Revatio - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: G04BE03

Toimeaine: sildenafil

Tootja: Pfizer Limited

Artikli sisukord

Lehekülg 5 / 5

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Iga tablett sisaldab 0,7 mg laktoosi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele poolele on märgitud “VLE” ja teisele “RVT 20”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Täiskasvanud Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsust on näidatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalse hüpertensiooni ravis.

Lapsed 1…17-aastaste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsust koormustaluvuse või pulmonaalse hemodünaamika paranemises on näidatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse hüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima ainult pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravis kogenud arst. Kui vaatamata Revatio-ravile esineb kliiniline seisundi halvenemine, tuleb kaaluda alternatiivse ravi kasutamist. Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus on 20 mg kolm korda ööpäevas. Arstid peavad soovitama patsientidele, kes on unustanud Revatiot manustada, võtta annus niipea kui võimalik ja jätkata seejärel tavapärase annusega. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

Lapsed (1…17 aastat) Lastele vanuses 1…17 aastat on soovitatav annus patsientidel kehakaaluga ≤20 kg 10 mg kolm korda ööpäevas ja patsientidele kehakaaluga >20 kg 20 mg kolm korda ööpäevas. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). 20 mg tabletti ei tohi kasutada juhtudel, kus 10 mg annust kolm korda ööpäevas peab manustama noorematele patsientidele. Teised ravimvormid on saadaval manustamiseks patsientidele ≤20 kg ja teistele noorematele patsientidele, kes ei ole võimelised tablette neelama.

Patsiendid, kes võtavad teisi ravimeid Üldiselt tuleb enne igasugust annuse kohandamist hinnata hoolikalt kasu ja riski suhet. Sildenafiili manustamisel patsientidele, kes juba saavad CYP3A4 inhibiitoreid (erütromütsiin või sakvinaviir), tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-le kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse vähendada 20 mg-le üks kord ööpäevas koosmanustamisel tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon). Sildenafiili kasutamise kohta väga tugevate CYP3A4 inhibiitoritega vt lõik 4.3. Koosmanustamisel CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks sildenafiili annuse kohandamine (vt lõik 4.5). Eripopulatsioonid

Eakad (≥65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline efektiivsus, määratuna kuueminutilise kõndimisvahemiku järgi, on eakatel patsientidel väiksem.

Neerukahjustus Neerukahjustusega, sealhulgas raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb ainult pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist kaaluda annuse vähendamist 20 mg kaks korda ööpäevas.

Maksakahjustus Maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A ja B) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb ainult pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist kaaluda annuse vähendamist 20 mg kaks korda ööpäevas.

Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) on Revatio kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed (alla 1-aastased lapsed ja vastsündinud) Persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinutel ei tohi sildenafiili kasutada väljaspool lubatud näidustusi, kuna riskid kaaluvad üles kasu (vt lõik 5.1). Revatio ohutus ja efektiivsus alla 1-aastastel lastel teiste haigusseisundite puhul ei ole kindlaks tehtud. Andmed ei ole kättesaadavad.

Manustamisviis Revatio on ettenähtud ainult suukaudseks kasutamiseks. Tablette tuleb võtta ligikaudu 6…8-tunniste intervallidega koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonoritega (nagu amüülnitrit) või nitraatidega nende hüpotensiivsete toimete tõttu (vt lõik 5.1).

Kombineerimine kõige tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5).

Patsiendid, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4). Sildenafiili ohutust ei ole järgmistel patsientide alagruppidel uuritud ja seetõttu on selle kasutamine nendel vastunäidustatud: Raske maksakahjustus, Anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt, Ravi alustamise ajal tugev hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sildenafiiliga on uuringud on läbi viidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide puhul, primaarse (idiopaatilise), sidekoehaigusega seotud ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) puhul (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste PAH-i vormide puhul.

Lastega läbiviidud pikaajalises jätku-uuringus täheldati surmajuhtude arvu tõusu patsientidel, kes said soovitatavatest annustest suuremaid annuseid. Seetõttu pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.2 ja 5.1).

Retinitis pigmentosa Sildenafiili ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel esinesid teadaolevalt pärilikud degeneratiivsed võrkkestahaigused nt retinitis pigmentosa (vähesel osal nendest patsientidest esineb võrkkesta fosfodiesteraasi geneetiline häire) ja seetõttu kasutamine ei ole soovitatav.

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal meestel erektsioonihäire raviks kasutatud sildenafiiliga on teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest nagu müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, mööduv isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon, mis olid ajalises seoses sildenafiili kasutamisega. Enamikul, kuid mitte kõigil nendest patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. On teatatud, et paljud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda. Üksikjuhtudel leidsid need aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas nimetatud nähud on seotud siin mainitud või mõnede muude teguritega. Priapism Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või patsientidel, kellel esinevad haigused, mis võivad luua soodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient pöörduma kohe arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine (vt lõik 4.8). Vaso-oklusiivsed kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel Sildenafiili ei tohi kasutada sirprakulise aneemia tõttu tekkinud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilises uuringus teatati hospitaliseerimist vajanud vaso-oklusiivse kriisi juhtudest sagedamini Revatiot saanud patsientidel kui platseebot saanutel, mis viis selle uuringu enneaegse lõpetamiseni.

Visuaalnähud Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on spontaanselt teatatud visuaalsete defektide juhtudest (vt lõik 4.8). Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on harva teatatud mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest spontaanselt ja vaatlusuuringutes (vt lõik 4.8). Mistahes äkki tekkiva visuaalse defekti korral tuleb ravi kohe lõpetada ja kaaluda teisi ravi võimalusi (vt lõik 4.3).

Alfa-blokaatorid Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada alfa-blokaatoreid tarvitavatele patsientidele, sest nende koosmanustamine võib põhjustada eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5). Et vähendada posturaalse hüpotensiooni tekkevõimalust peaksid patsiendid enne sildenafiilravi algust olema hemodünaamiliselt stabiilsel alfa-blokaatorravil. Arstid teavitavad patsiente, mida nad peavad tegema posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Veritsushäired Inimese vereliistakute uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi agregatsioonivastast toimet in vitro. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu peab sildenafiili manustama sellistele patsientidele ainult pärast oodatava kasu/võimaliku riski hindamist.

Vitamiin K antagonistid Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel võib sildenafiili manustamine suurendada verejooksu tekkimise riski, kui patsient juba tarvitab vitamiin K antagoniste, eriti sidekoehaigusest tingitud sekundaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel.

Veno-oklusiivne haigus Ei ole andmeid sildenafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasnes kopsude veno-oklusiivne haigus. Kuid seoses vasodilataatorite (peamiselt prostatsükliini) kasutamisega sellistel patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Kui sildenafiili manustamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele peaks esinema kopsuturse nähte, tuleb arvestada veno-oklusiivse haiguse esinemise võimalusega. Teave abiaine kohta Õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsortsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Revatio 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi tabletis. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente võib teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga Sildenafiili efektiivsust patsientidel, kes juba said bosentaanravi, ei ole lõplikult täheldatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud kooskasutamisel kombinatsioonis teiste PDE5 inhibiitoritega, kaasa arvatud Viagra, mistõttu sellised kombinatsioonid ei ole soovitatavad (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vitro uuringud Sildenafiili metabolismi vähendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovorm 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (vähemtähtis rada). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad suurendada sildenafiili kliirensit. Soovitatavaid annuseid, vt lõigud 4.2 ja 4.3.

In vivo uuringud Manustamist koos suukaudse sildenafiili ja intravenoosse epoprostenooliga on uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravimitega (nt ambrisentaan, iloprost) ei ole uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Seetõttu soovitatakse koosmanustamisel olla ettevaatlik.

Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning beeta-blokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt oluliselt mõjutasid sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili toime patsientidel, kes said CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate pluss beeta-blokaatoreid, oli vastavalt 43% ja 66% suurem võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili toime oli 5 korda suurem annuse toimega 80 mg kolm korda ööpäevas võrreldes annuse toimega 20 mg kolm korda ööpäevas. See annustevahemik vastab sildenafiili toime suurenemisele, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4 inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir).

CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo läbi viidud koostoimete uuring. Bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) manustamine 125 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC vähenemise 63% võrra. Täiskasvanud PAH-iga patsientide kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, hõlmates ka 12-nädalast uuringut hindamaks efektiivsust ja ohutust suukaudse sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas lisamisega bosentaani stabiilsele annusele (62,5...125 mg kaks korda ööpäevas), et sildenafiili koosmanustamisel bosentaaniga sildenafiili plasmakontsentratsioon väheneb, kusjuures seda täheldati ka tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna ja rifampitsiin.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (väga tugev P450 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses

100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 300% (4-kordse) suurenemise ja plasma AUC 1000% (11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ikka veel ligikaudu 200 ng/ml võrreldes ligikaudu 5 ng/ml, kui sildenafiili manustati üksi. See on kooskõlas ritonaviiri märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele. Põhinedes nendel farmakokineetiliste uuringute tulemustel on sildenafiili ja ritonaviiri koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel), suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas kolme päeva vältel) sildenafiili või selle veres ringleva metaboliidi AUC-d, C -i, T -i, eliminatsioonikiiruse konstanti või poolväärtusaega. Annuse kohandamine pole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4 mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56% suurenemise, kui seda manustati koos sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse kohandamine pole vajalik. Kõige tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel nagu ketokonasool ja itrakonasool arvatakse olevat ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või erütromütsiin) vahepealne, eksponeeritust ravimile hinnatakse seitse korda suuremaks. Seetõttu soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2). Populatsiooni farmakokineetiline uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kinnitas, et beeta-blokaatorite ja CYP3A4 substraatidega koosmanustamine võib sildenafiili toimet tugevdada rohkem kui ainult substraatidega koosmanustamine.

Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annuse kohandamine pole vajalik kuid sildenafiili koosmanustamine greipfruudimahlaga ei ole soovitav.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Koosmanustamine suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (etinüülöstradiool 30 µg ja levonorgestreel 150 µg) ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat.

Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3). Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vivo uuringud Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (annuses 250 mg) või varfariiniga (annuses 40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet. Sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini toimet (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Sildenafiili (ühekordses 100 mg annuses) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei täheldatud.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas sildenafiil plasma tasakaalukontsentratsioonis (80 mg kolm korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%-lise tõusu. Täiskasvanud PAH-iga patsientide (said foonravi 62,5…125 mg bosentaaniga kaks korda ööpäevas) uuringu andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et bosentaani koosmanustamisel püsiannuses sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani AUC (20% (95% CI: 9,8…30,8)) ja suurenes väiksemas ulatuses kui tervetel vabatahtlikel, kellele manustati lisaks 80 mg sildenafiili kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Spetsiifilise koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili.

Kolmes ravimite spetsiifilise koostoime uuringus manustati koos alfa-blokaatorit doksasosiini (annustes 4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (annustes 25 mg, 50 mg või 100 mg) eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga (BPH) patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiinravil. Nendes uuringupopulatsioonides olid täiendavad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused lamavas asendis vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmised täiendavad vererõhu langused püsti seistes olid vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele, teatati mõnikord, et patsientidel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teated hõlmasid uimasust ja peapööritust, kuid mitte minestust. Sildenafiili manustamine alfa-blokaatorravi saavatele patsientidele võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4). Sildenafiil (ühekordses 100 mg annuses) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 substraat/inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

Riotsiguaat Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etinüülöstradiool 30 µg ja levonorgestreel 150 µg) plasmakontsentratsioonidele.

Sakubitriili/valsartaani tasakaalukontsentratsiooni saavutanud hüpertensiooni põdevatel patsientidel põhjustas sildenafiili üksikannuse manustamine vererõhu oluliselt suurema languse võrreldes ainult sakubitriili/valsartaani manustamisega. Seetõttu tuleb sakubitriili/valsartaaniga ravitavatel patsientidel alustada ravi sildenafiiliga ettevaatlikult. Lapsed Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised ja kontratseptsioon meestel ja naistel Andmete puudumise tõttu Revatio mõju kohta rasedatel naistel, ei soovitata Revatiot kasutada rasestuda võivatel naistel juhul kui ei kasutata sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus Sildenafiili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule. Kuid loomuuringutes on täheldatud toksilisust postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Andmete puudumise tõttu võib Revatiot rasedatele manustada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine Imetavate naistega ei ole läbi viidud piisavaid ja nõuetekohase kontrolliga uuringuid. Ühelt imetavalt naiselt kogutud andmed osutavad sellele, et rinnapiima erituva sildenafiili ja selle aktiivse metaboliidi N-desmetüülsildenafiili sisaldus on väga madal. Rinnaga toidetavatel imikutel avalduvaid kõrvalnähte puudutavad kliinilised andmed puuduvad, kuid eeldatavalt ei põhjusta rinnapiimast saadav kogus kõrvaltoimeid. Retsepti väljakirjutajad peavad hoolikalt hindama ema kliinilist vajadust sildenafiili järele ja mis tahes võimalikke kõrvaltoimeid rinnaga toidetavale imikule.

Fertiilsus Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud erilist kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Revatio mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Et sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate kasutamist peavad nad teadma, kuidas Revatio neile mõjub.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Pöördelise tähtsusega platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus Revatio kasutamise kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel randomiseeriti 207 patsienti saama ravi Revatio annustega 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas ning 70 patsienti randomiseeriti saama platseebot. Ravi kestis 12 nädalat. Üldine ravi katkestamise määr sildenafiiliga ravitud patsientidel oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5% võrreldes 2,9%-ga platseeborühmas. Kokku 277 keskses uuringus ravitud patsiendist jätkasid 259 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Uuriti annuseid kuni 80 mg, manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda soovitatav 20 mg annus kolm korda ööpäevas) ja 3 aasta möödudes sai 87% uuringuravi saanud 183 patsiendist Revatio annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Platseeboga kontrollitud uuringus Revatio kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt manustatavale epoprostenoolile pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti Revatio (fikseeritud annusega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning 131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid okulaarne hüpereemia, nägemise ähmastumine, nina kongestsioon, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad kõrvaltoimed peavalu, punetus, valud jäsemetes ja turse esinesid suurema sagedusega sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel võrreldes platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidega. Kõigist patsientidest, kes lõpetasid algse uuringu, jätkas 242 patsienti osalemist pikaaegses jätku-uuringus. Uuringus kasutati sildenafiili annuses kuni 80 mg kolm korda ööpäevas ja 3 aasta pärast sai 68% uuringuravi saanud 133 patsiendist Revatio annust 80 mg kolm korda ööpäevas. Kahes platseeboga kontrollitud uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks (≥10%) Revatio kasutamisel võrreldes platseeboga olid peavalu, nahapunetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.

Sildenafiili erinevate annuste toime hindamiseks tehtud uuringus olid ohutusandmed sildenafiili annuse 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) puhul ja sildenafiili annuse 80 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem) puhul kooskõlas PAH-iga täiskasvanutel varem tehtud uuringutes täheldatud sildenafiili ohutusprofiiliga.

Kõrvaltoimete loetelu Alljärgnevas tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pöördelise tähtsusega uuringus või mõlema platseeboga kontrollitud uuringu ühendatud andmete põhjal täheldati enam kui 1%-l Revatioga ravitud patsientidest (annuses 20, 40 või 80 mg kolm korda ööpäevas) ja mis esinesid sagedamini (>1%-line erinevus) Revatiot saanud patsientidel. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa ((väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei ole võimalik olemasolevate andmete alusel hinnata)). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed toodud nende raskusastme kahanevas järjekorras.

Turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 1. Sildenafiiliga täheldatud kõrvaltoimed platseebokontrolliga uuringutest PAH-iga patsientidel ja turuletulekujärgsest kasutamisest täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass (V.14.0) Kõrvaltoime Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage migreen, treemor, paresteesia, Silma kahjustused Sage reetina verejooks, nägemiskahjustus, Aeg-ajalt vähenenud nägemisteravus, diploopia, Teadmata sagedus mittearteriitiline nägemisnärvi eesmise Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Teadmata sagedus äkiline kuulmise kaotus* Vaskulaarsed häired Väga sage punetus Teadmata hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage ninaverejooks, köha, nina kongestsioon Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, düspepsia Sage gastriit, gastroösofageaalne refluks, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage alopeetsia, erüteem, öine higistamine Teadmata lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage valu jäsemetes Sage müalgia, seljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt hematuuria Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt peenise veritsus, hematospermia, Teadmata priapism, suurenenud erektsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia *Nendest kõrvaltoimetest on teatatud meeste erektsioonihäirete (MED) raviks sildenafiili võtvatel patsientidel. Lapsed Revatio platseebokontrollitud uuringus 1…17-aastastel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti kokku 174 patsienti kolm korda päevas kas väikese (10 mg patsientidel kehakaaluga >20 kg; ükski patsient kehakaaluga ≤20 kg väikest annust ei saanud), keskmise (10 mg patsientidel kehakaaluga ≥8…20 kg; 20 mg patsientidel kehakaaluga ≥20…45 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga >45 kg) või suure (20 mg patsientidel kehakaaluga ≥8…20 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga ≥20…45 kg; 80 mg patsientidel kehakaaluga >45 kg) Revatio annusega ning 60 patsienti raviti platseeboga.

Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes teatatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes lühiajalises uuringus täheldatutele. Kõrvaltoimed, millest teatati 229 sildenafiiliga ravitud uuritavast rohkem kui 10%-l (annuste koondrühm, kaasa arvatud 9 patsienti, kes ei jätkanud pikaajalise kestusega uuringus), olid ülemiste hingamisteede infektsioon (31%), peavalu (26%), oksendamine (22%), bronhiit (20%), farüngiit (18%), püreksia (17%), kõhulahtisus (15%), gripp ja ninaverejooks (mõlemad 12%). Neist kõrvaltoimetest enamiku raskusastet peeti kergeks kuni mõõdukaks.

Rasketest kõrvaltoimetest teatati 94 (41%) patsiendil 229-st sildenafiili saavast patsiendist. 94-st patsiendist, kes teatasid rasketest kõrvaltoimetest, 14/55 (25,5%) patsienti kuulusid madala annusega rühma, 35/74 (47,3%) keskmise annusega rühma ja 45/100 (45%) suure annusega rühma. Sildenafiili kombineeritud annustega ravitud patsientidel kõige raskemateks kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedusega ≥1%, olid pneumoonia (7,4%), südamepuudulikkus, pulmonaarhüpertensioon (mõlemad 5,2%), ülemiste hingamisteede infektsioon (3,1%), parema vatsakese kahjustus, gastroenteriit (mõlemad 2,6%), sünkoop, bronhiit, bronhopneumoonia, pulmonaarne arteriaalne hüpertensioon (igaüks 2,2%), valu rinnus, hambakaaries (mõlemad 1,7%) ja kardiogeenne šokk, viiruslik gastroenteriit, kuseteede infektsioon (igaüks 1,3%).

Järgmisi raskeid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks: enterokoliit, krambid, ülitundlikkus, striidor, hüpoksia, neurosensoorne kurtus ja ventrikulaarne arütmia.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi, (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes vabatahtlikega, mille jooksul manustati ühekordne kuni 800 mg annus, olid kõrvaltoimed samasugused nagu väiksemate annuste puhul, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste oli suuremad. Ühekordse annuse 200 mg manustamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, punetus, peapööritus, düspepsia, ninakongestsioon ja nägemishäired) esinemissagedus. Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid. Hemodialüüs ei kiirenda sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub tugevasti plasmavalkudega ja ei eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Uroloogilised ained, Erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC- kood: G04BE03

Toimemehhanism Sildenafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5), ensüümi, mis vastutab cGMP lõhustamise eest, tugev ja selektiivne inhibiitor. Peale sugutikorgaskeha esineb see PDE5 ensüüm ka kopsuveresoontes. Seega suurendab sildenafiil cGMP kontsentratsiooni kopsuveresoonte silelihasrakkudes, põhjustades vasodilatatsiooni. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel põhjustab see kopsuveresoonte dilatatsiooni ja vähemal määral vasodilatatsiooni süsteemses vereringes. Farmokodünaamilised toimed In vitro uuringutes on näidatud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes. Selle toime on tugevam PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele. Selektiivsus PDE5 suhtes on 10 korda suurem kui PDE6 suhtes, mis on seotud fototransduktsiooni protsessiga võrkkestas. Selektiivsus PDE5 suhtes on 80 korda suurem kui PDE1 suhtes ja 700 korda suurem kui PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP- spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei mõjuta kliinilist seisundit. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist süsteemse hüpertensiooniga patsientidele langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk algtaseme suhtes vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele täheldati väiksemat vererõhku langetavat toimet (nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli 2 mmHg). Soovitatud annusega 20 mg kolm korda ööpäevas ei täheldatud süstoolse või diastoolse vererõhu langust.

Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske pärgarteritõvega (CAD) patsiendil (vähemalt ühe pärgarteri >70% stenoos) langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk puhkeolekus vastavalt 7% ja 6% algtaseme suhtes. Keskmine süstoolne vererõhk kopsuarteris langes 9%. Sildenafiil ei avaldanud toimet südame minutimahule ja ei halvendanud verevoolu läbi ahenenud pärgarterite.

Mõnedel uuringualustel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworth- Munselli 100 värvitooni testis kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline) eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse arvatav mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseeboga kontrollitud uuringus talusid patsiendid, kellel oli tegemist dokumenteeritud algava ealise maakula degeneratsiooniga, sildenafiili ühekordset annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi nägemise kontrollimise testides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, imiteeritud foorituled, Humphrey perimeetria ja fotostress). Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Toime pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 278 primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga, sidekoehaigusega seotud PAH-i ja pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH-iga patsiendil. Patsiendid randomiseeriti ühte neljast järgmisest ravirühmast: platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg, mida manustati kolm korda ööpäevas. 278 randomiseeritud patsiendist sai 277 vähemalt 1 annuse uuringuravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) meessoost ja 209 (75%) naissoost isikust keskmise vanusega 49 aastat (18…81 aastat), kelle algtaseme 6-minutilise jalutustesti distants oli 100 ja 450 meetrit (keskmine 344 meetrit). 175 (63%) uuringus osalenud patsiendil diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon, 84 (30%) patsiendil diagnoositi sidekoehaigusega seotud PAH ja 18 (7%) patsiendil

diagnoositi pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH. Enamikul patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39 %) või III funktsionaalse klassi (160/277, 58 %), mis tähendab 6 minutilist kõndimisdistantsi pikkusega vastavalt 378 meetrit ja 326 meetrit; mõnel patsiendil algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4 %) või IV klassi (9/277, 3 %) PAH. Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli <45% või vasaku vatsakese ristikiudude lühenemise määr <0,2, ei uuritud. Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliiniretseptori antagoniste ei lubatud kasutada lisaravina, samuti ei lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi andnud, arvati uuringust välja.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi (6-minute walk distance, 6MWD) muutus 12. nädalal algtaseme suhtes. 6MWD statistiliselt olulist pikenemist täheldati kõigis kolmes sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud 6MWD pikenemised olid sildenafiiliannustega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 45 meetrit (p<0,0001), 46 meetrit (p<0,0001) ja 50 meetrit (p<0,0001). Sildenafiiliannuste vahel ei olnud olulisi erinevusi. Suuremate annuste kasutamisel täheldati efektiivsuse paranemist patsientidel, kellel lähtetasemel 6MWD läbitud vahemaa oli <325 meetrit (platseebo suhtes korrigeeritud paranemine vastavalt 58 meetrit, 65 meetrit ja 87 meetrit annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas).

WHO funktsionaalse klassifikatsiooni analüüsimisel täheldati 6MWD statistiliselt olulist pikenemist 20 mg annuse grupis. Klass II ja III puhul platseeboga korrigeeritud pikenemisi täheldati vastavalt 49 meetrit (p=0,0007) ja 45 meetrit (p=0,0031).

6MWD pikenemine ilmnes pärast 4-nädalast ravi ja see püsis 8. ja 12. nädalal. Patsientide alagruppides langesid tulemused üldiselt kokku nii etioloogia (primaarne ja sidekoehaigusega kaasnev PAH), WHO funktsionaalse klassi, soo, rassi, lokalisatsiooni, keskmise PAP ja PVRI osas.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) ja pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseebo suhtes korrigeeritud mPAP raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt 2,7 mmHg (p=0,04), 3,0 mmHg (p=0,01) ja 5,1 mmHg (p<0.0001). Platseebo suhtes korrigeeritud PVR raviefekt oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 178 düüni.sek/cm5 (p=0,0051), 195 düüni.sek/cm5 (p=0,0017) ja 320 düüni.sek/cm5 (p<0,0001). PVR-i vähenemine protsentides (11,2%, 12,9%, 23,3%) pärast sildenafiili manustamist annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas 12 nädala jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse (SVR) vähenemine (7,2%, 5,9%, 14,4%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata. 12. nädalal täheldati igas sildenafiili annuse rühmas suuremal osal patsientidest seisundi paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi võrra (vastavalt 28%, 36% ja 42% patsientidest, kes said sildenafiili annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) kui platseebot saanud patsientidel (7%). Vastavad tõenäosussuhted olid 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) ja 5,75 (p<0,0001).

Pikaajalise elulemuse andmed varem mitteravitud populatsioonis Uuringusse kaasatud patsiendid võisid osaleda pikaajalises avatud jätku- uuringus. 3 aasta pärast sai 87% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Algses uuringus raviti Revatioga kokku 207 patsienti ja nende pikaajalist elulemust hinnati minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles populatsioonis olid 1-, 2- ja 3-aasta elulemuse Kaplan-Meieri hinnangud vastavalt 96%, 91% ja 82%. Uuringu alguses WHO II funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus oli 1, 2 ja 3 aasta möödudes vastavalt 99%, 91% ja 84% ning WHO III funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientidel vastavalt 94%, 90% ja 81%.

Toime PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga) Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 267 PAH-iga patsiendil, kes said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH-iga patsiendid hõlmasid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiente (55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267, 26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi (16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada. Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga randomiseeriti patsiendid platseebo- või sildenafiilirühma (fikseeritud annus 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele). Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal algtaseme suhtes. 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist täheldati sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist pikenemist 26 meetrit täheldati sildenafiilirühmas (95 % CI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Patsientidel, kelle algne käimisdistants oli ≥ 325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle algne käimisdistants oli < 325 , oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle kopsuarteri hüpertensioon oli seotud sidekoehaigusega. Erinevus nende randomiseerimisalarühmade vahel võib olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende piiratud valimi suurust.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud keskmine raviefekt oli sildenafiilirühmas -3,9 mmHg (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Aeg kliinilise halvenemiseni oli uuringu teisene tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest esimese kliinilise halvenemise sündmuseni (surm, kopsutransplantatsioon, ravi alustamine bosentaaniga või seisundi kliiniline halvenemine, mis nõudis epoprostenoolravi muutmist). Ravi sildenafiiliga pikendas platseeboga võrreldes oluliselt aega PAH-i kliinilise halvenemiseni (p=0,0074). Kliinilise halvenemise sündmusi täheldati 23 haigel platseeborühmas (17,6%) võrrelduna 8 haigega sildenafiilirühmas (6,0%).

Pikaaegse elulemuse andmed epoprostenooli täiendava ravi uuringus Epoprostenooli täiendava ravi uuringus osalenud patsientidel oli võimalus jätkata pikaaegses avatud jätku-uuringus. 3 aasta pärast sai 68% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Esialgses uuringus raviti Revatioga kokku 134 patsienti ja nende pikaaegset elulemust jälgiti minimaalselt 3 aasta vältel. Antud patsientide populatsioonis olid Kaplan-Meieri 1., 2. ja 3. aasta elulemuse hinnangud vastavalt 92%, 81% ja 74%.

Efektiivsus ja ohutus täiskasvanud PAH-iga patsientidel (kombineeritud kasutamisel bosentaaniga)

Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 103 PAH-iga (WHO FC II ja III) uuritavat, kliiniliselt stabiilset patsienti, keda oli bosentaaniga ravitud vähemalt kolm kuud. PAH-iga patsientide hulka kuulusid primaarse PAH-i ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiendid. Patsiendid randomiseeriti platseebo- või sildenafiilirühma (20 mg kolm korda ööpäevas), kus anti lisaks ka bosentaani (62,5…125 mg kaks korda ööpäevas). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6MWD muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. Tulemused näitavad, et erinevused 6MWD keskmises muutuses võrreldes algtasemega ei olnud 20 mg sildenafiili rühma ja platseeborühma vahel olulised vastavalt 13,62 m (95% CI: -3.89 kuni 31.12) ja 14,08 m (95% CI: -1.78 kuni 29.95). Primaarse PAH-iga ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsientidel täheldati 6MWD tulemustes erinevusi. Primaarse PAH-iga uuritavatel (67 patsienti) oli keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas 26,39 m (95% CI: 10.70 kuni 42.08) ja platseeborühmas 11,84 m (95% CI: -8.83 kuni 32.52). Samas oli sidekoehaigusega seotud PAH-iga uuritavatel (36 patsienti) keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas –18,32 m (95% CI: -65.66 kuni 29.02) ja platseeborühmas 17,50 m (95% CI: -9.41 kuni 44.41).

Kokkuvõttes olid kahe ravirühma (sildenafiil koos bosentaaniga vs. ainult bosentaan) kõrvaltoimed üldiselt sarnased ja kooskõlas sildenafiili monoteraapia teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Toime PAH-iga täiskasvanute suremusele Viidi läbi uuring sildenafiili erineva suurusega annuste toime uurimiseks PAH-iga täiskasvanute suremusele, kuna lastel tehtud kliinilise uuringu pikaajalises jätku-uuringus (vt lõik „Lapsed“ – „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“ – „Pikaajalise jätku-uuringu andmed“) täheldati suremuse riski suurenemist pärast sildenafiili suure annuse (kehakaalu järgi arvutatud) võtmist kolm korda ööpäevas võrreldes väiksemaid annuseid võtnud lastega.

Randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus osales 385 PAH-iga täiskasvanut. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 ühte kolmest annuserühmast (5 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda väiksem), 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) ja 80 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem)). Üldiselt ei olnud enamik kõigist uuritavatest varem PAH-i ravi saanud (83,4%). Enamikul uuritavatest oli PAH-i etioloogia idiopaatiline (71,7%). Kõige sagedamini oli uuritavatel WHO III funktsionaalse klassi raskusastmega haigus (57,7%-l uuritavatest). Uuringu alguses olid kõigis kolmes ravirühmas järgmised demograafilised näitajad sarnased: PAH-i ravi varem kasutanute osakaal, PAH-i etioloogia ning ka WHO funktsionaalse klassi kategooriad.

Suremus oli annuse 5 mg kolm korda ööpäevas korral 26,4% (n = 34), annuse 20 mg kolm korda ööpäevas korral 19,5% (n = 25) ja annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korral 14,8% (n = 19).

Lapsed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Kokku 234 patsienti vanuses 1…17 aastat raviti randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises, platseebokontrollitud, paralleelsete rühmadega erinevate annustega uuringus. Osalejate (38% mees- ja 62% naissoost) kehakaal oli 8 kg ja neil esines primaarne pulmonaalne hüpertensioon (PPH) [33%] või pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon (PAH) sekundaarselt kaasasündinud südamehaigusele (süsteemne-pulmonaalne šunt 37%, kirurgiliselt opereeritud 30%]. Selles uuringus olid 63 patsienti 234-st (27%) alla 7 aasta vanad (sildenafiili väike annus = 2; keskmine annus = 17; suur annus = 28; platseebo = 16) ja 171 patsienti olid 7-aastased või vanemad (sildenafiili väike annus = 40; keskmine annus = 38; suur annus = 49; platseebo = 44). Enamik osalejaid kuulus uuringu algul WHO I funktsionaalsesse klassi (75/234, 32%) või II klassi (120/234, 52%), vähem patsiente kuulus III klassi (35/234, 15%) või IV klassi (1/234, 0,4%); mõnede patsientide (2/234, 1,3%) WHO funktsionaalne klass ei olnud teada. Patsiendid ei olnud saanud spetsiifilist PAH ravi ning prostatsükliin, prostatsükliini analoogid ja endoteliini retseptori antagonistid ei olnud uuringus lubatud, samuti ka arginiinilisandid, nitraadid, alfablokaatorid ja tugevad CYP450 inhibiitorid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli hinnata lastel 16-nädalase kroonilise ravi efektiivsust suukaudse sildenafiiliga, et parandada koormustaluvust, mida hinnati kardiopulmonaalse koormustestiga (CPET) nendel, kes arenguliselt olid võimelised testi sooritama (n=115). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid hemodünaamika jälgimine, sümptomite hindamine, WHO funktsionaalne klass, foonravi muutus ja elukvaliteedi parandamine.

Osalejad määrati ühte kolmest sildenafiili ravirühmast: kolm korda päevas väikese (10 mg), keskmise (10…40 mg) või suure (20…80 mg) Revatio annuse rühma või platseeborühma. Tegelikud rühmas manustatud annused sõltusid kehakaalust (vt lõik 4.8). Osalejate suhtarv, kes said toetavat ravi uuringu alguses (antikoagulandid, digoksiin, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid ja/või hapnik), oli sarnane kombineeritud sildenafiili ravirühmas (47,7%) ja platseebo ravirühmas (41,7%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus maksimaalses VO -s uuringu algusest kuni 16. nädalani, hinnatuna CPET-ga kombineeritud annuserühmades (tabel 2). Kokku 106 osalejat 234-st (45%) sai hinnata CPET-ga. Need olid lapsed vanuses ≥ 7 aastat ja arenguliselt võimelised testi sooritama. Lapsed vanuses alla 7 aasta (sildenafiili kombineeritud annus = 47, platseebo = 16) olid hinnatavad ainult teiseste tulemusnäitajate osas. Maksimaalse tarbitud hapniku mahu (VO ) väärtused uuringu alguses olid võrreldavad sildenafiili ravirühmades (17,37…18,03 ml/kg/min) ja veidi kõrgemad platseebo ravirühmas (20,02 ml/kg/min). Põhianalüüsi tulemused (kombineeritud ravirühmad vs. platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p=0,056) (vt tabel 2). Hinnanguline erinevus keskmise sildenafiiliannuse ja platseebo vahel oli 11,33% (95% UI: 1,72 kuni 20,94) (vt tabel 2). Tabel 2. Maksimaalse VO platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega aktiivse ravirühma alusel Ravirühm Hinnanguline 95% usaldusintervall Väike annus 3,81 –6,11, 13,73 (n=24) Keskmine annus 11,33 1,72, 20,94 (n=26) Suur annus 7,98 –1,64, 17,60 (n=27) Kombineeritud 7,71 –0,19, 15,60 annuserühmad (n=77) (p=0,056) n=29 platseeborühmas Hinnangud põhinevad ANCOVA-l koos ühismuutujate esialgse maksimaalse VO , etioloogia ja kehakaalu rühma kohandamisega Täheldati pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse indeksi (PVRI) ja keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (mPAP) annusega seotud paranemist. Nii sildenafiili keskmise kui ka suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes PVRI vähenemist vastavalt 18% (95% UI: 2% kuni 32%) ja 27% (95% UI: 14…39%), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (2% erinevus). Sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes mPAP muutust võrreldes esialgsega vastavalt –3,5 mmHg (95% UI: –8,9, 1,9) ja –7,3 mmHg (95% UI: –12,4, –2,1), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (erinevus 1,6 mmHg). Võrreldes platseeboga täheldati kardiaalse indeksi paranemist kõigis kolmes sildenafiilirühmas: 10%, 4% ja 15% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas. Funktsionaalse klassi olulist paranemist võrreldes platseeboga näidati ainult sildenafiili suure annuse puhul. Sildenafiili väikese, keskmise ja suure annuse rühmade šansside suhted võrreldes platseeboga olid vastavalt 0,6 (95% UI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% UI: 0,75, 6,69) ja 4,52 (95% UI: 1,56, 13,10). Pikaajalise jätku-uuringu andmed Lühiajalises, platseeboga kontrollitud uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku-uuringusse. Lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiilravile; uuritavad, kes kaalusid ≤20 kg, kaasati keskmise või suure annusega rühmadesse (1 : 1) ning uuritavad, kes kaalusid >20 kg, määrati väikse, keskmise või suure annuse rühmadesse (1 : 1 : 1). Sildenafiili saanud 229 lapsest kuulusid 55, 74 ja 100 last vastavalt väikse, keskmise ja suure annuse rühmadesse. Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes varieerus uuringus osalejate ravi kogukestus pimemenetluse algusest 3 kuni 3129 päevani. Sildenafiili ravirühmas oli sildenafiilravi keskmine kestus 1696 päeva (välja arvatud 5 osalejal, kes said pimemenetlusel platseebot ja keda ei ravitud pikaajalises jätku-uuringus). Patsientidel kehakaaluga >20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang Kaplan-Meieri järgi 3. aastal 94%, 93% ja 85% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas; patsientidel kehakaaluga ≤ 20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang 94% ja 93% vastavalt keskmise ning suure annuse rühmas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Uuringu käigus teatati kokku 42-st surmajuhtumist ravi ajal või elulemuse jälgimise osana. 37 surmajuhtu esines enne andmete jälgimise komitee (Data Monitoring Commitee, DMC) otsust titreerida madalamaks sildenafiili annuseid, mis põhines ebaproportsionaalsel suremusnäitaja muutusel sildenafiili annuse suurendamisel. Nendest 37 surmajuhtumist oli surmade arv (%) madala, keskmise ja suure sildenafiili annusega rühmas vastavalt 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%), ja 22/100 (22%). Lisaks teatati 5 surmajuhtumist hiljem. Surmapõhjused olid seotud PAH-iga. PAH-iga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksimaalset VO hinnati 1 aasta pärast platseebokontrollitud uuringu algust. Neist sildenafiiliga ravitud osalejaist, kes olid arenguliselt võimelised sooritama CPET-d, ei esinenud 59 osalejal 114-st (52%) mingit maksimaalse VO mahu vähenemist võrreldes sildenafiilravi algusega. Samamoodi olid 191 osalejat 229-st (83%), kes said sildenafiili, säilitanud või parandanud oma WHO funktsionaalset klassi 1 aasta pärast tehtud hindamises. Vastsündinu persisteeriv pulmonaalhüpertensioon Randomiseeritud topeltpimedas kaheharulises paralleelgrupiga platseebokontrolliga kliinilises uuringus osales 59 vastsündinut persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) või hüpoksilise hingamispuudulikkusega (hypoxic respiratory failure, HRF) ja PPHN riskiga, kus hapnikuindeks (oxygenation index, OI) on > 15 ja < 60. Esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse (IV) sildenafiili efektiivsust ja ohutust lisatuna inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO), võrreldes ainult iNO kasutamisega.

Raviga kaasnenud kõrvaltoimetest ja tõsistest kõrvaltoimetest teatati vastavalt 22 (75,9 %) ja 7 (24,1 %) patsiendil iNO + IV sildenafiili ravirühmas ning vastavalt 19 (63,3 %) ja 2 (6,7 %) patsiendil iNO + platseeborühmas. Kõige sagedamini teatatud raviga kaasnenud kõrvaltoimeteks olid hüpotensioon (8 [27,6 % patsiendil), hüpokaleemia (7 [24,1 %] patsiendil), aneemia ja ravimite ärajätusündroom (4 [13,8 %] patsiendil) ja bradükardia (3 [10,3 %)] patsiendil iNO + IV sildenafiilravi rühmas ja pneumotooraks (4 [13,3 %] patsiendil), aneemia, tursed, hüperbilirubineemia, C-reaktiivse valgu sisalduse tõus ja hüpotensioon (3 [10,0 %] patsiendil) iNO + platseebo ravirühmas (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sildenafiil imendub kiiresti. Maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon saabub suukaudsel manustamisel tühja kõhuga 30…120 minutiga (keskmiselt 60 minutiga). Keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 41% (vahemikus 25…63%). Pärast sildenafiili suukaudset manustamist kolm korda ööpäevas suurenevad AUC ja C annustevahemikus 20…40 mg proportsionaalselt annusega. Pärast suukaudse annuse 80 mg kolm korda päevas manustamist täheldati sildenafiili plasmakontsentratsiooni suurenemist enam kui annusega proportsionaalselt. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli sildenafiili biosaadavus pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas suukaudset manustamist keskmiselt 43% (90% usaldusintervalli puhul 27...60%) suurem võrreldes väiksemate annustega. Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus: T -i saabumise aeg hilineb keskmiselt 60 minutit ja C väheneb keskmiselt 29%, kuid imendumismäära see oluliselt ei mõjutanud (AUC vähenes 11%).

Jaotumine Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vss) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast sildenafiili annuse 20 mg kolm korda päevas suukaudset manustamist on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaalustaadiumis ligikaudu 113 ng/ml. Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on ligikaudu 96% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist. Biotransformatsioon Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N- desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 72% sildenafiili omast, pärast 20 mg manustamist kolm korda ööpäevas (36% sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele on teadmata.

Eritumine Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3…5 tundi. Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil peamiselt metaboliitidena väljaheitega (ligikaudu 80% manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13% manustatud suukaudsest annusest).

Farmakokineetika erinevates patsiendigruppides

Eakad Tervetel eakatel (65-aastased või vanemad) vabatahtlikel täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist, mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi ligikaudu 90% võrra suurem plasmakontsentratsioon kui noorematel (18…45-aastased) tervetel vabatahtlikel. Tingituna verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vastava vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõus ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus Kerge ja mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) vabatahtlikel ei täheldatud sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 50 mg manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemuseks oli AUC ja C -i keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes sama vanade normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikega. Peale selle suurenesid raske neerukahjustusega isikute N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C -i väärtused vastavalt 200% ja 79% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga isikutega. Maksapuudulikkus Kerge ja mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Child-Pugh’ klass A ja B) vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemusena suurenes AUC (85%) ja C (47%) võrreldes sama vanade maksakahjustuseta vabatahtlikega. Peale selle suurenesid tsirroosiga isikutel N-desmetüülmetaboliidi AUC ja C -i väärtused vastavalt 154% ja 87% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega. max Sildenafiili farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud. Populatsiooni farmakokineetika Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel oli uuritud annustevahemikus 20…80 mg kolm korda ööpäevas keskmine plasmakontsentratsioon tasakaalustaadiumis 20…50% suurem võrreldes tervete vabatahtlikega. C kahekordistus võrreldes tervete vabatahtlikega. Mõlemad leiud näitavad pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel sildenafiili väiksemat kliirensit ja/või suuremat suukaudset biosaadavust võrreldes tervete vabatahtlikega.

Lapsed Laste kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilise profiili analüüsis on näidatud, et kehakaal ennustab hästi ravimi ekspositsiooni lastel. Sildenafiili plasmakontsentratsiooni poolväärtusaja väärtused olid vahemikus 4,2…4,4 tundi kehakaalu vahemiku 10…70 kg puhul ega näidanud mingeid erinevusi, mis oleksid kliiniliselt olulised. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 20 mg sildenafiili annust 49, 104 ja 165 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 10 mg sildenafiili annust 24, 53 ja max 85 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. T oli ligikaudu 1 tund ja peaaegu sõltumatu kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised ohutusandmed, mis on saadud konventsionaalsetest ohutusfarmakoloogia, korduva manustamise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse potentsiaali,reproduktsiooni toksilisuse ning arengu uuringutest, ei näita erilist ohtu inimesele. Rottide järglastel, kes pre- ja postnataalselt said sildenafiili 60 mg/kg, täheldati pesakonna suuruse vähenemist, järglaste väiksemat kehamassi 1. päeval ja 4-päevase elulemuse vähenemist eksponeerituse juures, mis oli ligikaudu 50 korda suurem kui oletatav eksponeeritus inimesel annusega 20 mg kolm korda ööpäevas. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid sellise eksponeerituse juures, mida loeti inimese maksimaalsest eksponeeritusest palju suuremaks, mis näitab selle vähest tähtsust kliinilisel kasutamisel. Katseloomadel ei täheldatud kliinilise kasutamise suhtes võimaliku tähtsusega kõrvaltoimeid kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tabletisüdamik: Mikrokristalliline tselluloos Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat Naatriumkroskarmelloos Magneesiumstearaat

Kilekate: Hüpromelloos Titaandioksiid (E 171) Laktoosmonohüdraat Glütserooltriatsetaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumist blistrid, mis sisaldavad 90 tabletti. Pakendi suurus on 90 tabletti karbis. 90 x1 tabletti PVC/alumiiniumist perforeeritud blistrites üksikannustena. PVC/alumiiniumist blistrid, mis sisaldavad 300 tabletti. Pakendi suurus on 300 tabletti karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris EESV, Krijgsman 20, 1186 DM, Amstelveen, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/318/001 EU/1/05/318/004 EU/1/05/318/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. oktoober 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. september 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 0,8 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml süstelahust sisaldab 0,8 mg sildenafiili (tsitraadina). Iga 20 ml viaal sisaldab 12,5 ml lahust (10 mg sildenafiiltsitraati).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus. Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Revatio süstelahus on näidustatud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga täiskasvanud patsientide (≥ 18-aastased) raviks, kellele on määratud suukaudne Revatio ning kes ei saa ajutiselt kasutada suukaudset ravimi, kuid on muus osas kliiniliselt ja hemodünaamiliselt stabiilsed.

Revatio (suukaudne) näidustus: Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni ravi WHO II ja III funktsionaalsesse klassi kuuluvatel patsientidel koormustaluvuse parandamiseks. Efektiivsust on näidatud primaarse pulmonaalse hüpertensiooni ja sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalse hüpertensiooni ravis.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Revatio süstelahus võib sobida patsientidele, kellele on juba varem määratud suukaudne Revatio, kuid nad ei saa ajutiselt suu kaudu Revatiot manustada. Ohutus ja efektiivsus annuste korral üle 12,5 ml (10 mg) kolm korda ööpäevas ei ole tõendatud.

Annustamine

Täiskasvanud Soovitatav annus on 10 mg (vastab 12,5 milliliitrile) kolm korda päevas, manustatuna intravenoosse boolussüstina (vt lõik 6.6).

10 mg Revatio süstelahuse annus tagab eeldatavasti sildenafiili ja selle N-desmetüülmetaboliidi ekspositsiooni, mille farmakoloogilised toimed on võrreldavad 20 mg suukaudse annusega.

telitromütsiin ja nefasodoon). Sildenafiili kasutamise kohta väga tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Koosmanustamisel CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks sildenafiili annuse kohandamine (vt lõik 4.5). Eripopulatsioonid

Eakad (≥65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline efektiivsus, määratuna kuueminutilise kõndimisvahemiku järgi, on eakatel patsientidel väiksem.

Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) on Revatio kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed Revatio süstelahust ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ja noorukitel ebapiisavate ohutust ning tõhusust puudutavate andmete tõttu. Persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinutel ei tohi sildenafiili kasutada väljaspool lubatud näidustusi, kuna riskid kaaluvad üles kasu (vt lõik 5.1).

Ravi lõpetamine Piiratud andmed kinnitavad, et suukaudse Revatio kasutamise järsu lõpetamisega ei kaasne tagasilöögina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemist. Kuid haiguse ootamatu kliinilise halvenemise võimaliku tekkimise vältimiseks ravi lõpetamisel tuleb annust vähendada järk-järgult. Ravimi ärajätmise perioodil soovitatakse patsienti hoolikalt jälgida.

Manustamisviis Revatio süstelahus on ette nähtud intravenoosseks kasutamiseks boolussüstina. Vt lõik 6.6 ravimi kasutamisjuhisteks.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonoritega (nagu amüülnitrit) või nitraatidega nende hüpotensiivsete toimete tõttu (vt lõik 5.1).

Kombineerimine kõige tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5).

Sildenafiili ohutust ei ole järgmistel patsientide alagruppidel uuritud ja seetõttu on selle kasutamine nendel vastunäidustatud:

Raske maksakahjustus Anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt Ravi alustamise ajal tugev hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Sildenafiili intravenoosse manustamise kohta patsientidele, kes on kliiniliselt või hemodünaamiliselt ebastabiilsed, puuduvad kliinilised andmed. Seepärast ei ole manustamine neile patsientidele soovitatav.

Sildenafiili kasu ja riski suhe patsientidel, kellel on diagnoositud WHO I funktsionaalse klassi pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole kindlaks tehtud. Sildenafiiliga on uuringud on läbi viidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide puhul, primaarse (idiopaatilise), sidekoehaigusega seotud ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) puhul (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste PAH-i vormide puhul.

sagedamini Revatiot saanud patsientidel kui platseebot saanutel, mis viis selle uuringu enneaegse lõpetamiseni. Visuaalnähud Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on spontaanselt teatatud visuaalsete defektide juhtudest (vt lõik 4.8). Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on harva teatatud mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest spontaanselt ja vaatlusuuringutes (vt lõik 4.8). Mistahes äkki tekkiva visuaalse defekti korral tuleb ravi kohe lõpetada ja kaaluda teisi ravi võimalusi (vt lõik 4.3).

Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga Sildenafiili efektiivsust patsientidel, kes juba said bosentaanravi, ei ole lõplikult täheldatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1.

Samaaegne kasutamine koos teiste PDE5 inhibiitoritega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud kooskasutamisel teiste PDE5 inhibiitoritega, kaasa arvatud Viagra, mistõttu sellised kombinatsioonid ei ole soovitatavad (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kui ei ole teisiti märgitud, on ravimite koostoimete uuringud läbi viidud suukaudse sildenafiiliga tervetel täiskasvanud meestel. Need tulemused on asjakohased ka teistes populatsioonides ja teiste manustamisteede korral.

Teste ravimite mõju intravenoossele sildenafiilile Farmakokineetilisel mudelil põhinevad prognoosid näitavad, et ravimi koostoimed CYP3A4 inhibiitoritega peaksid olema väiksemad kui need, mida täheldatakse pärast suukaudset sildenafiili manustamist. Oodatakse, et koostoime tugevus on intravenoosse sildenafiili puhul vähenenud, sest suukaudse sildenafiili koostoimed tekivad vähemalt osaliselt toimete tõttu suukaudse esmase passaaži metabolismile.

Teiste ravimite toimed suukaudsele sildenafiilile

Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning beeta-blokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt oluliselt mõjutasid suukaudse sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili toime patsientidel, kes said CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate pluss beeta-blokaatoreid, oli vastavalt 43% ja 66% suurem võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili toime oli 5 korda suurem suukaudse annuse toimega 80 mg kolm korda ööpäevas võrreldes suukaudse annuse toimega 20 mg kolm korda ööpäevas. See annustevahemik vastab sildenafiili toime suurenemisele, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4 inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir).

CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju suukaudse sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo läbi viidud koostoimete uuring.

Bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) manustamine 125 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt suukaudse sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC vähenemise 63% võrra. Täiskasvanud PAH-iga patsientide kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, hõlmates ka 12-nädalast uuringut hindamaks efektiivsust ja ohutust suukaudse sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas lisamisega bosentaani stabiilsele annusele (62,5...125 mg kaks korda ööpäevas), et sildenafiili koosmanustamisel bosentaaniga sildenafiili plasmakontsentratsioon väheneb, kusjuures seda täheldati ka tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna ja rifampitsiin.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (väga tugev P450 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas) koos suukaudse sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 300% (4-kordse) suurenemise ja plasma AUC 1000% (11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ikka veel ligikaudu 200 ng/ml võrreldes ligikaudu 5 ng/ml, kui sildenafiili manustati üksi. See on kooskõlas ritonaviiri märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele. Põhinedes nendel farmakokineetiliste uuringute tulemustel on sildenafiili ja ritonaviiri koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos suukaudse sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Kui suukaudse sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel), suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas kolme päeva vältel) suukaudse sildenafiili või selle veres ringleva metaboliidi AUC-d, C -i, T -i, eliminatsioonikiiruse konstanti või poolväärtusaega. Annuse kohandamine pole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4 mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56% suurenemise, kui seda manustati koos suukaudse sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse kohandamine pole vajalik. Kõige tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel nagu ketokonasool ja itrakonasool arvatakse olevat ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või erütromütsiin) vahepealne, eksponeeritust ravimile hinnatakse seitse korda suuremaks. Seetõttu soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2). Populatsiooni farmakokineetiline uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kinnitas, et beeta-blokaatorite ja CYP3A4 substraatidega koosmanustamine võib suukaudse sildenafiili toimet tugevdada rohkem kui ainult substraatidega koosmanustamine.

Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada suukaudse sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annuse kohandamine pole vajalik kuid sildenafiili koosmanustamine greipfruudimahlaga ei ole soovitav.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud suukaudse sildenafiili biosaadavust.

Koosmanustamine suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (etinüülöstradiool 30 µg ja levonorgestreel 150 µg) ei mõjutanud suukaudse sildenafiili farmakokineetikat.

Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3).

Suukaudse sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC >150 µM). Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või dipüridamooli) koostoimete kohta. In vivo uuringud Suukaudse sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (annuses 250 mg) või varfariiniga (annuses 40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Suukaudne sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini toimet (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Suukaudse sildenafiili (ühekordses 100 mg annuses) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei täheldatud.

Suukaudne sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega pikendavat toimet. Suukaudne sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas suukaudne sildenafiil plasma tasakaalukontsentratsioonis (80 mg kolm korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%-lise tõusu. Täiskasvanud PAH-iga patsientide (said foonravi 62,5…125 mg bosentaaniga kaks korda ööpäevas) uuringu andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et bosentaani koosmanustamisel püsiannuses sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani AUC (20% (95% CI: 9,8…30,8)) ja suurenes väiksemas ulatuses kui tervetel vabatahtlikel, kellele manustati lisaks 80 mg sildenafiili kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Spetsiifilise koostoime uuringus, milles suukaudset sildenafiili (annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili.

Kolmes ravimite spetsiifilise koostoime uuringus manustati koos alfa-blokaatorit doksasosiini (annustes 4 mg ja 8 mg) ja suukaudset sildenafiili (annustes 25 mg, 50 mg või 100 mg) eesnäärme healoomulise hüperplaasiaga (BPH) patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiinravil. Nendes uuringupopulatsioonides olid täiendavad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused lamavas asendis vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmised täiendavad vererõhu langused püsti seistes olid vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele, teatati mõnikord, et patsientidel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teated hõlmasid uimasust ja peapööritust, kuid mitte minestust. Sildenafiili manustamine alfa-blokaatorravi saavatele patsientidele võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).

Sildenafiil (ühekordses 100 mg suukaudses annuses) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 substraat/inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on sildenafiili manustamine koos lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega ükskõik millises vormis vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Riotsiguaat Prekliinilistest uuringutest ilmnes, et PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga toimus süsteemse vererõhu lisalangus. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat suurendab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil selle kombinatsiooni soodustavat mõju ei täheldatud. PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja riotsiguaadi kooskasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Suukaudsel sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite (etinüülöstradiool 30 µg ja levonorgestreel 150 µg) plasmakontsentratsioonidele.

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Andmete puudumise tõttu võib Revatiot rasedatele manustada vaid äärmisel vajadusel.

Fertiilsus Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud erilist kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Revatio mõjutab mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

Revatio intravenoosse kasutamise tõttu tekkinud kõrvaltoimed on sarnased suukaudse Revatio kasutamisel tekkivate kõrvaltoimetega. Andmed Revatio intravenoosse kasutamise kohta on piiratud ja farmakokineetilised mudelid ennustavad, et 20 mg suukaudne ja 10 mg intravenoosne annus annavad sarnase plasmakontsentratsiooni, seega toetab suukaudse Revatio ohutusteave intravenoosse Revatio oma. Intravenoosne manustamine 10 mg Revatio süstelahuse annus tagab eeldatavasti vaba sildenafiili ja selle N-desmetüülmetaboliidi süsteemse ekspositsiooni ning nende kombineeritud farmakoloogilised toimed, mis on võrreldavad 20 mg suukaudse annusega.

Uuring A1481262 oli ühes keskuses läbi viidud ühekordse annuse avatud uuring ühekordse sildenafiili intravenoosse annuse (10 mg) ohutuse, talutavuse ja farmakokineetika hindamiseks. Ravimit manustati boolussüstina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) patsientidele, kes juba said suukaudset Revatiot annuses 20 mg kolm korda ööpäevas ja nende seisund oli sellega stabiilne.

Uuringusse kaasati ja selle lõpetas kokku 10 PAH-iga patsienti. Keskmised posturaalsed muutused süstoolses ja diastoolses vererõhus olid aja jooksul väikesed (<10 mmHg) ning vererõhk muutus tagasi esialgseks kahe tunni pärast. Nende muutustega ei olnud seotud mingeid hüpotensiooni sümptomeid.

Südame löögisageduse keskmised muutused olid kliiniliselt ebaolulised. Kahel osalejal esines kokku kolm kõrvaltoimet (nahaõhetus, meteorism ja kuumahood). Esines üks raske kõrvaltoime raske isheemilise kardiomüopaatiaga patsiendil, kellel tekkis ventrikulaarne fibrillatsioon ja kes suri kuus päeva pärast uuringuravimi saamist. Seda ei seostatud uuringuravimiga. Suukaudne manustamine Pöördelise tähtsusega platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus Revatio kasutamise kohta pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel randomiseeriti 207 patsienti saama ravi Revatio annustega 20 mg, 40 mg või 80 mg kolm korda ööpäevas ning 70 patsienti randomiseeriti saama platseebot. Ravi kestis 12 nädalat. Üldine ravi katkestamise määr sildenafiiliga ravitud patsientidel oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5% võrreldes 2,9%-ga platseeborühmas. Kokku 277 keskses uuringus ravitud patsiendist jätkasid 259 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Uuriti annuseid kuni 80 mg, manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda soovitatav 20 mg annus kolm korda ööpäevas) ja 3 aasta möödudes sai 87% uuringuravi saanud 183 patsiendist Revatio annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Platseeboga kontrollitud uuringus Revatio kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt manustatavale epoprostenoolile pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti suukaudse Revatio (fikseeritud annusega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning 131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid okulaarne hüpereemia, nägemise ähmastumine, nina kongestsioon, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad kõrvaltoimed peavalu, punetus, valud jäsemetes ja turse esinesid suurema sagedusega sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel võrreldes platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidega. Kõigist patsientidest, kes lõpetasid algse uuringu, jätkas 242 patsienti osalemist pikaaegses jätku-uuringus. Uuringus kasutati sildenafiili annuses kuni 80 mg kolm korda ööpäevas ja 3 aasta pärast sai 68% uuringuravi saanud 133 patsiendist Revatio annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Kahes platseeboga kontrollitud suukaudse Revatio uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks (≥10%) Revatio kasutamisel võrreldes platseeboga olid peavalu, nahapunetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.

Kõrvaltoimete loetelu Alljärgnevas tabelis 1 on toodud kõrvaltoimed, mida pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni pöördelise tähtsusega uuringus või mõlema platseeboga kontrollitud uuringu ühendatud andmete põhjal täheldati enam kui 1%-l Revatioga ravitud patsientidest (suukaudses annuses 20, 40 või 80 mg kolm korda ööpäevas) ja mis esinesid sagedamini (>1%-line erinevus) Revatiot saanud patsientidel. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa ((väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei ole võimalik olemasolevate andmete alusel hinnata)). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed toodud nende raskusastme kahanevas järjekorras. Turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 1. Sildenafiiliga täheldatud kõrvaltoimed platseebokontrolliga uuringutest PAH-iga patsientidel ja turuletulekujärgsest kasutamisest täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass (V.14.0) Kõrvaltoime Infektsioonid ja infestatsioonid Sage tselluliit, gripp, bronhiit, sinusiit, riniit, Vere ja lümfisüsteemi häired Sage aneemia Ainevahetus- ja toitumishäired Sage vedelikupeetus Psühhiaatrilised häired Sage unetus, ärevus Närvisüsteemi häired Väga sage peavalu Sage migreen, treemor, paresteesia, põletustunne, Silma kahjustused Sage reetina verejooks, nägemiskahjustus, Aeg-ajalt vähenenud nägemisteravus, diploopia, Teadmata sagedus mittearteriitiline nägemisnärvi eesmise osa Kõrva ja labürindi kahjustused Sage vertiigo Teadmata sagedus äkiline kuulmise kaotus* Vaskulaarsed häired Väga sage punetus Teadmata hüpotensioon Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage ninaverejooks, köha, nina kongestsioon Seedetrakti häired Väga sage kõhulahtisus, düspepsia Sage gastriit, gastroösofageaalne refluks, Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage alopeetsia, erüteem, öine higistamine Teadmata lööve Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Väga sage valu jäsemetes Sage müalgia, seljavalu Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt hematuuria

MedDRA organsüsteemi klass (V.14.0) Kõrvaltoime Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt peenise veritsus, hematospermia, Teadmata priapism, suurenenud erektsioon Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage püreksia *Nendest kõrvaltoimetest on teatatud meeste erektsioonihäirete (MED) raviks sildenafiili võtvatel patsientidel. Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Uuringutes vabatahtlikega, mille jooksul manustati ühekordne kuni 800 mg suukaudne annus, olid kõrvaltoimed samasugused nagu väiksemate annuste puhul, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste oli suuremad. Ühekordse suukaudse annuse 200 mg manustamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, punetus, peapööritus, düspepsia, ninakongestsioon ja nägemishäired) esinemissagedus.

Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid. Hemodialüüs ei kiirenda sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub tugevasti plasmavalkudega ja ei eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Uroloogilised ained, Erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC- kood: G04BE03

Farmokodünaamilised toimed In vitro uuringutes on näidatud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes. Selle toime on tugevam PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele. Selektiivsus PDE5 suhtes on 10 korda suurem kui PDE6 suhtes, mis on seotud fototransduktsiooni protsessiga võrkkestas. Selektiivsus PDE5 suhtes on 80 korda suurem kui PDE1 suhtes ja 700 korda suurem kui PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMP- spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega). Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei mõjuta kliinilist seisundit. Pärast suukaudse annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist süsteemse hüpertensiooniga patsientidele langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk algtaseme suhtes vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast suukaudse annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele täheldati väiksemat vererõhku langetavat toimet (nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli 2 mmHg). Soovitatud

suukaudse annusega 20 mg kolm korda ööpäevas ei täheldatud süstoolse või diastoolse vererõhu langust. Tervetele vabatahtlikele manustatud ühekordsel suukaudsel sildenafiili 100 mg annusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet EKG-le. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid EKG-le.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Intravenoosse sildenafiili tõhusus pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel 10 mg Revatio süstelahuse annus tagab eeldatavasti vaba sildenafiili ja selle N-desmetüülmetaboliidi süsteemse ekspositsiooni ning nende kombineeritud farmakoloogilised toimed, mis on võrreldavad 20 mg suukaudse annusega. See põhineb ainult farmakokineetilistel andmetel (vt lõik 5.2 Farmakokineetilised omadused). Korduval Revatio intravenoossel manustamisel täheldatud järgneva väiksema N-desmetüülmetaboliidi sisalduse tagajärgi ei ole dokumenteeritud. Kliinilisi uuringuid ei ole nende ravimvormide võrreldava tõhususe näitamiseks läbi viidud.

Uuring A1481262 oli ühes keskuses läbi viidud ühekordse annuse avatud uuring ühekordse sildenafiili intravenoosse annuse (10 mg) ohutuse, talutavuse ja farmakokineetika hindamiseks. Ravimit manustati boolussüstina PAH-iga patsientidele, kes juba said suukaudset Revatiot annuses 20 mg kaks korda ööpäevas ja nende seisund olid sellega stabiilne. Uuringusse kaasati ja selle lõpetas kokku kümme PAH-iga patsienti. Kaheksa osalejat võtsid bosentaani ning üks treprostiniili lisaks bosentaanile ja Revatiole. Pärast manustamist mõõdeti vererõhku ja südame löögisagedust istudes ja seistes 30, 60, 120, 180 ning 360 minuti pärast. Keskmised muutused istudes mõõdetud vererõhus võrreldes esialgsega olid suurimad ühe tunni pärast, süstoolne ja diastoolne rõhk olid vastavalt –9,1 mmHg (SD ± 12,5) ja –3,0 mmHg (SD ± 4,9). Keskmised posturaalsed muutused süstoolses ja diastoolses vererõhus olid aja jooksul väikesed (<10 mmHg) ning vererõhk muutus tagasi esialgseks kahe tunni pärast.

Suukaudse sildenafiili toime pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 278 primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga, sidekoehaigusega seotud PAH-i ja pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH-iga patsiendil. Patsiendid randomiseeriti ühte neljast järgmisest ravirühmast: platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg, mida manustati kolm korda ööpäevas. 278 randomiseeritud patsiendist sai 277 vähemalt 1 annuse uuringuravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) meessoost ja 209 (75%) naissoost isikust keskmise vanusega 49 aastat (18…81 aastat), kelle algtaseme 6-minutilise jalutustesti distants oli 100 ja 450 meetrit

(keskmine 344 meetrit). 175 (63%) uuringus osalenud patsiendil diagnoositi primaarne pulmonaalne hüpertensioon, 84 (30%) patsiendil diagnoositi sidekoehaigusega seotud PAH ja 18 (7%) patsiendil diagnoositi pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH. Enamikul patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39%) või III funktsionaalse klassi (160/277, 58%), mis tähendab 6 minutilist kõndimisdistantsi pikkusega vastavalt 378 meetrit ja 326 meetrit; mõnel patsiendil algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4%) või IV klassi (9/277, 3%) PAH. Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli <45% või vasaku vatsakese ristikiudude lühenemise määr <0,2, ei uuritud. Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliiniretseptori antagoniste ei lubatud kasutada lisaravina, samuti ei lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi andnud, arvati uuringust välja.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) ja pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseebo suhtes korrigeeritud mPAP raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt 2,7 mmHg (p=0,04), 3,0 mmHg (p=0,01) ja 5,1 mmHg (p<0,0001). Platseebo suhtes korrigeeritud PVR raviefekt oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 178 düüni.sek/cm5 (p=0,0051), 195 düüni.sek/cm5 (p=0,0017) ja 320 düüni.sek/cm5 (p<0,0001). PVR-i vähenemine protsentides (11,2%, 12,9%, 23,3%) pärast sildenafiili manustamist annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas 12 nädala jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse (SVR) vähenemine (7,2%, 5,9% ja 14,4%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata. 12. nädalal täheldati igas sildenafiili annuse rühmas suuremal osal patsientidest seisundi paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi võrra (vastavalt 28%, 36% ja 42% patsientidest, kes said sildenafiili annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) kui platseebot saanud patsientidel (7%). Vastavad tõenäosussuhted olid 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) ja 5,75 (p<0,0001).

Pikaajalise elulemuse andmed varem mitteravitud populatsioonis Pöördelise tähtsusega uuringusse kaasatud patsiendid olid valitud osalema suukaudse ravimvormi pikaajalises avatud jätkuuuringus. 3 aasta pärast sai 87% patsientidest sildenafiili annuses 80 mg kolm korda ööpäevas. Algses pöördelise tähtsusega uuringus raviti Revatioga kokku 207 patsienti ja nende pikaajalist elulemust hinnati minimaalselt 3 aasta jooksul. Selles populatsioonis olid 1-, 2- ja 3-aasta elulemuse Kaplan-Meieri hinnangud vastavalt 96%, 91% ja 82%. Uuringu alguses WHO II funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus oli 1, 2 ja 3 aasta möödudes vastavalt 99%, 91% ja 84% ning WHO III funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientidel vastavalt 94%, 90% ja 81%.

Suukaudse sildenafiili efektiivsus PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga) Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 267 PAH-iga patsiendil, kes said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH-iga patsiendid hõlmasid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiente (55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267, 26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi (16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada. Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga randomiseeriti patsiendid platseebo- või sildenafiilirühma (fikseeritud annus 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele). Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal algtaseme suhtes. 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist täheldati sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist pikenemist 26 meetrit täheldati sildenafiilirühmas (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Patsientidel, kelle algne käimisdistants oli ≥325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle algne käimisdistants oli <325, oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle kopsuarteri hüpertensioon oli seotud sidekoehaigusega. Erinevus nende randomiseerimisalarühmade vahel võib olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende piiratud valimi suurust.

Efektiivsus ja ohutus täiskasvanud PAH-iga patsientidel (kombineeritud kasutamisel bosentaaniga) Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 103 PAH-iga (WHO FC II ja III) uuritavat, kliiniliselt stabiilset patsienti, keda oli bosentaaniga ravitud vähemalt kolm kuud. PAH-iga patsientide hulka kuulusid primaarse PAH-i ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiendid. Patsiendid randomiseeriti platseebo- või sildenafiilirühma (20 mg kolm korda ööpäevas), kus anti lisaks ka bosentaani (62,5…125 mg kaks korda ööpäevas). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6MWD muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. Tulemused näitavad, et erinevused 6MWD keskmises muutuses võrreldes algtasemega ei olnud 20 mg sildenafiili rühma ja platseeborühma vahel olulised vastavalt 13,62 m (95% CI: -3.89 kuni 31.12) ja 14,08 m (95% CI: -1.78 kuni 29.95). Primaarse PAH-iga ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsientidel täheldati 6MWD tulemustes erinevusi. Primaarse PAH-iga uuritavatel (67 patsienti) oli keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas 26,39 m (95% CI: 10.70 kuni 42.08) ja platseeborühmas 11,84 m (95% CI: -8.83 kuni 32.52). Samas oli sidekoehaigusega seotud PAH-iga uuritavatel (36 patsienti) keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas –18,32 m (95% CI: -65.66 kuni 29.02) ja platseeborühmas 17,50 m (95% CI: -9.41 kuni 44.41).

Kokkuvõttes olid kahe ravirühma (sildenafiil koos bosentaaniga vs. ainult bosentaan) kõrvaltoimed üldiselt sarnased ja kooskõlas sildenafiili monoteraapia teadaoleva ohutusprofiiliga (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Toime PAH-iga täiskasvanute suremusele Viidi läbi uuring sildenafiili erineva suurusega annuste toime uurimiseks PAH-iga täiskasvanute suremusele, kuna lastel tehtud kliinilise uuringu pikaajalises jätku-uuringus täheldati suremuse riski suurenemist pärast sildenafiili suure annuse (kehakaalu järgi arvutatud) võtmist kolm korda ööpäevas võrreldes väiksemaid annuseid võtnud lastega.

Suremus oli annuse 5 mg kolm korda ööpäevas korral 26,4% (n = 34), annuse 20 mg kolm korda ööpäevas korral 19,5% (n = 25) ja annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korral 14,8% (n = 19).

Lapsed

Vastsündinu persisteeriv pulmonaalhüpertensioon

Randomiseeritud topeltpimedas kaheharulises paralleelgrupiga platseebokontrolliga kliinilises uuringus osales 59 vastsündinut persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) või hüpoksilise hingamispuudulikkusega (hypoxic respiratory failure, HRF) ja PPHN riskiga, kus hapnikuindeks (oxygenation index, OI) on > 15 ja < 60. Esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse (IV) sildenafiili efektiivsust ja ohutust lisatuna inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO), võrreldes ainult iNO kasutamisega.

Esmaseks kaastulemusnäitajateks olid ravi ebaõnnestumise määr, määratletud kui PPHN-ile suunatud täiendava ravi vajadus, kehavälise membraanoksügenatsiooni (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) vajadus või surm uuringu ajal; ja iNO-ravi kestus pärast IV uuringuravimiga alustamist patsientidel, kellel ravi õnnestus. Ravi ebaõnnestumise määra erinevus ei olnud kahe ravirühma vahel statistiliselt oluline (vastavalt 27,6 % ja 20,0 % iNO + IV sildenafiili rühmas ja iNO + platseeborühmas). Patsientide puhul, kelle ravi ei ebaõnnestunud, oli iNO-ravi keskmine kestus pärast IV uuringuravimi alustamist kahes ravirühmas sama, ligikaudu 4,1 päeva. Raviga kaasnenud kõrvaltoimetest ja tõsistest kõrvaltoimetest teatati vastavalt 22 (75,9 %) ja 7 (24,1 %) patsiendil iNO + IV sildenafiili ravirühmas ning vastavalt 19 (63,3 %) ja 2 (6,7 %) patsiendil iNO + platseeborühmas. Kõige sagedamini teatatud raviga kaasnenud kõrvaltoimeteks olid hüpotensioon (8 [27,6 % patsiendil), hüpokaleemia (7 [24,1 %] patsiendil), aneemia ja ravimite ärajätusündroom (4 [13,8 %] patsiendil) ja bradükardia (3 [10,3 %)] patsiendil iNO + IV sildenafiilravi rühmas ja pneumotooraks (4 [13,3 %] patsiendil), aneemia, tursed, hüperbilirubineemia, C-reaktiivse valgu sisalduse tõus ja hüpotensioon (3 [10,0 %] patsiendil) iNO + platseebo ravirühmas (vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Sildenafiili keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on 41% (vahemik 25…63%). Uuringus A1481262 täheldatud C , CL ja AUC olid vastavalt 248 ng/ml; 30,3 l/h ja 330 ng h/ml. N- desmetüülmetaboliidi C ja AUC olid vastavalt 30,8 ng/ml ja 147 ng h/ml.

Jaotumine Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vss) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab jaotumisele kudedesse. Pärast sildenafiili annuse 20 mg kolm korda päevas suukaudset manustamist on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaalustaadiumis ligikaudu 113 ng/ml. Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on ligikaudu 96 % ulatuses seondunud plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist. Biotransformatsioon Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N- desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro ligikaudu 50 % võrra nõrgem kui sildenafiilil. N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 72 % sildenafiili omast, pärast 20 mg suukaudset manustamist kolm korda ööpäevas (36 % sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele on teadmata. Tervetel vabatahtlikel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioonid intravenoosse manustamise järel oluliselt madalamad neist, mida täheldati pärast suukaudset manustamist. N-desmetüülmetaboliidi tasakaaluseisundi plasmakontsentratsioonid on ligikaudu 16 % versus 61 % sildenafiili omadest vastavalt intravenoosse ja suukaudse manustamise järel.

Eritumine Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3…5 tundi. Nii suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil peamiselt metaboliitidena väljaheitega (ligikaudu 80 % manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (ligikaudu 13 % manustatud suukaudsest annusest).

Farmakokineetika erinevates patsiendigruppides

suurem võrreldes tervete vabatahtlikega. C kahekordistus võrreldes tervete vabatahtlikega. Mõlemad leiud näitavad pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel sildenafiili väiksemat kliirensit ja/või suuremat suukaudset biosaadavust võrreldes tervete vabatahtlikega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide järglastel, kes pre- ja postnataalselt said sildenafiili 60 mg/kg, täheldati pesakonna suuruse vähenemist, järglaste väiksemat kehamassi 1. päeval ja 4-päevase elulemuse vähenemist eksponeerituse juures, mis oli ligikaudu 50 korda suurem kui oletatav eksponeeritus inimesel intravenoosse annusega 10 mg kolm korda ööpäevas. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid sellise eksponeerituse juures, mida loeti inimese maksimaalsest eksponeeritusest palju suuremaks, mis näitab selle vähest tähtsust kliinilisel kasutamisel.

Katseloomadel ei täheldatud kliinilise kasutamise suhtes võimaliku tähtsusega kõrvaltoimeid kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Glükoos Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega või intravenoossete ravimite lahustitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Iga pakend sisaldab ühte 20 ml I tüüpi värvitust klaasist viaali klorobutüülkummist korgi ja alumiiniumkattega.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

See ravim ei vaja enne kasutamist lahjendamist ega lahustamist.

Üks 20 ml viaal sisaldab 10 mg sildenafiili (tsitraadina). Soovitatav annus 10 mg vajab 12,5 ml mahtu manustamiseks intravenoosse boolussüstina.

Keemilist ja füüsikalist sobivust on näidatud järgmiste lahustega:

5% glükoosi lahus 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahus Ringer-laktaadi lahus 5% glükoosi ja 0,45% naatriumkloriidi lahus 5% glükoosi ja Ringer-laktaadi lahus 5% glükoos 20 mEq kaaliumkloriidi lahuses Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris EESV, Krijgsman 20, 1186 DM, Amstelveen, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/318/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. oktoober 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. september 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne tave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 10 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab iga milliliiter suukaudset suspensiooni 10 mg sildenafiili (tsitraadina).

Üks pudel manustamiskõlblikuks muudetud suukaudset suspensiooni (112 ml) sisaldab 1,12 g sildenafiili (tsitraadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine Manustamiskõlblikuks muudetud suukaudne suspensioon sisaldab 250 mg sorbitooli ühes milliliitris. Manustamiskõlblikuks muudetud suukaudne suspensioon sisaldab 1 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudse suspensiooni pulber. Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Lapsed (1…17 aastat) Lastele vanuses 1…17 aastat on soovitatav annus patsientidel kehakaaluga ≤20 kg 10 mg (1 ml valmissuspensiooni) kolm korda ööpäevas ja patsientidele kehakaaluga >20 kg 20 mg (2 ml

valmissuspensiooni) kolm korda ööpäevas. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1). Patsiendid, kes võtavad teisi ravimeid Üldiselt tuleb enne igasugust annuse kohandamist hinnata hoolikalt kasu ja riski suhet. Sildenafiili manustamisel patsientidele, kes juba saavad CYP3A4 inhibiitoreid (erütromütsiin või sakvinaviir), tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-le kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse vähendada 20 mg-le üks kord ööpäevas koosmanustamisel tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon). Sildenafiili kasutamise kohta väga tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.3). Koosmanustamisel CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks sildenafiili annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Eripopulatsioonid

Eakad (≥65-aastased) Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline efektiivsus, määratuna kuueminutilise kõndimisvahemiku järgi, on eakatel patsientidel väiksem.

Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) on Revatio kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Ravi lõpetamine Piiratud andmed kinnitavad, et Revatio kasutamise järsu lõpetamisega ei kaasne tagasilöögina pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni halvenemist. Kuid haiguse ootamatu kliinilise halvenemise võimaliku tekkimise vältimiseks ravi lõpetamisel tuleb annust vähendada järk-järgult. Ravimi ärajätmise perioodil soovitatakse patsienti hoolikalt jälgida. Manustamisviis Revatio suukaudse suspensiooni pulber on ettenähtud ainult suukaudseks manustamiseks. Manustamiskõlblikuks muudetud suukaudset suspensiooni (valge viinamarjamaitseline suukaudne suspensioon) tuleb võtta ligikaudu 6…8-tunniste intervallidega koos toiduga või ilma.

Enne vajaliku annuse väljatõmbamist raputage pudelit tugevasti vähemalt 10 sekundit.

Juhiseid ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Manustamine koos ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonoritega (nagu amüülnitrit) või nitraatidega nende hüpotensiivsete toimete tõttu (vt lõik 5.1).

PDE5 inhibiitorite, sh sildenafiili, ja guanülaattsüklaasi stimulaatorite, nagu nt riotsiguaat, kooskasutamine on vastunäidustatud, kuna võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon (vt lõik 4.5). Kombineerimine kõige tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) (vt lõik 4.5). Patsiendid, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole järgmistel patsientide alagruppidel uuritud ja seetõttu on selle kasutamine nendel vastunäidustatud: Raske maksakahjustus Anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt Ravi alustamise ajal tugev hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Revatio efektiivsust raske pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (IV funktsionaalne klass) ei ole hinnatud. Kui kliiniline seisund halveneb, tuleb kasutada haiguse raske staadiumi puhul soovitatud ravi (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2). Sildenafiili kasu ja riski suhe patsientidel, kellel on diagnoositud WHO I funktsionaalse klassi pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon, ei ole kindlaks tehtud. Sildenafiiliga on uuringud on läbi viidud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni vormide puhul, primaarse (idiopaatilise), sidekoehaigusega seotud ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) puhul (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste PAH-i vormide puhul.

Vasodilatatoorne toime Sildenafiili ordineerimisel peab arst hoolikalt arvestama teatud haigusseisunditega patsientide puhul sildenafiili kerge kuni mõõduka vasodilatatoorse toimega, näiteks patsientidel kellel on hüpotensioon, vedelikupuudus, raske vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon (vt lõik 4.4). Kardiovaskulaarsed riskifaktorid Turuletulekujärgsete kogemuste põhjal meestel erektsioonihäire raviks kasutatud sildenafiiliga on teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest nagu müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia, südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, mööduv isheemiline atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon, mis olid ajalises seoses sildenafiili kasutamisega. Enamikul, kuid mitte kõigil nendest patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. On teatatud, et paljud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda. Üksikjuhtudel leidsid need aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas nimetatud nähud on seotud siin mainitud või mõnede muude teguritega.

Priapism Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või patsientidel, kellel

esinevad haigused, mis võivad luua soodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia). Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kauem kui 4 tundi püsiva erektsiooni korral peab patsient pöörduma kohe arsti poole. Kui priapismi kohe ei ravita, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine (vt lõik 4.8).

Vaso-oklusiivsed kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel Sildenafiili ei tohi kasutada sirprakulise aneemia tõttu tekkinud pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilises uuringus teatati hospitaliseerimist vajanud vaso-oklusiivse kriisi juhtudest sagedamini Revatiot saanud patsientidel kui platseebot saanutel, mis viis selle uuringu enneaegse lõpetamiseni.

Veno-oklusiivne haigus Ei ole andmeid sildenafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga kaasnes kopsude veno-oklusiivne haigus. Kuid seoses vasodilataatorite (peamiselt prostatsükliini) kasutamisega sellistel patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Kui sildenafiili manustamisel pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele peaks esinema kopsuturse nähte, tuleb arvestada veno-oklusiivse haiguse esinemise võimalusega. Teave abiaine kohta Revatio 10 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber sisaldab sorbitooli, mis on fruktoosi allikas. Harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Revatio 10 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber sisaldab 1 mg naatriumbensoaati ühes milliliitris manustamiskõlblikuks muudetud suukaudses suspensioonis. Bensoaadid võivad albumiini küljest bilirubiini tõrjudes suurendada konjugeerimata bilirubiini sisaldust, mis võib suurendada neonataalse ikteruse teket. Neonataalne hüperbilirubineemia võib põhjustada kernikterust (konjugeerimata bilirubiin ladestub ajutuumades) ja entsefalopaatiat.

Revatio 10 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes milliliitris manustamiskõlblikuks muudetud suukaudses suspensioonis. Madala naatriumisisaldusega dieedil olevaid patsiente võib teavitada, et see ravim on põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Sildenafiili kasutamine koos bosentaaniga Sildenafiili efektiivsust patsientidel, kes juba said bosentaanravi, ei ole lõplikult täheldatud (vt lõigud 4.5 ja 5.1.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vivo uuringud Manustamist koos suukaudse sildenafiili ja intravenoosse epoprostenooliga on uuritud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud (vt lõik 4.4).

Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning beeta-blokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt oluliselt mõjutasid sildenafiili farmakokineetikat pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili toime patsientidel, kes said CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate pluss beeta-blokaatoreid, oli vastavalt 43 % ja 66 % suurem võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili toime oli 5 korda suurem annuse toimega 80 mg kolm korda ööpäevas võrreldes annuse toimega 20 mg kolm korda ööpäevas. See annustevahemik vastab sildenafiili toime suurenemisele, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4 inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir). CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo läbi viidud koostoimete uuring.

Bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) manustamine 125 mg kaks korda ööpäevas samaaegselt sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas (tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC vähenemise 63 % võrra. Täiskasvanud PAH-iga patsientide kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, hõlmates ka 12-nädalast uuringut hindamaks efektiivsust ja ohutust suukaudse sildenafiili 20 mg kolm korda ööpäevas lisamisega bosentaani stabiilsele annusele (62,5...125 mg kaks korda ööpäevas), et sildenafiili koosmanustamisel

bosentaaniga sildenafiili plasmakontsentratsioon väheneb, kusjuures seda täheldati ka tervetel vabatahtlikel (vt lõigud 4.4 ja 5.1). Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna ja rifampitsiin.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (väga tugev P450 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 300% (4-kordse) suurenemise ja plasma AUC 1000% (11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ikka veel ligikaudu 200 ng/ml võrreldes ligikaudu 5 ng/ml, kui sildenafiili manustati üksi. See on kooskõlas ritonaviiri märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele. Põhinedes nendel farmakokineetiliste uuringute tulemustel on sildenafiili ja ritonaviiri koosmanustamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3). HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses 100 mg annuses) põhjustas sildenafiili C -i 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (mõõdukas CYP3A4 inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel), suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas kolme päeva vältel) sildenafiili või selle veres ringleva metaboliidi AUC-d, C -i, T -i, eliminatsioonikiiruse konstanti või poolväärtusaega. Annuse kohandamine pole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4 mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56% suurenemise, kui seda manustati koos sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse kohandamine pole vajalik. Kõige tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel nagu ketokonasool ja itrakonasool arvatakse olevat ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või erütromütsiin) vahepealne, eksponeeritust ravimile hinnatakse seitse korda suuremaks. Seetõttu soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2).

Populatsiooni farmakokineetiline uuring pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kinnitas, et beeta-blokaatorite ja CYP3A4 substraatidega koosmanustamine võib sildenafiili toimet tugevdada rohkem kui ainult substraatidega koosmanustamine. Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annuse kohandamine pole vajalik kuid sildenafiili koosmanustamine greipfruudimahlaga ei ole soovitav. Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Koosmanustamine suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (etinüülöstradiool 30 µg ja levonorgestreel 150 µg) ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat.

Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3).

Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC >150 µM).

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või dipüridamooli) koostoimete kohta. In vivo uuringud Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (annuses 250 mg) või varfariiniga (annuses 40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini toimet (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Sildenafiili (ühekordses 100 mg annuses) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei täheldatud.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas sildenafiil plasma tasakaalukontsentratsioonis (80 mg kolm korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%-lise tõusu.

Täiskasvanud PAH-iga patsientide (said foonravi 62,5…125 mg bosentaaniga kaks korda ööpäevas) uuringu andmetel põhinev populatsiooni farmakokineetiline analüüs näitas, et bosentaani koosmanustamisel püsiannuses sildenafiiliga (20 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani AUC (20% (95% CI: 9,8…30,8)) ja suurenes väiksemas ulatuses kui tervetel vabatahtlikel, kellele manustati lisaks 80 mg sildenafiili kolm korda ööpäevas (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Lapsed Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Andmete puudumise tõttu võib Revatiot rasedatele manustada vaid äärmisel vajadusel.

Fertiilsus Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud erilist kahjulikku toimet inimesele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Revatio mõjutab mõõdukalt toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.8 Kõrvaltoimed

platseebot. Ravi kestis 12 nädalat. Üldine ravi katkestamise määr sildenafiiliga ravitud patsientidel oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,9%, 3,0% ja 8,5% võrreldes 2,9%-ga platseeborühmas. Kokku 277 keskses uuringus ravitud patsiendist jätkasid 259 patsienti pikaajalises jätku-uuringus. Uuriti annuseid kuni 80 mg, manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda soovitatav 20 mg annus kolm korda ööpäevas) ja 3 aasta möödudes sai 87% uuringuravi saanud 183 patsiendist Revatio annust 80 mg kolm korda ööpäevas. Platseeboga kontrollitud uuringus Revatio kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt manustatavale epoprostenoolile pulmonaalse hüpertensiooniga patsientidel raviti Revatio (fikseeritud annusega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning 131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid okulaarne hüpereemia, nägemise ähmastumine, nina kongestsioon, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad kõrvaltoimed peavalu, punetus, valud jäsemetes ja turse esinesid suurema sagedusega sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel võrreldes platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidega. Kõigist patsientidest, kes lõpetasid algse uuringu, jätkas 242 patsienti osalemist pikaaegses jätku-uuringus. Uuringus kasutati sildenafiili annuses kuni 80 mg kolm korda ööpäevas ja 3 aasta pärast sai 68% uuringuravi saanud 133 patsiendist Revatio annust 80 mg kolm korda ööpäevas.

Kahes platseeboga kontrollitud uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks (≥10%) Revatio kasutamisel võrreldes platseeboga olid peavalu, nahapunetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.

Turuletulekujärgselt registreeritud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

Tabel 1. Sildenafiiliga täheldatud kõrvaltoimed platseebokontrolliga uuringutest PAH-iga patsientidel ja turuletulekujärgsest kasutamisest täiskasvanutel

Selles laste uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil vastas üldiselt täiskasvanute omale (vt ülaltoodud tabelit). Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis esinesid (sagedusega ≥1%) Revatioga ravitud patsientidel (kombineeritud annustega) ja sagedusega >1% platseeboga ravitud patsientidel, olid püreksia, ülemiste hingamisteede infektsioon (kumbki 11,5%), oksendamine (10,9%), erektsiooni suurenemine (kaasa arvatud spontaansed erektsioonid meessoost isikutel) (9,0%), iiveldus, bronhiit (kumbki 4,6%), farüngiit (4,0%), rhinorrea (3,4%) ja pneumoonia, riniit (kumbki 2,9%). Lühiajalises, platseeboga kontrollitud uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku-uuringusse. Aktiivset sildenafiilravi saanud patsiendid jätkasid sama raviskeemiga ja lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiilravile. Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes teatatud kõige sagedasemad kõrvaltoimed sarnanesid üldjoontes lühiajalises uuringus täheldatutele. Kõrvaltoimed, millest teatati 229 sildenafiiliga ravitud uuritavast rohkem kui 10%-l (annuste koondrühm, kaasa arvatud 9 patsienti, kes ei jätkanud pikaajalise kestusega uuringus), olid ülemiste hingamisteede infektsioon (31%), peavalu (26%), oksendamine (22%), bronhiit (20%), farüngiit (18%), püreksia (17%), kõhulahtisus (15%), gripp ja ninaverejooks (mõlemad 12%). Neist kõrvaltoimetest enamiku raskusastet peeti kergeks kuni mõõdukaks.

Järgmisi raskeid kõrvaltoimeid peeti raviga seotud kõrvaltoimeteks: enterokoliit, krambid, ülitundlikkus, striidor, hüpoksia, neurosensoorne kurtus ja ventrikulaarne arütmia.

4.9 Üleannustamine

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Uroloogilised ained, Erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATC- kood: G04BE03

Tervetele vabatahtlikele manustatud ühekordsel suukaudsel sildenafiili 100 mg annusel ei olnud kliiniliselt olulist toimet EKG-le. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid EKG-le. Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske pärgarteritõvega (CAD) patsiendil (vähemalt ühe pärgarteri >70% stenoos) langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk puhkeolekus vastavalt 7% ja 6% algtaseme suhtes. Keskmine süstoolne vererõhk kopsuarteris langes 9%. Sildenafiil ei avaldanud toimet südame minutimahule ja ei halvendanud verevoolu läbi ahenenud pärgarterite.

patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39%) või III funktsionaalse klassi (160/277, 58%), mis tähendab 6 minutilist kõndimisdistantsi pikkusega vastavalt 378 meetrit ja 326 meetrit; mõnel patsiendil algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4%) või IV klassi (9/277, 3%) PAH. Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli <45% või vasaku vatsakese ristikiudude lühenemise määr <0,2, ei uuritud. Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori, diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Prostatsükliini, prostatsükliini analooge ja endoteliiniretseptori antagoniste ei lubatud kasutada lisaravina, samuti ei lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi andnud, arvati uuringust välja.

6MWD pikenemine ilmnes pärast 4-nädalast ravi ja see püsis 8. ja 12. nädalal. Patsientide alagruppides langesid tulemused üldiselt kokku nii, etioloogia (primaarne ja sidekoehaigusega kaasnev PAH), WHO funktsionaalse klassi, soo, rassi, lokalisatsiooni, keskmise PAP ja PVRI osas.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP) ja pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse (PVR) langus võrreldes platseeborühmaga. Platseebo suhtes korrigeeritud mPAP raviefekt oli sildenafiili annuste korral 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt 2,7 mmHg (p=0,04), 3,0 mmHg (p=0,01) ja 5,1 mmHg (p<0,0001). Platseebo suhtes korrigeeritud PVR raviefekt oli sildenafiili annuste 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas korral vastavalt 178 düüni.sek/cm5 (p=0,0051), 195 düüni.sek/cm5 (p=0,0017) ja 320 düüni.sek/cm5 (p<0,0001). PVR-i vähenemine protsentides (11,2%, 12.9%, 23.3%) pärast sildenafiili manustamist annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas 12 nädala jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse (SVR) vähenemine (7,2%, 5.9%, 14.4%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata. 12. nädalal täheldati igas sildenafiili annuse rühmas suuremal osal patsientidest seisundi paranemist vähemalt ühe WHO funktsionaalse klassi võrra (vastavalt 28%, 36% ja 42% patsientidest, kes said sildenafiili annuses 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) kui platseebot saanud patsientidel (7%). Vastavad tõenäosussuhted olid 2,92 (p=0,0087), 4,32 (p=0,0004) ja 5,75 (p<0,0001).

Toime PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga) Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 267 PAH-iga patsiendil, kes said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH-iga patsiendid hõlmasid primaarse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiente (55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267, 26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi (16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada. Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga randomiseeriti patsiendid platseebo- või sildenafiilirühma (fikseeritud annus 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas vastavalt taluvusele). Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal algtaseme suhtes. 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist täheldati sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist pikenemist 26 meetrit täheldati sildenafiilirühmas (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Patsientidel, kelle algne käimisdistants oli ≥325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle algne käimisdistants oli <325, oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle kopsuarteri hüpertensioon oli seotud sidekoehaigusega. Erinevus nende randomiseerimisalarühmade vahel võib olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende piiratud valimi suurust.

Efektiivsus ja ohutus täiskasvanud PAH-iga patsientidel (kombineeritud kasutamisel bosentaaniga) Randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus osales 103 PAH-iga (WHO FC II ja III) uuritavat, kliiniliselt stabiilset patsienti, keda oli bosentaaniga ravitud vähemalt kolm kuud. PAH-iga patsientide hulka kuulusid primaarse PAH-i ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsiendid. Patsiendid randomiseeriti platseebo- või sildenafiilirühma (20 mg kolm korda ööpäevas), kus anti lisaks ka bosentaani (62,5…125 mg kaks korda ööpäevas). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli 6MWD muutus 12. nädalal võrreldes algtasemega. Tulemused näitavad, et erinevused 6MWD keskmises muutuses võrreldes algtasemega ei olnud 20 mg sildenafiili rühma ja platseeborühma vahel olulised vastavalt 13,62 m (95% CI: -3.89 kuni 31.12) ja 14,08 m (95% CI: -1.78 kuni 29.95). Primaarse PAH-iga ja sidekoehaigusega seotud PAH-iga patsientidel täheldati 6MWD tulemustes erinevusi. Primaarse PAH-iga uuritavatel (67 patsienti) oli keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas 26,39 m (95% CI: 10.70 kuni 42.08) ja platseeborühmas vastavalt 11,84 m (95% CI: -8.83 kuni 32.52). Samas oli sidekoehaigusega seotud PAH-iga uuritavatel (36 patsienti) keskmine muutus võrreldes algtasemega sildenafiilirühmas –18,32 m (95% CI: -65.66 kuni 29.02) ja platseeborühmas vastavalt 17,50 m (95% CI: -9.41 kuni 44.41).

Toime PAH-iga täiskasvanute suremusele Viidi läbi uuring sildenafiili erineva suurusega annuste toime uurimiseks PAH-iga täiskasvanute suremusele, kuna lastel tehtud kliinilise uuringu pikaajalises jätku-uuringus (vt lõik „Lapsed“ – „Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon“ – „Pikaajalise jätku-uuringu andmed“) täheldati suremuse riski suurenemist pärast sildenafiili suure annuse (kehakaalu järgi arvutatud) võtmist kolm korda ööpäevas võrreldes väiksemaid annuseid võtnud lastega. Randomiseeritud topeltpimedas paralleelrühmadega uuringus osales 385 PAH-iga täiskasvanut. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 : 1 ühte kolmest annuserühmast (5 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda väiksem), 20 mg kolm korda ööpäevas (soovitatav annus) ja 80 mg kolm korda ööpäevas (soovitatavast annusest 4 korda suurem)). Üldiselt ei olnud enamik kõigist uuritavatest varem PAH-i ravi saanud (83,4%). Enamikul uuritavatest oli PAH-i etioloogia idiopaatiline (71,7%). Kõige sagedamini oli uuritavatel WHO III funktsionaalse klassi raskusastmega haigus (57,7%-l uuritavatest). Uuringu alguses olid kõigis kolmes ravirühmas järgmised demograafilised näitajad sarnased: PAH-i ravi varem kasutanute osakaal, PAH-i etioloogia ning ka WHO funktsionaalse klassi kategooriad.

Suremus oli annuse 5 mg kolm korda ööpäevas korral 26,4% (n = 34), annuse 20 mg kolm korda ööpäevas korral 19,5% (n = 25) ja annuse 80 mg kolm korda ööpäevas korral 14,8% (n = 19).

Lapsed

Pulmonaalne arteriaalne hüpertensioon

Patsiendid ei olnud saanud spetsiifilist PAH ravi ning prostatsükliin, prostatsükliini analoogid ja endoteliini retseptori antagonistid ei olnud uuringus lubatud, samuti ka arginiinilisandid, nitraadid, alfablokaatorid ja tugevad CYP450 inhibiitorid. Uuringu esmaseks eesmärgiks oli hinnata lastel 16-nädalase kroonilise ravi efektiivsust suukaudse sildenafiiliga, et parandada koormustaluvust, mida hinnati kardiopulmonaalse koormustestiga (CPET) nendel, kes arenguliselt olid võimelised testi sooritama (n=115). Teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid hemodünaamika jälgimine, sümptomite hindamine, WHO funktsionaalne klass, foonravi muutus ja elukvaliteedi parandamine.

= 47, platseebo = 16) olid hinnatavad ainult teiseste tulemusnäitajate osas. Maksimaalse tarbitud hapniku mahu (VO ) väärtused uuringu alguses olid võrreldavad sildenafiili ravirühmades (17,37…18,03 ml/kg/min) ja veidi kõrgemad platseebo ravirühmas (20,02 ml/kg/min). Põhianalüüsi tulemused (kombineeritud ravirühmad vs. platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p=0,056) (vt tabel 2). Hinnanguline erinevus keskmise sildenafiiliannuse ja platseebo vahel oli 11,33% (95% UI: 1,72 kuni 20,94) (vt tabel 2). Tabel 2: Maksimaalse VO platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus võrreldes esialgsega aktiivse ravirühma alusel Ravirühm Hinnanguline 95% usaldusintervall Väike annus 3,81 –6,11, 13,73 (n=24) Keskmine annus 11,33 1,72, 20,94 (n=26) Suur annus 7,98 –1,64, 17,60 (n=27) Kombineeritud 7,71 –0,19, 15,60 annuserühmad (n=77) (p=0,056) n=29 platseeborühmas Hinnangud põhinevad ANCOVA-l koos ühismuutujate esialgse maksimaalse VO , etioloogia ja kehakaalu rühma kohandamisega Täheldati pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse indeksi (PVRI) ja keskmise pulmonaalse arteriaalse rõhu (mPAP) annusega seotud paranemist. Nii sildenafiili keskmise kui ka suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes PVRI vähenemist vastavalt 18% (95% UI: 2% kuni 32%) ja 27% (95% UI: 14…39%), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (2% erinevus). Sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes mPAP muutust võrreldes esialgsega vastavalt –3,5 mmHg (95% UI: –8,9, 1,9) ja –7,3 mmHg (95% UI: –12,4, –2,1), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (erinevus 1,6 mmHg). Võrreldes platseeboga täheldati kardiaalse indeksi paranemist kõigis kolmes sildenafiilirühmas: 10%, 4% ja 15% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas. Funktsionaalse klassi olulist paranemist võrreldes platseeboga näidati ainult sildenafiili suure annuse puhul. Sildenafiili väikese, keskmise ja suure annuse rühmade šansside suhted võrreldes platseeboga olid vastavalt 0,6 (95% UI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% UI: 0,75, 6,69) ja 4,52 (95% UI: 1,56, 13,10).

Pikaajalise jätku-uuringu andmed Lühiajalises, platseeboga kontrollitud uuringus ravitud 234 lapsest kaasati 220 uuritavat pikaajalisse jätku-uuringusse. Lühiajalises uuringus platseeborühma kuulunud patsiendid määrati randomiseerimise teel sildenafiilravile; uuritavad, kes kaalusid ≤20 kg, kaasati keskmise või suure annusega rühmadesse (1 : 1) ning uuritavad, kes kaalusid >20 kg, määrati väikse, keskmise või suure annuse rühmadesse (1 : 1 : 1). Sildenafiili saanud 229 lapsest kuulusid 55, 74 ja 100 last vastavalt väikse, keskmise ja suure annuse rühmadesse. Lühi- ja pikaajalise kestusega uuringutes varieerus uuringus osalejate ravi kogukestus pimemenetluse algusest 3 kuni 3129 päevani. Sildenafiili ravirühmas oli sildenafiilravi keskmine kestus 1696 päeva (välja arvatud 5 osalejal, kes said pimemenetlusel platseebot ja keda ei ravitud pikaajalises jätku-uuringus). Patsientidel kehakaaluga >20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang Kaplan-Meieri järgi 3. aastal 94%, 93% ja 85% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas; patsientidel kehakaaluga ≤20 kg uuringu alguses oli elulemuse hinnang 94% ja 93% vastavalt keskmise ning suure annuse rühmas (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

sildenafiili annuse suurendamisel. Nendest 37 surmajuhtumist oli surmade arv (%) madala, keskmise ja suure sildenafiili annusega rühmas vastavalt 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%), ja 22/100 (22%). Lisaks teatati 5 surmajuhtumist hiljem. Surmapõhjused olid seotud PAH-iga. PAH-iga lastele ei tohi soovitatavatest annustest suuremaid annuseid manustada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Maksimaalset VO hinnati 1 aasta pärast platseebokontrollitud uuringu algust. Neist sildenafiiliga ravitud osalejaist, kes olid arenguliselt võimelised sooritama CPET-d, ei esinenud 59 osalejal 114-st (52%) mingit maksimaalse VO mahu vähenemist võrreldes sildenafiilravi algusega. Samamoodi olid 191 osalejat 229-st (83%), kes said sildenafiili, säilitanud või parandanud oma WHO funktsionaalset klassi 1 aasta pärast tehtud hindamises. Vastsündinu persisteeriv pulmonaalhüpertensioon Randomiseeritud topeltpimedas kaheharulises paralleelgrupiga platseebokontrolliga kliinilises uuringus osales 59 vastsündinut persisteeriva pulmonaalhüpertensiooniga (persistent pulmonary hypertension of the newborn, PPHN) või hüpoksilise hingamispuudulikkusega (hypoxic respiratory failure, HRF) ja PPHN riskiga, kus hapnikuindeks (oxygenation index, OI) on > 15 ja < 60. Esmaseks eesmärgiks oli hinnata intravenoosse (IV) sildenafiili efektiivsust ja ohutust lisatuna inhaleeritavale lämmastikoksiidile (iNO), võrreldes ainult iNO kasutamisega. Esmaseks kaastulemusnäitajateks olid ravi ebaõnnestumise määr, määratletud kui PPHN-ile suunatud täiendava ravi vajadus, kehavälise membraanoksügenatsiooni (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) vajadus või surm uuringu ajal; ja iNO-ravi kestus pärast IV uuringuravimiga alustamist patsientidel, kellel ravi õnnestus. Ravi ebaõnnestumise määra erinevus ei olnud kahe ravirühma vahel statistiliselt oluline (vastavalt 27,6 % ja 20,0 % iNO + IV sildenafiili rühmas ja iNO + platseeborühmas). Patsientide puhul, kelle ravi ei ebaõnnestunud, oli iNO-ravi keskmine kestus pärast IV uuringuravimi alustamist kahes ravirühmas sama, ligikaudu 4,1 päeva.

5.2 Farmakokineetilised omadused

113 ng/ml. Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on ligikaudu 96% ulatuses seondunud plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist. Biotransformatsioon Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N- desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro ligikaudu 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil. N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi. Pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi plasmakontsentratsioon ligikaudu 72% sildenafiili omast, pärast 20 mg manustamist kolm korda ööpäevas (36% sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele on teadmata.

Farmakokineetika erinevates patsiendigruppides

üksikut 20 mg sildenafiili annust 49, 104 ja 165 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. C oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 10 mg sildenafiili annust 24, 53 ja max 85 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. T oli ligikaudu 1 tund ja peaaegu sõltumatu kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Katseloomadel ei täheldatud kliinilise kasutamise suhtes võimaliku tähtsusega kõrvaltoimeid kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Suukaudse suspensiooni pulber: Sorbitool (E 420) Veevaba sidrunhape Sukraloos Naatriumtsitraat (E 331) Ksantaankumm Titaandioksiid (E 171) Naatriumbensoaat (E 211) Veevaba kolloidne ränidioksiid

Viinamarja maitseaine: Maltodekstriin Viinamarjamahla kontsentraat Kummiaraabik Ananassimahla kontsentraat Veevaba sidrunhape Looduslik lõhnaaine

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on suukaudne suspensioon stabiilne 30 päeva vältel.

6.4 Säilitamise eritingimused

Pulber Hoida temperatuuril kuni 30ºC. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Suukaudne suspensioon Hoida temperatuuril kuni 30ºC või külmkapis (2°C…8°C). Mitte hoida sügavkülmas.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Üks 125 ml kollasest klaasist pudel (polüpropüleenist keeratava korgiga) sisaldab 32,27 g suukaudse suspensiooni pulbrit.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab pudel 112 milliliitrit suukaudset suspensiooni, millest 90 ml on mõeldud annustamiseks ja manustamiseks.

Pakendi suurus: 1 pudel

Iga pakend sisaldab ka polüpropüleenist mõõtetopsi (mõõtejoontega 30 ml jaoks), polüpropüleenist suukaudse annustamise süstalt (3 ml) koos HDPE-st kolbi ja LDPE-st pudelisse surutava adapteriga.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Soovitatavalt muudab apteeker Revatio suukaudse suspensiooni enne patsiendile väljastamist manustamiskõlblikuks.

Valmistamisjuhised Märkus: Pudeli sisu muudetakse manustamiskõlblikuks 90 ml (3 x 30 ml) veega sõltumata manustatavast annusest.

1. Koputage sõrmega pudelile, et pulber pudeli seinte küljest lahti tuleks. 2. Eemaldage kork. 3. Võtke mõõtetopsi (sisaldub karbis) 30 ml vett, täites mõõtetopsi kuni mõõtejooneni, ja valage vesi pudelisse. Mõõtke mõõtetopsi abil veel 30 ml vett ja lisage see pudelisse (joonis 1).

4. Keerake kork pudelile ja raputage pudelit tugevasti vähemalt 30 sekundit (joonis 2).

5. Eemaldage kork. 6. Mõõtke mõõtetopsi abil veel 30 ml vett ja lisage see pudelisse. Manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb alati lisada 90 ml (3 x 30 ml) vett, sõltumata manustatavast annusest (joonis 3).

7. Keerake kork pudelile ja raputage pudelit tugevasti vähemalt 30 sekundit (joonis 4).

8. Eemaldage kork. 9. Suruge pudeli adapter pudeli kaelale (nagu näidatud joonisel 5). Adapter on mõeldud suukaudse annustamise süstla täitmiseks ravimiga otse pudelist. Keerake kork pudelile.

10. Pulbri manustamiskõlblikuks muutmisel tekib valge viinamarjamaitseline suukaudne suspensioon. Kirjutage manustamiskõlblikuks muudetud suukaudse suspensiooni pudeli etiketile kõlblikkusaeg (manustamiskõlblikuks muudetud suukaudne suspensioon säilib 30 päeva alates manustamiskõlblikuks muutmise päevast). Kasutamata suukaudne suspensioon tuleb hävitada või tagastada apteekrile pärast kõlblikkusaja lõppkuupäeva. Kasutamisjuhised 1. Raputage enne ravimi võtmist manustamiskõlblikuks muudetud suukaudse suspensiooni pudelit tugevasti vähemalt 10 sekundit. Eemaldage kork (joonis 6).

2. Kui pudel on tasasel pinnal püsti, siis torgake suukaudse annustamise süstla otsik adapterisse (joonis 7).

3. Keerake pudel tagurpidi, hoides suukaudse annustamise süstalt paigal. Tõmmake suukaudse annustamise süstla kolbi aeglaselt tagasi kuni vajaliku mõõdumärgini, mis tähistab teie annust (väljatõmmatud 1 ml vastab 10 mg ravimi annusele, väljatõmmatud 2 ml vastab 20 mg annusele). Annuse täpseks mõõtmiseks peab kolvi ülaserv olema kohakuti vastava mõõdumärgiga suukaudse annustamise süstlal (joonis 8).

4. Kui on näha suuri mulle, siis suruge kolbi aeglaselt tagasi süstlasse. See surub ravimi tagasi pudelisse. Korrake uuesti 3. sammu. 5. Keerake pudel õigetpidi, hoides suukaudse annustamise süstalt paigal. Eemaldage suukaudne annustamise süstal pudelilt.

6. Pange suukaudse annustamise süstla otsik suhu. Suunake suukaudse annustamise süstla otsik põse poole. Suruge kolb AEGLASELT suukaudse annustamise süstlasse. Ärge suruge ravimit kiiresti süstlast välja. Kui ravimit antakse lapsele, siis veenduge enne ravimi manustamist, et laps istub või et last hoitakse paigal püstiasendis (joonis 9).

7. Keerake kork pudelile peale, jättes adapter kohale. Loputage suukaudse annustamise süstalt allpool antud juhiste järgi.

Süstla puhastamine ja hoidmine: 1. Süstal tuleb pesta pärast iga annuse manustamist. Tõmmake kolb süstlast välja ja peske mõlemad osad veega puhtaks. 2. Kuivatage mõlemad osad. Vajutage kolb tagasi süstlasse. Hoidke seda puhtas kindlas kohas koos ravimiga.

Manustamiskõlblikuks muudetud suukaudset suspensiooni tohib manustada ainult igas pakendis leiduva suukaudse annustamise süstlaga. Täpsemate kasutamisjuhiste saamiseks lugege patsiendi infolehte.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Viatris EESV, Krijgsman 20, 1186 DM, Amstelveen, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/318/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28. oktoober 2005 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 23. september 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid, 0,8 mg/ml süstelahus ja 10 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

Fareva Amboise Zone Industrielle 29 route des Industries 37530 Pocé-sur-Cisse Prantsusmaa

20 mg õhukese polümeerikattega tabletid ja 10 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1 Komárom, 2900 Ungari

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

Euroopa Ravimiameti nõudel;
kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND/PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid sildenafiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks tablett sisaldab 20 mg sildenafiili (tsitraatsoolana).

3. ABIAINED

Sisaldab laktoosmonohüdraati. Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

90 õhukese polümeerikattega tabletti. 90 x 1 õhukese polümeeerikattega tabletti. 300 õhukese polümeerikattega tabletti.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADII VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris EESV, Krijgsman 20, 1186 DM, Amstelveen, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/318/001 EU/1/05/318/004 EU/1/05/318/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

revatio 20 mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER

SISEPAKEND/BLISTER

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 20 mg tabletid sildenafiil

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Viatris

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii nr

5. MUU

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 0,8 mg/ml süstelahus sildenafiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml süstelahust sisaldab 0,8 mg sildenafiili (tsitraadina). Iga 20 ml viaal sisaldab 12,5 ml (10 mg sildenafiiltsitraati).

3. ABIAINED

Sisaldab glükoosi ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal 10 mg/12,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris EESV, Krijgsman 20, 1186 DM, Amstelveen, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/318/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

revatio 0,8 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VIAALI SILT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 0,8 mg/ml süstelahus sildenafiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml süstelahust sisaldab 0,8 mg sildenafiili (tsitraadina). Iga 20 ml viaal sisaldab 12,5 ml (10 mg sildenafiiltsitraati).

3. ABIAINED

Sisaldab glükoosi ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahus 1 viaal 10 mg/12,5 ml

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Intravenoosne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris EESV, Krijgsman 20, 1186 DM, Amstelveen, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/318/002

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND/PAPPKARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 10 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber sildenafiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks pudel 1,12 g sildenafiili (tsitraadina) ja lõplik kogus pudelis on 112 ml. Üks milliliiter manustamiskõlblikku suspensiooni sisaldab 10 mg sildenafiili (tsitraadina).

3. ABIAINED

Teised koostisosad on muu hulgas sorbitool (E 420) ja naatriumbensoaat (E 211). Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber 1 pudel 1 pudelisse surutav adapter, 1 mõõtetops ja 1 suukaudse annustamise süstal.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne võtmist raputage hoolikalt pudelit. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

Valmistamisjuhised: Koputage sõrmega pudelile, et pulber pudeli seinte küljest lahti tuleks ja eemaldage kork. Lisage kokku 90 ml vett (3 x 30 ml) järgides rangelt pakendi infolehte, kindlustamaks, et pudelit on raputatud jõuliselt peale 60 ml ja ülejäänud 30 ml lisamist. Eemaldage uuesti kork, suruge pudeli adapter pudeli kaelale. Märkus: Säilib 30 päeva alates manustamiskõlblikuks muutmise päevast.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pulber: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: Hoida temperatuuril kuni 30ºC või külmkapis (2°C…8°C). Mitte hoida sügavkülmas. Hävitage kogu ülejäänud suukaudne suspensioon 30 päeva peale manustamiskõlblikuks muutmist.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Viatris EESV, Krijgsman 20, 1186 DM, Amstelveen, Holland

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/05/318/003

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

revatio 10 mg/ml

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PUDEL

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 10 mg/ml suukaudse suspensiooni pulber sildenafiil

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab üks pudel 1,12 g sildenafiili (tsitraadina) ja lõplik kogus pudelis on 112 ml. Iga milliliiter manustamiskõlblikku suspensiooni sisaldab 10 mg sildenafiili (tsitraadina).

3. ABIAINED

Teised koostisosad on muu hulgas sorbitool (E 420) ja naatriumbensoaat (E 211). Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudse suspensiooni pulber.

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne võtmist raputage hoolikalt pudelit. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Pulber: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist: Hoida temperatuuril kuni 30ºC või külmkapis (2°C…8°C). Mitte hoida sügavkülmas. Hävitage kogu ülejäänud suukaudne suspensioon 30 päeva peale manustamiskõlblikuks muutmist.