 1,5 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve tüüpi dementsuse sümptomaatiline ravi.

Idiopaatilise Parkinsoni tõvega patsientidel kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on Alzheimeri tõve ning Parkinsoni tõvega seotud dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemus. Haigus tuleb diagnoosida vastavalt kehtivatele ravijuhistele. Ravi rivastigmiiniga tuleks alustada vaid juhul, kui on olemas hooldaja, kes hakkab regulaarselt jälgima patsiendi ravimi võtmist.

Rivastigmiini manustatakse kaks korda päevas – hommiku- ja õhtusöögi ajal. Kapslid tuleb tervetena alla neelata.

Algannus

1,5 mg kaks korda päevas.

Annuse tiitrimine

Algannus on 1,5 mg kaks korda päevas. Kui vähemalt kahenädalase ravi puhul on see annus olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg-ni kaks korda päevas. Ka edasine annuse suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg-ni kaks korda päevas peab põhinema eelnenud annuse heal taluvusel ning seda tuleks kaaluda siis, kui eelmist annust on võetud vähemalt kaks nädalat.

Kui Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsiendil tekivad kõrvaltoimed (nt iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isukadu), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude (nt treemori) süvenemine, võivad need leevenduda, kui üks või enam annust vahele jätta. Kui kõrvaltoimed püsivad, tuleb päevaannust ajutiselt vähendada kuni eelmise hästitalutud annuseni või tuleb ravi katkestada.

Säilitusannus

Efektiivne annus on 3 kuni 6 mg kaks korda päevas. Saavutamaks parimat ravitulemust, peaksid patsiendid manustama suurimat hästi talutud annust. Soovituslik maksimaalne päevaannus on 6 mg kaks korda päevas.

Säilitusravi võib jätkata senikaua, kui püsib ravi mõju. Seetõttu tuleks rivastigmiini kliinilist kasu regulaarselt uuesti hinnata, seda eelkõige väiksemate annuste kui 3 mg kaks korda päevas puhul. Kui kolmekuulise säilitusravi puhul ei ole dementsuse nähud vähenenud, tuleks ravi lõpetada. Ravi tuleks katkestada ka juhul, kui pikema ajal vältel ei ole ravi mõju täheldada.

Rivastigmiini individuaalne mõju ei ole ette arvatav. Siiski on suuremat mõju täheldatud mõõduka dementsusega Parkinsoni haigetel. Samuti on suuremat mõju täheldatud nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseebokontrollitud uuringutes on ravi mõju uuritud kuni 6 kuud.

Ravi uuesti alustamine

Kui ravi on katkestatud enam kui mõneks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas. Annust tuleks seejärel tiitrida nagu eespool kirjeldatud.

Neeru-ja maksapuudulikkus

Kerge või mõõduka neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset talutavust, kuna ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Tõsiste maksakahjustustega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.4).

Lapsed

Rivastigmiini ei soovitata lastel kasutada.

4.3 Vastunäidustused

Ravim on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral toimeaine, teiste karbamaadi derivaatide või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldjuhul annuste tõustes kõrvaltoimete sagedus ja raskusaste suurenevad. Kui ravi katkestatakse enam kui mõneks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas, et vähendada kõrvaltoimete (nt oksendamise) võimalust.

Annuse tiitrimine: Vahetult pärast annuse suurendamist on ilmnenud kõrvaltoimeid (Alzheimeri tõvega haigetel näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid ning Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel ekstrapüramidaalnähtude, eelkõige treemori süvenemine). Need võivad leevenduda, kui annust vähendada. Teistel juhtudel võib rivastigmiini ära jätta (vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on ravimi annusest sõltuvad ja võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Neid kõrvaltoimeid esineb sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata. Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega patsientidel võib kehakaal langeda. Koliinesteraasi inhibiitoreid (sh rivastigmiini) on neil patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb patsiendi kehakaalu jälgida.

Kui rivastigmiiniga seoses tekib tugev oksendamine, on soovitatav annuseid kohandada vastavalt lõigus 4.2 toodud soovitustele. Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes söögitoru rebend (vt lõik 4.8). Sellised kõrvalnähud tekkisid eelkõige annuse suurendamisel või suurte rivastigmiini annuste kasutamisel.

Ettevaatus on vajalik, kui rivastigmiini kasutatakse haige siinuse sündroomi või südame juhtehäirete korral (sinoatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib suurendada maohappe sekretsiooni. Aktiivse mao- või kaksteistsõrmiksoole haavandiga või eelsoodumusega patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Astma või obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidele tuleb koliinesteraasi inhibiitoreid määrata ettevaatusega.

Kolinomimeetikumid võivad vallandada või suurendada kusemistakistuse või krambihoogude teket. Selliste haiguste eelsoodumuse korral tuleb patsienti ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini ei ole uuritud Alzheimeri või Parkinsoni tõve raske dementsuse ning teiste dementsuse või mäluhäire tüüpide (nt vanusega seotud kognitiivsed häired) korral, mistõttu ei soovitata ravimit nendes patsientide rühmades kasutada.

Nii nagu teised kolinomimeetikumid võib ka rivastigmiin ekstrapüramidaalnähte vallandada või süvendada. Parkinsoni tõvega seotud dementsusega patsientidel on täheldatud raske treemori sagenemist ja süvenemist (sh bradükineesia, düskineesia, tasakaaluhäired) (vt lõik 4.8). Osadel juhtudel tingis see rivastigmiinravi katkestamise (nt treemori tõttu katkestati ravi 1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo rühmas). Nende kõrvaltoimete puhul on soovitatav kliiniline jälgimine.

Patsientide erirühmad

Kliiniliselt olulise neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel võib esineda enam kõrvaltoimeid (vt lõik 4.2 ja 5.2). Tõsise maksapuudulikkusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib sellel patsientide rühmal rivastigmiini kasutada, kusjuures vajalik on patsientide põhjalik jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad ravi suurema tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin suurendada suktsinüülkoliini tüüpi lihaslõõgastite toimet anesteesia ajal. Anesteetikumi tuleb valida ettevaatusega. Vajadusel võib kaaluda annuse muutmist või ravi ajutist peatamist.

Farmakodünaamilisi toimeid arvestades ei tohiks rivastigmiini manustada koos teiste kolinomimeetikumidega ning see võib mõjutada antikoliinergiliste ravimite toimet.

Rivastigmiini ja digoksiini, varfariini, diasepaami ning fluoksetiini vahel ei ole tervetel vabatahtlikel farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud. Varfariiniga seotud protrombiini aja pikenemist rivastigmiin ei mõjutanud. Digoksiini ja rivastigmiini koos manustamisel ei täheldatud mõju südame juhtesüsteemile.

Arvestades ainevahetust, ei ole metaboolsed koostoimed teiste ravimitega tõenäolised, kuigi rivastigmiin võib pärssida teiste ainete butürüülkoliinesteraasi vahendatud metabolismi.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rivastigmiini kohta puuduvad raseduseaegse kasutuse kliinilised andmed. Rottidel ja küülikutel ei ole täheldatud mõju fertiilsusele ja embrüo/loote arengule, va emasloomale toksilistes annustes. Rottidel tehtud peri-/postnataalsetes uuringutes täheldati gestatsiooniaja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik.

Loomadel eritub rivastigmiin rinnapiima. Ei ole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi rivastigmiinravi ajal last rinnaga toita.

4.7 Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Alzheimeri tõbi võib järk-järgult vähendada autojuhtimise võimet ning halvendada võimet masinatega töötada. Peale selle võib rivastigmiin tekitada pearinglust ja unisust, seda peamiselt ravi alguses ning annuse suurendamisel. Selle tagajärjel võib rivastigmiin vähesel või keskmisel määral mõjutada

autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Seetõttu peab raviarst rivastigmiinravil oleva dementsusega patsiendi võimet juhtida autot ning töötada keerukate masinatega regulaarselt uuesti hindama.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini ning eelkõige annuse suurendamisel on teatatud seedetrakti kõrvaltoimetest, nagu iiveldus (38%) ja oksendamine (23%). Kliinilistes uuringutes leiti, et naispatsiendid on tundlikumad kui mehed nii seedetrakti mõjutuste kui ka kehakaalu languse osas.

Rivastigmiinravil olevatel Alzheimeri tõve haigetel kogutud kõrvaltoimete andmed on loetletud tabelis 1.

Tabelis 1 on kõrvaltoimed loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria alusel. Esinemissageduse kategooriad on defineeritud järgmise kokkuleppe järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga harv

Kuseteede infektsioonid

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Teadmata

Isutus

Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

Sage

Sage

Sage

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Väga harv

Teadmata

Agitatsioon

Segasus

Ärevus

Unetus

Depressioon

Hallutsinatsioonid

Agressioon, rahutus

Närvisüsteemihäired

Väga sage

Sage

Sage

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv

Pearinglus

Peavalu

Somnolentsus

Treemor

Sünkoop

Krambid

Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve süvenemine)

Südamehäired

Harv

Väga harv

Teadmata

Stenokardia

Südame rütmihäired (nt bradükardia, atrioventrikulaarne blokaad, kodade virvendus ja tahhükardia)

Siinussõlme nõrkuse sündroom

Vaskulaarsed häired

Väga harv

Hüpertensioon

Seedetraktihäired

Väga sage

Väga sage

Väga sage

Sage

Harv

Väga harv

Väga harv

Teadmata

Iiveldus

Oksendamine

Kõhulahtisus

Kõhuvalu ja düspepsia

Mao- ja kaksteistsõrmiksoole haavandid

Seedetrakti verejooks

Pankreatiit

Osade raske oksendamise juhtudega kaasnes söögitoru rebend (vt lõik 4.4).

Maksa- ja sapiteede häired

Aeg-ajalt

Teadmata

Maksafunktsiooni näitajate tõus

Hepatiit

Naha- ja nahaaluskoe häired

Sage

Harv

Teadmata

Hüperhüdroos

Lööve

Kihelus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Sage

Aeg-ajalt

Väsimus ja asteenia

Haiglane olek

Kukkumine

Uuringud

Sage

Kehakaalu langus

Rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel on täheldatud järgmisi täiendavaid kõrvaltoimeid: deliirium, palavik (sage).

Tabelis 2 on toodud rivastigmiinravil olevate Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel kirjeldatud kõrvaltoimed.

Tabel 2

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Sage

Isutus

Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

Sage

Sage

Sage

Teadmata

Unetus

Ärevus

Rahutus

Agressioon

Närvisüsteemihäired

Väga sage

Sage

Sage

Sage

Sage

Sage

Sage

Aeg-ajalt

Treemor

Pearinglus

Somnolentsus

Peavalu

Parkinsoni tõve süvenemine

Bradükineesia

Düskineesia

Düstoonia

Südamehäired

Sage

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

Teadmata

Bradükardia

Kodade virvendus

Atrioventrikulaarne blokaad

Siinussõlme nõrkuse sündroom

Seedetraktihäired

Väga sage

Väga sage

Sage

Iiveldus

Oksendamine

Kõhulahtisus

Sage

Sage

Kõhuvalu ja düspepsia

Sülje hüpersekretsioon

Maksa- ja sapiteede häired

Teadmata

Hepatiit

Naha- ja nahaaluskoe häired

Sage

Hüperhüdroos

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage

Lihaste rigiidsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Sage

Väsimus ja asteenia

Kõnnakuhäired

Tabelis 3 on loetletud nende patsientide arv ja osakaal, kes osalesid spetsiifilises 24-nädalases kliinilises rivastigmiini uuringus ja kellel oli Parkinsoni tõvega seostatud dementsus koos eelmääratletud kõrvaltoimetega, mis võivad peegeldada parkinsonismi sümptomite süvenemist.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud kliinilisi nähte ega sümptome ning peaaegu enamus neist patsientidest jätkas rivastigmiinravi. Tekkinud sümptomid olid muuhulgas iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus, hüpertensioon või hallutsinatsioonid. Koliinesteraasi inhibiitorite teada vagotoonse toime tõttu südamelöögisagedusele võivad tekkida ka bradükardia ja/või sünkoop. Ühel juhul võeti 46 mg annus, millele järgnenud konservatiivse raviga paranes patsient täielikult 24 tunniga.

Ravi

Rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ning atsetüülkoliinesteraasi inhibitsiooni kestus ligikaudu 9 tundi, mistõttu on soovitatav asümptomaatilise üleannustamise korral rivastigmiini järgneval 24 tunnil mitte manustada. Raske iivelduse ja oksendamisega kaasneva üleannustamise

korral tuleks kaaluda antiemeetikumide manustamist. Vajadusel tuleks teisi kõrvaltoimeid ravida sümptomaatiliselt.

Suure üleannustamise korral võib kasutada atropiini. Algannusena on soovitatav 0,03 mg/kg atropiinsulfaati intravenoosselt ning sellele järgnevaid annuseid vastavalt kliinilisele vastusreaktsioonile. Antidoodina ei ole soovitatav kasutada skopolamiini.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antikoliinesteraasid

ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül- ja buturüülkoliinesteraasi inhibiitor, mis arvatavalt lihtsustab koliinergilist närviülekannet, aeglustades funktsionaalselt intaktsete koliinergiliste neuronite vabastatava atsetüülkoliini degradatsiooni. Seega võib rivastigmiinil olla Alzheimeri tõve ja Parkinsoni tõvega seotud dementsusega kaasnevat koliinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid vähendav toime.

Rivastigmiini ja sihtensüümide koosmõjul tekib kovalentselt seotud kompleks, mis ajutiselt ensüümid inaktiveerib. Noortel tervetel meestel vähenes esimese 1,5 tunni jooksul pärast suukaudse 3 mg annuse manustamist atsetüülkoliinesteraasi aktiivsus liikvoris ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub algnäitajatele ligikaudu 9 tundi pärast maksimaalse inhibitsiooni saavutamist. Alzheimeri tõvega patsientidel oli rivastigmiini vahendatud atsetüülkoliinesteraasi inhibitsioon liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6 mg kaks korda päevas (suurim uuritud annus). Buturüülkoliinesteraasi toime pärssimine liikvoris oli 14 rivastigmiini saanud Alzheimeri haigel sarnane atsetüülkoliinesteraasile.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini tõhusus on kindlaks tehtud kolme sõltumatu, domäänispetsiifilise hindajaga, mida analüüsiti 6-kuulise raviperioodi vältel regulaarsete ajavahemike järel. Siia alla kuulusid ADAS-Cog (kognitiivsete näitajate hindaja), CIBIC-Plus (arsti põhjalik üldhinnang patsiendile, sh hooldajalt saadud andmed) ja PDS (hooldaja hinnang patsiendi igapäevatoimingutele, sh isiklik hügieen, söömine, riietumine, majapidamine [nagu poes käimine], orienteerumine ümbritseva suhtes ning samuti toimetulek rahaliste toimingutega jne).

Uuritud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli vahemikus 10–24.

Tabelis 4 on toodud kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõvega haigete andmed, mis on kogutud kahes muudetava annusega uuringus kliiniliselt sobivate ravile reageerinute kohta (kokku tehti kolm pöördelist 26-nädalast mitmekeskuselist uuringut). Nendes uuringutes peeti kliiniliselt oluliseks paranemiseks a priori vähemalt 4-punktilist paranemist ADAS-Cogi skoori osas, CIBIC-Plusi paranemist ning vähemalt 10% paranemist PDS-i osas.

Peale selle on samas tabelis toodud ad hoc ravile reageerimise definitsioon. Vastusreaktsiooni sekundaarseks defineerimiseks oli vajalik 4-punktiline või suurem paranemine ADAS-Cogi skoori osas ning CIBIC-Plus ja PDS ei tohtinud halveneda. Vastavalt definitsioonile oli keskmine tegelik päevaannus annuserühmas 6-12 mg osalenud ravile reageerinute seas 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ning otsene tulemuste võrdlus erinevate ravimitega ei kehti.

 

Parkinsoni tõvega seotud dementsuse kliinilised uuringud

Parkinsoni tõvega seotud dementsuse puhul kasutatud rivastigmiini tõhusus on tõestatud 24-nädalases, mitmekeskuselises, topeltpimedas, platseebokontrollitud põhiuuringus ning selle 24-nädalases avatud meetodil tehtud jätkufaasis. Sellesse uuringusse kaasatud patsientide MMSE (Mini-Mental testi) skoor oli 10–24. Tõhusus kinnitati kahe sõltumatu skaalaga, mida hinnati regulaarsete ajavahemike järel 6kuulises raviperioodis, nagu toodud tabelis 5: kognitiivseid näitajaid hindav ADAS-Cog ning üldnäitajaid hindav ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

 

1 Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist.

2 Mugavuse pärast on esitatud keskmised andmed, kategoriaalne analüüs tehti Eltereni testiga

ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad; LOCF: Viimane jälgimine

Kuigi üldises uuringuvalimis oli ravi tõhusus tõestatud, viitasid andmed, et Parkinsoni tõvega seotud keskmise dementsusega patsientide alarühmas täheldati platseeboga võrreldes suuremat ravi mõju. Suuremat ravi mõju täheldati ka nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

1 Kui kovariatsioonianalüüsi ANCOVA tegurid on ravi ja riik ning kovariant algne ADAS-Cog. Positiivne muutus näitab seisundi paranemist.

ITT: ravikavatsuse alusel, RDO: Väljalangejad

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmasisaldus saavutatakse ligikaudu 1 tunniga. Rivastigmiini ja selle sihtensüümi koosmõjul on biosaadavus ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisest oodata. Pärast 3 mg annuse manustamist on absoluutne biosaadavus 36%±13%. Rivastigmiini manustamisel koos toiduga imendumine viivitub (tmax) 90 min ning Cmax väheneb ja AUC suureneb ligikaudu 30%.

Jaotumine

Valkudega seondub ligikaudu 40% rivastigmiinist. See läbib täielikult hematoentsefaalbarjääri ning keskmine jaotusruumala on vahemikus 1,8–2,7 l/kg.

Metabolism

Rivastigmiin metaboliseeritakse kiiresti ja ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund), seda peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro tingimustes inhibeeritakse atsetüülkoliinesteraasi vähesel määral (<10%). Tuginedes in vitro uuringutele ja loomkatsetele, osalevad peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismis vähesel määral. Pärast 0,2 mg intravenoosset annust oli üldine rivastigmiini plasmakliirens ligikaudu 130 l/h ning vähenes 2,7 mg intravenoosse annuse manustamisel 70 l/h-ni.

Eritumine

Rivastigmiini uriinis muutumatul kujul ei leidu. Peamine eliminatsioon toimub metaboliitide renaalse ekskretsiooni teel. Pärast 14C-rivastigmiini manustamist eritus ravim neerude kaudu kiiresti ning praktiliselt täielikult (>90%) 24 tunni jooksul. Alla 1% imendunud ainest eritatakse väljaheitega. Alzheimeri tõvega patsientidel rivastigmiin ega selle dekarbamüülitud metaboliit ei kuhju.

Eakad

Rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui tervetel noortel vabatahtlikel. Alzheimeri tõvega patsientidel vanuses 50 kuni 92 eluaastat ei olnud eaga seotud muutusi biosaadavuse osas.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega patsientidel oli rivastigmiini Cmax ligikaudu 60% suurem ning rivastigmiini AUC enam kui kaks korda suurem kui tervetel.

Neerupuudulikkusega patsiendid

Rivastigmiini Cmax ja AUC olid keskmise neerupuudulikkusega patsientidel rohkem kui kaks korda suuremad kui tervetel. Raske neerupuudulikkusega patsientidel aga ei ilmnenud muutusi Cmax ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse toksilisuse uuringud rottidel, hiirtel ja koertel näitasid vaid tugevama farmakoloogilise toimega seotud mõju. Sihtorgani toksilisust ei täheldatud. Kasutatud loommudelite tundlikkuse tõttu ei saavutatud loomkatsetes inimestel kasutatud ravimikontsentratsiooni ohutuse piire.

Rivastigmiin ei olnud standardsetes in vitro ja in vivo testides mutageenne, va inimese perifeersete lümfotsüütide kromosomaalse aberratsiooni testis annustes 104 suuremad kui maksimaalne kliiniline kontsentratsioon. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne.

Hiirtel ja rottidel ei leitud maksimaalse talutava annuse juures viiteid kartsinogeensusele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioon olid inimesele mõeldud näitajatest madalamad. Inimese kehapindalale normaliseerimisel olid rivastigmiini ja selle metaboliitide kontsentratsioonid ligikaudu samaväärsed inimesele soovitatud maksimaalse annusega 12 mg päevas, kuid võrreldes inimese maksimaalse annusega saavutati loomadel 6-kordne ekspositsioon.

Loomadel läbib rivastigmiin platsenta ja eritub rinnapiima. Tiinetel rottidel ja küülikutel suukaudsete ravimivormidega tehtud uuringud ei viidanud rivastigmiini teratogeensusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Želatiin

Magneesiumstearaat

Hüpromelloos

Mikrokristalne tselluloos

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida temperatuuril üle 30 °C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

- Läbipaistvast PVC-foolimist aluse ja sinise kattefooliumiga blister sisaldab 14 kapslit. Iga karp sisaldab 2, 4 või 8 blisterpakendit.

- HDPE purgid, millel on tihendiga plastkork. Iga purk sisaldab 250 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

HEXAL AG

Industriestraße 25

83607 Holzkirchen

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/585/001

EU/1/09/585/002

EU/1/09/585/003

EU/1/09/585/004

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

11.12.2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel