ReFacto AF – Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ReFacto AF 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti ReFacto AF 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti ReFacto AF 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti ReFacto AF 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti ReFacto AF 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis ReFacto AF 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis ReFacto AF 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis ReFacto AF 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis ReFacto AF 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

ReFacto AF 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 250RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust ligikaudu 62,5RÜ alfamoroktokogi.

ReFacto AF 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 500RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1ml lahust ligikaudu 125RÜ alfamoroktokogi.

ReFacto AF 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 1000RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1ml lahust ligikaudu 250RÜ alfamoroktokogi.

ReFacto AF 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 2000RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1ml lahust ligikaudu 500RÜ alfamoroktokogi.

ReFacto AF 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Üks süstel sisaldab nominaalkogusena 250RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1ml lahust ligikaudu 62,5RÜ alfamoroktokogi.

ReFacto AF 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Üks süstel sisaldab nominaalkogusena 500RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1ml lahustligikaudu 125RÜ alfamoroktokogi. ReFacto AF 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Üks süstel sisaldab nominaalkogusena 1000RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1ml lahust ligikaudu 250RÜ alfamoroktokogi.

ReFacto AF 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Üks süstel sisaldab nominaalkogusena 2000RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1ml lahust ligikaudu 500RÜ alfamoroktokogi.

ReFacto AF 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Üks süstel sisaldab nominaalkogusena 3000RÜ* alfamoroktokogi**. Pärast lahustamist sisaldab 1ml lahust ligikaudu 750RÜ alfamoroktokogi.

* Preparaadi toimetugevuse (rahvusvahelistes ühikutes) määratlemiseks kasutatakse Euroopa farmakopöa kromogeensusmeetodit. ReFacto AF’i spetsiifiline aktiivsus on 7600…13800 RÜ/mg valgu kohta.

** Inimese VIIIhüübimisfaktorit valmistatakse rekombinant-DNA-tehnikaga hiina hamstri munasarjarakkudes. Alfamoroktokog on 1438 aminohappest koosnev glükoproteiin, mille järjestus on

sarnane VIIIhüübimisfaktori 90 + 80 kDa-se vormi (s.o deleteerunud B-domeeniga vormi) järjestusega, samuti evib molekul translatsioonijärgseid modifikatsioone, mis on sarnased plasmas tsirkuleeriva molekuli modifikatsioonidele.

ReFacto valmistamise protsessi muudeti, jättes välja rakukultuuri protsessi, puhastamise ja lõpliku koostise saavutamise käigus võimalikud eksogeensed inim-või loomse päritoluga valgud ja andes ravimile uue nime ReFacto AF.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Pärast lahustamist 1,27mmol (29mg)naatriumi viaali või süstli kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Süstelahuse pulber ja lahusti. Valge või valkjas kook/pulber. Selge värvitu lahusti.

ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ, 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Süstelahuse pulber ja lahusti süstlis. Valge või valkjas kook/pulber süstli ülemises kambris. Selge värvitu lahusti süstli alumises kambris.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Verejooksude ravi ja profülaktika A-hemofiiliaga (VIIIhüübimisfaktori kaasasündinud puudulikkus) patsientidel.

ReFacto AF sobib kasutamiseks täiskasvanutel ja igas vanuses lastel, sealhulgas vastsündinutel. ReFacto AF ei sisalda von Willebrandi faktorit ja ei ole seega näidustatud von Willebrandi tõve korral.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada hemofiilia A ravi alal kogenud arsti kontrolli all.

Ravi jälgimine

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt määrata VIIIhüübimisfaktori sisaldus, et selle põhjal korrigeerida manustatavaid annuseid ja korduvate infusioonide puhul ka annustamisintervalle. Patsiendid võivad VIIIhüübimisfaktori manustamisele reageerida erinevalt, andes nii poolväärtusaja kui hüübivuse taastumise osas erinevaid tulemusi. Ala-ja ülekaalulistel patsientidel võib vajalikuks osutuda kehakaalupõhine annuse kohandamine. Eriti ulatuslike operatsioonide korral tuleb asendusravi täpselt jälgida hinnates verehüübivuse näitajaid (VIIIhüübimisfaktori aktiivsus plasmas).

Kui ravi ajal ReFacto AF’iga jälgitakse patsiendi VIIIhüübimisfaktori sisaldust, on soovitatav kasutada kromogeensustesti. Kui VIIIhüübimisfaktori kindlakstegemiseks patsientide veres kasutatakse invitrotromboplastiini aja (aPTT) põhist üheastmelist koagulatsioonitesti, võib plasma VIIIhüübimisfaktori tulemusi oluliselt mõjutada nii aPTT-reaktiiv kui ka testis kasutatav võrdlusstandard. Samuti võib aPTT-põhise üheastmelise koagulatsioonitestiga ja kromogeensustestiga

saadud tulemustes ollasuuri lahknevusi. Üheastmelise koagulatsioonitesti puhul saadakse tavaliselt 20…50% võrra madalamad tulemused kui kromogeensustesti kasutamisel. Selle lahknevuse korrigeerimiseks võib kasutada ReFacto AF’i laboratoorset standardit (vt lõik5.2). See on eriti oluline labori ja/või kasutatavate reaktiivide vahetamisel.

Annustamine

Ravimi annus ja asendusravi kestus olenevad VIIIhüübimisfaktori defitsiidi sügavusest, verejooksu lokalisatsioonist ja raskusastmest ning patsiendi kliinilisest seisundist. Manustatavad annused kohandatakse vastavalt konkreetsel patsiendil saavutatud ravitoimele. Neutraliseerivate antikehade olemasolul võib olla vajalik tavalisest suuremate annuste või teistsuguse, sobivama ravi rakendamine.

VIIIhüübimisfaktori annused on toodud rahvusvahelistes toimeühikutes (RÜ), vastavalt MTO poolt määratud VIIIhüübefaktori preparaatide standardile. VIIIfaktori aktiivsust vereplasmas väljendatakse protsentides (võrreldes inimese vereplasma normiväärtusega) või RÜ-des (võrreldes VIIIfaktori plasmaaktiivsuse rahvusvahelise standardiga). Üks VIIIhüübimisfaktori RÜ on võrdväärne VIIIhüübimisfaktori kogusega 1ml-s normaalses inimese vereplasmas.

Ühel teisel väljaspool Euroopat kasutamiseks heaks kiidetud alfamoroktokogi sisaldaval ravimil on määratletud erinev tootmistõhusus, mis on kalibreeritud MTO rahvusvahelise standardi põhjal, kasutades üheastmelist koagulatsioonitesti; selle ravimi kaubanduslik nimetus on XYNTHA. Erinevuste tõttu XYNTHA ja ReFacto AF’i tõhususe määramiseks kasutatavates meetodites vastab 1RÜ XYNTHA-t (kalibreeritud üheastmelise testiga) ligikaudu 1,38RÜ ReFacto AF’ile (kalibreeritud kromogeensustestiga). Kui tavaliselt XYNTHA-ga ravitud patsiendile määratakse ReFacto AF’i, peab raviarst kaaluma annustamissoovituste kohandamist VIIIfaktori taastumise väärtuste põhjal.

A-hemofiiliaga patsientidel on olenevalt neil kasutatavast raviskeemist soovitatav võtta reisile kaasa piisavalt VIIIhüübimisfaktori preparaati. Enne reisile minekut on patsiendil soovitatav arstiga konsulteerida.

Vajaduspõhine ravi

Vajaliku VIIIhüübimisfaktori annuse arvestamine põhineb empiirilisel leiul, et 1RÜ VIIIfaktori manustamine 1kg kehakaalu kohta suurendab plasma VIIIfaktori aktiivsust 2RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvestataksevälja vastavalt alltoodud valemile: Vajalikud ühikud (RÜ) = kehakaal (kg) x VIIIfaktori aktiivsuse soovitud tõus (% või RÜ/dl) x 0,5(RÜ/kg iga RÜ/dl kohta), kus 0,5RÜ/kg iga RÜ/dl kohta on pärast VIIIfaktori infusioone tavaliselt täheldatava paranemise pöördväärtus.

Manustatavat kogust ja manustamisintervalli tuleb alati kohandada vastavalt kliinilisele toimele igal individuaalsel patsiendil.

Alljärgnevate verejooksuepisoodide korral ei tohi VIIIfaktori tasemel lasta vastava perioodi vältel langedaallapoole ettenähtud plasmataset (% normist või RÜ/dl). Järgnevat tabelit saab kasutada üldise annustamisjuhisena verejooksuepisoodide ja operatsioonide korral.

Verejooksu raskus / Vajalik VIIIfaktori Annustamise sagedus (tundides) / Operatsiooni liik tase (% või RÜ/dl) Ravi kestus (päevades)

Verejooks

Värske hemartroos, väike 20...40 Korrata iga 12...24tunni järel. verevalandus lihases või verejooks Manustada vähemalt 1 päeva jooksul, suuõõnes niikaua, kui valu järgi hinnatuna on

Ulatuslikum hemartroos, 30...60 Infusiooni korrata iga 12...24tunni järel verevalandus lihases või hematoom 3...4 päeva jooksul või seni, kuni valu

Eluohtlikud verejooksud 60...100 Infusiooni korrata iga 8...24tunni järel

Operatsioon

Väike operatsioon, sh hamba 30...60 Iga 24tunni järel, vähemalt ühe päeva ekstraktsioon vältel seni, kuni saabub paranemine.

Ulatuslik operatsioon 80...100 (nii pre-kui Infusiooni korrata iga 8...24tunni järel

Profülaktika

Raske A-hemofiiliaga patsientidele manustatakse VIIIhüübimisfaktorit pikaajaliseks profülaktikaks, tavaliselt annuses 20...40RÜ/kg kehakaalu kohta ja intervalliga 2...3päeva. Mõnedel juhtudel, eeskätt noorematel patsientidel, võib olla vajalik ravimi kasutamine lühemate annuseintervallide järel või suuremas annuses.

Lapsed Nooremate laste (alla 6-aastased) ravimisel ReFacto AF’iga tuleb ette näha vajadust kasutada neil suuremat annust kui täiskasvanutel ja vanematel lastel (vt lõik5.2).

Eakad Kliinilised uuringud ei hõlmanud 65-aasta vanuseid ja vanemaid isikuid. Üldjuhul tuleb eaka patsiendi annus määrata individuaalselt.

Neeru-või maksafunktsiooni kahjustus

Annuse kohandamist neeru-või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Manustamisviis

Intravenoosne.

ReFacto AF’i manustatakse intravenoosse infusioonina mitme minuti jooksul. Süstelahuse valmistamiseks lahustatakse lüofiliseeritud pulber kaasasoleva naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahusega. Sobiva manustamiskiiruse valimisel lähtutakse patsiendi enesetundest. Mitte-tervishoiutöötajatele on soovitatav anda ravimi manustamiseks vajalik väljaõpe.

Juhiseid lahustamiseks enne manustamist vt lõik6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev allergiline reaktsioon hamstri valgu suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Jälgitavus

Bioloogiliste ravimpreparaatide jälgitavuse parandamiseks tuleb manustatava ravimi nimi ja partii number selgelt dokumenteerida.

Patsient võib kleepida ühe viaalil või süstlil oleva äratõmmatava kleebise oma päevikusse partii numbri registreerimiseks või võimalikest kõrvaltoimetest teatamiseks.

Ülitundlikkus

Refacto AF’i kasutamisel on täheldatud allergilist tüüpi ülitundlikkusreaktsioone. Ravim sisaldab hamstri valkude jääke. Ülitundlikkuse sümptomite tekkimisel tuleb patsientidele soovitada katkestada kohe ravimi kasutamine ja võtta ühendust oma arstiga. Patsiente tuleb teavitada ülitundlikkusreaktsioonide varastest nähtudest, milleks on muu hulgas lööve, generaliseerunud nõgestõbi, pitsitustunne rindkeres, vilistav hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia.

Šoki korral tuleb kasutada tavapärast šokiravi. Inhibiitorid

VIIIhüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorid) teke on A-hemofiiliaga isikute ravimisel teadaolev tüsistus. Need inhibiitorid on tavaliselt VIIIhüübimisfaktori prokoaguleeriva toime vastusuunatud IgG immuniglobuliinid, mille hulka väljendatakse Bethesda ühikutes (BÜ) vereplasma ühe ml kohta, kasutades modifitseeritud testi. Inhibiitorite tekkerisk on vastavuses haiguse raskusastme ja VIIIhüübimisfaktori toimeajaga. Risk on suurim toime esimese50päeva jooksul, aga püsib kogu elu,kuigi riskesineb aeg-ajalt.

Inhibiitorite tekke kliiniline tähtsus sõltub inhibiitori tiitrist. Madalas tiitris inhibiitoritega on ebapiisava kliinilise ravivastuse risk väiksem kui kõrges tiitris inhibiitoritega.

Üldiselt tuleb kõiki VIIIhüübimisfaktori preparaatidega ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida inhibiitorite tekke suhtes asjakohaste kliiniliste vaatluste ja laboratoorsete analüüside abil. Kui VIIIhüübimisfaktori soovitud aktiivsust vereplasmas ei saavutata või kui veritsust ei saa kontrolli alla asjakohase annusega, tuleb teha uuring VIIIhüübimisfaktori inhibiitori olemasolu kindlakstegemiseks. Inhibiitori kõrge tasemega patsientidel võib VIIIhüübimisfaktoriga ravi olla ebaefektiivne ja tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi. Selliste patsientide ravi peavad juhtima arstid, kellel on kogemusi hemofiilia ja VIIIhüübimisfaktori inhibiitoritega patsientide ravis.

Teated ravimi ebapiisavast toimest

ReFacto kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsel perioodil on olnud teateid ravimi ebapiisavast toimest, peamiselt ravimit profülaktilistel eesmärkidel saanud patsientidel. ReFacto ebapiisavat ravitoimet on kirjeldatud veritsemisena ravitavatesse liigestesse, veritsemisena uutesse liigestesse või patsiendil uue veritsemise algamise subjektiivse tundena. ReFacto AF’iga ravi määramisel on piisava ravitoime saavutamiseks väga oluline tiitrida annus igal patsiendil individuaalselt ja jälgida patsiendil faktori taset (vt lõik4.8).

Kardiovaskulaarsed sündmused

Kardiovaskulaarsete riskiteguritega patsientidel võib asendusravi VIIIhüübimisfaktoriga suurendada kardiovaskulaarset riski.

Kateetriga seotud tüsistused

Tsentraalveeni kateetri vajaduse korral tuleb võtta arvesse tsentraalveeni kateetriga seotud tüsistuste, sealhulgas paiksete infektsioonide, baktereemia ja kateetrikoha tromboosi tekkimise riski (vt lõik 4.8).

Naatriumisisaldus

Pärast lahustamist sisaldab ravim 1,27mmol (29mg) naatriumi viaali või süstli kohta, mis on võrdne 1,5%ga WHO poolt soovitatud naatriumi maksimaalsest ööpäevasest kogusest täiskasvanutel, s.o 2g. Sõltuvalt patsiendi kehakaalust ja ReFacto AF’i annustamisest,võivad patsiendid saada mitu viaali või eeltäidetud süstlit. Sedatuleb eriti arvestada ravimi manustamisel madala soolasisaldusega dieedil olevatele patsientidele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Rekombinantse VIIIhüübimisfaktori preparaatidel ei ole koostoimeid teiste ravimitega esinenud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

VIIIhüübimisfaktorigaei ole reproduktiivsusuuringuid katseloomadel läbi viidud, seetõttu puuduvad andmed fertiilsuse kohta. Arvestades hemofiilia A harva esinemist naissoost isikutel, puudub ka ravimi kasutamise kogemus raseduse ja imetamise ajal. Seetõttu tuleb VIIIhüübimisfaktorit raseduse ja imetamise ajal kasutada ainult selge näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ReFacto AF’il ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

ReFacto AF’i kasutamisel on harva täheldatud ülitundlikkust või allergilisi reaktsioone (sh angioödeem, kõrvetus-ja kipitustunne infusioonikohal, külmavärinad, õhetus, generaliseerunud nõgestõbi, peavalu, lööve, hüpotensioon, letargia, iiveldus, rahutus, tahhükardia, pitsitustunne rinnus, surisemine, oksendamine, vilistav hingamine), mis võivad areneda mõnel juhul edasi raskeks anafülaksiaks, sealhulgas šokiks (vt lõik 4.4).

ReFacto AF võib sisaldada hamstri valgujääke. Väga harva on täheldatud antikehade tekkimist hamstri valkudele, kuid sellel ei olnud kliinilisi tüsistusi. Ühes ReFacto uuringus suurenes 20-l varem ravitud patsiendil 113-st (18%) hiina hamstri munarakkude vastaste antikehade tiiter ilma nähtava kliinilise mõjuta.

Ahemofiiliaga patsientidel, keda ravitakse VIIIhüübimisfaktoriga, sh ReFacto AF’iga, võivad tekkida neutraliseerivad antikehad (inhibiitorid). Selliste inhibiitorite tekkest võib üldseisund anda ise märku ebapiisava kliinilise ravivastusega. Sellistel juhtudel on soovitatav võtta ühendust spetsialiseerunud hematoloogia keskusega.

Kõrvaltoimete tabel

Allolevas tabelis on toodud andmed MedDRA organsüsteemide klasside (organsüsteemi klassifikatsioon ja eelisterminid) järgi. Esinemissageduste hindamisel lähtutakse järgmistest klassifikatsioonidest: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Tabelis on esitatud ReFacto või ReFacto AF’i kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed. Esinemissagedused põhinevad põhjuslikel, ravi ajal ilmnenud kõrvaltoimetel kliinilistes uuringutes osalenute (N=765) koondandmetel.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Väga sage Sage Aeg-ajalt Vere ja lümfisüsteemi VIIIhüübimisfaktori VIIIhüübimisfaktori häired inhibeerimine – inhibeerimine –varem Immuunsüsteemi häired Anafülaktiline reaktsioon Ainevahetus-ja Isu vähenemine toitumishäired Närvisüsteemi häired Peavalu Pearinglus Perifeerne neuropaatia; Südame häired Stenokardia; tahhükardia; Vaskulaarsed häired Veritsemine, Hüpotensioon; Respiratoorsed, Köha Düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti häired Kõhulahtisus; Naha ja nahaaluskoe Nõgestõbi; lööve; Hüperhidroos kahjustused kihelus Lihaste, luustikuja Artralgia Müalgia sidekoe kahjustused Üldised häired ja Püreksia Külmavärinad, Asteenia; reaktsioon manustamiskoha kateetrikohaga seotud süstekohal; valu süstekohal; reaktsioonid reaktsioon põletik süstekohal Uuringud Positiivne antikehade Aspartaataminotransferaasi * Esinemissagedus põhinebkõigi VIIIhüübimisfaktori ravimitega tehtud uuringutel, mis hõlmasid raske Ahemofiiliaga patsiente.

Lapsed

ReFacto AF’iga ravimisega seotud võimalike nähtudena on teatatud ühest tsüsti juhtumist 11-aastasel patsiendil ja ühest segasusena kirjeldatud nähust 13-aastasel patsiendil.

ReFacto AF’i ohutust hinnati uuringutes, kuhu kaasati nii varem ravitud täiskasvanuid kui ka varem ravitud lapsi ja noorukeid (n=18, vanuses 12…16aastat ühes uuringus ja n=49, vanuses 7…16aastat toetavas uuringus), kus 7…16-aastastel lastel esines kõrvaltoimeid sagedamini kui täiskasvanutel. Täiendavaid ohutusandmeid laste kohta on kogutud uuringutest, mis viidi läbi varem ravitud patsientidega (n=18, vanuses <6aastat ja n=19, vanuses 6kuni <12aastat) ja varem ravimata patsientidega (n=23, vanuses <6aastat), ning tulemused annavad tõendeid sarnasusest täiskasvanud patsientidel täheldatud ohutusprofiiliga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa)kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise sümptomitest ei ole rekombinantsete VIIIhüübimisfaktori preparaatide puhul teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: verejooksu tõkestavad ained, vere VIIIhüübimisfaktor; ATC-kood: B02BD02.

ReFacto AF sisaldab rekombinantset VIIIhüübimisfaktorit (alfamoroktokogi), mille B-domeen on deleteerunud. See on glükoproteiin, mille molekulmass on ligikaudu 170 000 Da ning mis koosneb 1438 aminohappest. ReFacto AF’i funktsionaalsed omadused on samaväärsed endogeense VIIIhüübimisfaktori omadustega. A-hemofiiliahaigetel on VIIIhüübimisfaktori aktiivsus märkimisväärselt langenud ning seetõttu on neil vajalik asendusravi. Pärast infundeerimist seondub VIIIhüübimisfaktor patsiendi tsirkulatsioonis leiduva von Willebrandi faktoriga.

Aktiveeritud VIIIhüübimisfaktor toimib kui aktiveeritud IXhüübimisfaktori kofaktor, kiirendades Xfaktori konversiooni aktiveeritud Xfaktoriks. Aktiveeritud Xfaktor omakorda konverteerib protrombiini trombiiniks. Trombiin konverteerib seejärel fibrinogeeni fibriiniks, mille baasil formeerub verehüüve. Hemofiilia A on X-liiteline pärilik verehüübesüsteemi haigus, mille põhjuseks on hüübefaktor VIII:C madal tasening mille tagajärjeks on profuussete verejooksude teke liigestes, lihastes või siseorganites, mis võivad tekkida spontaanselt, aga ka traumade või operatsioonide tagajärjel. Asendusravi tulemusel VIIIhüübimisfaktori plasmatase suureneb; selle tulemusena korrigeeritakse ajutiselt faktori defitsiit ja kaob kalduvus verejooksude tekkeks.

Kliiniline efektiivsus

Alljärgnev tabel annab ülevaate lastega vanuses <12aastat läbi viidud ReFacto AF’i uuringutes varem ravitud ja varem ravimata patsientidelt kogutud andmetest.

Ravimi kasutamise ja efektiivsuse tulemused lastel

Kaalupõhine annus (RÜ/kg) N=14 N=13 N=22 profülaktilise infusioonia mediaani 36RÜ/kg 32RÜ/kg 46RÜ/kg kohta (miinimum, maksimum) (28, 51) (21, 49) (17, 161) Kõikide uuritavatebaastase N=23 veritsusmäära -- -- 3,17 mediaan (miinimum, maksimum) (0,0; 39,5) Ravi algulcteadaolevalt vajaduspõhisele raviskeemile N=5 N=9 määratud uuritavate aastase 41,47 25,22 -- veritsusmäära mediaan (1,6; 50,6) (0,0; 46,6) (miinimum, maksimum) Ravi algulcteadaolevalt profülaktilisele raviskeemile N=13 N=9 määratud uuritavate aastase 1,99 5,55 -- veritsusmäära mediaan (0,0; 11,2) (0,0; 13,0) (miinimum, maksimum) Kaalupõhine annus (RÜ/kg) veritsusepisoodi kohta veritsuse raviks mediaan (miinimum, maksimum) ≤2 infusiooniga edukalt ravitud veritsuste % a Uuringu kestel määratava ReFacto AF’i annuse ja manustamissageduse osas langetas uurija otsuse oma äranägemisel, lähtudes kohalikust ravistandardist. b Varem ravimata patsientide uuringus ei olnud nõutav uuritavate regulaarne ja pidev profülaktiline ravi; sellegipoolest sai enamik uuritavatest regulaarselt profülaktilisi infusioone; erandiks oli üks uuritav, kes sai üksnes vajaduspõhist ravi. Mitmed uuritavad said alguses vajaduspõhiseid infusioone, kuid neile määrati uuringus osalemise ajal profülaktiline raviskeem, ning mõned said vaid episoodilisi profülaktilisi infusioone. cVarem ravitud patsientide uuringus osalenud uuritavate puhul registreeriti ravi algul VIIIhüübimisfaktori raviviis (profülaktika või vajaduspõhine ravi) ning sama raviviisiga jätkamine ei olnud nõutav uuringus osalemiseks. Uuringu kestel määratava ReFacto AF’i annuse ja manustamissageduse osas langetas uurija otsuse oma äranägemisel, lähtudes kohalikust ravistandardist. Tähelepanu! Erinevate hüübimisfaktorite kontsentraatide ja erinevate kliiniliste uuringute aastast veritsusmäära ei saa omavahel võrrelda. Immuuntaluvuse induktsioon A-hemofiiliaga patsientidel, kellel on tekkinud hüübimisfaktor VIII inhibiitorid, on kogutud andmeid immuuntaluvuse induktsiooni (ITI) kohta. ReFacto varem ravimata patsientide keskse uuringu osana analüüsiti 25patsiendi (15 kõrges tiitris, 10 madalas tiitris) ITI andmeid. Nimetatud 25patsiendist 20-l täheldati inhibiitori tiitrite vähenemist <0,6BÜ/ml, neist omakorda 11 patsiendil 15-st oli esialgu tegemist kõrgete tiitritega (≥5BÜ/ml) ja 9patsiendil 10-st madalate tiitritega. 6-st patsiendist, kellel tekkisid inhibiitorid madalates tiitrites, kuid kes ei saanud ITI-t, oli 5-l patsiendil tiitrite vähenemine sarnane. Pikaajalised tulemused ei ole kättesaadavad.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Järgmises tabelis on esitatud ReFacto farmakokineetilised omadused 18 varem ravitud patsiendigaläbi viidud ReFacto ja plasmast valmistatud VIIIfaktori kontsentraadi ristuvuuringu tulemuste põhjal, kasutades kromogeensustesti (vt lõik 4.2).

ReFacto hinnangulised farmakokineetilised parameetrid varem ravitud A-hemofiiliaga patsientidel Farmakokineetiline parameeter Keskmine Standardhälve Mediaan AUC (RÜ∙h/ml) 19,9 4,9 19,9 t t (h) 14,8 5,6 12,7 1/2 CL (ml/h∙kg) 2,4 0,75 2,3 MRT (h) 20,2 7,4 18,0 Taastumine (FVIII: CRÜ/dl tõus 2,4 0,38 2,5 manustatud VIIIfaktori RÜ/kg kohta) Lühendid: AUC = plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala, kui aeg on nullist t viimase mõõdetud kontsentratsioonini; t = poolväärtusaeg; CL = kliirens; FVIII:C = VIIIhüübimisfaktori aktiivsus; MRT = keskmine residentsusaeg Uuringus, millesmõõdeti ReFacto AF’i ja ReFacto efektiivsust ja VIIIfaktori aktiivsust patsiendi plasmas kromogeensustesti abil, tõestati ReFacto AF’i bioekvivalentsust ReFactoga. ReFacto AF’i ja ReFacto puhul olid taastumise, AUC ja AUC (plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala, kui aeg on nullist lõpmatuseni) vähimruutude geomeetriliste keskmiste suhtarvud vastavalt 100,6%, 99,5% ja 98,1%. ReFacto AF’i ja ReFacto geomeetriliste keskmiste suhtarvude vastavad 90%-lised usaldusvahemikud jäid bioekvivalentsusevahemikku 80…125%, mis näitas ReFacto AF’i bioekvivalentsust ReFactoga. Farmakokineetilises ristuvuuringus määrati 25 varem ravitud patsiendil (≥12 aastat) kindlaks ReFacto AF’i farmakokineetilised parameetrid ravi algul ja pärast ReFacto AF’i korduvat manustamist kuue kuu jooksul. Taastumise, AUC ja AUC vähimruutude geomeetriliste keskmiste suhtarvud olid 6 kuu pärast, võrreldes ravi algusega vastavalt 107%, 100% ja 104%. Eelnimetatud farmakokineetiliste parameetrite 6 kuu järel ja ravi algul mõõdetud geomeetriliste keskmiste suhtarvude vastavad 90%- lised usaldusvahemikud jäid ekvivalentsuse vahemikku 80…125%. See näitab ajast sõltuvate muutuste puudumist ReFacto AF’i farmakokineetilistes omadustes. Samas uuringus, milles määrati ReFacto AF’i ja täispikkuses rekombinantse VIIIfaktori (FLrFVIII) võrdlusravimi efektiivsust ja mõõdeti VIIIfaktori aktiivsust patsientide plasmaproovides keskses laboratooriumis sama üheastmelise koagulatsioonitesti abil, tõestati ReFacto AF’i farmakokineetilist ekvivalentsust täispikkuses rekombinantse VIIIfaktoriga 30 varem ravitud (≥12 aastat) patsiendil, kasutades standardset bioekvivalentsuse määramise meetodit. ReFacto farmakokineetikaparameetreid hinnati kromogeensusmeetodi abil varem ravimata patsientidel. Neil patsientidel (n=59; mediaanne vanus 10 ± 8,3 kuud) oli keskmine taastumine 0- nädalal 1,5±0,6 RÜ/dl RÜ/kg kohta (vahemik 0,2...2,8 RÜ/dl RÜ/kg kohta), mis oli vähem, kui saavutati ReFacto kasutamisel varem ravitud patsientidega: 0-nädalal keskmine taastumine 2,4 ±0,4 RÜ/dl RÜ/kg kohta (vahemik 1,1...3,8 RÜ/dl RÜ/kg kohta). Varem ravimata patsientidel oli keskmine taastumine kogu aeg stabiilne (5 visiiti 2 aasta jooksul), vahemikus 1,5...1,8 RÜ/dl RÜ/kg kohta. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine 44 varem ravimata patsiendi andmete põhjal andis tulemuseks keskmise hinnangulise poolväärtusaja 8,0 ± 2,2 tundi. 19varem ravimata patsiendiga läbi viidud ReFacto AF’i uuringus oli taastumine uuringu alguses 17lapsel vanuses 28päeva kuni alla 2aastat 1,32±0,65RÜ/dl RÜ/kg kohta ning kahel lapsel vanuses 2 kuni <6aastat 1,7 ja 1,8RÜ/dl RÜ/kg kohta. Välja arvatud inhibiitorite tuvastamise juhud, oli keskmine taastumine aja jooksul stabiilne (6visiiti 2aasta jooksul) ja individuaalsed väärtused varieerusid nullist (inhibiitori esinemisel) väärtuseni 2,7RÜ/dl RÜ/kg kohta. Alljärgnevas tabelis antakse ülevaade 37varem ravitud lapse uuringus annuse 50RÜ/kg manustamise järel täheldatud ReFacto AF’i farmakokineetilistest parameetritest.

Varem ravitud lastel ühe 50RÜ/kg annuse järel täheldatavate VIIIhüübimisfaktorifarmakokineetiliste Farmakokineetiline Uuritavate arv Keskmineastandardhälve

parameeter Taastumine (RÜ/dl RÜ/kg kohta) Vanus <6aastat 17 1,7 ± 0,4 Vanus 6kuni <12aastat 19 2,1 ± 0,8 C (RÜ/ml)b 19 0,9 (45) max AUC (RÜ∙h/ml)b 14 9,9 (41) inf t (h)b 14 9,1 ± 1,9 ½ CL (ml/h/kg)b 14 4,4 (30) V (ml/kg)b 14 56,4 (15) ss a Kõikidel juhtudel geomeetriline keskmine (geomeetriline CV%), välja arvatud aritmeetiline keskmine±standardhälve järkjärgulise taastumise ja t korral. b Üksnes patsiendid vanuses 6 kuni <12 aastat. Lühendid: C =maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas; CV=variatsioonikoefitsient; max AUC =kõveraalune pindala nullist lõpmatuseni; t =lõplik poolväärtusaeg; CL=kliirens; inf ½ V =jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni seisundis. ss

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Potentsiaalset kartsinogeensust ega reproduktsioonitoksilisust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber Sahharoos Kaltsiumkloriiddihüdraat L-histidiin Polüsorbaat 80 Naatriumkloriid Lahusti Naatriumkloriid Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, sh teiste infusioonilahustega.

Kasutada võib ainult ravimiga kaasasolevat infusioonisüsteemi, sest kuna mõnede infusioonisüsteemide pindadel võib toimuda inimese VIIIkoagulatsioonifaktori adsorptsioon, võib selle tagajärjel ravi ebaefektiivseks osutuda.

6.3 Kõlblikkusaeg

3aastat.

Preparaati võib säilitamise ajal külmkapist välja võtta toatemperatuurile (kuni 25°C) ühel korral mitte rohkem kui kolmeks kuuks. Pärast selle toatemperatuuril säilitamise aja lõppu ei tohi preparaati asetada tagasi külmkappi, vaid see tuleb ära kasutada või ära visata.

Pärast lahustamist

Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C.

ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Ravim ei sisalda säilitusainet, seetõttu tuleb lahustatud ravim ära kasutada kohe, kuid hiljemalt 3 tunni jooksul pärast lahustamist. Muude säilitusaegade ja –tingimuste eest kasutamisel vastutab kasutaja.

ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ, 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Ravim ei sisalda säilitusainet, seetõttu tuleb manustamiskõlblikuks muudetud ravim ära kasutada kohe või kuni 3tunni jooksul pärast manustamiskõlblikuks muutmist või halli otsakorgi eemaldamist. Sellest erinevate ravimi säilitamisaegade ning tingimuste eest vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ, 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Hoida ja transportida külmas (2 C...8 C). Mitte lasta külmuda.

Hoida ravim originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti 250 RÜ, 500RÜ, 1000RÜ või 2000RÜ pulbrit 10 ml (I tüüpi klaasist) viaalis, mis on suletud (butüülist) korgiga ja kaetud flip-off-tüüpi (alumiiniumist) korgikattega, ning 4 ml lahustit (I tüüpi klaasist) süstlis, millel on (butüülist) kolvikork, (butüülist) otsakork ja lahustamisvahendiks steriilne viaaliadapter, steriilne infusioonisüsteem, alkoholitupsud, plaaster ja marlitampoon. ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ, 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ või 3000RÜ lüofiliseeritud pulbrit butüülkummist kolbide ja sulguriga süstli (Itüüpi klaasist) ülemises kambris ja 4ml lahustit süstli alumises kambris, üks kolvivarras kokkupanekuks, polüpropüleenist ventileeritav steriilne kork, steriilne infusioonisüsteem, alkoholitupsud, plaaster ja marlitampoon.

Üks pakendis.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti Lüofiliseeritud ravimi süstepulbri viaal tuleb lahustada kaasasoleva lahustiga (9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahus) süstlist, kasutades lahustamisvahendina steriilset viaaliadapterit. Viaali tuleb ettevaatlikult keerutada, kuni kogu pulber on lahustunud. Lisateavet lahustamise ja manustamise kohta lugege pakendi infolehe lõigust3.

Pärast süstelahuse valmistamist tuleb lahus tõmmata tagasi süstlasse. Lahus on selge või veidi veiklev ning värvitu. Kui lahuses leidub tahkeid osiseid või lahus ei ole värvitu, tuleb see ära visata.

ReFacto AF 250RÜ, 500RÜ, 1000RÜ, 2000RÜ, 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis Lüofiliseeritud pulber süstli ülemises kambris tuleb muuta manustamiskõlblikuks süstli alumises kambris oleva lahustiga (9mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahus). Süstlit tuleb ettevaatlikult keerutada, kuni kogu pulber on lahustunud. Lisateavet manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise kohta vt pakendi infolehe lõik3.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist peab lahus olema selge või veidi veiklev ja värvitu. Kui lahuses leidub tahkeid osiseid või lahus ei ole värvitu, tuleb see ära visata.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab ravim polüsorbaati 80, mis teatavalt suurendab di-(2- etüülheksüül)ftalaadi (DEHP) ekstraheerumise määra polüvinüülkloriidist (PVC). Seda tuleb arvestada ravimi süstelahuse ettevalmistamise ja manustamise ajal,samuti manustamiskõlblikuks muutmise järgsel säilitamisel PVC-anumas. Kindlasti tuleb rangelt järgida lõigus6.3 toodud soovitusi.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/103/001 EU/1/99/103/002 EU/1/99/103/003 EU/1/99/103/004 EU/1/99/103/009 EU/1/99/103/006 EU/1/99/103/007 EU/1/99/103/008 EU/1/99/103/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 13. aprill 1999 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. aprill 2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel https://www.ema.europa.eu

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. BIOLOOGILISE TOIMEAINE TOOTJA JA RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Strandbergsgatan 49 SE-11276 Stockholm Rootsi

Bioloogilise toimeaine tootja nimi ja aadress

Pfizer Ireland PharmaceuticalsUnlimited Company Grange Castle Business Park Nangor Road Dublin 22 D22 V8F8 Iirimaa

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Wyeth Farma S.A. Autovia del Norte A-1 Km 23 Desvio Algete Km 1 28700 San Sebastian de los Reyes Madrid Hispaania

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

 Perioodilised ohutusaruanded Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

 Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

 Euroopa Ravimiameti nõudel;  kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

REFACTO AF VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ReFacto AF 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

ReFacto AF 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

ReFacto AF 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

ReFacto AF 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti

alfamoroktokog (rekombinantne inimese VIII hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1viaal: 250RÜ alfamoroktokogi (pärast lahustamist ligikaudu 62,5RÜ/ml).

1viaal: 500RÜ alfamoroktokogi (pärast lahustamist ligikaudu 125RÜ/ml).

1viaal: 1000RÜ alfamoroktokogi (pärast lahustamist ligikaudu 250RÜ/ml). 1viaal: 2000RÜ alfamoroktokogi (pärast lahustamist ligikaudu 500RÜ/ml).

3. ABIAINED

sahharoos kaltsiumkloriiddihüdraat L-histidiin polüsorbaat 80 naatriumkloriid Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti. 1 viaal 250RÜ alfamoroktokogiga 1 viaal 500RÜ alfamoroktokogiga 1 viaal 1000RÜ alfamoroktokogiga 1 viaal 2000RÜ alfamoroktokogiga

1 süstel 4 ml lahustiga 1 süstekomplektviaaliadapter 1 steriilne infusioonisüsteem 2 alkoholitupsu 1 plaaster 1 marlitampoon

5. MANUSTAMISVIIS JA-TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intravenoosne, pärast lahustamist.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISEDERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Mitte kasutada pärast pakendil märgitud kõlblikkusaja lõppu.

Valmis süstelahus tuleb ära kasutada kohe või 3tunni jooksul.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida temperatuuril 2 C…8 C. Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

ReFacto AF’i võib säilitada kolme kuu vältel toatemperatuuril (kuni 25 C). Pärast säilitamist toatemperatuuril ei tohi preparaati asetada tagasi külmkappi.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev:

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

Kasutamata valmislahus tuleb hävitada.

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/103/001 EU/1/99/103/002 EU/1/99/103/003 EU/1/99/103/004

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ReFacto AF 250 ReFacto AF 500 ReFacto AF 1000 ReFacto AF 2000

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

REFACTO AF VIAALI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ReFacto AF 250RÜ süstelahuse pulber

ReFacto AF 500RÜ süstelahuse pulber

ReFacto AF 1000RÜ süstelahuse pulber

ReFacto AF 2000RÜ süstelahuse pulber

alfamoroktokog (rekombinantne inimese VIII hüübimisfaktor) i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

Hoida külmkapis.

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL

REFACTO AF LAHUSTISÜSTLI MÄRGISTUS

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ReFacto AF lahusti

2. MANUSTAMISVIIS

Intravenoosne, pärast lahustamist.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

Sisaldab 4ml naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süstelahust.

6. MUU

Hoida külmkapis.

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VÄLISPAKEND

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ReFacto AF 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

ReFacto AF 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis ReFacto AF 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

ReFacto AF 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

ReFacto AF 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

alfamoroktokog (rekombinantne inimese VIII hüübimisfaktor)

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1süstel: 250RÜ alfamoroktokog (pärast lahustamist ligikaudu 62,5RÜ/ml).

1süstel: 500RÜ alfamoroktokog (pärast lahustamist ligikaudu 125RÜ/ml).

1süstel: 1000RÜ alfamoroktokog (pärast lahustamist ligikaudu 250RÜ/ml).

1süstel: 2000RÜ alfamoroktokog (pärast lahustamist ligikaudu 500RÜ/ml).

1süstel: 3000RÜ alfamoroktokog (pärast lahustamist ligikaudu750RÜ/ml).

3. ABIAINED

Lisainformatsiooni saamiseks lugege pakendi infolehte. sahharoos kaltsiumkloriiddihüdraat L-histidiin polüsorbaat 80 naatriumkloriid

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber ja lahusti süstlisFuseNGo.

1 süstel (250RÜ pulbrit ülemises kambris ja 4ml lahustit alumises kambris) 1 süstel (500RÜ pulbrit ülemises kambris ja 4ml lahustit alumises kambris) 1 süstel (1000RÜ pulbrit ülemises kambris ja 4ml lahustit alumises kambris) 1 süstel (2000RÜ pulbrit ülemises kambris ja 4ml lahustit alumises kambris) 1 süstel (3000RÜ pulbrit ülemises kambris ja 4ml lahustit alumises kambris)

1 kolvivars 1 steriilne infusioonisüsteem 2 alkoholitupsu 1 plaaster 1 marlitampoon 1 avadega steriilne kork

5. MANUSTAMISVIIS JA-TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

Intravenoosne, ühekordseks manustamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Manustada 3 tunni jooksul pärast lahustamist või kahekambriliselt süstlilt halli kummist otsakorgi eemaldamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida ja transportida külmas (2 C…8 C). Mitte lasta külmuda.

Hoida süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

ReFacto AF’i võib säilitada kolme kuu vältel toatemperatuuril (kuni 25 C). Pärast säilitamist toatemperatuuril ei tohi preparaati asetada tagasi külmkappi.

Külmkapist väljavõtmise kuupäev:

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/99/103/009 EU/1/99/103/006 EU/1/99/103/007 EU/1/99/103/008 EU/1/99/103/005

13. PARTII NUMBER

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

ReFacto AF 250 ReFacto AF 500 ReFacto AF 1000 ReFacto AF 2000 ReFacto AF 3000

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED ANDMED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL SÜSTLI ETIKETT

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

ReFacto AF 250RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

ReFacto AF 500RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

ReFacto AF 1000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

ReFacto AF 2000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

ReFacto AF 3000RÜ süstelahuse pulber ja lahusti süstlis

alfamoroktokog (rekombinantne inimese VIII hüübimisfaktor) i.v.

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendiinfolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

4. PARTII NUMBER

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

250RÜ alfamoroktokogi ühekordseks intravenoosseks manustamiseks

500RÜ alfamoroktokogi ühekordseks intravenoosseks manustamiseks

1000RÜ alfamoroktokogi ühekordseks intravenoosseks manustamiseks

2000RÜ alfamoroktokogi ühekordseks intravenoosseks manustamiseks

3000RÜ alfamoroktokogi ühekordseks intravenoosseks manustamiseks

6. MUU

Hoida külmkapis.