REVASC - Revasc toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revasc, 15 mg/0,5 ml süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 15 mg desirudiini.

Pärast lahustamist sisaldab üks viaal 15 mg** desirudiini 0,5 ml kohta.

Desirudiin on 65 aminohappe jäägist ja kolmest disulfiidsillast koosnev üheahelaline polüpeptiid.

* valmistatud rekombinantse DNA tehnoloogia abil pärmirakkudest.

** vastab umbes 270 000 antitrombiini ühikule (ATU) või 18 000 ATU/mg-s desirudiinis vastavalt

Ülemaailmse Tervishoiuorganisatsiooni II Rahvusvahelisele Standardile alfatrombiini kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse valge pulber ja selge värvitu lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Süvaveenide tromboosi profülaktika patsientidel, kes lähevad puusa- või põlveliigese

asendusoperatsioonile (endoproteesimine).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi Revasc’iga võib alustada hüübimissüsteemi haiguste alal kogemust omava arsti juhendamisel.

Revasc'i valmistamisjuhised on esitatud lõigus 6.6.

Täiskasvanud ja eakad patsiendid

Soovitatav annus on 15 mg kaks korda päevas. Esimene süst tuleb teha 5 kuni 15 minutit enne

operatsiooni, kuid pärast regionaalse blokaadanesteesia sissejuhatamist (juhul kui seda kasutatakse).

Ravi desirudiiniga jätkatakse seejärel operatsioonijärgselt kaks korda päevas 9 päeva (maksimaalselt

12 päeva) jooksul või ajani, mil patsient suundub ambulatoorsele ravile, ükskõik kumb juhtub ennem.

Käesoleva ajani puuduvad kliinilised kogemused desirudiini kasutamise kohta üle 12 päeva.

Manustatakse subkutaanse süstena, eelistatult kõhupiirkonda. Süstekohti tuleb vahetada vähemalt nelja

erineva süstekoha vahel.

Lapsed

Lastel kasutamise kogemus puudub.

Neerukahjustusega patsiendid

Desirudiin on vastunäidustatud raske neerupuudulikkusega patsientidel (kreatiniini kliirens vähem kui

30 ml/min, vastates seerumi kreatiniinile > 2,5 mg/dl või 221 μmol/l; vt lõik 4.3). Kerge või mõõduka

neerupuudulikkuse esinemise korral (kreatiniini kliirens 31 kuni 90 ml/min; vt lõik 4.4) tuleb jälgida

aktiveeritud osalise tromboplastiini aega (aPTT).

Maksakahjustusega patsiendid

Desirudiin on vastunäidustatud raske maksapuudulikkuse korral (vt lõik 4.3). Kerge kuni mõõduka

maksapuudulikkuse esinemise korral (vt lõik 4.4) on soovitav jälgida aPTT.

4.3 Vastunäidustused

Desirudiin on vastunäidustatud patsientidel:

- ülitundlikkuse korral toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes;

- ägeda verejooksu ja/või taaspöördumatu hüübimissüsteemi haiguse esinemise korral;

- raske neeru- ja maksapuudulikkuse esinemise korral;

- raseduse ajal (vt lõik 4.6);

- raske kontrollimatu hüpertoonia ja alaägeda bakteriaalse endokardiidi esinemise korral.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

Anafülaksia: Revasc võib põhjustada allergiliste reaktsioonide, kaasa arvatud anafülaksia ja šoki teket

(vt lõik 4.8). Surmaga lõppevaid anafülaktilisi reaktsioone on kirjeldatud patsientidel teistkordse või

korduva hirudiini sisaldava ravimi manustamise järgselt. Kuigi desirudiiniga ei ole fataalseid

reaktsioone esinenud, tuleb enne korduvat Revasc’i manustamist kaaluda teisi ravivõimalusi. Eelnevalt

hirudiini või hirudiini analooge saanud patsiendid kuuluvad riskigruppi, kuna kõik need reaktsioonid

on vahendatud immuunsüsteemi poolt. Ravi Revasc’iga tohib teha ainult tingimustes, kus arstiabi on

koheselt kättesaadav ning võimalused anafülaktiliste reaktsioonide raviks olemas. Patsiente tuleb

informeerida Revasc’i saamisest.

Mitte manustada desirudiini lihasesisese süstena lokaalse hematoomi tekke riski tõttu.

Desirudiini tuleb kasutada ettevaatusega olukordades, kus esineb suurenenud risk verejooksude

tekkeks, nagu näiteks suuremad operatsioonid, mittekomprimeeritava veresoone biopsia või

punktsioon viimase kuu jooksul; anamneesis hemorraagiline insult, koljusisene või silmasisene

verejooks (kaasaarvatud diabeetiline (hemorraagiline) retinopaatia); aju isheemiline insult viimase 6

kuu jooksul, teadaolev hüübimissüsteemi haigus (kaasasündinud või omandatud, nt hemofiilia,

maksahaigus) või anamneesis seedetrakti või kopsu verejooks viimase 3 kuu jooksul.

Ettevaatusabinõud

Desirudiini manustamisel suurenenud veritsuseriskiga patsientidele, kerge kuni mõõduka

maksapuudulikkuse ja/või kerge kuni mõõduka neerupuudulikkuse korral tuleb jälgida aPTT ja

kõrgeim aPTT väärtus ei tohiks olla normist üle kahe korra kõrgem. Vajadusel tuleb ravi desirudiiniga

katkestada, kuni aPTT lüheneb ning on vähem kui kaks korda üle normi ülemise piiri, seejärel võib

ravi desirudiiniga jätkata väiksemas annuses.

Desirudiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes saavad antikoagulante ja/või trombotsüütide

inhibiitoreid ja/või mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid. Vajalik on jälgimine veritsusele

viitavate sümptomite tekke suhtes (vt lõik 4.5). Desirudiini samaaegset manustamist trombolüütiliste

ainete ja tiklopidiiniga sellel patsientide rühmal ei ole uuritud.

Desirudiini hüübimisvastane toime on halvasti taaspöörduv. aPTT taset on siiski intravenoosse

desmopressiini (DDAVP) manustamisega võimalik langetada.

Laboratoorsed analüüsid: Aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT) tuleb jälgida suurenenud

veritsuseriskiga patsientidel ja/või neeru- või maksapuudulikkuse esinemise korral. Kõrgeim aPTT

väärtus ei tohiks ületada normi ülemist piiri üle kahe korra. Vajadusel tuleb ravi desirudiiniga

katkestada, kuni aPTT lüheneb ning on vähem kui kaks korda üle normi ülemise piiri, seejärel võib

ravi desirudiiniga jätkata väiksemas annuses (vt ka lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kõigi ravimite, mis võivad veritsuse tekke riski suurendada, manustamine tuleb enne desirudiiniga

ravi alustamist katkestada. Juhul kui koosmanustamist ei saa vältida, tuleb patsienti ravi ajal hoolikalt

kliiniliselt ja laboratoorselt jälgida (vt lõik 4.4).

Profülaktilise ravi ajal ei ole kaasuv ravi hepariine (fraktsioneerimata ja madalmolekulaarsed

hepariinid) ja dekstraane sisaldavate ravimitega näidustatud. On näidatud, et desirudiini ja

fraktsioneerimata hepariini koosmanustamisel nende aPTT pikendav toime tugevneb (vt lõik 4.4).

Nagu teisi antikoagulante, nii ka desirudiini tuleb ettevaatusega kasutada koos ravimitega, mis

mõjutavad trombotsüütide funktsiooni: sellisteks ravimiteks on atsetüülsalitsüülhape ja NSAID-id,

tiklopidiin ja klopidogreel, glükoproteiin IIb/IIIa antagonistid (abtsiksimab, eptifibatiid, tirofibaan) ja

iloprost.

Patsiendi üleviimisel suukaudselt antikoagulantravilt desirudiinile või desirudiinilt suukaudsele

anikoagulantravile tuleb hüübimisvastast aktiivsust sobiva meetodiga hoolikalt jälgida.

Hüübimisvastast aktiivsust tuleb arvestada patsiendi üldise hüübimissüsteemi seisundi hindamiseks

ravi muutmise ajal (vt lõik 4.2).

4.6 Rasedus ja imetamine

Desirudiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Desirudiin on

vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Ei ole teada, kas desirudiin eritub rinnapiima. Imetavatel

emadel soovitatakse siiski rinnaga toitmisest hoiduda või kasutada teisi ravimeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Revasc ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus võrreldi desirudiini 15 mg kaks korda päevas standardannuses

fraktsioneerimata hepariiniga, on enamus esinenud kõrvaltoimetest seletatavad puusaoperatsiooni

loomuliku kulu ja mõlema ravimi toimemehhanismiga. Nagu teiste hüübimisvastaste ainetegagi, on

kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks veritsus.

Järgnevad kõrvaltoimed on reastatud organsüsteemide kaupa ja igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: sage (≥ 1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000

kuni <1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni <1/1000).

Uuringud

Aeg-ajalt: seerumi transaminaaside aktiivsuse tõus

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: aneemia

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: pearinglus, unetus, segasus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: hingeldus

Seedetrakti häired

Sage: iiveldus

Aeg-ajalt: veriokse, oksendamine, kõhukinnisus

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: hematuuria, uriini retensioon

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: lööve, urtikaaria

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: hüpokaleemia

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: kuseteede infektsioonid, tsüstiit

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: eritis haavast

Aeg-ajalt: haava paranemise halvenemine

Vaskulaarsed häired

Sage: hüpotensioon, süvaveenide põletik

Aeg-ajalt: ninaverejooks, hüpertensioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: palavik, sõlme teke süstekohas, hematoomid, tursed jalgadel

Aeg-ajalt: valu jalgades, valu, kõhuvalu ja valu rinnus

Immuunsüsteemi häired

Sage: allergiliste reaktsioonidega patsientide osakaal, olenemata põhjusest, oli

kliinilistes uuringutes nii desirudiini (N=2367) kui ka fraktsioneerimata

hepariiniga (N=1134) ravitud patsientide seas võrdne (1,6%)

Harv: hirudiinivastaseid antikehi on kliinilistes uuringutes leitud desirudiini korduva

manustamise järgselt.

Kliinilistes uuringutes märgiti uuringuravimiga mitteseotud kõrvaltoimetena veritsuste episoode,

oliguuriat, kõrget palavikku ja liigese nihestust.

Müügijärgse jälgimise ajal on harvadel juhtudel esinenud suuri verejookse, millest mõned lõppesid

surmaga; harva on teatatud ka šokini viinud mittefataalsetest anafülaktilistest või anafülaktoidsetest

reaktsioonidest.

4.9 Üleannustamine

Antidoot desirudiinile puudub. Üleannustamine võib viia veritsusega seotud komplikatsioonide

tekkele. Sellistel juhtudel tuleb ravi desirudiiniga katkestada. Vajadusel võib kasutada

plasmaasendajaid ja/või vereülekandeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastased ained, ATC kood: B01AE01.

Toimemehhanism

Desirudiin on väga tugev ja selektiivne vaba ning kämpu moodustava trombiini inhibiitor. Pärast

15 mg desirudiini subkutaanset manustamist kaks korda päevas on täheldatud keskmise kõrgeima

aPTT väärtuse pikenemist umbes 1,4 kordselt võrreldes algväärtusega. Terapeutiliste seerumi

kontsentratsioonide juures ta teisi hüübimissüsteemi inhibiitoreid, nagu näiteks faktor IXa, Xa,

kallikreiin, plasmiin, tPA või aktiveeritud proteiin C ei mõjuta. Samuti ei mõjuta ta teisi seerumi

proteaase, nagu näiteks seedeensüümidest trüpsiini või kümotrüpsiini ega komplemendi aktiveerumist

klassikalise või teiste teede kaudu.

Kahes platseebokontrolliga topeltpimedas kliinilises uuringus esines trombemboolilisi tüsistusi

patsientide hulgas, keda raviti desirudiiniga 15 mg subkutaanselt kaks korda päevas (N=370) kaks

korda vähem kui patsientidel, keda raviti standardannuses fraktsioneerimata hepariiniga (N=396)

(p<0,0001); proksimaalsete süvaveenide tromboosi esines ainult ühel viiendikul määrast, mida esines

hepariini grupis (p<0,0001). Praeguse ajani on kliinilised andmed olemas ainult puusaoperatsioonide

kohta.

Farmakodünaamilised toimed

Desirudiini hüübimisvastased omadused on tingitud tema võimest pikendada inimese või roti plasma

hüübimisaega, kas otseselt (trombiini aeg) või sisemise (aPTT) või välise (PT) tee kaudu.

Fibrinolüütilist aktiivsust desirudiin ei mõjuta.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Keskmine imendumisaeg desirudiini 0,1, 0,3 ja 0,5 mg/kg kohta subkutaanse manustamise järgselt on

vastavalt 4,1, 4,5 ja 5,4 tundi (üldine keskmine = 4,6 tundi). Arvestades kontsentratsioonikõvera aluse

pindala (AUC) väärtuste keskmist, on imendumine täielik.

Pärast ühekordse annuse desirudiini 0,1-0,75 mg/kg kohta subkutaanset manustamist tõuseb tema

plasmakontsentratsioon kiiresti, saavutades maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax) 1 kuni 3 tunni

jooksul. Nii Cmax kui ka AUC väärtused on annusega võrdelised.

Jaotumine

Desirudiin jaotub ekstratsellulaarses ruumis, tema jaotusruumala on sõltumata annusest püsivalt

0,25 l/kg kohta.

Metabolism ja eritumine

Desirudiin elimineeritakse plasmast kiiresti, esimeses faasis eemaldatakse 2 tunni jooksul

tsirkulatsioonist umbes 90% intravenoossest annusest. Järgneb aeglasem lõpufaas, kus annusest sõltuv

keskmine terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg on 2 kuni 3 tundi. Keskmine organismis püsimise

aeg on intravenoosse manustamise järgselt 1,7…2 tundi ja 6…7 tundi subkutaanse manustamise

järgselt.

40…50 % manustatud desirudiini annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Väiksema osa (< 7 %)

uriiniga erituvatest ainetest moodustavad metaboliidid, millel puudub üks kuni kaks aminohapet Cterminaalsest

otsast. In vitro ja in vivo loomkatsete tulemused viitavad sellele, et suurem osa

desirudiinist elimineeritakse ja metaboliseeritakse neerude kaudu. Desirudiini või trombiin-desirudiini

kompleksi eliminatsioon maksa kaudu on tühine.

Desirudiini lõplik kliirens on leitud olevat samas vahemikus nii subkutaanse kui intravenoosse

manustamise järgselt (ca 1,95…2,20 ml/min/kg) ja on annusest sõltumatu. Desirudiini kogukliirens ja

neerude kliirens on kergelt langenud eakatel isikutel võrreldes noorte vabatahtlikega. Seda langust

peetakse kliiniliselt mitteoluliseks, mistõttu annuse vähendamine ei ole vajalik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud loomadel näitasid desirudiini teratogeenset toimet, mille

väljenduseks oli spina bifida küülikutel ja nabasong rottidel. Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise

toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku

toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED OMADUSED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber: magneesiumkloriid

naatriumhüdroksiid.

Lahusti: mannitool (E 421)

süstevesi.

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilisest aspektist tuleb ravim kohe ära kasutada. Juhul kui seda kohe ei kasutata, vastutab

säilitustingimuste ja kasutamiseelsete tingimuste eest kasutaja ning sellisel juhul on lubatud säilitusaeg

kuni 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, kui lahustamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud

aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Hoida viaal ja ampull välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahustatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Korgiga (butüülkumm) viaal (I tüüpi klaas), mis sisaldab 15 mg pulbrit ja on tootepoolselt kaetud

kilega (fluorpolümeer), ja 0,5 ml lahustit ampullis (I tüüpi klaas).

1 tk, 2 tk või 10 tk pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vesilahuse valmistamiseks tuleb 0,5 ml kaasasolevat mannitoollahustit aseptilistes tingimustes lisada

viaali, mis sisaldab süstelahuse pulbrit. Toimeaine lahustatakse kiiresti viaali kergelt raputades, kuni

tekib selge lahus.

Valmislahus tuleb kasutada nii kiiresti kui võimalik (vt lõik 6.3).

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Ärge kasutage valmislahust, kui see sisaldab nähtavaid osakesi.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Canyon Pharmaceuticals Limited

20-22 Bedford Row

London WC1R 4JS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/043/001 2 viaali/2 ampulli lahustiga

EU/1/97/043/002 10 viaali/10 ampulli lahustiga

EU/1/97/043/003 1 viaal/1 ampull lahustiga

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 9. juuli 1997

Müügiloa uuendamise kuupäev: 9. juuli 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV